FI80589C - Foerfarande foer framstaellning av ett torrt pulver foer en farmaceutisk mixturberedning, vilket pulver innehaoller mikroinkapslad bacampicillin-hydroklorid. - Google Patents

Description

1 80589

Menetelmä farmaseuttista mikstuuravalmistetta varten tarkoitetun kuivan pulverin valmistamiseksi, joka sisältää mikro-kapseloitua bakampisilliini-hydrokloridia Tämä keksintö koskee menetelmää oraalista farmaseuttista mikstuuravalmistetta varten tarkoitetun kuivan pulverin valmistamiseksi, joka pulveri sisältää korkeilla pH-arvoilla liukenemattomassa muodossa olevaa mikrokapseloitua, pahalle maistuvaa bakampisilliini-hydrokloridia ja joka pulveri veteen sekoitettuna johtaa mikstuuravalmisteeseen, jolla on parantunut maku ja parantunut stabiilisuus. Tämä miks-tuuravalmiste on tarkoitettu pääasiassa, mutta ei yksinomaan lastentautiopilliseen käyttöön.

Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan jauhe mikstuuraa varten, jossa bakampisilliini-hydrokloridin paha maku on peitetty menettämättä mikstuuran farmakodynaamisia ominaisuuksia .

Koska tabletit ovat sopimattomia lastentautiopilliseen käyttöön, on valittava muita valmistetyyppejä. Eräs vaihtoehtoinen antomuoto lastentautiopilliseen käyttöön on aktiivisen aineosan liuos tai suspensio vedessä - mikstuura. Kuivaa pulveria, joka sisältää aktiivisen aineosan ja apuaineet ja joka on määrä liuottaa tai suspendoida, kutsutaan jäljempänä kuivaksi pulveriksi mikstuuraa varten.

Valmistetta säilytetään kuivana pulverina. Ennen antamista potilaalle kuiva pulveri liuotetaan tai suspendoidaan veteen, jolloin syntyy nestemäinen valmiste oraaliseen käyttöön - mikstuura.

Tähän saakka kitkerät lääkkeet on päällystetty etyylisellu-loosalla pelkästään tai yhdessä vahan kanssa niiden pahan maun peittämiseksi (mikrokapselointi). Polymeerinen etyyli-selluloosa ei ole pH-herkkä eikä ole liukoinen veteen. Levitettynä lääkerakeiden päälle se hidastaa liukenemisnopeutta.

2 80589 Pääasiallinen tapa lääkkeen liukenemisen säätämiseksi tämän tyyppisestä mikrokapselista on levitetyn polymeerin määrä. Maun peittämiseksi liukenemisnopeuden tulee olla hyvin pieni, mutta biologisen saatavuuden kannalta sen tulisi olla mahdollisimman suuri. Kuitenkaan levitettäessä tarpeeksi ohut kerros, jotta se olisi hyväksyttävä biologisen saatavuuden kannalta, se ei ole hyväksyttävä johtuen sen riittämättömyydestä peittää pahaa makua.

On myös ehdotettu (Japanese Kokai 80 129224) peittää kitkerä maku päällystämällä rakeet päällystysaineella, joka sisältää etyyliselluloosaa ja happoa sitovaa ainetta. Tällä menetelmällä on se haitta, että se aiheuttaa vaikeuksia valmistetta tuotettaessa, varsinkin suurempia määriä tuotettaessa.

Tämä keksintö tekee mahdolliseksi voittaa vaikeudet, jotka liittyvät aikaisemmin käytettyihin menetelmiin mikrokapse-loituun kitkerään bakampisilliini-hydrokloridiin perustuvien valmisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle farmaseuttista mikstuura-valmistetta varten tarkoitetun kuivan pulverin valmistamiseksi on tunnusomaista, että pahalle maistuva bakampisillii-ni-hydrokloridi on mikrokapseloituna kuoreen, joka 100 %:sesti muodostuu veteen liukenemattomasta polymeeristä, ja että korkeilla pH-arvoilla liukenemattomassa muodossa oleva mikrokapseloitu, pahalle maistuva bakampisilliini-hydrokloridi sekoitetaan emäksisen aineen kanssa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat karbonaatit, fosfaatit, sitraatit ja hydroksidit, ja apuaineiden kanssa mainitun kuivan pulverin muodostamiseksi.

Bakampisilliini on liukoinen alhaisilla pH-arvoilla, eli ollessaan suolamuodossa, ja liukenematon korkeilla pH-ar-voilla, eli ollessaan emäsmuodossa.

Bakampisilliini-hydrokloridin (1'-etoksikarbonyylioksietyy- li-6-[D(-)-2-amino-2-fenyyliasetamido]-penisillanaatin hyd- 3 80589 rokloridi) ohella voidaan myös käyttää sen muita epimeerisiä muotoja ja bakampisilliini-hydrokloridin raseemista muotoa.

Bakampisilliini-hydrokloridin mikrokapselointi voidaan suorittaa mikrohuokoisella liukenemattomalla päällysteellä kuten selluloo-sapolymeereilla (esim. etyyliselluloosalla) ja polyvinyylipoly-meereilla (esim. polyvinyyliasetaatilla, polyvinyylikloridilla).

Myös happoliukoista polymeeriä, joka sisältää amiinitoiminnan, esim. dimetyyliaminoetyylimetakrylaatin ja metyylimetakrylaatin kopolymeeria, kuten Eudragit® E 100 -valmistetta, voidaan käyttää bakampisilliini-hydrokloridin mikrokapselointiin.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä emäksisiä aineita ovat karbonaatit, esim. natriumbikarbonaatti; fosfaatit, esim. dinatriummonovetyfosfaatti; sitraatit, esim. trinatriumsitraat-ti; ja hydroksidit, esim. magnesiumdihydroksidi.

Edullinen emäksinen aine on natriumbikarbonaatti.

Emäksisen aineen määrää kuivapulverivalmisteessa edustaa parhaiten emäksisen aineen ja lääkkeen välinen moolisuhde. Tämä suhde on 0,2-10, edullisesti 0,5-2.

Eräässä keksinnön toteutusmuodossa bakampisilliini-hydroklo-ridi (BAPC) mikrokapseloidaan liukenemattomaan, mikrohuokoi-seen polymeeriin, kuten etyyliselluloosaan ja natriumbikarbonaattia ja tavanomaisia apuaineita lisätään kuivan pulverin valmistamiseksi mikstuuraa varten.

Keksinnön toisessa toteutusmuodossa BAPC mikrokapseloidaan happoon liukenevaan polymeeriin, kuten Eudragit® E 100 -tuotteeseen ja natriumbikarbonaattia ja tavanomaisia apuaineita lisätään kuivan pulverin valmistamiseksi mikstuuraa varten.

Edullinen kokoonpano on etyyliselluloosaan mikrokapseloitu bakampisilliini-hydrokloridi, johon on lisätty natriumbikar bonaattia .

4 80589 Käyttöesimerkit Esimerkki 1

Kuiva pulveri mikstuuraa varten 100 g kuivaa pulveria sisältää Bakampisilliinin hydrokloridin mikro-kapseleita vastaten 100 %:sta bakampi-silliinin hydrokloridia 5,00 g

Natriumbikarbonaattia 1,00 g

Natriumkarboksimetyyliselluloosaa 0,69 g

Mausteaineita 2,92 g

Sokereita 100,00 g:aan asti

Pulverit sekoitetaan keskenään, jolloin saadaan kuivaa pulveria mikstuuraa varten.

Esimerkki 2

Mikrokapseloinnin ja natriumbikarbonaatin lisäyksen vaiku-tus bakampisilliinin hydrokloridin makuun_

Eri tuotteitten makua on arvostellut 24 hengestä koostuva makutuomaristo. Kokeet on suoritettu satunnaisella ristikkäisellä kaksinkertaisella sokealla kokeella. Kokeet ovat olleet kolmio- ja valikoivaa tyyppiä. Valikoivassa kokeessa eri tuotteita on verrattu penisilliinin standardituotteeseen, jolla on hyväksyttävä maku. Näiden kokeiden tulokset voidaan koota yhteen seuraavalla tavalla.

Kuivan kokoonpanon tyyppi Maku

Pelkkä bakampisilliini · HC1 Erittäin paha

Bakampisilliini · HCl:n mikrokapselit Ei hyväksyttävä

Bakampisilliini * HCl:n mikrokapselit + natriumbikarbonaatti puskurina keksinnön mukaisesti Hyväksyttävä il

On ilmeistä, että maku paranee käyttämällä pahalta maistuvan lääkkeen mikrokapseleita, jotka suspendoidaan väliaineisiin, jotka sisältävät puskuroivaa ainetta.

5 80589

Bakampisilliinin hydrokloridin vuotaminen mikrokapseleista uudelleen muodostetussa suspensiossa_ Tässä tutkimuksessa käytettiin esimerkin 1 mukaista seosta mausteaineita lukuunottamatta. Alhaisella pH-arvolla natriumbikarbonaatti korvattiin sitraattipuskurilla. 5 g kuivaa pulveria suspendoitiin 5 ml :aan vettä. Kymmenen minuutin kuluttua mikrokapselit suodatettiin pois ja suodos analysoitiin lääkepitoisuuden suhteen.

Tulokset Vuoto-%

Keksinnön mukainen seos, jossa natriumbikarbonaattia (pH =7,5) 0,6

Seos, jossa sitraattipuskuria (pH = 4,0) 1,8 Tämä havainto todistaa, että vähäinen vuoto johtaa parempaan makuun kuin tuote, jolla on suurempi vuoto, suoritettujen makukokeiden mukaisesti.

Bakampisilliinin hydrokloridin liukeneminen mikrokapseleista, jotka on suodatettu pois uudelleenmuodostutetusta suspensioita________

Suoritettiin koe keksinnön mukaisen seoksen käyttäytymisen simuloimiseksi mahaympäristössä. Mikrokapselit, jotka sisälsivät bakampisilliinin hydrokloridia esimerkin 1 seoksessa, suodatettiin pois ja pestiin 0,1 M natriumbikarbo-naattiliuoksella. Mikrokapseleiden liuotus suoritettiin läpivirtauslaitteessa. Liuotusväliaine oli simuloitu maha-neste ilman entsyymejä (pH 1,2).

6 80589

Tulos :

Ei ollut mitään eroa liukenemisnopeuksien välillä mikro-kapseleilla, jotka olivat olleet kosketuksessa suspensioon, ja käsittelemättömillä mikrokapseleilla.

Tämä havainto osoittaa, että suspension aineosat eivät vaikuta mikrokapseleiden liukenemisominaisuuksiin.

Bakampisilliinin hydrokloridin mikrokapselisuspension bio-loginen saatavuus keksinnön mukaisesti_ Tämän suspension biologista saatavuutta on tutkittu 12:11a aikuisella vapaaehtoisella. Suspension annos oli 400 mg lääkettä. Verinäytteet kerättiin jokaiselta vapaaehtoiselta ja analysoitiin ampisilliinipitoisuuksien suhteen (bakampi-silliini on ampisilliinin esilääke ja muuttuu helposti ampisi niiniksi absorptioprosessin aikana). Bakampisilliinin hydrokloridin 400 mg:n tablettien biologiset saatavuustut-kimukset on suoritettu useilla eri tapauksilla. Tyypillinen tulos esitetään.

Tulokset AUC T max Ind. C max _(ml/1 -h)_(hj_(mg/1)_

Tabletit 12,2 0,88 8,0

Suspensio 13,8 0,75 8,2 AUC = pinta-alan keskiarvo käyrän alapuolella, joka esittää plasmaväkevyyttä ajan funktiona T max = vaaditun ajan keskiarvo plasmaväkevyyden maksimin saavuttamiseen

Ind C max = yksittäisen plasmaväkevyyden maksimin keskiarvo.

Annettujen parametrien mukaisesti ei ole olemassa suurta eroa bakampisilliinin hydrokloridin kahden eri kokoonpanon välillä. Tämä merkitsee, että suspensiolla on saman

II

v 80589 suuruinen biologinen saatavuus kuin tavanomaisella annostus-muodolla, tabletilla.

Johtopäätös Tässä esimerkissä kuvatut kokeet ovat osoittaneet, että bakampisilliinin hydrokloridin seos, joka perustuu etyyli-selluloosamikrokapseleihin, voidaan saada. Suspensiolla on hyvin pieni kokoonpanossa olevan penisilliinin vuoto, mutta liuotettaessa mikrokapselit in vitro happamassa ympäristössä, lääke liukenee nopeasti.

On ollut mahdollista saada kokoonpano, jolla on yllä mainitut ominaisuudet johtuen natriumbikarbonaatin pienen määrän lisäyksestä, mikä pienensi dramaattisesti kokoonpanossa olevan penisilliinin vuotoa. Kitkerän aineen pienentynyt vuoto merkitsee, että kokoonpanolla ei ole mitään tai on mitätön kitkerä maku.

Esimerkki 3 ·; Bakampisilliinin hydrokloridin mikrokapselisuspension stabiilisuus_ 64 g esimerkistä 1 saatua kuivaa pulveria mikstuuraa varten muodostettiin uudelleen 39 ml:n kanssa vettä. Saatuja suspensioita säilytettiin jääkaapissa (5°C) 14 päivää ja huoneenlämpötilassa (25°C) 8 päivää. Pitoisuus analysoitiin ja laskettiin prosentteina alkupitoisuudesta. Viisi kuivan seoksen panosta testattiin.

Lämpötila Aika Pitoisuus °C_päiviä_%_ 5 14 97,6 25 4 95,2 25 8 91,8 8 80589 Förfarande för framställning av ett torrt pulver för en farmaceutisk mixturberedning, vilket pulver innehäller raik-roinkapslad bacampicillin-hydroklorid

Den föreliggande uppfinningen hänför sig tili ett förfarande för framställning av ett torrt pulver för en oral farmaceutisk mixturberedning, vilket pulver innehäller mikroin-kapslad, illasmakande bacampicillin-hydroklorid i en vid höga pH-värden olöslig form och vilket pulver blandat i vatten resulterar i en mixturberedning med förbättrad smak och med förbättrad stabilitet. Denna mixturberedning är huvudsakligen men inte enbart avsedd för pediatriskt bruk.

Ändamälet med den föreliggande uppfinningen är att tillhan-dahälla ett pulver för en mixtur, där bacampicillin-hydro-kloridens däliga smak har maskerats utan att mixturens farmakodynamiska egenskaper har gätt förlorade.

Eftersom det är olägligt att använda tabletter i pediatriken mäste andra typer av formuleringar väljas. En alternativ administrationsform att användas i pediatriken är en lösning eller en suspension av den aktiva principen i vatten - en mixtur. Det torra pulvret, innehällande den aktiva principen och adjuvantia, som skall lösas eller suspenderas kallas hädanefter torrt pulver tili mixtur.

Beredningen lagras som ett torrt pulver. Före administrering löses eller suspenderas det torra pulvret i vatten varvid erhälles en flytande beredning för oral administrering -en mixtur.

Hittills har bittert smakande mediciner försetts med ett överdrag av enbart etylcellulosa eller etylcellulosa och vax för att maskera deras däliga smak (mikroinkapsling). Polymeren etylcellulosa är inte pH-känslig och inte löslig i vatten. Applicerade pä korn av ett läkemedel bromsar den utlösningshastigheten. Det huvudsakliga sättet att kontrol- 9 80589 lera läkemedlets utlösning frän denna typ av mikrokapslar är genom att ändra pä mängden av applicerad polymer. För att maskera smak skall utlösningshastigheten vara mycket längsam, men ur biotillgänglighetssynpunkt skall den vara sä snabb som möjligt. Emellertid, när man applicerar en beläggning tunn nog att vara acceptabel ur biotillgänglighetssynpunkt är den oacceptabel med hänsyn till dess oförmä-ga att maskera den däliga smaken.

Det har ocksä föreslagits (Japanese Kokai 80-129 224) att maskera bitter smak genom att belägga kornen med ett medel innehällande etylcellulosa och ett antacidum. Denna metod har nackdelen av att orsaka svärigheter när beredningen skall framställas, särskilt när den skall framställas i större kvantiteter.

Den föreliggande uppfinningen gör det möjligt att övervinna de svärigheter som är förbundna med de hittills använda metoderna att framställa beredningar av mikroinkapslad bittert smakande bacampicillin-hydroklorid.

Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av ett torrt pulver för en farmaceutisk mixturberedning känneteck-nas av att den illasmakande bacampicillin-hydrokloriden är mikroinkapslad i ett hölje som tili 100 % utgöres av en vattenolöslig polymer, och av att den mikroinkapslade, illasmakande bacampicillin-hydrokloriden i den vid höga pH-värden olösliga formen sammanblandas med en basisk sub-stans vald ur gruppen bestäende av karbonater, fosfater, citrater och hydroxider och med hjälpmedel för bildande av nämnda torra pulver.

Bacampicillin är lösligt vid läga pH-värden, dvs. i salt-form, och olösligt vid höga pH-värden, dvs. i basform.

Förutom bacampicillin-hydroklorid (1'-etoxikarbonyloxietyl- 6-[D(-)-2-amino-2-fenylacetamido]-penicillanat-hydroklorid), 10 80589 kan även andra epimera former och den racemiska formen av bacampicillin-hydroklorid användas.

Mikroinkapslingen av bacampicillin-hydrokloriden kan göras med ett mikroporöst olösligt överdrag, säsom cellulosapoly-merer (t.ex. etylcellulosa) och polyvinylpolymerer (t.ex. polyvinylacetat, polyvinylklorid).

Även en syralöslig polymer innehällande en aminfunktion, t.ex. en sampolymer av dimetylaminoetylmetakrylat och metyl-metakrylat, säsom Eudragit© E 100 kan användas vid mikroinkapslingen av bacampicillin-hydrokloriden.

Basiska substanser som användes vid förfarandet enligt uppfinningen är karbonater, t.ex. natriumbikarbonat; fosfa-ter, t.ex. dinatriummonovätefosfat; citrater, t.ex. trinat-riumcitrat; och hydroxider, t.ex. magnesiumhydroxid.

Den föredragna basiska substansen är natriumbikarbonat.

Mängden basisk substans i torrpulverberedningen kan bäst anges som ett molförhällande mellan den basiska substansen och läkemedlet. Detta förhällande är 0,2-10, företrädesvis 0,5-2.

I en utföringsform av uppfinningen mikroinkapslas bacampicillin-hydroklorid (BAPC) i en olöslig, mikroporös polymer, säsom etylcellulosa och natriumbikarbonat och sedvanliga adjuvantia tillsättes för att ästadkomma ett torrpulver tili mixtur.

I en annan utföringsform av uppfinningen mikroinkapslas BAPC i en syralöslig polymer, säsom Eudragit© E 100 och natriumbikarbonat och sedvanliga adjuvantia tillsättes för att framställa ett torrpulver tili mixtur.

Il 11 80589

Den föredragna formuleringen är bacampicillin-hydroklorid inkapslad i etylcellulosa och med tillsats av natriumbikar-bonat.

UtfÖrinqsexempel Exempel 1

Torrpulver tili mixtur 100 g torrt pulver innehäller Bacampicillin-hydroklorid mikro-kapslar motsvarande bacampicillin- hydroklorid 100% 5,00 g

Natriumbikarbonat 1,00 g

Natriumkarboximetylcellulosa 0,69 g

Smakämnen 2,92 g

Socker tili 100,00 g

Pulvret blandas tillsammans varvid erhälles ett torrpulver tili mixtur.

Exempel 2 Päverkan av mikroinkapslinq och tillsats av natriumbikarbonat p& smaken hos bacampicillin-hydroklorid

Smaken hos olika produkter har utvärderats av en testpanel bestäende av 24 personer. Testerna har utförts med randomi-serad dubbel-blind crossover teknik. Testerna har värit av triangel- och preferenstyperna. I preferenstestet har de olika produkterna jämförts med en standardprodukt av penicillin med acceptabel smak. Resultaten fr&n dessa tester kan summeras pä följande sätt.

12 80589

Tvp av torr formulerino Smak

Ren bacampicillin · HC1 Utomordentligt dälig

Bacampicillin · HC1 mikrokapslar Inte acceptabel Bacampicillin · HCl mikrokapslar + natriumbikarbonat som buffert enligt uppfinningen Acceptabel

Det är uppenbart att smaken förbättras vid användande av mikrokapslar av det illasmakande läkemedlet som är suspende-rade i ett medium som innehäller en buffrande substans.

Utläckning av bacampicillin-hydroklorid frän mikrokapslar i rekonstituerad suspension_ I denna studie användes en komposition enligt exemplet 1 med undantag för smakämnen. Vid lägt pH ersattes natriumbikarbonat med citratbuffert. 5 gram av det torra pulvret suspenderas i 5 ml vatten. Efter tio minuter filtrerades mikrokapslarna ifrän och filtratet analyserades pä läkeme-delsinnehäll.

Resultat % Utläckning

Beredning med natriumbikarbonat (pH = 7,5) enligt uppfinningen 0,6

Beredning med citratbuffert (pH = 4,0) 1,8

Dessa fynd bekräftar att en läg utläckning resulterar i en bättre smak än en produkt med mera utläckning i enlighet med de utförda smaktesterna.

Utlösning av bacampicillin-hydroklorid frän mikrokapslar avfiltrerade frän en rekonstituerad suspension_

Ett experiment utfördes för att efterlikna uppförandet hos beredningen enligt uppfinningen i miljön i magsäcken. Mikrokapslar innehällande bacampicillin-hydroklorid i beredningen i exempel 1 filtrerades ifrän och tvättades med 0,1 M nätti 13 80589 riumbikarbonatlösning. Utlösningen av mikrokapslarna utför-des i en genomflödesapparat. Utlösningsmediet utgjordes av simulerad magsaft utan enzymer (pH 1,2).

Resultat:

Det föreläg ingen skillnad i utlösningshastighet mellan mikrokapslar som hade värit i kontakt med suspensionen och icke behandlade mikrokapslar.

Detta fynd antyder att beständsdelarna i suspensionen ej kommer att päverka mikrokapslarnas utlösningsegenskaper.

Biotillgänglighet av bacampicillin-hydroklorid-mikrokapsel-suspension enliqt uppfinninqen_

Biotillgänglighet hos denna suspension har studerats pä 12 vuxna frivilliga. Suspensionsdosen var 400 mg av läkemedlet. Blodprov samlades frän varje frivillig och analyserades pä ampicillininnehäll (Bacampicillin är en prodrug tili ampi-cillin och överföres med lätthet till ampicillin under absorptionsprocessen). Biotillgänglighetsstudier av bacampi-cillin-hydrokloridtabletter, 400 mg, har utförts vid flera olika tillfalien. Ett typiskt resultat visas nedan.

Resultat AUC T max Ind. C max _(ml/l«h) (hl_(mq/1)_

Tabletter 12,2 0,88 8,0

Suspension 13,8 0,75 8,2 AUC = medelvärdet av ytan under kurvan för plasmakoncentration mot tid T max = medianen för den tid som erfordras för att nä maximum i plasmakoncentration

Ind. C max = medelvärdet för maximum av indivi- duell plasmakoncentration 14 80 S 89

Enligt de givna parametrarna föreligger ingen större skill-nad mellan de tvä olika formuleringarna av bacampicillin-hydroklorid. Detta betyder att suspensionen har samma stor-lek pä biotillgängligheten som den konventionella doserings-formen, tabletten.

Konklusion

Experimenten beskrivna i detta exempel har visat att en mixtur av bacampicillin-hydroklorid baserad pä etylcellu-losamikrokapslar kan erhällas. Suspensionen har raycket läg utläckning av penicillin frän formuleringen men efter upp-lösning av mikrokapslarna in vitro i en sur miljö löser läkemedlet snabbt ut.

Det har värit möjligt att erhälla en formulering med ovan-nämnda egenskaper genom tillsats av en liten mängd natrium-bikarbonat som dramatiskt minskar utläckningen av penicillin frän formuleringen. Den minskade utläckningen av bitter substans betyder att formuleringen kommer att ha ingen eller försumbar bitter smak.

Exempel 3

Stabilitet hos bacampicillin-hydroklorid-mikrokapselsuspen- sion 64 g torrpulver för mixtur frän Exempel 1 rekonstituerades i 39 ml vatten. De erhällna suspensionerna förvarades i kylskäp (5°C) i 14 dagar och i rumstemperatur (25°C) i 8 dagar. Innehället analyserades och beräknades i procent av det ursprungliga innehället. Fern batcher torrpulver testa-des.

Temperatur °C_Tid dagar_Innehäll % 5 14 97,6 25 4 95,2 25 8 91,8

II

Claims (3)

15 80589

1. Menetelmä farmaseuttista mikstuuravalmistetta varten tarkoitetun kuivan pulverin valmistamiseksi, joka pulveri sisältää korkeilla pH-arvoilla liukenemattomassa muodossa olevaa mikrokapseloitua, pahalle maistuvaa bakampisilliini-hydrokloridia ja joka pulveri veteen sekoitettuna johtaa mikstuuravalmisteeseen, jolla on parantunut maku ja parantunut stabiilisuus, tunnettu siitä, että pahalle maistuva bakampisilliini-hydrokloridi on mikrokapseloituna kuoreen, joka 100 %:sesti muodostuu veteen liukenemattomasta polymeeristä, ja että korkeilla pH-arvoilla liukenemattomassa muodossa oleva mikrokapseloitu, pahalle maistuva bakampisilliini-hydrokloridi sekoitetaan emäksisen aineen kanssa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat karbonaatit, fosfaatit, sitraatit ja hydroksidit, ja apuaineiden kanssa mainitun kuivan pulverin muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bakampisilliini-hydrokloridi on mikrokapseloituna kuoreen, joka muodostuu etyyliselluloosasta, polyvinyyli-asetaatista, polyvinyylikloridista tai dimetyyliaminoetyyli-metakrylaatin ja metyylimetakrylaatin kopolymeerista.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksinen aine on natriumbikarbonaatti.