FI78473B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyloxi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bensazepinderivat, och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 78473

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-fenyy-lioksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten l-fenyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, 10 w m

kX_/‘R

15 jossa kaavassa ja Y2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C-^g-alkoksia, X on vety, halogeeni, C^.g-alkyyli, C^_g-alkoksi, CF3, N02, CN tai NH2 ja R on vety, C^.g-alkyyli, Cj.-^-sykloalkyyli-C^.g-alkyyli, ö" -(CH2) 3-CHC^

U

F

aryyli-C^.g-alkyyli, jonka kaava on -alkyleeni jossa Z on vety, C^.g-alkyyli, C^g-alkoksi, CF3, N02 tai 30 Rt / 1 NH2; tai alkyleeniamiini, jonka kaava on -alkyleeni-N '

Xr2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^.g-alkyyliä, jolloin alkyleeniryhmässä on 1-6 hiili-35 atomia. Mainituilla yhdisteillä on todettu olevan antidepressiivinen, antihypertenssiivinen ja analgeettinen vaikutus .

2 73473

Keksintö koskee myös yhdisteitä, joiden kaava on *1—Γ^'ΐτ' ϊ2_ jossa ja Y2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä 10 tai C1_6~alkoksia, X on vety, halogeeni, C^g-alkyyli, C^_g-alkoksi, CF^» CN, NO2 tai NH2 ja on syano-alempi-

O

II

alkyyli, asyyli, jonka kaava on R^C, jossa R^ on alempi alkyyli, alempi alkoksi, aryyli-alempi-alkyyli, jonka 15 ___ Z R-, O

/“*)/ I ' ·· kaava on alkyleeni 'λ , tai alempi-alkyleeni-N-C-O-Rg, jossa Rg on alempi alkyyli ja R^ on H, tai R^ on fenyyli-

Z

20 sulfonyyli, jonka kaava on -SO2 <¥ , jolloin Z on vety tai alempi alkyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa edellä kuvattuja kaavan I mukaisia yhdisteitä.

25 GB-patenttijulkaisusta 1 118 688 tunnetaan kaavan I

vastaavia yhdisteitä, joissa on fenyyliryhmä 1-asemassa.

Nyt kuvattujen yhdisteiden ominaisuuksia on kuitenkin pidettävä erittäin yllättävänä ottaen huomioon, että diatse-paamimolekyyliä on pitkään yritetty modifioida uusien te-30 hokkaiden, rauhoittavien aineiden kehitämiseksi. Modifiointi on kohdistunut diatsepaamimolekyylin eri asemissa oleviin substituentteihin. Fenyyliryhmän korvaamista fenoksi-ryhmällä ei kuitenkaan aikaisemmin ole ehdotettu, mikä osoittaa, että fenyyliryhmä on katsottu erittäin tärkeäksi 3 78473 yhdisteen aktiivisuuden kannalta. Näin ollen nyt kuvattujen uusien 1-fenoksi-yhdisteiden ominaisuuksia on pidettävä erittäin yllättävinä.

Yhdisteryhmien määrittelyssä termi "alempi" tarkoit-5 taa 1-6 hiiliatomia sisältävää ryhmää. Termi "C^.g-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, tyydyttynyttä, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, esim. metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, 2-butyyliä, neopentyyliä, n-heksyy-liä jne. Termi "C^.g-alkoksi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia 10 sisältävää alkoksiryhmää, esim. metoksia, etoksia, propok-sia, butoksia, pentoksia jne. Termi "C3_7-sykloalkyyli-C^.g-alkyyli" tarkoittaa tyydyttynyttä, 3-7 hiiliatomia sisältävää karboksyklistä rengasta, esim. syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä, sykloheptyy-15 liä jne., joka on liittynyt C^_g-alkyyliin. Termissä "aryyli-Ci_g-alkyyli" aryyli tarkoittaa esim. fenyyliä, p-nitrofenyyliä, o-toluyyliä, m-metoksifenyyliä, jne. Termi "alkyleeni" tarkoittaa kaksiarvoista radikaalia, joka on johdettu haarautuneesta tai suoraketjuisesta alkyyliryhmäs-20 tä, esim. etyleeniä (-CH2CH2-), propyleeniä (-CH2CH2CH2-), isopropyleeniä (-CH3-CH-CH2)- jne., ja termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa 25 siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

OH

3· ίροό*· jossa ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on vety, tosyyli tai mesyyli, saatetaan reagoimaan halogenidin 35 kanssa, jonka kaava on 4 78473

Heti-~X V

5 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä tai fenolin kanssa, jonka kaava on 10 HO-^ VI11 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on 15

YI-^Y^N.R. VI/VII

20 Y2-AA_/ jossa X, Yj, Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on vety, tosyyli tai mesyyli, ja saatu yhdiste, jossa R' on tosyyli tai mesyyli, pelkistetään alkalimetallilla tai boo-25 ri- tai alumiinihydridikompleksilla, jolloin saadaan yllä olevan kaavan mukainen yhdiste, jossa R' on vety, ja haluttaessa

b) yhdiste, jonka kaava on VI

:pOO

35 5 78473 jossa X, ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tavanomaisissa nukleofiilisissä reaktio-olosuhteissa halogenidin kanssa, jonka kaava on Hal-Rj, jossa Hai on halogeeni ja R3 on C^_g-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli- JS'

10 - (CH2) ,-CH

- F

15 alkyleeni—jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiiliatomia ja Z on vety halogeeni, C^_g-alkyyli, C^^g-alkoksi, CF3, 0

II

NC>2 tai NH2; -C-R4, jossa R4 on 1-5 hiiliatomia sisältävä 20 alkyyli tai -alkyleeni—jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä; -alkyleeni-CN, jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia; 25 Λ -alkyleeni-N^ , jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiili- ^r2 atomia ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta 0

II

30 vetyä tai C^g-alkyyliä, tai R3 on -alkyleeni-C-NH2, jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin R3, tai

O

n c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -C-R4, pel- 35 kistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jos sa R on Cj.g-alkyyli tai aryyli-C^.g-alkyyli, tai , 78473 6 o 11 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -C-0-C^_g-alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, tai e) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 5 haarautuneen tai suoraketjuisen alkenyylisyanidin kanssa, jonka kaava on -alkyleeni-CN, jonka alkenyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, välituotteen muodostamiseksi, jonka kaava on

X

10 O_

/V '-' XIV

Yi —

N-alkyleeni-CN

*2— 15 jossa X, Y2 ja Y2 ja alkyleeni tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa f) kaavan XIV mukainen yhdiste pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on -alkyleeni- 20 CH2NH2, jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -alkyleeni- NΓ , jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiiliatomia ja jossa r2 25 ainakin R·^ on vety, saatetaan reagoimaan C^-g-alkyylihalo-genidin kanssa, jolloin saadaan vähintään monosubstituoitu N-alkyylijohdannainen, tai alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste pelkistetään vähintään mo-30 nosubstituoidun N-metyylijohdannaisen muodostamiseksi, ja haluttaessa h) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineena käytettävä 35 kaavan III mukainen yhdiste, jossa R' on tosyyli tai mesyy-li, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on 7 78473 o 5 esim. NaBH^illä.

Saatu kaavan III mukainen yhdiste voidaan detosyloi-da tai demesyloida pelkistämällä alkalimetallilla, kuten Na:lla tai Kiila, nestemäisessä ammoniakissa tai eta-10 nolissa, tai pelkistämällä boori- tai alumiinihydridikomp-leksilla, kuten natriumbis(metoksietoksi)alumiinihydridil-lä, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R' on vety.

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus, sen pelkis-15 tys yhdisteeksi III sekä yhdisteen III detosylointi tai de-mesylointi yhdisteeksi IV ovat alan ammattimiehelle, sinänsä tunnettuja, ks. esim. M.A. Rehman et ai., J. Chem. Soc.

(C), 58 (1967) ja G. Hazebroucq, Ann. Chim. I, 221-254 (1966).

20 Kaavan VI mukaisen yhdisteen (R'=H) valmistamiseksi kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida keskenään nukleofiilisissä reaktio-olosuhteissa, kuten tavanomaisissa Williamsonin eetterisynteesiolosuhteissa esim. vahvan emäksen, kuten NaHrn ja inertin liuottimen, kuten 25 dimetyyliformamidin (DMF), dimetyylisulfoksidin (DMSO),

bentseenin tai tolueenin läsnäollessa lämpötilassa 0-120°C

2-96 tuntia.

Kaavan VII mukainen yhdiste saadaan myös siten, että kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogeni-30 din V kanssa yllä kuvatulla tavalla, minkä jälkeen saatu kaavan VII mukainen yhdiste (R'=tosyyli tai mesyyli) saatetaan reagoimaan tavanomaisissa olosuhteissa tunnetun pel-kistimen natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin eli NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 kanssa esim. inertissä liuottimessa, 35 kuten tolueenissa, lämpötilassa 25-70°C 24-28 tuntia, yhdisteen VII detosyloimiseksi tai demesyloimiseksi yhdis- 8 73473 teeksi VI. Vaihtoehtoisesti kaavan III mukainen yhdiste, voidaan saattaa reagoimaan kaavan VIII mukaisen fenolin kanssa US-patentissa 4 216 218 kuvatulla tavalla. Tällöin yhdisteet III ja VI saatetaan kosketukseen trifenyylifos-5 fiinin ja liuottimen, esim. bentseenin kanssa. Sitten muodostuneeseen liuokseen lisätään dietyyliatsodikarboksylaat-tia. Muodostunutta reaktioseosta pidetään typpisuojassa ja lämpötilassa 5-25°C tyypillisesti 6-30 tuntia yhdisteen VII muodostamiseksi, jonka puolestaan annetaan reagoida 10 natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridin kanssa yhdisteeksi VI.

15 _ fQ) x ϊι—r^v^\ v <IX> ,N“R3 y2—Ik / 20 Menetelmävaihtoehto b) voidaan suorittaa siten, että kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan halogeni-din Hal-R3 kanssa emäksen, kuten NaHCOj, K2CO3, ^3003 jne. ja inertin liuottimen, kuten DMF:n, butanolin, asetonin, 2-butanonin jne. läsnäollessa lämpötilassa 70-120°C 2-24

25 Z

tuntia. Kun R3 on Cj_g-alkyyli tai -alkyleen reak tio suoritetaan tyypillisesti Κ2(303:η tai Na2C03:n läsnäollessa lämpötilassa 70-120°C 2-24 tuntia.

30 O

- n

Kun R on -C-R4, reaktio suoritetaan tyypillisesti emäksen, kuten NaHCC^in, trietyyliamiinin jne. läsnäollessa lämpötilassa 5-60°C 2-24 tuntia, minkä jälkeen karbonyyli-ryhmä saadussa yhdisteessä pelkistetään tavalliseen tapaan 35 metyleeniryhmäksi, esim. metallihydridikompleksilla, kuten LiAlH^jllä, natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridillä jne. (menetelmävaihtoehto c)).

9 73473

Menetelmävaihtoehdossa d) käytettävä lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan tavalliseen tapaan reagoida C^_g-alkyylihalogeeni-formiaatin, esim. etyyliklooriformiaatin kanssa.

5 Menetelmävaihtoehto d) voidaan suorittaa tavalliseen tapaan pelkistämällä, esim. LiAlH^illä.

Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan XIV mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla halogeenisubstituoitu alkyy-linitriili, esim. klooriasetonitriili, reagoimaan yhdisteen 10 VI kanssa emäksen, kuten NaHCC^, K2CO3 jne. läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten DMF:ssä jne. lämpötilassa 25-60°C 1-3 tuntia. Kaavan XIV mukainen yhdiste pelkistetään sitten tavalliseen tapaan esim. metallihydridillä, kuten LiAlH^illä, natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydri-15 dillä, boraanilla jne. inertissä liuottimessa, kuten THFrssä jne. lämpötilassa 25-65°C 1-3 tuntia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste jossa R on -alkyleeni-CH2-NH2 (menetelmävaihtoehto f)) .

Menetelmävaihtoehdossa g) käytettävä lähtöaine voi-20 daan valmistaa saattamalla hlaogenidi Hal-R3, jossa R3 on /Rl -alkyleeni-N , reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdis- R2 teen kanssa emäksen, esim. Ν32003, K2CO3 jne., ja liuotti-25 men esim. DMF:n, n-butanolin jne. läsnäollessa lämpötilassa 25-80°C 1-3 tuntia. Saatu yhdiste saatetaan reagoimaan alkyylihalogenidin kanssa tai alkyylihalogeeniformiaatin kanssa, ,minkä jälkeen muodostunut yhdiste pelkistetään esim. LiAlH2:llä tai natriumbis(2-metoksietoksi)alumiini-30 hydridillä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus antidepressiivisinä aineina voidaan osoittaa niiden kyvyllä estää tetrabenatsiinilla indusoitua ptoosia hiiressä (International of Neuropharmacology 8, 73 (1969)). Kyseinen 35 menetelmä on vakiomenetelmä antidepressiivisen vaikutuksen määrittämiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden antidpres- 10 78473 siivinen teho ilmaistuna tetrabenatsiinin indusoiman ptoo-sin 50-%:isena estona ilmenee taulukosta I.

Taulukko I

Yhdiste ed50 (suun ED50 (intra_ 5 kautta) (mg/kg perit.) mg/kg kehonpainoa) kehonpainoa 7,8-dimetoksi-3-metyyli-l-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinioksalaatti 3,8 10 7,8-dimetoksi-l-fenoksi- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bents- atsepiinioksalaatti 3,7 0,85 3-(2-aminoetyyli)-1-(3-kloo-rifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-15 3-bentatsepiinidioksalaatti 7,5 1-(3-kloorifenoksi)-7,8-di-metoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinioksalaatti 4,2 1,1 1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-20 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse- piinioksalaatti - 2,9 imipramiini - 1,28 Nämä arvot osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä voisi olla käyttöä antidepressantteina nisäkkäis-25 sä annettuina määränä 0,1-50 mg/kg kehonpainoa päivässä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia verenpainelääkkeitä, koska ne pystyvät alentamaan verenpainetta nisäkkäissä. Verenpainetta alentava teho on mitattu spontaanisti korkeaa verenpainetta potevilla rotilla epä-30 suoran häntäkalvosinmenetelmän avulla, joka on kuvattu teoksessa "Methods in Pharmacology", A. Schwarts, Ed., Voi. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971, s. 135. Tässä menettelyssä viiden eläimen muodostamaa ryhmää käsitellään oraalisesti kolme päivää testiyhdisteellä suhteessa saman 35 lukumäärän käsittävän testiryhmään. Verenpaineen lasku mitataan kolmantena päivänä annon jälkeen. Eräiden yhdistei- n 78473 den verenpainetta alentava teho ilmaistuna laskimoverenpai-neen keskimääräisenä laskuna ilmenee taulukosta II.

Taulukko II

Yhdiste Annos mg/kg Verenpaineen 5 kehonpainoa lasku mmHg 3-metyyli-1-(4-metyylifenoksi)- 2.3.4.5- tetrahydro-3-bentsatse- piinihydrobromidi 50 35 1-(4-metoksifenoksi)-3-metyyli-10 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse- piinihydrobromidi 50 48 3-(2-amino-1-metyyli)etyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-1-(4-trifluo-rimetyylifenoksi)-3-bentsatsepii- 15 nidioksalaatti 50 51 3-(2-metyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinidioksa- laatti 50 33 20 7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5- tetrahydro-1-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinihydro- kloridi 50 43 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-25 1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3- bentsatsepiinioksalaatti 50 49 3-(2-aminoetyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-1-(4-trifluorimetyylifenok- si)-3-bentsatsepiinidioksalaatti 50 61 30 guanetidiini 50 20

Verenpaineen lasku saavutetaan antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä tällaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle oraalisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai laskimoon tehoavana annoksena 0,1 - 50 .mg/kg kehonpainoa 35 päivässä. Tällä alueella suositeltava tehoannos on n. 0,1 -5 mg/kg kehonpainoa päivässä. Erityisen suositeltava teho-annos on n. 1 mg/kg kehonpainoa päivässä.

i2 78473

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia kipulääkkeitä, koska ne pystyvät lievittämään kipua nisäkkäissä. Yhdisteen teho osoitetaan vääntelehtimistestin avulla hiiressä, jolloin vääntelehtiminen indusoidaan 2-5 fenyyli-1,4-bentsokinonilla. Testi on vakiotesti analgesian määrittämiseksi (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)). Eräiden yhdisteiden analgeettinen teho ilmaistuna vääntelehtimisen prosentuaalisena estona ilmenee taulukosta III.

13 78473

Taulukko III

Yhdiste Annos (ihon- Vääntelehti- alaisesti) mg/ misen esto % kg kehonpainoa 5 7,8-dimetoksi-1-(4-metoksifen oksi) -3-metyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-3-bentsatsepiinihydro- kloridi 7,6 50 7,8-dimetoksi-3-metyyli-1-fen-10 oksi-2,3,4,5-tetrahydro-3- bentsatsepiinioksalaatti 20 58 1-(4-metoksifenoksi)-3-metyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-3-bents- atsepiinihydrobromidi 25 46 15 3-(3-aminopropyyli)-2,3,4,5- tetrahydro-1-(4-trifluorime-tyylifenoksi)-3-bentsatsepii- nidimaleaatti 8,2 50 1-(3-kloorifenoksi)-3-(2-fenyy-20 lietyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3- bentsatsepiinioksalaatti 25 42 1-(3-kloorifenoksi)-3-syklopro-pyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinioksalaatti 25 66 25 7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5- tetrahydro-1-(4-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinihydro- kloridi 5,7 50 propoksifeeni 3,9 50 30 Kivun analgeettinen lievitys saavutetaan antamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä tällaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle oraalisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolit-se tai laskimoon tehoavana annoksena 0,1 25 mg/kg kehonpainoa päivässä. Tällä alueella suositeltava tehoannos on n.

35 1-10 mg/kg kehonpainoa päivässä. Erityisen suositeltava te hoannos on n. 2 mg/kg kehonpainoa päivässä.

14 78 473

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esim. oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse steriileinä liuoksina tai suspensioina ja eräissä tapauksissa laskimoon steriilien liuosten muodossa.

5 Joskin yhdisteet tehoavat sellaisinaankin, ne voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojensa muodossa pysyvyyden, kiteyttämisen helppouden, parantuneen liukoisuuden ja vastaavien syiden vuoksi.

Suositeltavia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-10 additiosuoloja ovat sellaiset, jotka on johdettu epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- tai perkloorihaposta tai vastaavista hapoista sekä orgaanisista hapoista, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini- tai fumaarihaposta tai vas-15 taavista hapoista.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.

Esimerkki 1 1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-20 bentsatsepiinioksalaatti

Liuos, jossa oli 9,78 g (0,06 mol) l-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 150 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (3,1 g 50-%:ista öljydispersiota (98 %), 25 0,063 mol, pesty kahdesti heksaanilla) 75 ml:ssa DMF:ää.

Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti ja lisättiin liuos, jossa oli 10,35 g (0,063 mol) p-fluoribentsotrifluo-ridia 60 mltssa DMF:ää. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa n. 16 tuntia yli yön. Reaktioseosta lämmitet-30 tiin 70°C:ssa tunti ja sekoitettiin uudelleen huoneen lämpötilassa yli yön. Seos kaadettiin jään ja veden seokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuute pestiin neljästi vedellä ja sitten kerran kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, käsiteltiin aktiivihiilellä, suoda-35 tettiin Celite-MgSO^:n läpi ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Poistamalla liuotin saatiin 14 g (76 %) öljyä. Liuokseen, jossa oli 4 g öljyä eetterissä, lisättiin oksaa- is 73473 lihapon eetteriliuosta ja saatiin 3 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti-metanolista ja saatiin 2 g 1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsat-sepiinioksalaattia, sp. 208-209°C.

5 Analyysi ci7Hi6F3NO· (C02H) 2

Laskettu: C 57,42 H 4,57 N 3,52 %

Saatu: C 57,32 H 4,40 N 3,34 %

Esimerkki 2 1-(p-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-10 piinioksalaatti

Liuos, jossa oli 14,3 g (0,088 mol) 1-hydroksi- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 190 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli nat-riumhydridiä (4,9 g 50-%:ista öljydispersiota (98 %), 15 0,010 mol, pesty kahdesti heksaanilla) 50 ml:ssa DMF:ää.

Seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa, lämmitettiin 65°C:ssa tunti ja jäähdytettiin uudelleen huoneen lämpötilaan. Lisättiin liuos, jossa oli 13,8 g (0,11 mol) 4-fluoriklooribentseeniä 40 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitet-20 tiin huoneen lämpötilassa yli yön (n. 16 tuntia) ja lämmitettiin sitten 75°C:ssa kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-25 liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 20 g öljyä, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin sitten, kuten esimerkissä 1 oksalaatti-suolaksi (6 g, 19 %, sp. 80-90°C). Tämä aines kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaattimetanolista ja saatiin 30 1-(p-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiiniok- salaatti, hajoaa 198-199,5°C.

Analyysi C^gH^gClNO.(C02H)2 Laskettu: C 59,42 H 4,99 N 3,85 %

Saatu: C 59,25 H 5,20 N 4,05 % 35 Esimerkki 3 1-(p-nitrofenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepii-nihydrokloridi ie 73473

Liuos, jossa oli 7,5 g (0,046 mol) l-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 90 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,7 g 50-%:ista öljydispersiota (98 %), 0,055 mol, pesty 5 kahdesti heksaanilla) 25 mlsssa DMFrää. Seosta lämmitettiin tunti 50°C:ssa, jäähdytettiin 0-5°C:seen ja lisättiin sitten liuos, jossa oli 7,5 g (0,053 mol) 1-fluori-4-nitrobent-seeniä 10 mlsssa DMFsää. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin, ja saatiin öl-10 jy, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesium-sulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 14 g öljyä, joka liuotettiin kuumaan metanoli-eetteriin.

15 Sitten öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi (5,5 g kiintoainetta, 37 % 218-220°C) lisäämällä HClsn eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatti-metanolista ja saatiin 1-(p-nitrofenoksi)-2,3,4,5-tetrahyd-ro-3-bentsatsepiinihydrokloridi, hajoaa 227-228°C.

20 Analyysi .HC1

Laskettu: C 59,91 H 5,34 N 8,74 %

Saatu: C 59,77 H 5,30 N 8,37 %

Esimerkki 4 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-. : 25 piinioksalaatti V Liuos, jossa oli 14,0 g (0,086 mol) l-hydroksi-2,3,4, 5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 90 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (5,0 g 50-%:ista öljydispersiota (98 %), 0,10 mol, pesty 30 kahdesti heksaanilla) 25 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin tunti huoneen lämpötilassa, lämmitettiin lyhyesti 50°C:ssa ja jäähdytettiin. Lisättiin liuos, jossa oli 12,9 g (0,10 mol) l-kloori-3-fluoribentseeniä 15 ml:ssa DMF:ää. Muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli 35 yön (n. 6 tuntia) ja sitten 70°C:ssa tunti. Seos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten Öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset faa- 17 73473 sit pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin sitten, kuten esimerkissä 1 oksalaatik-5 si (14,5 g, 46 %, hajoaa 196-200°C). Kiteytettiin uudelleen kahdesti 4,5 g muodostunutta oksalaattisuolaa etyyliasetaat-timetanoliliuoksesta ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti, hajoaa 202-202,5°C. Analyysi C16H16C1N0.(C02H)2 10 Laskettu: C 59,42 H 4,99 N 3,85 %

Saatu: C 59,20 H 5,15 N 3,84 %

Esimerkki 5 1-(m-kloorifenoksi)-3-(3-N,N-dimetyyliaminopropyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinidioksalaatti 15 Seosta, jossa oli 6,4 g (0,023 mol) esimerkin 4 1-(m- kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, 5,7 g (0,047 mol) 3-dimetyyliaminopropyylikloridia, 10,0 g kalium-karbonaattia ja 0,01 g kaliumjodidia 100 mlsssa n-butano-lia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktio-20 seos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä ja sitten kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsen-25 troimalla saatiin 7,5 g öljyä, joka liuotettiin etteriin ja muutettiin sitten dioksalaattisuolaksi (7,0 g 56 %, hajoaa 82-115°C) esimerkin 1 menetelmän mukaan. Tämä aines kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3,5 g 1-(m-kloorifenoksi)-3-(3-30 N,N-dimetyyliaminopropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-piinidioksalaattia, hajoaa 190-190,5°C.

Analyysi C2^H2-7C1N020. 2C2H2C>4 Laskettu: C 55,71 H 5,80 N 5,20 %

Saatu: C 55,75 H 5,93 N 5,18 % 35 Esimerkki 6 1-(m-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrobromidi ie 73473

Liuos, jossa oli 8,0 g (0,049 mol) l-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 90 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,9 g 50-%:ista Ö1jydispersiota (98 %), 0,059 mol, pesty 5 kahdesti heksaanilla) 25 mlrssa DMF:ää. Seosta lämmitettiin tunti 45°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin liuos, jossa oli 9,3 g (0,056 mol) m-fluoribentsotri-fluoridia 20 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Liuotin poistettiin vakuumissa ja 10 saatiin öljy, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin sitten dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin sitten (kyllästetty natriumkloridi-liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 9,5 g öljyä, joka liuotettiin eet-15 teriin ja muutettiin hydrobromidisuolaksi lisäämällä HBr:n eetteriliuosta (4,0 g 38 %, hajoaa 109-110°C). Tämä aines kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatin ja metano-lin 25:1-seoksesta ja saatiin 1-(m-trifluorimetyylifenoksi)- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrobromidi, hajoaa 20 111°C.

Analyysi C^-yH^gFgNO.HBr Laskettu: C 52,59 H 4,41 N 3,61%

Saatu: C 52,44 H 4,24 N 3,39 %

Esimerkki 7 25 1-(m-kloorifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3- bentsatsepiini Jäähdytettiin liuokseen, jossa oli 6,5 g (0,024 mol) esimerkin 4 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bents-atsepiinia ja 2,8 g (0,028 mol) trietyyliamiinia 75 mlrssa 30 kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen 3,0 g (0,028 mol) etyylikloridiformiaattia 10 ml:ssa kloroformia. Reaktioseos-ta sekoitettiin yli yön eli n. 16 tuntia ympäristölämpöti-lassa ja konsentroitiin sitten öljyksi, joka liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, laimealla HClrllä ja jälleen 35 kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (7,5 g, 90 %). öljyn liuos 75 mlrssa tetrahydrofuraania (THF) lisättiin hitaasti tiputtaen pa- i9 78473 lautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 1,6 g (0,042 mol) LiAlH^rä 125 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen viisi tuntia, seos jäähdytettiin ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH4C1-5 liuosta. Seos laimennettiin eetterillä, suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natrium-kloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi (5,6 g, 93 %). Tämä öljy tislattiin ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)-3-metyyli-10 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini öljynä (150-170°C/0,1 mm) .

Analyysi Cj^H^gClNO

Laskettu: C 70,95 H 6,30 N 4,87 %

Saatu: C 71,23 H 6,40 N 4,69 % 15 Esimerkki 8 3-(3-N,N-dimetyyliaminopropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidihydrokloridi Seosta, jossa oli 6,2 g (0,020 mol) esimerkin 1 2.3.4.5- tetrahydro-l-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-20 sepiinia, 4,9 g (0,040 mol) 3-dimetyyliaminopropyyliklori- dia, 10 g kaliumkarbonaattia ja kaliumjodidia 100 mlrssa n-butanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eette-25 rillä ja sitten kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 5,8 g öljyä, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin dihydrokloridisuolaksi (hygroskooppi-30 nen) lisäämällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin välittömästi uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 25:1-seoksesta ja saatiin 3-(3-N,N-dimetyyliaminopropyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-l-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-sepiinihydrokloridi (3,0 g 32 %, hajoaa 235-236°C).

35 Analyysi 3^2®'2HC1

Laskettu: C 56,78 H 6,28 N 6,02 %

Saatu: C 56,43 H 6,14 N 5,75 % 2o 78473

Esimerkki 9 a) 3-fenyyliasetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,8 g (0,019 mol) 5 esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiinia ja 2,3 g (0,023 mol) trietyyliamiinia 75 mlrssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen 3,5 g (0,023 mol) fenyyliasetyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia.

Kun oli sekoitettu yli yön ympäristölämpötilassa, reaktio-10 seos konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, laimealla (10 %) HClrllä ja uudelleen vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka uutettiin kiehuvilla heksaaneilla ja saa-15 tiin konsentroimalla 6,8 g (84 %) öljyä. Osa tästä tislattiin ja saatiin 3-fenyyliasetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini öljynä, 240-250°C/ 0,1 mm.

Analyysi C25H22F3N02 20 Laskettu; C 70,57 H 5,21 N 3,29 %

Saatu: C 70,28 H 5,19 N 2,98 % b) 3-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini

Liuos, jossa oli 6,5 g (0,015 mol) esimerkin 9a 25 3-fenyyliasetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi) -3-bentsatsepiinia 100 mlsssa THF:ää, lisättiin hitaasti tiputtaen palautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 1,2 g (0,030 mol) LiAlH^rä 75 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen neljä tuntia, seos jääh-30 dytettiin ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos laimennettiin eetterillä, suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 6,2 g (92 %) öljyä.

35 Tämä öljy tislattiin ja saatiin 3-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini, 220-235°C/0,1 mm.

21 78473

Analyysi C25H24F3NO

Laskettu: C 72,97 H 5,88 N 3,41 %

Saatu: C 72,72 H 5,65 N 3,33 %

Esimerkki 10 5 1 -(m-kloorifenoksi)-3-(2-fenyylietyyli)-2,3,4,5-tet- rahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti

Liuos, jossa oli 4,3 g (0,028 mol) fenyyliasetyyli-kloridia 10 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,5 g (0,024 mol) esi-10 merkin 4 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-piinia ja 2,8 g (0,028 mol) trietyyliamiinia 75 ml:ssa kloroformia .

Kun oli sekoitettu yli yön ympäristölämpötilassa, reaktioseos konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eette-15 riin, pestiin vedellä, laimealla (10 %) HCl:llä ja kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 9,5 g öljyä. Tämä öljy liuotettiin 75 ml:aan tetra-hydrofuraania (THFj ja liuos lisättiin hitaasti tiputtaen 20 palautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 1,6 g (0,042 mol) LiAlH^ä 125 mlrssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen viisi tuntia, reaktioseos jäähdytettiin ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen 50 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos laimennettiin eetterillä, suodatet-25 tiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 8,0 g (88 %) öljyä.

Tämä öljy liuotettiin eetteriin, muutettiin sitten oksalaat-tisuolaksi ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)-3-(2-fenyylietyy-30 li)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti (2,4 g, hajoaa 95-96°C) esimerkin 1 menetelmän mukaan.

Analyysi C24H24C^NO* (CC^H) ^

Laskettu: C 66,73 H 5,60 N 2,99 %

Saatu: C 66,60 H 5,32 N 2,75 % 22 78473

Esimerkki 11 a) 3-etoksikarbonyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,3 g (0,021 mol) 5 esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiinia ja 2,1 g (0,024 mol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 2,6 g (0,024 mol) etyyliklooriformiaattia 20 ml:ssa kloroformia. Kun oli sekoitettu kuusi tuntia ympäristölämpö-10 tilassa, reaktioseos konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, laimealla HCl:llä ja uudelleen kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natrium-kloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja saatiin konsentroimalla 8,0 g öljyä. Osa tästä tis-15 lättiin ja saatiin 3-etoksikarbonyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini, 195°C/0,1 mm. Analyysi C^H^FjNOj Laskettu: C 63,32 H 5,31 N 3,69 %

Saatu: C 63,44 H 5,35 N 3,55 % 20 b) 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyyli- fenoksi)-3-bentsatsepiinihydrokloridi

Liuos, jossa oli 7,0 g (0,018 mol) esimerkin 11a 3-etoksikarbonyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin hi-25 taasti tiputtaen palautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 1,4 g (0,036 mol) LiAlH^:ä 75 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen neljä tuntia, reaktioseos jäähdytettiin ja reaktio keskeytettiin sitten lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH4Cl-liuosta. Seos laimennettiin 30 eetterillä, suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 5,1 g öljyä, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi (5,1 g, 80 %, hajoaa 203-206°C) lisää-35 mällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatti-metanolista ja saatiin 23 78473 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiinihydrokloridi, hajoaa 210-211°C.

Analyysi C18H18F3N0.HC1

Laskettu: C 60,42 H 5,35 N 3,92 % 5 Saatu: C 60,84 H 5,20 N 3,66 %

Esimerkki 12 1-(m-kloorifenoksi)-3-(n-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiini

Seosta, jossa oli 6,4 g (0,023 mol) esimerkin 4 10 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, 5,7 g (0,047 mol) 1-bromipropaania ja 8,4 g (0,10 mol) natriumbikarbonaattia 100 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin kolme tuntia 70°C:ssa. Seos konsentroitiin korkeavakuumissa öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin sitten eette-15 rillä. Eetteriuutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 6,3 g (86 %) öljyä, joka tislattiin ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)- 3-(n-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini , 190-20 210°C/0,1 mm.

Analyysi C^I^CINO

Laskettu: C 72,25 H 7,02 N 4,44 %

Saatu: C 71,93 H 7,02 N 4,20 %

Esimerkki 13 25 1-(m-kloorifenoksi)-3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,5- tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti

Seosta, jossa oli 7,0 g (0,026 mol) esimerkin 4 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, 4,6 g (0,051 mol) kloorimetyylisyklopropaania ja 8,4 g 30 (0,10 mol) natriumbikarbonaattia 85 ml:ssa DMF:ää, lämmitet tiin 80-90°C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten korkeavakuumissa öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natrium-35 kloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi, joka liuotettiin 24 73473 eetteriin ja muutettiin sitten oksalaattisuolaksi (7 g, sp. 80-95°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tämä aines tehtiin uudelleen emäksiseksi ja valutettiin silikageelikuivapylvään läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Haluttu tuote uutettiin 5 etyyliasetaatilla ja konsentroimalla saatiin 3,3 g öljyä. Tämä öljy muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkin 1 menetelmän mukaan ja kiteytettiin sitten välittömästi uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)-3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,5-tetra-10 hydro-3-bentsatsepiinioksalaatti (3,1 g, hajoaa 100-101°C). Analyysi C2qH22C1NO. (CC>2H) 2 Laskettu: C 63,23 H 5,79 N 3,35 %

Saatu: C 63,04 H 5,78 N 3,35 %

Esimerkki 14 15 2-£2- (p-nitrof enyylietyyli)_7~2,3 ,4,5-tetrahydro-1 - (p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi Seosta, jossa oli 13,0 g (0,042 mol) esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-sepiinia, 11,7 g (0,05 mol) p-nitrofenetyylibromidia, 18 g 20 (0,21 mol) natriumbikarbonaattia ja 0,01 g kaliumjodidia 100 ml:ssa DMF:ää, lämmitettiin 90°C:ssa kuusi tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty 25 magnesiumsulfaatti). Sitten liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 20 g öljyä, öljy valutettiin silikageelikuivapylvään läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Haluttu tuote uutettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 16 g, joka liuotettiin eetteriin, joka muutettiin 30 hydrobromidisuolaksi (8 g, 35 %, sp. 98-108°) lisäämällä HBr:n eetteriliuosta. 3,0 g:n osa kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-£2- (p-nitrof enyylietyyli)_7-2,3,4,5-tetrahydro-1 - (p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi (2,4 g, 35 hajoaa 216-217°C).

25 78473

Analyysi C25H23F3N2°3.HBr Laskettu: C 55,87 H 4,50 N 5,21 %

Saatu: C 55,69 H 4,61 N 5,20 %

Esimerkki 15 5 3-/2- (4-aminofenyylietyyli)-7-2,3,4,5-tetrahydro-1 - (p- trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti Liuos, jossa oli 6,0 g (0,011 mol) esimerkin 14 3-/2-(p-nitrofenyylietyyli )J-3-bentsatsepiinihydrobromidia 50 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin tiputtaen sekoitettuun sus-10 pensioon, jossa oli 3,5 g (0,049 mol) sinkkipölyä 60 ml:ssa 50-%:ista etikkahappo-vesiliuosta. Kun oli sekoitettu tunti ympäristölämpötilassa, seos suodatettiin ja sinkkiä ja epäorgaanisia suoloja pestiin 3-n HCl:llä. Suodos tehtiin emäksiseksi 6-n NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eette-15 riuutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 4,5 g öljyä, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin dioksalaattisuolaksi (5,5 g, 82 %, hajoaa 120-140°C) esimerkin 1 menetelmän avul-20 la. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta ja saatiin 3-/'2-(4-aminofenyylietyyli)J7- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-sepiinidioksalaatti, hajoaa 157-158°C.

Analyysi C25H25F3N20.2(C02H)2 25 Laskettu: C 57,42 H 4,82 N 4,62 %

Saatu: C 57,16 H 4,71 N 4,62 %

Esimerkki 16 a) 3-propionyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluori-metyylifenoksi)-3-bentsatsepiini 30 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,5 g (0,021 mol) esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiinia ja 2,5 g (0,025 mol) trietyyliamiinia 75 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen 2,3 g (0,025 mol) propionyylikloridia 10 ml:ssa kloroformia. Kun 35 oli sekoitettu ympäristölämpötilassa kaksi tuntia, reaktio-seos konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja 26 78473 pestiin sitten vedellä, laimealla HClrllä ja uudelleen kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin sitten kiintoaineeksi (7,2 g, 95 %, sp. 98-105°C).

5 Osa kiteytettiin kahdesti uudelleen heksaaneista ja saatiin 3-propionyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi) -3-bentsatsepiini, sp. 109-110°C.

Analyysi C20H20F3NO2

Laskettu: C 66,10 H 5,55 N 3,86 % 10 Saatu: C 65,99 H 5,52 N 3,75 % b) 3-(n-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluori-metyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi

Liuos, jossa oli 6,5 g (0,018 mol) esimerkin 16a 3-propionyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenok-15 si)-3-bentsatsepiinia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin tiputtaen palautuslämpötilassa olevaan suspensioon, jossa oli 1,4 g (0,036 mol) LiAlH^:ä 75 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen neljä tuntia reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin 20 lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH4Cl-liuosta. Seos suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 5,0 g öljyä, joka valutettiin silikageelikuivapylvään läpi eluoiden etyyliase-25 taatilla. Haluttu tuote uutettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 5,2 g öljyä. Sitten öljy tislattiin ja saatiin öljy (3,9 g, 62 %, 180-185°C/0,1 mm).

Tämä öljy liuotettiin eetteriin, suodatettiin ja muutettiin hydrobromidisuolaksi lisäämällä HBr:n eetteriliuosta. Suo-30 la kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1— seoksesta ja saatiin 3-(n-propyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi (3,5 g, 45 %, hajoaa 193°C).

Analyysi C^H^F^No.HBr 35 Laskettu: C 55,82 H 5,39 N 3,26 %

Saatu: C 55,42 H 5,24 N 3,18 % 27 73473

Esimerkki 17 3-syklopropyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi

Seosta, jossa oli 7,0 g (0,023 mol) esimerkin 1 5 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat- sepiinia, 4,1 g (0,046 mol) kloorimetyylisyklopropaania, 8,4 g (0,10 mol) natriumbikarbonaattia ja 0,01 g kaliumjo-didia 85 ml:ssa DMF:ää, lämmitettiin 75-80°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten 10 korkeavakuumissa öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vede-tän magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 7 g öljyä, joka valutettiin silikageelikuiva-15 pylvään läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Haluttu tuote uutettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 6 g öljyä, joka tislattiin öljyksi (3,5 g). Tämä öljy muutettiin hydrobromidisuolaksi lisäämällä HBr:n eet-teriliuosta ja kiteytettiin välittömästi uudelleen etyyli-20 asetaatin ja metanolin 25:1-seoksesta ja saatiin 3-syklo-propyylimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinihydrobromidi (1,4 g, 14 %, hajoaa 198 - 198,5°C).

Analyysi C2.jH22F3NO.HBr 25 Laskettu: C 57,02 H 5,24 N 3,17 %

Saatu: C 56,78 H 5,16 N 3,10 %

Esimerkki 18 a) 3-syanometyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylif enoksi ) -3-bentsatsepiini 30 Seosta, jossa oli 16 g (0,052 mol) esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatse-piinia, 8 g (0,010 mol) klooriasetonitriiliä ja 17 g (0,20 mol) natriumbikarbonaattia 125 ml:ssa DMF:ää, lämmitettiin 70°C:ssa 2,5 tuntia. Seos konsentroitiin öljyksi, jota se-35 koitettiin veden kera ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin 28 7 8 4 7 3 (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja saatiin 18 g öljyä, joka petrolieetterissä hierrettäessä jähmettyi kiintoaineeksi (16,5 g, 92 %, sp. 125-129°C). Osa kiteytet-5 tiin uudelleen heksaaneista ja saatiin 3-syanometyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini, sp. 134-135°C.

Analyysi

Laskettu: C 65,88 H 4,95 N 8,09 F 16,46 % 10 Saatu: C 65,56 H 4,91 N 7,96 F 16,03 % b) 3-(2-aminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylif enoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Liuos, jossa oli 16 g (0,046 mol) esimerkin 18a 3-syanometyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyyli-15 fenoksi)-3-bentsatsepiinia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin tiputtaen suspensioon, jossa oli 7,2 g (0,19 mol) LiAlH4:ä 100 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen 20 tuntia, seos jäähdytettiin ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos laimennet-20 tiin eetterillä, suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin ja haihdutettiin ja saatiin 14 g öljyä, josta 3 g muutettiin dioksalaattisuolaksi (4,5 g, hajoaa 160-165°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tä-25 mä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-(2-aminoetyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti (2,3 g, hajoaa 173-174°C).

Analyysi C^g^^F^^O^ (C02H) 2 30 Laskettu: C 52,07 H 4,75 N 5,28 %

Saatu: C 51,67 H 4,75 N 5,31 %

Esimerkki 19 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyy-lifenoksi)-3-bentsatsepiinioksalaatti 35 Liuos, jossa oli 9 g (0,040 mol) 7,8-dimetoksi-1- hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 50 ml:ssa 29 78473 DMF:ää, lisättiin, huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,4 g 50-%:ista öljydispersiota, 0,048 mol, pesty kahdesti heksaanilla) 10 ml:ssa DMFsää. Seosta sekoitettiin tunti 70°C:ssa, jäähdytettiin sitten 5 50°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli 8 g (0,048 mol) p-fluoribentsotrifluoridia 10 ml:ssa DMF:ää. Kun oli sekoitettu 20 tuntia ympäristölämpötilassa, seos konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 10 kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin oksalaattisuolaksi (10 g, 55 %, hajoaa 110°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. 3,0 g tätä ainesta kiteytettiin 15 kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinioksalaatti, hajoaa 143-144°C.

Analyysi c-|9H20F3NO3 * ^C02H*2 20 Laskettu: C 55,24 H 4,85 %

Saatu: C 55,00 H 5,17 %

Esimerkki 20 a) 7,8-dimetoksi-3-etoksikarbonyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini 25 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,015 mol) 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi) -3-bentsatsepiinia ja 1,7 g (0,017 mol) trietyyliamii-nia 70 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 1,0 g (0,017 mol) etyyliklooriformiaattia 30 20 ml:ssa kloroformia. Kun oli sekoitettu 20 tuntia ympä ristölämpötilassa, reaktioseos konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, laimealla HCl:llä ja uudelleen kahdesti vedellä ja kuivattiin sitten (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti).

35 Liuos suodatettiin ja konsentroitiin sitten kiintoaineeksi (5,0 g, 76 %, sp. 120°C), josta osa kiteytettiin kahdesti 30 78473 uudelleen heksaaneista ja saatiin 7,8-dimetoksi-3-etoksi-karbonyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiini, sp. 130-131°C.

Analyysi C22H24F3N05 5 Laskettu: C 60,13 H 5,51 %

Saatu: C 60,34 H 5,42 % b) 7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrokloridi

Liuos, jossa oli 4,5 g (0,010 mol) esimerkin 20a 7,8-10 dimetoksi-3-etoksikarbonyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinia 60 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,8 g (0,020 mol) LiAlH^:ä 100 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen kolme tuntia reaktioseos 15 jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen 60 ml kyllästettyä NH^Cl-liuos-ta. Seos suodatettiin, orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroi-20 tiin sitten öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi (4,0 g, 95 %, hajoaa 188-190°C) lisäämällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20 ^-seoksesta ja saatiin 7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-25 1 -(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrokloridi, hajoaa 204-205°C.

Analyysi C20H22F3N<^3 *HC1 Laskettu: C 57,49 H 5,55 N 3,35 %

Saatu: C 57,55 H 5,64 N 3,29 % 30 Esimerkki 21 a) 3-syanometyyli-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini

Seosta, jossa oli 11 g (0,030 mol) 7,8-dimetoksi- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-35 sepiinia, 4,5 g (0,060 mol) klooriasetonitriiliä ja 10 g (0,12 mol)natriumbikarbonaattia 125 ml:ssa DMF:ää, sekoi- 31 78473 tettiin kaksi tuntia 75-80°C:ssa. Seos konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä. Orgaaniset kerrokset pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, ve-5 detön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroimalla saatiin 12 g öljyä, joka uutettiin kiehuvilla heksaa-neilla ja saatiin kiintoaine (7 g, sp. 83-88°C). Osa kiteytettiin uudelleen heksaaneista ja saatiin 3-syanometyyli- 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenok-10 si)-3-bentsatsepiini, sp. 93-94°C.

Analyysi C21H21F3N2°3 Laskettu: C 62,06 H 5,21 %

Saatu: C 61,79 H 5,14 % b) 3-(2-aminoetyyli)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-15 1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Liuos, jossa oli 12 g (0,030 mol) esimerkin 21a 3-syanometyyli-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 20 4,6 g (0,12 mol) LiAlH4:ä 200 ml:ssa THF:ää. Kun oli sekoi tettu palautuslämpötilassa neljä tuntia, seos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen 20 ml NH^Cl-liuosta. Seos suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-25 liuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (9,2 g, 75 %), joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin dioksalaattisuolaksi (11 g, hajoaa 130— 135°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. 4,0 g ainesta kiteytettiin kahdesti uudelleen metanoli-eetteristä ja saatiin 30 3-(2-aminoetyyli)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p- trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti, hajoaa 139-140°C.

Analyysi C21H25F3N2°3*2 (CC>2H) 2

Laskettu: C 50,85 H 4,95 % 35 Saatu: C 50,70 H 4,94 % 32 73473

Esimerkki 22 1-(m-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinioksalaatti

Liuos, jossa oli 6,5 g (0,029 mol) 7,8-dimetoksi-1-5 hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 50 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (1,7 g 50-%:ista Ö1jydispersiota, 0,034 mol, pesty kahdesti heksaanilla) 10 mlsssa DMF:ää. Seosta lämmitettiin tunti 70°C:ssa ja jäähdytettiin sitten 50°C:seen 10 ja lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 4,6 (0,034 mol) 1-kloo-ri-3-fluoribentseeniä 10 ml:ssa DMF:ää. Kun oli sekoitettu neljä tuntia, seos jäähdytettiin ja konsentroitiin sitten öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja 15 kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (8 g, 82 %), joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, eluointi 20-%:isella C2HJOH/CHCI3) ja saatiin 2,0 g öljyä, joka muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkin 1 20 menetelmän avulla (2,3 g, hajoaa 130-140°C). Suola kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 25:1-seoksesta ja saatiin 1-(m-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetra-hydro-3-bentsatsepiinioksalaatti (2,0 g, hajoaa 177-178°C). Analyysi gl^ClNC^ . (C02H) 2 25 Laskettu: C 56,67 H 5,23 %

Saatu: C 56,52 H 5,16 %

Esimerkki 23 a) 3-(2-etoksikarbonyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini 30 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,016 mol) esimerkin 19b 3-(2-aminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinia ja 1,8 g (0,018 mol) trietyyliamiinia 75 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 2,0 g (0,18 mol) etyylikloori-35 formiaattia 25 ml:ssa kloroformia. Kun oli sekoitettu 20 33 78473 tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos konsentroitiin puolikiinteäksi aineeksi, joka liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin ja konsentroi-5 tiin öljyksi. Osa muodostuneesta öljystä tislattiin ja saatiin 3-(2-etoksikarbonyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini öljynä, kp. 235-238°C/0,10 mm.

Analyysi 10 Laskettu: C 62,55 H 5,97 %

Saatu: C 62,69 H 5,88 % b) 3-(2-metyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Liuos, jossa oli 5,0 g (0,012 mol) esimerkin 23a 15 3-(2-etoksikarbonyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p- trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinia 75 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,9 g (0,024 mol) LiAlH^:ä 25 ml:ssa THF:ää. Kun oli kuumennettu pystyjäähdyttäen kaksi tuntia, reaktioseos jääh-20 dytettiin, laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen 25 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos suodatettiin, orgaaninen suodos pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saa-25 tiin 4,9 g öljyä, joka muutettiin dioksalaattisuolaksi (6 g, 92 %, hajoaa 199-201°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen metanolista ja saatiin 3-(2-metyyliaminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluori-metyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti, hajoaa 207-30 208°C.

Analyysi c2oH23F3N2°‘2 (C02H) 2

Laskettu: C 52,94 H 5,00 %

Saatu: C 53,05 H 5,13 % 34 7 3 4 7 3

Esimerkki 24 a) 3-syanometyyli-2 f3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluori-metyylifenoksi)-3-bentsatsepiini

Seosta, jossa oli 10 g (0,033 mol) esimerkin 6 5 2,3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat- sepiinia, 4,9 g (0,065 mol) klooriasetonitriiliä ja 11 g (0,13 mol) natriumbikarbonaattia 100 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin kolme tuntia 55-60°C:ssa. Seos konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä.

10 Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 11 g (96 %) öljyä, josta 3,8 g tislattiin ja saatiin 2,4 g 3-syanometyy-li-2,3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluorimetyylifenoksi)-3-bents-15 atsepiini (220-223°C/0,10 mm).

Analyysi CigH17F3N20 Laskettu: C 65,88 H 4,95%

Saatu: C 65,97 H 4,99 % b) 3-(2-aminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluo-20 rimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Liuos, jossa oli 8 g (0,023 mol) esimerkin 24a 3-sya-nometyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluorimetyylifenoksi)- 3-bentsatsepiinia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3,5 g (0,091 mol) 25 LiAlH^:ä 100 ml:ssa THF:ää ja sekoitettiin tunti ympäristö-lämpötilassa. Sitten seos jäähdytettiin, laimennettiin vedettömällä eetterillä, reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti NH^Cl-liuosta, sitten suodatettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, 30 vedetön magnesiumsulfaatti). Sitten liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 6,8 g öljyä, joka muutettiin dioksa-laattisuolaksi (7,5 g, 50 %, hajoaa 160-163°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 25:1-seoksesta ja saatiin 35 3_(2-aminoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(m-trifluorimetyyli fenoksi) -3-bentsdiatsepiinidioksalaatti kiintoaineena, hajoaa 170-171°C.

35 78473

Analyysi C19H21F3N20.2(C02H)2 Laskettu: C 52,07 H 4,75 %

Saatu: C 52,15 H 4,86 %

Esimerkki 25 5 3-(2-aminoetyyli)-1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4, 5-tetra- hydro-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Seosta, jossa oli 8,0 g (0,029 mol) esimerkin 4 1-(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, 4,4 g (0,058 mol) klooriasetonitriiliä ja 10 g (0,12 mol) 10 natriumbikarbonaattia 100 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin 2,5 tuntia 65°C:ssa. Seos konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos 15 suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 8 g öljyä, joka uutettiin kiehuvilla heksaaneilla ja konsentroitiin kevyeksi kiintoaineeksi (5,4 g, 62 %, sp. 89-95°C). Liuos, jossa oli 5,1 g (0,017 mol) 1-(m-kloorifenoksi)-3-syanometyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 50 ml:ssa THF:ää, li-20 sättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,6 g (0,068 mol) LiAlH^:ä 100 ml:ssa THF:ää. Kun oli sekoitettu kolme tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä tiputtaen kyllästettyä NH^Cl-liuosta. Seos suo-25 datettiin, orgaaninen suodos pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 3,7 g öljyä, joka muutettiin dioksalaattisuolaksi (5,5 g, 65 %, hajoaa 150-155°C) esimerkin 1 menetelmän avul-30 la. Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-(2-amino-etyyli)-1 -(m-kloorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-piinidioksalaatti, hajoaa 172-173°C.

Analyysi C.J gH^ClI^O. 2 (C02H) 2 35 Laskettu: C 53,17 H 5,07 %

Saatu: C 53,47 H 5,12 % 36 78473

Esimerkki 26 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1-p-trifluorimetyylifenoksi) -3-bentsatsepiinidihydrokloridi

Seosta, jossa oli 8,5 g (0,028 mol) esimerkin 1 5 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat- sepiinia, 6,5 g (0,045 mol) 2-dimetyyliaminoetyylikloridi- hydrokloridia ja 18 g (0,21 mol) natriumbikarbonaattia 125 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin kaksi tuntia 60°C:ssa. Reak-tioseos konsentroitiin suspensioksi, jota sekoitettiin veden 10 kera ja uutettiin etyyliasetaattieetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 8 g öljyä, joka muutettiin dihydrokloridisuolaksi (6 g, 48 %, hajoaa 170°C) lisää-15 mällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-1 -(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiinidihydrokloridi, hajoaa 237-238°C. Analyysi c21H25F3N20.2HC1 20 Laskettu: C 55,88 H 6,03 %

Saatu: C 55,87 H 5,94 %

Esimerkki 27 a) 3-(2-syanoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini 25 Liuosta, jossa oli 15 g (0,049 mol) esimerkin 1 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-sepiinia ja 5,2 g (0,098 mol) akrylonitriiliä 50 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin palautuslämpötilassa (95°C) 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin sit-30 ten öljyksi (17 g, 96 %), josta 3,5 g tislattiin ja saatiin 3-(2-syanoetyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyyli-fenoksi)-3-bentsatsepiini öljynä (2,6 g, 235-237°C/0,1 mm).

Analyysi C20H19F3N2°

Laskettu: C 66,65 H 5,31 N 7,78% 35 Saatu: C 66,75 H 5,31 N 7,78 % 37 78473 b) 3-(3-aminopropyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidimaleaatti

Liuos, jossa oli esimerkin 27a 3-(2-syanoetyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat-5 sepiinia 10 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti tiputtaen sekoitettuun liuokseen, jossa oli boraania THFissä (20 mmol, 20 ml) jäähdytettynä jäähauteessa. Lisäyksen päätyttyä reak-tioseosta sekoitettiin ympäristölämpötilassa yli yön (n. 16 tuntia). Seos jäähdytettiin, reaktio keskeytettiin lisäämäl-10 lä hitaasti 25 ml 3-n HCl:ää ja sitten kuumennettiin pysty-jäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen, laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyl-15 lästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 3 g öljyä, joka liuotettiin eetteriin ja muutettiin sitten diraaleaat-tisuolaksi (5 g, 95 %, sp. 145-149°C) lisäämällä maleiini-hapon eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen 20 etyyliasetaattimetanolista ja saatiin 2,8 g 3-(3-aminopropyyli) -2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidimaleaattia, hajoaa 164-165°C.

Analyysi c2oH23F3N20,2*°4Η4°4*

Laskettu: C 56,37 H 5,24 % 25 Saatu: C 56,35 H 5,15 %

Esimerkki 28 a) 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfo-nyyli)-3-bentsatsepiini

Liuokseen, jossa oli 10 g (32 mmol) 1-hydroksi-30 2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepii- nia, 3,4 g (36 mmol) fenolia ja 9,5 g (36 mmol) trifenyyli-fosfiinia 300 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 6,3 g (36 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 100 ml:ssa bentseeniä. Kun oli 35 sekoitettu 20 tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksihydratsiinin poistamiseksi. Suodos 38 73473 konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin eetteriin ja jäähdytettiin tuotteen ja trifenyylifosfiinioksidin saostami-seksi. Haluttu tuote kiteytettiin metanolista ja saatiin 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-5 (p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiini kiintoaineena (6,8 g, 33 %, sp. 155-156°C).

Analyysi C23H23N03S Laskettu: C 70,20 H 5,89 %

Saatu: C 69,94 H 5,93 % 10 b) 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini- hydrokloridi

Liuos, jossa oli 3,0 g (7,6 mmol) esimerkin 28a 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia 10 ml:ssa tolueenia, lisättiin liuokseen, 15 jossa oli 9,2 g (45,6 mmol, 70 % tolueenissa) natriumbis-(2-metoksletoksi)alumiinihydridiä ja sekoitettiin neljä vuorokautta ympäristölämpötilassa. Reaktioseosta lämmitettiin kolme tuntia 60°C:ssa ja sekoitettiin sitten 20 tuntia ympäristölämpötilassa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, 20 reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti 10-%:ista NaOH-liuosta ja kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 1,9 g öljyä. Muodostunut öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä 25 aines kiteytettiin välittömästi uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrokloridi kiintoaineena (1,4 g, 67 %, sp. 218-220°C).

Analyysi C^gH^NO.HCl 30 Laskettu: C 69,68 H 6,58 %

Saatu: C 69,43 H 6,63 %

Esimerkki 29 a) 1-(p-metyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli) -3-bentsatsepiini 35 Liuokseen, jossa oli 18 g (57 mmol) 1-hydroksi-2,3,4,5- tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia, 7 g 39 78473 (68 mmol) p-kresolia ja 18 g (68 mmol) trifenyylifosfiinia 300 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 12 g (68 mmol) dietyyli-atsodikarboksylaattia 100 ml:ssa bentseeniä. Kun oli sekoi-5 tettu 20 tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksihydratsiinin (10 g, 83 %, sp. 132-135°C) poistamiseksi ja haihdutettiin sitten öljyksi, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, dikloorime-taani) ja saatiin 16 g öljyä. Tämä öljy puhdistettiin suur-10 painenestekromatografoimalla (HPLC) (silikageeli, 30 % hek-saania tolueenissa) ja saatiin 8 g (35 %) 1-(p-metyylifenok-si)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatse-piini, sp. 84-86°C.

Analyysi ^4^25^3^ 15 Laskettu: C 70,73 H 6,18 %

Saatu: C 70,57 H 6,30 % b) 1-(p-metyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bents-atsepiinioksalaatti

Liuos, jossa oli 3 g (7,4 mmol) 1-(p-metyylifenoksi)-20 2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepii- nia 15 ml:ssa tolueenia, lisättiin liuokseen, jossa oli 8,9 g natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä (44,2 mmol, 70 % tolueenissa) ja sekoitettiin neljä vuorokautta ympäristölämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, reak-25 tio keskeytettiin lisäämällä hitaasti 10-%:ista NaOH-liuos-ta ja kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 2,2 g öljyä, joka muutettiin oksalaattisuolaksi 30 (1,4 g, 55 %, hajoaa 219°C) esimerkin 1 menetelmän avulla.

Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metano-lin 20:1-seoksesta ja saatiin 1-(p-metyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti, hajoaa 222-223°C. Analyysi C1?H19NO.(C02H)2 35 Laskettu: C 66,46 H 6,16 %

Saatu: C 66,20 H 6,15 % 40 78473

Esimerkki 30 a) 1-(p-metoksifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-to-lueen isu1fonyy1i)-3-bentsatsepiin i

Liuokseen, jossa oli 15 g (47 mmol) 1-hydroksi-2,3,4,5-5 tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia, 7 g (57 mmol) p-metoksifenolia ja 15 g (57 mmol) trifenyylifos-fiinia 300 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 10 g (57 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 100 ml:ssa bentseeniä. Kun oli 10 sekoitettu kaksi tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksihydratsiinin (8 g, 96 %, sp. 130-132°C) poistamiseksi ja sitten haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, dikloorimetääni) ja saatiin öljy. Tämä öljy kiteytettiin 15 uudelleen heksaani-eetteristä ja saatiin 6 g (30 %) 1-(p-metoksifenoksi) -2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia, sp. 84-85°C.

Analyysi C24H25N04S Laskettu: C 68,06 H 5,95 % 20 saatu: C 68,13 H 5,85 % b) 1-(p-metoksifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsat-sepiinioksalaatti

Liuos, jossa oli 5,0 g (11,8 mmol) 1 -(p-metoksifenoksi) -2 ,3 ,4 , 5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatse-25 piinia 30 ml:ssa tolueenia, lisättiin liuokseen, jossa oli ·. 14,3 g natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridiä (70,8 mmol, 70 % tolueenissa) ja sekoitettiin 20 tuntia ympäristö-lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin eetterillä, reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti 10-%:ista NaOH-liuosta ja 30 kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka muutettiin oksalaattisuolaksi (1,2 g, 28 %, hajoaa 186-188°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seokses-35 ta ja saatiin 1 -(p-metoksifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti kiintoaineena, hajoaa 201-202°C.

4i 78473

Analyysi 7H.j gNC>2 · (CC^H) 2 Laskettu: C 63,50 H 5,89 %

Saatu: C 63,22 H 5,88 %

Esimerkki 31 5 3-metyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse- piinihydrokloridi Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,9 g (16 mmol) esimerkin 28b 1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepii-nia ja 1,8 g (18 mmol) trietyyliamiinia 50 mlrssa klorofor-10 mia, lisättiin hitaasti 1,9 g (18 mmol) etyyliklooriformiaat-tia 10 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ympäristölämpötilassa ja haihdutettiin sitten öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin laimealla HCl:llä ja vedellä ja 15 kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (4,7 g, 93 %). öljyn liuos 40 ml:ssa THFsää lisättiin hitaasti jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 1,7 g (45 mmol) LiAlH^iä 100 ml:ssa THF:ää. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20 ympäristölämpötilassa, seos jäähdytettiin, laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti NH^Cl-liuosta. Seos suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesium-sulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, 25 joka muutettiin hydrokloridisuolaksi (3 g, 69 %, hajoaa 211-214°C) lisäämällä HCl:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-metyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinihydrokloridi, hajoaa 224-225°C.

30 Analyysi gNO.HCl

Laskettu: C 70,45 H 6,96 %

Saatu: C 70,18 H 7,04 %

Esimerkki 32 3-(2-amino-1-metyyli)etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-35 trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinidioksalaatti

Seosta, jossa oli 4,5 g (21 mmol) 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinia, 4,5 g 42 78473 (42 mmol) 2-klooripropionamidia, 20 g natriumbikarbonaattia ja 0,01 g kaliumjodidia 80 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin 20 tuntia 85°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi, jota sekoitettiin veden kera ja 5 uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja konsentroitiin ja saatiin 8 g öljyä. Liuos, jossa oli 8 g (21 mmol) öljyä 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 10 boraania THF:ssä (1,01-m, 64 mmol) jäähdytettynä jäähau- teessa. Liuosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristölämpötilas-sa ja sitten kaksi tuntia 70°C:ssa. Seos jäähdytettiin, hapotettiin 3-n HClsllä ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti. Reaktioseos jäähdytettiin uudelleen, tehtiin emäksi-15 seksi 3-n NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteri-uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 7 g öljyä, joka muutettiin dioksalaattisuolaksi (9 g, 79 %, hajoaa 80-90°) esimerkin 1 20 menetelmän avulla. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta ja saatiin 3-(2-amino-1-metyyli)etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi ) -3-bentsatsepiinidioksalaatti , hajoaa 105°C.

Analyysi C20H23F3N2°* 2 (C02H) 2 25 Laskettu: C 52,94 H 5,00 %

Saatu: C 53,26 H 5,14 %

Esimerkki 33 1-(p-metoksifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrobromidi 30 Liuotettiin 4 g (15 mmol) esimerkin 30b 1-(p-metoksi- fenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 4,5 ml:aan kylmää 97-%:ista muurahaishappoa ja tähän lisättiin 4 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Kun oli sekoitettu neljä tuntia 95°C:ssa reaktioseos jäähdytettiin, hapotettiin 35 30 ml :11a laimeaa HCl:ää ja lämmitettiin tunti 70°C:ssa.

Sitten reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi « 78473 laimealla NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-liuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi (3,7 g, 88 %), joka tislattiin ja saatiin 5 öljy (3,2 g, kp. 173-175°C/70,3 mm). Tämä öljy muutettiin HBr:n eetteriliuosta lisäämällä 1-(p-metoksifenoksi)-3-me-tyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrobromidiksi (3,2 g, hajoaa 205-206°C).

Analyysi C-jgH^NC^HBr 10 Laskettu: C 59,35 H 6,09 %

Saatu: C 59,21 H 6,06 %

Esimerkki 34 3-metyyli-1-(p-metyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinihydrobromidi 15 Liuotettiin 1,3 g (5,1 mmol) esimerkin 29b 1-(p-me- tyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 4,5 ml:aan kylmää 97-%:ista muurahaishappoa ja tähän lisättiin 4 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Kun oli sekoitettu tunti 95°C:ssa reaktioseos jäähdytettiin, hapotettiin 15 ml:11a 20 laimeaa HCl:ää ja lämmitettiin 30 minuuttia 70°C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi laimealla NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumklori-diliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja kon-25 sentroitiin öljyksi, joka muutettiin hydrobromidisuolaksi lisäämällä HBr:n eetteriliuosta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3-metyyli-1-(p-metyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinihydrobromidi (1,5 g, 84 %, hajoaa 206-207°C). 30 Analyysi c-| 8H21NO,HBr

Laskettu: C 62,07 H 6,37%

Saatu: C 61 ,62 H 6,40 % 44 78473

Esimerkki 35 7,8-dimetoksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bents-atsepiinioksalaatti

Liuokseen, jossa oli 15 g (40 mmol) 7,8-dimetoksi-1-5 hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3- bentsatsepiinia, 3f6 g (40 mmol) fenolia ja 10,8 g (41 mmol) trifenyylifosfiinia 400 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jää-hauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 7,2 g (42 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 100 ml:ssa 10 bentseeniä. Kun oli sekoitettu kolme tuntia ympäristölärapö-tilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksihydratsii-nin (6,2 g, 94 %, sp. 132-134°C) poistamiseksi, konsentroitiin ja saatiin 35 g öljyä, joka puhdistettiin pylväskroma-tografoimalla (silikageeli, eetteri) ja saatiin 16 g (88 %) 15 öljyä. Liuos, jossa oli 15 g (33 mmol) muodostunutta 7,8-dimetoksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli) -3-bentsatsepiinia 65 ml:ssa tolueenia, lisättiin liuokseen, jossa oli 40 g natriumbis(2-metoksietoksi)alu-miinihydridiä (0,2 mol, 70 % tolueenissa) . Reaktioseosta 20 sekoitettiin kaksi vuorokautta ympäristölämpötilassa ja sitten kolme tuntia 70°C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin hitaasti 1 litraan laimeaa NaOH-liuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridi-25 liuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja muutettiin oksalaattisuolaksi (8 g, 62 %, sp. 100°C) esimerkin 1 menetelmän avulla. Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 7,8-dime-toksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaat-30 ti, hajoaa 148-149°C.

Analyysi gH2;jN03 . (CO^H) 2 Laskettu: C 61,68 H 5,95 %

Saatu: C 61 ,32 H 5,97 % 45 78473

Esimerkki 36 7,8-dimetoksi-3-metyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinioksalaatti Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 3,8 g (13 mmol) 5 esimerkin 35b 7,8-dimetoksi-2-fenoksi-2,3,4, 5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia ja 1,5 g (15 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 1,6 g (15 mmol) etyyliklooriformiaattia 10 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristölämpöti-10 lassa ja konsentroitiin sitten öljyksi, joka liuotettiin etyyliasetaatti-eetteriin, pestiin laimealla HClrllä ja vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti). Liuos suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 4 g (85 %) öljyä. Liuos, jossa oli 4 g (11 mmol) 15 öljyä 40 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti suspensioon, jossa oli 0,8 g (22 mmol) LiAlH^:ä 100 ml:ssa THF:ää. Kun oli sekoitettu 20 tuntia ympäristölämpötilassa, reaktio-seos laimennettiin eetterillä, reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti kyllästettyä NH^Cl-liuosta ja suodatettiin 20 sitten. Orgaaninen suodos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesium-sulfaatti) , suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 3,1 g öljyä. Tämä öljy puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, THF) ja saatiin 2,3 g (67 %) öljyä. Tämä öljy 25 muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkin 1 menetelmän avulla, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 1,8 g kiintoainetta, sp. 160°C.

Tämä aines kiteytettiin vielä kerran uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 1,5 g 7,8-dimetok-30 si-3-metyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini-oksalaattia, hajoaa 169-170°C.

Analyysi CgH^NO^. (C02H) 2 Laskettu: C 62,52 H 6,25 %

Saatu: C 62,18 H 6,15 % 46 78475

Esimerkki 37 7,8-dimetoksi-3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-tri-fluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiinihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 5,5 g (15 mmol) 7,8-dimetoksi-5 2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsat- sepiinia, joka on esimerkin 19 yhdiste ja 1,8 g (18 mmol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa kloroformia jäähdytettynä jäähau-teessa, lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 1,4 g (18 mmol) asetyylikloridia 30 mlrssa kloroformia. Tunnin kuluttua seos 10 konsentroitiin puolikiinteäksi aineeksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin laimealla HCl:llä ja vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesium-sulfaatti) . Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi 15 (5 g, 82 %). Liuos, jossa oli 5 g (12 mmol) öljyä 40 ml:ssa THF:ää, lisättiin hitaasti suspensioon, jossa oli 0,9 g (24 mmol) LiAlH^iä 100 ml:ssa THFsää jäähdytettynä jäähau-teessa. Tunnin kuluttua reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti kyllästettyä NH4C1-liuosta, jonka jälkeen suodatet-20 tiin. Suodos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, konsentroitiin ja saatiin 5 g öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, THF) ja saatiin 3,9 g öljyä. Tämä aines muutettiin hydrokloridisuo-25 läksi lisäämällä HCl:n eetteriliuosta, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 3 g (57 %) kiintoainetta, hajoaa 180-185°C. Tämä aines kiteytettiin vielä kerran uudelleen ja saatiin 7,8-dimetoksi- 3-etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1-(p-trifluorimetyylifenoksi)-30 3-bentsatsepiinihydrokloridi, hajoaa 185-185°c.

Analyysi C2^HO4F3N03.HCl Laskettu: C 58,40 H 5,84 %

Saatu: C 58,10 H 5,80 % 47 73473

Esimerkki 38 7,8-dimetoksi-1-(4-metoksifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 27 g (72 mmol) 7,8-dimetoksi-1-5 hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia, 9 g (72 mmol) p-metoksifenolia ja 23 g (86 mmol) trifenyylifosfiinia 300 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 15 g (86 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 10 100 ml:ssa bentseeniä. Kun oli sekoitettu 20 tuntia ympäris- tölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksi-hydratsiinin (11,4 g, 90 %, sp. 132-134°C) poistamiseksi, konsentroitiin ja saatiin 65 g öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla (silikageeli, dikloorimetaani) ja 15 saatiin 27 g (78 %) öljyä. Muodostunut 17 g (35 mmol) 7,8-dimetoksi-1-(4-metoksifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli) -3-bentsatsepiinia 30 ml:ssa tolueenia, lisättiin liuokseen, jossa oli 70 g natriumbis(2-metoksietok-si)alumiinihydridiä (0,35 mol, 70 % tolueenissa). Reaktio-20 seosta sekoitettiin ympäristölämpötilassa kolme vuorokautta, laimennettiin sitten tolueenilla ja reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti 10-%:ista NaOH-liuosta. Seos suodatettiin ja orgaaninen suodos pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesium-25 sulfaatti), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkin 1 menetelmän avulla, tehtiin välittömästi uudelleen emäksiseksi ja saatiin 7 g (60 %) öljyä. Liuotettiin muodostunut 7 g (21 mmol) 7,8-di-metoksi-1-(4-metoksifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-30 piinia 9 ml:aan kylmää 88-%:ista muurahaishappoa ja tähän lisättiin 8 ml 33-%:ista formaldehydiliuosta. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 90°:ssa, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Erottunut öljy uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä ja pestiin 35 sitten kahdesti vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja « 78473 konsentroitiin öljyksi, joka muutettiin hydrokloridisuolak-si (6,7 g, 84 %, sp. 130-140°C). Tämä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja metanolin 20:1-seoksesta ja saatiin 7,8-dimetoksi-1-(4-metoksifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-5 tetrahydro-3-bentsatsepiinihydrokloridi (4,1 g, sp. 197— 198°C).

Analyysi C20H25NO4.HC1 Laskettu: C 63,23 H 6,90 %

Saatu: C 63,20 H 6,89 % 10 Esimerkki 39 3-(p-tolueenisulfonyyli)-1-(4-trifluorimetyylifenok-si)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini

Liuos, jossa oli 28,56 g (0,09 mol) 1-hydroksi-3-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 15 ja 180 ml kuivaa DMF:ää, lisättiin tiputtaen huoneen lämpötilassa ja typpisuojassa voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli NaH:ta (4,85 g 50-%:ista öljydispersiota (98 %), 0,099 mol, pesty kahdesti heksaanilla) 135 ml:ssa DMF:ää. Lisäyksen päätyttyä seosta lämmitettiin hetki 20 60°C:ssa ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan Tähän seokseen lisättiin nopeasti tiputtaen liuos, jossa 15,51 g (0,0945 mol) p-fluoribentsotrifluoridia 90 ml:ssa DMF:ää.

Kun oli sekoitettu 24 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktio-seosta lämmitettiin hetki 55°C:ssa ja annettiin sitten jääh-25 tyä hitaasti huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin kolmeen litraan vettä "ja uutettiin metyleenidikloridillä. Metyleeni-dikloridiliuos pestiin kahdesti vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, käsiteltiin aktiivihiilellä ja suodatettiin Celiten läpi, jolloin saatiin värillinen liuos. 30 Vesiosa uutettiin useita kertoja eetterillä ja tätä eetteri-uutetta käsiteltiin, kuten metyleenidikloridiuutetta. Yhdistetyistä uutteista saatiin 38 g (91,5 %) öljyä, joka kroma-tografoitiin 500 g:11a silikageeliä eluoiden metyleenidi-kloridilla ja saatiin 23,81 g (57 %) tuotetta, joka kitey-35 tettiin eetteristä ja saatiin 3-(p-tolueenisulfonyyli)-1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse- 49 73473 piinituote, sp. 114-115°C. Kiteyttämällä uudelleen heksaa-nista saatiin tuote, sp. 115-117°C.

Analyysi C24H22F3N03S

Laskettu: C 62,45 H 4,81 N 3,03 % 5 Saatu: C 62,29 H 4,81 N 2,94 %

Voidaan ennakoida, että jos muodostuneen esimerkin 39 3-p-tolueenisulfonyyli-1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinin annetaan reagoida natriumbis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridin kanssa ja metyloidaan esi-10 merkissä 38 kuvatulla tavalla, saadaan keksinnön yhdiste 1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiini.

Esimerkki 40 1 -(4-kloorifenoksi)-3-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3,4,5-15 tetrahydro-3-bentsatsepiini

Liuos, jossa oli 5,8 g (18,27 mmol) 1-hydroksi-3-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 40 ml:ssa DMF:ää, lisättiin huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (1 g 50-%:ista öljydispersiota, 20 20,098 mmol, pesty kahdesti heksaanilla) 25 ml:ssa DMF:ää.

Kun oli sekoitettu 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, seosta lämmitettiin hetki 80°C:ssa, jäähdytettiin 65°C:seen ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 2,5 g 19,18 mmol) p-kloo-rifluoribentseeniä 25 ml:ssa DMF:ää. Kolmen vuorokauden ku-25 luttua huoneen lämpötilassa lämpötila kohotettiin 80°C:seen 24 tunniksi. 24 lisätunnin kuluttua 100-120°C:ssa lisättiin vielä 0,5 g 99 %:ista NaH:ta ja 1 g p-kloorifluoribentseeniä ja kuumennusta jatkettiin 12 tuntia. DMF poistettiin suurimmaksi osaksi vakuumissa, jäännös kaadettiin jäihin ja uutet-30 tiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin, eetteri poistettiin ja saatiin 6,1 g (78 %) öljyä, öljy liuotettiin eetteri-heksaaniin ja seisottamisen jälkeen saatiin 2 g (25,6 %) kiintoainetta. Hiertämällä metanolissa saatiin 1,5 g (19 %) kiintoainetta. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 35 1,17 g kiintoainetta, sp. 110-112°C. Tämä kiintoaine liuo tettiin uudelleen kuumaan metanoliin, jäähdytettiin huoneen 50 78473 lämpötilaan ja suodatettiin Celiten läpi. Suodoksesta kiteytyi 0,83 g 1 -(4-kloorifenoksi)-3-(p-tolueenisulfonyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, sp. 116-118°C, 11 %.

Analyysi c23H22ClN03S 5 Laskettu: C 64,54 H 5,19 N 3,27 %

Saatu: C 64,60 H 5,20 N 3,11 %

Voidaan ennakoida, että jos muodostuneen esimerkin 40 1-(4-kloorifenoksi)-3-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-3-bentsatsepiinin annetaan reagoida natriumbis(2-metok-10 sietoksi)alumiinihydridin kanssa ja sitten metyloidaan esimerkissä 38 kuvatulla tavalla, saadaan yhdiste 1-(4-kloori-fenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini. Esimerkki 41 3-(p-tolueenisulfonyyli)-1-(3-trifluorimetyylifenok-15 si)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini

Liuos, jossa oli 7,14 g (0,0225 mol) 1-hydroksi-3-(p-tolueenisulfonyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 45 ml:ssa DMF:ää, lisättiin tiputtaen huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (1,21 g 50-%:ista 20 öljydispersiota, 98 %, pesty aikaisemmin kahdesti heksaanil-la) 35 ml:ssa DMF;ää. Seosta sekoitettiin puoli tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitettiin sitten hetki 70°C:ssa ja annettiin hitaasti jäähtyä huoneen lämpötilaan. Lisättiin nopeasti tiputtaen liuos, jossa oli 3,9 g m-fluoribentsotri-25 fluoridia 25 ml:ssa DMF:ää ja seosta sekoitettiin kaksi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta kuumennettiin yli yön eli n. 16 tuntia 65-70°C:ssa. Lisättiin vielä 0,5 g NaH:ta ja 1 g m-fluoribentsotrifluoridia ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen 30 lämpötilaan, laimennettiin bentseenillä ja liuotin poistettiin suurimmaksi osaksi vakuumissa. Jäännös kaadettiin jäihin ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin, liuotin poistettiin ja saatiin 7,5 g (72 %) öljyä. Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja heksaaniin, seiso-35 tettiin huoneen lämpötilassa ja saatiin 6,3 g (61 %) kiintoainetta, sp. 105-111°C. Kiteyttämällä uudelleen metanolista 51 73473 saatiin 4,64 g kiteistä ainesta, jonka sulamispiste oli sama. Lopullinen tuote saatiin kromatografoimalla 4,15 g 90 g:lla silikageeliä eluoiden metyleenidikloridillä ja kiteyttämällä tuote eetteri-petrolieetteristä, jolloin saatiin 3,94 g 5 3-(p-tolueenisulfonyyli)-1-(3-trifluorimetyylifenoksi)- 2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia, sp. 112 - 113,5°C, saanto 40 %.

Analyysi £24^2^^3^

Laskettu: C 62,45 H 4,81 N 3,03 % 10 Saatu: C61,22 H 4,97 N 2,91 %

Voidaan ennakoida, että jos esimerkin 41 3-(p-tolueenisulfonyyli) -1-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetra-hydro-3-bentsatsepiinin annetaan reagoida natriumbis(2-metok-sietoksi)alumiinihydridin kanssa ja sitten metyloidaan esi-15 merkissä 38 kuvatulla tavalla, saadaan yhdiste 3-metyyli-1-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatse-piini.

Esimerkki 42 7,8-dimetoksi-1-(4-fluorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-20 3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuokseen, jossa oli 10 g (26 mmol) 7,8-dimetoksi-1-hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia ja 3 g (26 mmol) 4-fluorifenolia 200 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti 25 tiputtaen liuos, jossa oli 4,8 g (28 mmol) dietyyliatsodi-karboksylaattia 60 ml:ssa bentseeniä. Kun oli sekoitettu kaksi vuorokautta ympäristölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksihydratsiinin poistamiseksi (4 g, 86 %, sp. 132-134°C), haihdutettiin ja saatiin 24 g öljyä, 30 joka puhdistettiin suurpainenestekromatografiän (HPLC) avulla (silikageeli, dikloorimetaani) ja saatiin 9 g (71 %) viskoosia öljyä. Liuosta, jossa oli 9 g (19 mmol) 7,8-dimetoksi-1-(4-fluorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli) -3-bentsatsepiinia natriumbis(2-metoksietoksi)alumii-35 nihydridissä (3,4-m tolueenissa, 100 ml, 0,4 mol), sekoitettiin kaksi vuorokautta ympäristölämpötilassa, laimennettiin 52 78473 sitten eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti 3-n NaOH-liuosta. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin 5 öljyksi, joka muutettiin maleaattisuolaksi (4,2 g, 51 %, sp. 155-158°C). Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanolista ja saatiin 2,6 g 7,8-dimetoksi-1-(4-fluori-fenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinimaleaatti, hajoaa 168-169°C.

10 Analyysi C18H2C)FN03 .C4H404

Laskettu: C 60,96 H 5,58 N 3,23 %

Saatu: C 60,99 H 5,58 N 3,21 %

Esimerkki 43 7,8-dimetoksi-1-(4-fluorifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-15 tetrahydro-3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuotettiin 3,5 g (11 mmol) esimerkin 42 7,8-dimetok-si-1-(4-fluorifenoksi)-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 9 ml:aan 95-%:ista muurahaishappoa ja tähän lisättiin 8 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Seosta sekoitettiin tunti 20 75°C:ssa, jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Erottunut öljy uutettiin eetterillä ja pestiin sitten vedellä, kuivattiin (kyllästetty natriumkloridiliuos, vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy muutettiin, kuten 25 esimerkissä 42 maleaattisuolaksi (3,7 g, sp. 125-135°C).

Tämä aines kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanolista ja saatiin 2,7 g (55 %) 7,8-dimetoksi-1-(4-fluorifenoksi)- 3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinimaleaattia, hajoaa 152-153°C.

30 Analyysi C1 .C4H404

Laskettu: C 61,73 H 5,86 N 3,13 %

Saatu: C 61,69 H 5,90 N 3,11 % 53 78473

Esimerkki 44 7,8-dimetoksi-3-etyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuokseen, jossa oli 3 g (10 mmol) 7,8-dimetoksi-1-5 fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia ja 1,2 g (12 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kloroformia, lisättiin liuos, jossa oli 0,9 g (12 mmol) asetyylikloridia 20 ml:ssa kloroformia. Tunnin kuluttua seos haihdutettiin, sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetteriin. Orgaaniset 10 uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 4 g viskoosia öljyä. Liuos, jossa oli 3,4 g (10 mmol) 3-asetyyli-7,8-dimetoksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin hi-15 taasti tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1 g (26 mmol) LiAIHjiä 100 ml:ssa THFtää. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia ympäristölämpötilassa, reaktioseos laimennettiin eetterillä ja reaktio keskeytettiin lisäämällä hitaasti kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Suodattamisen jäl-20 keen orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) , suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 2 g öljyä. Tämä öljy muutettiin maleaattisuolaksi lisäämällä maleii-nihapon eetteriliuosta, kiteytettiin uudelleen isopropano-25 li-eetteristä ja saatiin 2 g (45 %) 7,8-dimetoksi-3-etyyli-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinimaleaattia, sp. 129-130°C.

Analyys i c20h25no3.c4h4o4 Laskettu: C 64,99 H 6,59 N 3,16 % 30 Saatu: C 65,24 H 6,58 N 3,05 %

Esimerkki 45 1-(4-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuokseen, jossa oli 20 g (53 mmol) 7,8-dimetoksi-1-35 hydroksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-tolueenisulfonyyli)-3- bentsatsepiinia, 6,8 g (53 mmol) 4-kloorifenolia ja 14,6 g 54 78473 (56 mmol) trifenyylifosfiinia 400 ml:ssa bentseeniä jäähdytettynä jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 9,7 g (56 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 120 ml:ssa bentseeniä. Kun oli sekoitettu 20 tuntia ympäris-5 tölämpötilassa, reaktioseos suodatettiin sym-dikarbetoksi-hydratsiinin poistamiseksi (8 g, 86 %, sp. 131-132°C), haihdutettiin ja saatiin 48 g öljyä, joka puhdistettiin HPLC:n avulla (silikageeli, dikloorimetääni) ja saatiin 20 g (78 %) öljyä. Liuosta, jossa oli 20 g (41 mmol) 1-(4-10 kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-(p-toluee-nisulfonyyli)-3-bentsatsepiinia natriumalumiinibis(2-metok-sietoksi)hydridissä (3,4-m tolueenissa, 200 ml, 0,8 mol), sekoitettiin 2,5 vrk ympäristölämpötilassa, laimennettiin sitten vedettömällä eetterillä ja reaktio keskeytettiin li-15 säämällä hitaasti 3-n NaOH-liuosta. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 16 g öljyä, joka muutettiin maleaatti-suolaksi, tehtiin välittömästi uudelleen emäksiseksi ja saa-20 tiin 6,5 g (47 %) öljyä, öljy puhdistettiin HPLC:n avulla (silikageeli, 1 % dietyyliamiini-etyyliasetaatti) ja saatiin 4,4 g öljyä, josta 2,3 g muutettiin maleaattisuolaksi esimerkissä 42 kuvatulla tavalla ja kiteytettiin sitten uudelleen isopropanoli-eetteristä ja saatiin 2,2 g 1-(4-kloo-25 rifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepii-nimaleaatti, hajoaa 135-137°C.

Analyysi c-j3H2oclN03.C4H404 Laskettu: C 58,73 H 5,38 N 3,11 %

Saatu: C 58,61 H 5,32 N 3,02 % 30 Esimerkki 46 1- (4-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuotettiin 3 g (6 mmol) 1-(4-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 9 ml:aan 35 95-%:ista muurahaishappoa ja tähän lisättiin 8 ml 37-%:ista formaldehydi!iuosta. Seosta sekoitettiin tunti 75°C:ssa, 55 78473 jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Erottunut öljy uutettiin eetterillä, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, 5 haihdutettiin ja saatiin 2,1 g öljyä. Tämä öljy muutettiin maleaattisuolaksi, kiteytettiin uudelleen isopropanoli-eet-teristä ja saatiin 1,9 g (68 %) 1-(4-kloorifenoksi)-7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinima-leaattia, hajoaa 154-154°C.

10 Analyysi C19H22C1N03.C4H404

Laskettu: C 59,54 H 5,65 N 3,02 %

Saatu: C 59,93 H 5,74 N 2,91 %

Esimerkki 47 7,8-dimetoksi-3-/’4 ,4-bis- (p-f luorifenyyli)butyyli/-1 -15 fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinioksalaatti Seosta, jossa oli 2,6 g (8,7 mmol) esimerkin 35 7,8-dimetoksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepii-nia, 2,9 g (10,4 mmol) 4,4-bis-(p-fluorifenyyli)butyyliklo-ridia, 3 g (22 mmol) kaliumkarbonaattia ja 0,01 g kaliumjo-20 didia 90 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 20 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja konsentroitiin öljyksi, jota sekoitettiin veden kera ja uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsul-25 faatti), suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 6 g öljyä. Tämä öljy puhdistettiin pylväskromatografoimalla (alumiini-oksidi, eetteri) ja saatiin 5 g öljyä ja sitten suurpaine-nestekromatografoimalla (silikageeli, 5 % etyyliasetaatti-dikloorimetaani) ja saatiin 2,3 g ohutta öljyä. Tämä öljy 30 muutettiin oksalaattisuolaksi esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kiteytettiin uudelleen isopropanoli-eetteristä ja saatiin 1 ,8 g (33 %) 7,8-dimetoksi-3-/’4,4-bis-(p-fluorifenyy-li)butyyli/-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini-oksalaattia, hajoaa 114-116°C.

35 Analyysi C34H35F2N03.(C02H)2

Laskettu: C 68,23 H 5,89 N 2,21 %

Saatu: C 68,32 H 5,93 N 2,24 % 56 78473

Esimerkki 48 1-(4-bromifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro- 3-bentsatsepiinimaleaatti

Liuos, jossa oli 6,5 g (22 mmol) esimerkin 35 7,8- 5 dimetoksi-1-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinia 300 ml:ssa metanolia, hapotettiin pH-arvoon 1 vetykloridin eetteriliuoksella. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin jää-hauteessa ja lisättiin 4,2 g (24 mmol) n-bromisukkiini-imidiä. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti ympäristölämpö-10 tilaan, haihdutettiin, sekoitettiin veden kera, tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatti-eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin, 15 haihdutettiin ja saatiin 8 g öljyä. Tämä öljy muutettiin maleaattisuolaksi (8 g, 74 %, sp. 95-100°C) lisäämällä ma-leiinihapon eetteriliuosta ja tästä suolasta 4 g kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanoli-eetteristä ja saatiin 2,4 g (45 %) 1 -(4-bromifenoksi)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tet-20 rahydro-3-bentsatsepiinimaleaattia, hajoaa 145-146°C.

Analyysi C18H20BrNO3-C4H4°4 Laskettu: C 53,45 H 4,89 N 2,82 %

Saatu: C 53,58 H 4,95 N 2,83 %

Claims (14)

57 7 3 4 7 3

1 Ij NR· III/ IV Y2 ------7 58 78 473 jossa Y^ ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on vety, tosyyli tai mesyyli, saatetaan reagoimaan halogeni-din kanssa, jonka kaava on x v jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä tai fenolin kanssa, jonka kaava on X

1. Menetelmä kaavan I mukaisten antidepressiivisten, antihypertensiivisten ja analgeettisten l-fenyylioksi-2,3, 5 4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiinijohdannaisten ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 10 Ϊ--Γίίγ \ w f2__Ullv_/N'R 15 jossa kaavassa Y^ ja Y2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^_g-alkoksia, X on vety, halogeeni, C^_g-al-kyyli, C^_6~alkoksi, CF^, N02, CN tai NH2 ja R on vety, C^_g-alkyyli, C^^-sykloalkyyli-C^g-alkyyli, 20 cf* -(CH~) -CH ^ u F Z 25 /-\yy aryyli-C1_g-alkyyli, jonka kaava on -alkyleeni—£ v) · jossa Z on vety, C1_g-alkyyli, C^g-alkoksi, CF3, N02 tai /1 NH_; tai alkyleeniamiini, jonka kaava on -alkyleeni-N^' , 30 \ R2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^_g-alkyyliä, jolloin alkyleeniryhmässä on 1-6 hiili- atomia, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 35 OH Y,-

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C-^-alkyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-aminoetyyli)- 2,3,4,5-tetrahydro-l-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3-bents- 35 atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 78473

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 1-(3-kloorifenoksi)- 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 10. e t t u siitä, että valmistetaan 1-(4-metoksifenoksi)- 2.3.4.5- tetrahydro-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-amino-l-metyyli)- 15 etyyli-2,3,4,5-tetrahydro-l-(4-trifluometyylifenoksi)-3- bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dimetoksi-l-fenok-si-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini tai sen farmaseutti- 20 sesti hyväksyttävä suola.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dimetoksi-3-metyyli-l-fenoksi-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

10 H0 VI11 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on rr-Λ^ X Yi —V—y vi/vii >-R' γ2 — 20 jossa X, Y^ ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on vety, tosyyli tai mesyyli, ja saatu yhdiste, jossaR’ on tosyyli tai mesyyli, pelkistetään alkalimetallilla tai boori-tai alumiinihydridikompleksilla, jolloin saadaan yllä olevan kaavan mukainen yhdiste, jossa R' on vety, ja halut-25 taessa b) yhdiste, jonka kaava on VI r-X Y! —V—' VI Y [. I ,NH 30 2 ——/ jossa X, Y1 ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tavanomaisissa nukleofiilisissä reaktio-olosuh-35 teissä halogenidin kanssa, jonka kaava on Hal-R^, jossa Hai on halogeeni ja R3 on C^_g-alkyyli, C^^-sykloalkyyli-C1_6~alkyyli, 59 73473 0" - (ch2) 3-ch^ 5 ^ Z F alkyleeni-^ jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiiliatomia ja Z on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, CF^, 9« NO2 tai NI^; -C-R^, jossa R^ gn 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai -alkyleen jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia ja Z tarkoittaa samaa kuin edellä; -alky-leeni-CN, jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia; /R1 -alkyleeni-N^ , jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiili- ^R2 2q atomia ja R^ ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta O n vetyä tai C^_g-alkyyliä, tai R^ on -alkyleeni-C-NH2, jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa samaa kuin R^, tai 25 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 0 tl -C-R^, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on C^_g-alkyyli tai aryyli-C^_g-alkyyli, tai O IV 30 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -C-0-C^_g- alkyyli, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on metyyli, tai e) kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan haarautuneen tai suoraketjuisen alkenyylisyanidin kanssa, 35 jonka kaava on -alkenyyli-CN, jonka alkenyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, välituotteen muodostamiseksi, jonka kaava on 60 78473 X ° XIV - a Iky 1 e e n i - CN tXP „ 4_ alkyleeni tarkoittavat samaa kuin jossa X, ja Y2 3a 10 edellä, ja haluttaessa f) kaavan XIV mukainen yhdiste pelkistetään kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on -alky-leeni-CH2-NH , jonka alkyleeniosassa on 1-5 hiiliatomia, tai 15 g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on -alky- /R1 leeni-N , jonka alkyleeniosassa on 1-6 hiiliatomia R2' ja jossa ainakin R^ on vehy, saatetaan reagoimaan C^_g— alkyylihalogenidin kanssa, jolloin saadaan vähintään mono-20 substituoitu N-alkyylijohdannainen, tai alkyylihalogeeni- formiaatin kanssa, minkä jälkeen saatu yhdiste pelkistetään vähintään monosubstituoidun N-metyylijohdannaisen muodostamiseksi, ja haluttaessa h) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseutti-25 sesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 7,8-dimetoksi-l-(4-met-oksifenoksi)-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 30. e t t u siitä, että valmistetaan 3-(2-aminopropyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-l-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3-bentsatsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7,8-dimetoksi-3-metyyli- 35 2,3,4,5-tetrahydro-l-(4-trifluorimetyylifenoksi)-3-bents atsepiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. «2 78473

14. Yhdiste, tunnettu siitä, että sen kaava on 5 1 /-R4 jossa Y^ ja Y2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä 10 tai C^_g-alkoksia, X on vety, halogeeni, C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, CF^, CN, NC>2 tai NH2 ja R4 on syano-alempi- fl alkyyli, asyyli, jonka kaava on RgC, jossa R,. on alempi alkyyli, alempi alkoksi, aryyli-alempi-alkyyli, jonka kaava 15 /==>c^Z on alkyleeni ~\ff 1 tai -alempi-alkyleeni-N-C-O-Rg, jossa jossa Rg on alempi alkyyli ja R7 on H, tai R^ on fenyyli- Z sulfonyyli, jonka kaava on -S02 Qf jolloin Z on vety 20 tai alempi alkyyli. 63 7 8 4 7 3