ES2202045T3 - Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapeuticas activas, procedimiento para la preparacion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents
Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapeuticas activas, procedimiento para la preparacion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la que Y-X es >C=X cuando X es NR8, O o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO2, CF3, CN, COR8 y/o COOR8.
Description
Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como
sustancias terapéuticas activas, procedimiento para la preparación
de estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los
comprenden.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de benzimidazol con la siguiente estructura general
(I):
en la
que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O
o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo
que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X
cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos
de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de
los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada
con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2},
CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1
a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8
átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con
de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3},
CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en
cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena
lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y
que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con
halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8
en cualquier combinación.
Los compuestos incluidos en la fórmula I son
útiles como un mimético de la Hormona de Crecimiento humana (hGH),
que activan el efecto agonista de GH en animales, y especialmente
como una Hormona de Crecimiento humana (hGH) disponible
oralmente.
La hGH es una proteína que consiste en una cadena
simple de 191 aminoácidos. La molécula está reticulada por dos
puentes de disulfuro y forma monómera tiene un peso molecular de 22
kDa. La hGH recombinante (22 kDa) está disponible comercialmente
desde hace varios años. Se prefiere a los productos derivados de
pituitaria debido a que el producto preparado a partir de tejido
humano podría contener agentes infecciosos tales como los de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Dos tipos de
preparaciones de hGH recombinante terapéuticamente útiles están
presentes en el mercado: la secuencia natural, por ejemplo
Genotropin®, Kabi Pharmacia AB, y un análogo con un residuo de
metionina adicional en el extremo N-terminal, por
ejemplo Somatonorm®.
La hGH se usa para estimular el crecimiento
lineal en pacientes con enanismo hipopituitario o síndrome de
Turner, pero también se han sugerido otras indicaciones.
La proteína hGH debe administrarse mediante
inyección y existe una necesidad de un compuesto disponible oral
con la misma actividad biológica que la GH presente en la
naturaleza.
Se sabe de Singh y otros, Indian J of Chemistry,
Vol 22B, Enero de 1983, 37-42 que un benzimidazol
de fórmula general I en la que R1 es C_{2}H_{5},
Y-X es >C-OH, Z=N y R2, R3, R4,
R5, R6, R7 y R13 son H tiene actividad antiinflamatoria (Compuesto
IId, IIp y IIu en la Tabla 1).
Se ha encontrado inesperadamente un grupo de
compuestos que tienen la actividad biológica de la hormona del
crecimiento que podrían ser útiles como alternativas a hormona del
crecimiento recombinante natural.
Se ha identificado un número de compuestos, por
ejemplo el ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2) y el éster etílico de ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(1). Se encuentra que (1) es un agonista selectivo para el receptor
de la hormona del crecimiento frente al receptor de prolactina
estrechamente relacionado, lo que es de importancia cuando se busca
un mimético de hormona del crecimiento específico.
La invención se refiere así a compuestos con la
estructura general (I):
en la
que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O
o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo
que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X
cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos
de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de
los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada
con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2},
CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1
a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8
átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con
de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3},
CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en
cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena
lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y
que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con
halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8
en cualquier combinación.
Una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8
átomos de carbono es preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono,
por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo e isoformas de los
mismos.
Un anillo que tiene 5-12 átomos
de carbono es, por ejemplo, ciclopropilo, fenilo, ciclohexilo y
posiblemente uno o dos heteroátomos.
Por "heteroátomo" se entiende
preferiblemente O, S y/o N.
Los compuestos podrían ser sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Más particularmente, los siguientes compuestos
son de interés:
éster etílico de ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(1),
ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2).
La invención también se refiere al uso de los
compuestos reivindicados, composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos y un método para la preparación de los
compuestos que se reivindican.
Se ha observado actividad biológica para los
compuestos reivindicados mediante diferentes ensayos, tales como un
ensayo de dimerización en el que los compuestos que imitan la
extinción inducida durante la unión a hGH en este ensayo también
pueden imitar los efectos biológicos completos de la hormona
natural y el transporte de glucosa incrementado.
Los compuestos reivindicados pueden ser útiles
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con, por ejemplo,
deficiencia en la hormona del crecimiento, síndrome de Turner,
infertilidad, curación de heridas, distrofia, osteoporosis y/o fallo
de lactancia, para la administración preoperatoria y otras
enfermedades y estados que se tratan o podrían tratarse mediante la
administración de hGH.
Figura 1A y 1B Esquemas I y II,
respectivamente
Figura 2 Esquemas III, IV y V
Figura 3 Curvas de respuesta a la dosis de hGH
y compuesto (2) en un ensayo de dimerización
Figura 4A.B Captación de glucosa en miocitos
cardíacos tratados con medio (control), hGH (x nM) y compuesto (2)
(10 nM)
Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con
dos rutas diferentes:
1) a través de derivados de pirimidina o
2) a través del
2-guanidino-5,6-dimetilbenzoimidazol
Véase la Figura 1, esquema 1.
1) A través de derivados de pirimidina
Se trata ácido
(2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(4), obtenido a partir de acetilsuccinato de dietilo y
cianoguanidina en presencia de sodio en etanol, con fenildiamina en
H_{2}O y HCl concentrado para proporcionar ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2) con un rendimiento de 25%. La recristalización del ácido en DMF
daba el compuesto puro. La esterificación se realizó en etanol en
presencia de H_{2}SO_{4} para conducir a éster etílico de ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(1) con un rendimiento de sólo 19% (esquema II).
La síntesis de los análogos 5a-j
se llevó a cabo de forma similar haciendo reaccionar (4) con
diferentes derivados de orto-diamino, bajo las
condiciones usadas para preparar (2), según se muestra en el
esquema III.
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con el Esquema II o III.
(Esquema pasa a página
siguiente)
La reacción se llevó a cabo en H_{2}O a reflujo
durante 2 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura
ambiente y el precipitado se recogió. Pueden prepararse de forma
similar análogos de benzotiazol. Así, se preparó 5k a partir del
amino-tiofenol correspondiente en HCl 3M a 100ºC/10
h, para dar el producto con un rendimiento de 40% después de la
recristalización.
2) A través de
2-guanidino-benzoimidazoles, esquema
IV.
El ácido precursor (2) se obtuvo con un
rendimiento de 27% cuando se calentaba
2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol
(6) a 120ºC durante 45 minutos en acetilsuccinato de dietilo puro,
seguido por reflujo en etanol y recristalización en DMF.
Para preparar un número de análogos de (2)
mediante esta ruta, se preparó una serie de
2-guanidinobenzimidazoles (esquema V).
(Esquema pasa a página
siguiente)
De forma similar, el calentamiento de
2-guanidinobenzotiazol y acetoacetonato de etilo
juntos a 110ºC durante 45 minutos daba (8)
Preparación de análogos
6-alquílicos de ácidos
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2)
Estos análogos se prepararon de un modo similar a
(2)
Preparación de análogos
N-1-alquílicos de (2)
Podían prepararse análogos
N-1-metílicos con bajo rendimiento
durante la metilación del ditiocarbonimido usando yoduro de metilo
en exceso.
Bajo una atmósfera inerte, se añadió en porciones
ácido
(2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
Na (4) (0,345 g, 15 milimoles) a etanol seco (10 ml) a temperatura
ambiente. Después de agitar durante 15 minutos (desaparición del
Na), se añadieron cianoguanidina (0,840 g, 10 milimoles) y
acetilsuccinato de dietilo (2,0 ml, 10 milimoles) a la solución a
temperatura ambiente.
La suspensión se calentó a reflujo durante 5 h y
la suspensión resultante se enfrió, se filtró y se lavó con etanol.
El precipitado se disolvió en agua (en el límite de solubilidad) y
se añadió HCl concentrado. El precipitado formado se filtró y daba
1,10 g (50%) de ácido
(2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
Na. pf 234-236ºC (desc). IR (KBr):\upsilon =
3520, 3440, 3200-2500, 2190, 1730, 1655, 1602, 1500,
1340, 1200, 830 cm^{-1}.
Se agitaron durante 1,5 h a 100ºC ácido
(2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(4)(0,416 g, 2 milimoles) y
5,6-dimetil-1,2-difenildiamina
(0,276 g, 2 milimoles) en una mezcla de H_{2}O (2 ml) y HCl
concentrado (0,4 ml). La suspensión inicial se disolvió y apareció
un segundo precipitado después de 1 h. La suspensión se enfrió y el
precipitado se recogió y se lavó con agua para dar 0,0164 g (25%)
de ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2). pf:>300ºC (DMF), IR (KBr):\upsilon = 3331, 2949, 1705,
1655, 1602, 1509, 1252, 1157, 1047, 701 cm^{-1}. Masa exacta:
calculada: 327,1331. Encontrada 327,1337. Análisis calculado para
C_{16}H_{17}N_{5}O_{3}: C, 58,71; H, 5,23; N, 21,39.
Encontrado: C, 57,8; H, 5,1; N, 20,7.
Se preparó (5a) de acuerdo con el procedimiento
usado para (2) en el Ejemplo 1; rendimiento 5%. pf > 300ºC
(DMF). IR (KBr):\upsilon = 2878, 1748, 1700, 1625, 1557, 1474,
1357, 1219, 744 cm^{-1}. ^{1}H NMR (CF_{3}CO_{2}D): \delta
= 2,64 (s, 3H, CH_{3}), 3,88 (s, 2H, CH_{2}), 7,52 (m, 2H, 2 x
H_{arom}), 7,67 (m, 2H, 2 x H_{arom}). Masa exacta: calculada:
299,1018. Encontrada 299,1013. Análisis calculado para
C_{14}H_{13}N_{5}O_{3}: C, 55,2; H, 4,40; N, 23,40.
Encontrado: C, 55,4; H, 4,7; N, 22,5.
\newpage
Se preparó L-112787 de acuerdo
con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento
1%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon =
3150-2700, 1701, 1638, 1605, 1570, 1419, 1353,
1228, 781 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 313,1175. Encontrada
313,1190. Análisis calculado para C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}:
C, 57,50; H, 4,83; N, 22,35. Encontrado: C, 53,3; H, 4,5; N,
20,4.
Se preparó L-112788 de acuerdo
con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento5%.
pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon =
3200-2700, 1702, 1640, 1602, 1474, 1352, 1295,
1207, 875, 796 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 313,1175.
Encontrada 313,1187. Análisis calculado para
C_{15}H_{15}N_{5}O_{3}: C, 57,50; H, 4,83; N, 22,35.
Encontrado: C, 53,3; H, 4,5; N, 20,4.
Se preparó L-112789 de acuerdo
con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento
4%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon =
3200-2700, 1703, 1627, 1601, 1565, 1342, 1293,
1234, 903, 788 cm^{-1}. Masa exacta: calculada: 327,1331.
Encontrada 327,1349.
Se preparó PNU-181223 de acuerdo
con el procedimiento usado para (2) en el Ejemplo 1: rendimiento
16%. pf: > 300ºC (DMF). IR (KBr):\upsilon = 3039, 2882, 1738,
1596, 1465, 1333, 1292, 1182, 876 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CF_{3}CO_{2}D): \delta = 2,62 (s,
3H, CH_{3}), 3,87 (s, 2H, CH_{2}), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz,
H_{arom}), 8,45 (d, 1H, J = 8 Hz, H_{arom}), 7,88 (s, 1H,
Harom). Análisis calculado para C_{14}H_{12}N_{6}O_{5}: C,
55,2; H, 4,40; N, 23,40. Encontrado: C, 55,4; H, 4,7; N, 22,5.
Se preparó L-112790 de acuerdo
con el procedimiento usado para (2): rendimiento 3%. pf: > 300ºC
(DMF). IR (KBr):\upsilon = 3150-2700, 1625, 1603,
1559, 1484, 1346, 1297, 1145, 790 cm^{-1}. Masa exacta:
calculada: 317,0924. Encontrada 317,0939. Análisis calculado para
C_{14}H_{12}FN_{5}O_{3}: C, 53,00; H, 3,81: N, 22,07.
Encontrado: C, 49,5; H, 4,0; N, 19,9.
Una mezcla de 2-aminotiofenol
(601,4 mg, 4,80 milimoles) y ácido
2-cianamino-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidilacético
(1,0 g, 4,80 milimoles) en HCl concentrado (1 ml) y agua (5 ml) se
agitó a 100ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y el
precipitado se filtró y se lavó con etanol acuoso. Rendimiento en
bruto 1,2 g (contiene impurezas pequeñas de acuerdo con ^{1}H
NMR). El sólido en bruto se recristalizó en DMF (\sim150 ml). El
producto precipitaba en el refrigerador. Los cristales se
trituraron con agua/MeOH y se secaron bajo vacío a 90ºC (rendimiento
604,5 mg, 40%). pf > 400ºC. ^{1}H NMR (CF_{3}COD) d
7,97-7,86 (m, 2H), 8,00-7,54 (m,
4H), 3,90 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). Análisis Calculado para
C_{14}H_{12}N_{4}O_{3}S\cdot0,25 H_{2}O: C, 51,67; H,
4,03; N, 17,22. Encontrado: C, 51,80: H, 3,90: N, 16,95.
En agua (8 ml), se calentaron a reflujo durante
la noche HCl concentrada (3 ml), cianoguanidina (20 milimoles) y el
derivado de orto-fenilendiamina (10 milimoles).
Aparecía un precipitado después de enfriar, el sólido se filtró y se
lavó con agua. Una suspensión del sólido en agua se trató con una
solución de NaOH 1M para alcanzar pH 10. A continuación, la
solución básica era (pH 6) con una solución acuosa de HCl 1M y el
precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del
título.
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon =
3500-2800, 1616, 1283, 1224, 1159, 963, 764, 729
cm^{-1}. Análisis calculado para C_{9}H_{11}N_{5}, HCl + 1/2
H_{2}O: C, 46,00; H, 5,5; N, 29,8. Encontrado: C, 46,0; H, 5,7:
N,
29,7.
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon =
3500-2800, 1667, 1598, 1517, 1487, 1382, 1127,
1037, 802, 782 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{9}H_{1}N_{5}, 1/2 HCl: C, 52,00; H, 5,54; N, 33,73.
Encontrado: C, 51,6; H, 5,5; N,
34,9.
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon =
3500-2800, 3361, 1680, 1608, 1573, 1497, 1309,
1270, 1225, 1148, 1054, 791, 748, 723 cm^{-1}. Análisis calculado
para C_{10}H_{13}N_{5}, HCl + 1/2 H_{2}O: C, 48,3; H, 6,0;
N, 28,2. Encontrado: C, 47,9; H, 5,9; N,
29,5.
pf: > 260ºC IR(KBr):\upsilon = 3623,
3496, 3500-2800, 1704, 1622, 1565, 1426, 1280,
1096, 862, 852 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{8}H_{7}Cl_{2}N_{5}, HCl: C, 34,20; H, 2,85; N, 24,95.
Encontrado: C, 34,2; H, 3,3; N,
23,7.
Se calentaron juntos a 110ºC durante 45 minutos
2-guanidinobenzotiazol (0,384 g, 2 milimoles) y
acetoacetonato de etilo (2 ml). Después de enfriar, se añadió
etanol y el precipitado resultante se filtró para proporcionar 0,050
g (10%) del compuesto del título. pf > 300ºC.
IR(KBr):\upsilon = 3026, 2867, 1644, 1617, 1590, 1546,
1459, 1360, 762, 742, 640 cm^{-1}. Análisis calculado para
C_{12}H_{10}N_{4}OS: C, 55,8; H, 3,90; N, 21,69. Encontrado:
C, 55,2; H, 4,2; N, 22,2.
Se mezclaron succinato de
dietil-2-benzoílo (2,70 g, 9,7
milimoles) y
2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol,
PNU-10708A (6) (1,0 g, 4,17 milimoles) con algo de
EtOH para dar una suspensión. Se añadió etóxido sódico (4,2 ml, 1M)
en etanol y el disolvente se evaporó. La mezcla se calentó a 120ºC
durante 20 h y la reacción fue seguida mediante PDMS. El producto
en bruto se recristalizó en DMF, se filtró y se lavó con acetona y
agua. Durante la recristalización el éster se había hidrolizado y el
producto obtenido era el ácido correspondientes. ^{1}H NMR (DMSO)
\delta 2,25 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 7,09 (s, 2H) y 7,53 (m,
5H).
Se mezclaron succinato de
dietil-2-trifluoroacetilo (0,40 g,
1,15 milimoles) y
2-guanidino-5,6-dimetilbenzimidazol
(6) (0,35 g, 1,5 milimoles) con algo de EtOH para dar una
suspensión. Se añadió etóxido sódico (1,5 ml, 1M) en etanol y el
disolvente se evaporó. La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 h,
seguido por calentamiento de 1 h a 150ºC. La reacción fue seguida
mediante PDMS. El producto en bruto se recristalizó en DMF (5 ml),
se filtró y se lavó con acetona y agua. Durante la recristalización
el éster se había hidrolizado y el producto obtenido era el ácido
correspondientes. Daba 0,23 g como una mezcla de ácido y éster. Se
hidrolizaron 50 mg en NaOH (50 ml, 1 M). La solución se solidificó
a continuación y el producto precipitado se recogió para dar 30 mg.
^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,27 (s, 6H), 3,43 (s, 2H) y 7,18 (s,
2H).
Se disolvió
2-guanidino-5,6-dimetil-benzimidazol
(6) (1,24 g, 5,17 milimoles) en EtOH y se añadió etóxido (5,2 ml, 1
M) en etanol. La sal formada se filtró y se añadió succinato de
dietil-2-isobutirilo (1,86 g, 7,6
milimoles) y el disolvente fue seguido mediante PDMS. El producto
en bruto se recristalizó en DMF, se filtró y se lavó con acetona y
agua. El producto se hidrolizó en NaOH (50 ml, 1M), se acidificó con
HCl y el precipitado se recogió. El producto se recristalizó en
DMSO (5 ml), se filtró y se lavó con agua y acetona para dar 54 mg.
^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,19 (d, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,01 (q,
1H), 3,33 (s, 2H) y 7,09 (s, 2H).
Se añadió hidrocloruro de guanidina (4,0 g, 42
milimoles) a etóxido sódico en etanol (60 ml, 1 M) y la solución se
agitó durante 10 minutos. Se añadió succinato de dietilacetilo (9,0
g, 42 milimoles) y la solución se sometió a reflujo durante 4 h y a
continuación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadió agua (20 ml) a la mezcla y el producto se filtró y se lavó
con agua y EtOH. Rendimiento: 4,2 g (55%). ^{1}H NMR (DMSO)
\delta 2,00 (s, 3H) y 3,22 (s, 2H).
Se mezcló ácido
4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(1,0 g, 5,5 milimoles) con DMF (150 ml). Se añadió NaOH (6 ml, 20
M) y la mezcla se dejó enfriar y se añadió CS_{2} (10 ml). La
mezcla de color rojo oscuro se agitó durante 30 minutos, seguido por
la adición de MeI (10 ml). El color cambiaba hasta amarillo y la
mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se sometió a
reparto entre agua y cloruro de metileno y la fase orgánica se secó
y se evaporó. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice
con un gradiente de tolueno:EtOAc (tolueno al 100%-tolueno al 50%).
Rendimiento: 75 mg. (4%) ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,18 (s, 3H),
2,58 (s, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (s, 2H) y 3,58 (s, 3H).
Se disolvió acetato de
metil-2-[(di-(S)-metiltio)carbonimido]-N-metil-4-oxo-6-metil-5-pirimidina
(34 mg, 0,108 milimoles) en DMF (1 ml). Se añadió una solución de
4,5-dimetil-1,2-fenilendiamina
(16 mg, 0,117 milimoles) en unas pocas gotas de DMF y la solución
se calentó a 100ºC durante 1 h y a 150ºC durante 1 h más. La
solución se dejó enfriar y el disolvente se evaporó. El producto se
purificó sobre gel de sílice con cloroformo:acetona:ácido fórmico
(gradiente 96:3:1-89:10:1). Rendimiento: 19 mg
(50%)
Pf: 272-274ºC.
\newpage
Una suspensión de
N,4,5-trimetilfenilen-1,2-diamina
(541 mg, 3,6 milimoles) y ácido
(2-cianoamino)-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(625 mg, 3,0 milimoles) en HCl acuoso 3N se sometió a reflujo (baño
160ºC) durante 90 minutos. El calentamiento se apagó y la mezcla de
reacción se dejó enfriar durante la noche. El sólido blanco que se
había formado se aisló mediante filtración, se lavó con agua fría y
se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}. El sólido blanquecino muy
insoluble (213 mg, 21%) se suspendió en una pequeña cantidad de
agua y el pH se elevó hasta 7,0 (desde 2,0) mediante la adición de
una solución acuosa de NaOH. La mezcla se concentró y se secó dando
un sólido pardusco. ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,16 (s, 3H,
CH_{3}), 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 2,30 (s, 3H, CH_{3}), 3,18 (s,
2H, CH_{2}), 3,58 (s, 3H, N-CH_{3}), 7,12 (s,
1H, CH), 7,26 (s, 1H, CH); ^{13}C NMR (DMSO) \delta 19,9,
28,0, 31,7, 109,1, 115,0, 129,1, 130,6, 153,3, 163,0, 173,0; MS
(EI+, [M]^{+}) m/z 341; Análisis Calculado (encontrado)
para C_{9}H_{14}N_{2} (incl. 1,7 eq. NaOH): C 50,00
(49,88)%, H 5,00 (5,10)%, N 17,11 (16,90)%.
Se usó un ensayo de extinción de fluorescencia
ligeramente modificado descrito previamente por Cunningham BC y
otros, 1991, Science 254, 821-825.
La oligomerización del receptor inducida por
hormona a través de la formación de un complejo 1:2 con el dominio
extracelular de su proteína receptora o de unión (hGHbp) se ha
identificado como una primera etapa crítica en la transducción de
señales de hGH. La unión de hGH a hGHbp expresada recombinantemente
que se ha marcado con un marcador fluorescente, tal como rodamina,
da como resultado una señal disminuida. Una molécula pequeña que
imita la extinción inducida durante la unión de hGH en este ensayo
también puede imitar los efectos biológicos completos de la hormona
natural.
Los reaccionantes proteínicos usados en este
ensayo se produjeron recombinantemente en E. coli. Estos
incluían la hGH, sustancia activa de referencia y una forma
modificada de hGHbp. La modificación se usó para facilitar el
marcaje y consistía en hGHbpGly_{4}Cys. Esto se denomina en lo
sucesivo hGHbp1433. HGHbp1433 se marcó subsiguientemente con
rodamina, denominado aquí en lo sucesivo
rho-hGHbp.
En la figura 3, se muestran los efectos sobre la
extinción de fluorescencia en el ensayo de dimerización para hGH y
(2). En ambos casos, podían detectarse curvas de respuesta a la
dosis claras en experimentos repetidos.
\newpage
Cultivo celular. Se establecieron células
AT-1 de tumores trasplantables derivados de la
aurícula izquierda en cultivos primarios según se describe
previamente por Steinhelper M,E y otros, Am. J. Physiol. 259,
1826-1834, 1990.
Transporte de glucosa. El transporte de
glucosa se ensayó como se describe por Hundal y otros, Biochem J.
297, 289-295, 1994.
Las células se mantuvieron en DMEM con bajo
contenido de glucosa sin suero durante 5 horas antes de la adición
de la hormona. Después de la incubación con hormonas durante 60
minutos, si no se indica otra cosa, se enjuagaron monocapas
celulares con PBS. La captación de glucosa se cuantificó incubando
las células en presencia de 0,1 Ci/ml de
^{3}H-2-desoxiglucosa en PBS
durante 4 minutos. La captación no específica se determinó
cuantificando la radiactividad asociada con células en presencia de
CytochalasinB 20 \muM. La captación de
^{3}H-2-desoxiglucosa se terminó
aspirando rápidamente el medio seguido por dos lavados sucesivos
con PBS enfriada con hielo. Las células se sometieron a lisis en
NaOH 0,5 M y seguido por conteo por centelleo de líquido. Las
velocidades de transporte se normalizaron para el contenido de
proteína en cada pocillo.
Materiales. Se adquirieron ratones B6D2/F1
hembra de Bomholt G\ring{a}rd, Dinamarca. Las células
At-1 fueron proporcionadas por el dr. W. Claycomb,
Louisiana State University Medical Center, New Orleans,
Louisiana.
MEM de Joklik, MEM de Dulbecko, Pen/Strep y el
suero de ternero fetal (FCS) y todo el material de plástico eran de
Life Technologies. La colagenasa era de Wortington biochemical
Corp. y la tripsina (páncreas de cerdo) de US Biochemical Corp. USA.
La
^{3}H-2-desoxi-glucosa
era de Du Pont NEN, duMedical Scandinavia, Suecia. La hormona del
crecimiento humana, partida Genotropin 68199-51 era
de Pharmacia & Upjohn, Suecia. CytochalasinB, la insulina
bovina y Wortmannin eran de Sigma.
Cuando se incubaban 10 \muM del compuesto (2)
durante 1 hora antes de la medida del transporte de glucosa, la
sustancia incrementaba el transporte de glucosa en la misma
extensión que GH (figura 4A). Cuando se incubaban cardiomiocitos con
Wortmannin 1 \muM junto con hGH o el compuesto durante 60 minutos
antes de las medidas del transporte, las células tratadas con
Wortmannin no respondían con transporte de glucosa incrementado
(figura 4B). Esto se debía a una inhibición de una señal generada a
partir del receptor inhibiendo el transductor de señal
fosfoinositida 3-quinasa (PI
3-quinasa).
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O
o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo
que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X
cuando X es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos
de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de
los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada
con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2},
CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1
a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8
átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con
de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3},
CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en
cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena
lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y
que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con
halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8
en cualquier combinación.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
seleccionado de cualquiera de
ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-metil-5-pirimidinacético
(2)
ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-fenil-5-pirimidinacético
(9)
ácido
2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-4-hidroxi-6-trifluorometil-5-pirimidinacético
(10)
acetato de
metil-2-[(5,6-dimetil-2-benzoimidazolil)amino]-1,4-dimetil-6-oxo-5-pirimidinilo
(12)
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, para usar como una sustancia terapéutica
activa.
4. Compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
Y-X es >C=X cuando X es NR8, O
o S y R2 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono; una cadena lineal o ramificada sustituida con un anillo
que tiene 5-12 átomos de carbono y que tiene
opcionalmente uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos sustituido con halógeno, -OH, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8; o
Y-X es >C-X
cuando X es una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12 átomos
de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8, o X es OR9 o NHR9 y R2 es un enlace con Y;
Z = O, S o NR12;
R1 es H, metilo, propilo, butilo o isoformas de
los mismos, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de
carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada
con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2},
CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de
1 a 8 átomos de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN,
COR8 y/o COOR8;
R3 es H, una cadena lineal o ramificada con de 1
a 8 átomos de carbono, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8
átomos de carbono sustituida con halógeno, -OH, una cadena lineal o
ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8, un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno
o dos heteroátomos o un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
sustituido con halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con
de 1 a 8 átomos de carbono; OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3},
CN, COR8 y/o COOR8, o R3 es OR9 o NHR9;
R4, R5, R6, R7 son H, halógeno, OR10, NR10, R11,
NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8, COOR8, COONHR8 y/o R3 en
cualquier combinación y/o dos R4, R5, R6 o R7 adyacentes forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico;
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son H, una cadena
lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono, una cadena
lineal o ramificada sustituida con un anillo que tiene
5-12 átomos de carbono y que tiene opcionalmente
uno o dos heteroátomos, un anillo que tiene 5-12
átomos de carbono y que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos
y/o un anillo que tiene 5-12 átomos de carbono y
que tiene opcionalmente uno o dos heteroátomos sustituido con
halógeno, -OH, una cadena lineal o ramificada con de 1 a 8 átomos
de carbono, OR10, NR10, R11, NO_{2}, CF_{3}, CN, COR8 y/o COOR8
en cualquier combinación
para usar como una sustancia terapéutica activa
en el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento,
el síndrome de Turner, la infertilidad, la curación de heridas, la
distrofia, la osteoporosis y/o el fallo en la lactancia.
5. Composición farmacéutica que comprende los
compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Método para la preparación de los compuestos
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, mediante
cualquiera de las siguientes rutas:
- a)
- hacer reaccionar derivados de cianoamina-pirimidina junto con fenildiaminas o 2-aminotiofenoles o 2-aminofenoles o
- b)
- hacer reaccionar 2-guanidinobenzoimidazoles junto con acilsuccinato de dietilo.
7. Procedimiento para la preparación de una
composición de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende la
mezcladura del compuesto de fórmula general I y un portador
farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de la deficiencia de la hormona del
crecimiento, el síndrome de Turner, la infertilidad, la curación de
heridas, la distrofia, la osteoporosis y/o el fallo en la
lactancia.
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