HU190902B

HU190902B - Process for preparing 1-aryl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine derivatives and acid addition salts thereof

Info

Publication number: HU190902B
Application number: HU832096A
Authority: HU
Inventors: Richard C Efland; Joseph T Klein; Larry Davis
Original assignee: Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc,Us
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1983-06-13
Publication date: 1986-12-28
Also published as: US4988690A; GR78291B; DK270983A; EP0096838B1; CA1214460A; FI832092L; PT76864B; KR840005103A; IE831384L; AU1576483A; DK270983D0; ZA834309B; IL68964A; ES523191A0; IE55404B1; PT76864A; EP0096838A1; DE3370621D1; JPS595165A; IL68964A0

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű l-ariI-oxi-2,3,4,5,-tetrahídro-2-benzazepin-származékok - a képletben

Yjés Y₂ azonos, jelentésük hidrogénatom vagy 1A szénatomos alkoxicsoport,

X jelentése hidrogénatom, m-vagy p-helyzetű halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport (1) képletű csoport, (2) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport, és az alkiléncsoport 1-4 szénatomos - vagy (3) általános képletű csoport, amelyben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R₂ azonos vagy eltérő, jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportés gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Benzazepinszármazékok és előállításukra szolgáló eljárások a 4 165 372 és a 4 265 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, valamint a 2327 számú európai közrebocsátási iratból és az

118 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból már ismertek. Az ismert vegyületek szerkezete azonban a találmány szerintitől eltérő.

Az „alkil” megjelölés telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-, etil-, izopropil-, 2-butilcsoportot jelent, az „alkoxi” megjelölés egyértékű, éteres oxigénkötés révén kapcsolódó alkilcsoporthelyettesítőt jelent, azaz a szabad vegyértékkötés az éter oxigénjéé, lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport; a „(rövidszénláncú)-alkilcikloalkilcsoport megjelölésen egy egyértékű, egy

3-5 szénatomos gyűrűt tartalmazó telített szénhidrogéncsoportot, például ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot, és ahhoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportot értünk, melynek szabad vegyértéke a rövidszénláncú-alkilcsoport egy szénatomján található; „halogén” megjelölés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

A találmány szerinti eljárást a következőkben ismertetjük. AzY,,Y₂, X, R, R, és R₂ helyettesítők jelentése, ha más megjelölés nem szerepel, az előzőekben megadott.

Egy (II) általános képletű - a képletben R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoport - helyettesített benzazepint szokásos módon, például nátrium-bór-hidriddel, (III) általános képletű helyettesített 1-hidroxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepfnné redukálunk, A (III) általános képletű vegyületről a tozil- vagy mezilcsoportot alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal folyékony ammóniában vagy etil-alkoholban végzett redukálással vagy bór- vagy alumíniumhidrid-komplexszel végzett redukálással eltávolítjuk, és (IV) általános képletű l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékká alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyület előállítása, (III) általános képletű vegyületté való redukálása és a (III) általános képletű vegyület detozilezése vagy demezilezése (IV) általános képletű vegyületté, ismert eljárások, és szakember számára az ismert szakiroda2 lom alapján, például Rehman, M. A. és munkatársai [J. Chem. Soe., (C) 58. (1967)], valamint Hazebroucq,

G. [Ann. Chim., I. 221-254 (1966)] közleményei alapján könnyen elvégezhetők.

A (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - és a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük. A (VI) általános képletű vegyületet (IV) és (V) általános képletű vegyületek nukleofil reakciókörülmények között végzett reagáltatásával kapjuk, mint amilyen a _tWilliamson-féle éterszintézis, például erős bázis, mint a nátrium-hidroxid, és közömbös oldószer, mint például dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), benzol vagy toluol jelenlétében 0-120 °C hőmérsékleten 2-96 órán át végezzük a reagáltatást.

A (VI) általános képletű vegyületet a következő módon is előállíthatjuk. A (III) általános képletű vegyületet (V) általános képletű halogeniddel az előzőekben leírt módon reagáltatjuk. A kapott (VII) általános képletű köztiterméket - a képletben R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoport - szokásos körülmények között, közömbös oldószerben, például toluolban 25-70 °C hőmérsékleten, 24-28 órán át a jól ismert redukálószerrel, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, ezzel a (VII) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté detozilezzük vagy demezilezzük. Más eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű fenollal reagáltatjuk, a 4 216 218 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Tehát a (III) és a (IV) általános képletű vegyületeket trifenil-foszfinnal és oldószerrel, például benzollal elegyítjük. A kapott oldathoz dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 5-25 °C hőmérsékleten tartjuk 6-30 órán át, mialatt a (VII) általános képletű köztitermék képződik. A (VII) általános képletű köztiterméket ezután nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatva (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A (VI) általános képletű vegyületet ezután szokásos nukleofil reakciókörülmények között Hal-R₃ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben Hal jelentése halogénatom; R₃1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil-(l^l szénatomos)alkilcsoport, (1) képletű vagy (2) általános képletű csoport - amelyben az alkilén-rész 1-4 szénatomos, Z jelentése pedig hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport -, (5) általános képletű csoport -, amelyben R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoprotot tartalmazó (2) általános képletű csoport, Z jelentése a fenti -, 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó -alkilénCN-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű csoport, és 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (4) általános képletű csoport. Ily módon a (IX) általános képletű vegyületet nyerjük.

Jellemzően a (VI) általános képletű vegyületet a Hal-R₃ általános képletű vegyülettel valamely bázisos anyag, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-karbonát és közömbös oldószer, például DMF, butil-alkohol, aceton, 2-butanon stb. jelenlétében, 70-120 °C hőmérsékleten, reagál-23

190.902 tatjuk 24 órán át, ily módon a (VIII) általános képletű vegyületet nyerjük. Ha R₃ jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy (2) általános képletű csoportot tartalmazó kiindulási anyagot alkalmazunk, a reagáltatást kálium-karbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében 70-120 °C hőmérsékleten 2-24 órán át végezzük. Ily módon (IX) általános képletű, R₃ helyén a kiindulási vegyületnek megfelelő jelentésű helyettesítőt tartalmazó vegyületet kapunk.

Ha a Hal-R₃ általános képletű kiindulási vegyületben R₃ jelentése (5) általános képletű csoport, bázisos anyagként például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy trietil-amint használunk, oldószerként például diklór-metilént vagy triklór-metilént alkalmazunk, és a reagáltatást 5-60 °C hőmérsékleten 2-24 órán át folytatjuk. Ily módon a (IX) általános képletű, R₃ jelentésében· (5) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet nyerjük, amely köztitermékül szolgál a (X) általános képletű - R₄ jelentése az előzőekben megadott - vegyület előállításához. Ha a (X) általános képletű vegyület karbonilcsoportj át valamely szokásos eljárással, például komplex fém-hidridekkel, mint például a lítium-alumínium-hidriddel metiléncsoporttá redukáljuk, a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, amely a (IX) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyület, amelyben R₃jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövidszénláncú)alkilesoport, és a (XI) általános képletben R₄ jelentése az előzőekben megadott.

A (VIII) általános képletű, R₃ helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületet más eljárással is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületet szokásos módon (rövidszénláncú)alkil-halogén-formiáttal, például etil-klór-formiáttal reagáltatjuk, ily módon a (XII) általános képletű vegyületet kapjuk.

Ezután a (XII) általános képletű vegyületet szokásos eljárással, például Iítium-alumínium-hidrídes kezeléssel redukáljuk, így a (XIII) általános képletű, R₃helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyületet nyerjük.

Ha a (VI) általános képletű vegyülettel Hal-R₃ általános képletű halogenidként halogénnel helyettesített alkil-nitrilt, például klór-acetonitrilt reagáltatunk bázisos anyag, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például DMF-ben, 25-60 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át, R₃ jelenlétében alkilén-CN-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet kapunk, mely a (XV) általános képletű vegyület előállításának köztiterméke. A (XIV) általános képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos.

A (XIV) általános képletű vegyületet valamely szokásos eljárással, például fém.-hidriddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel vagy boránnal, közömbös oldószerben, például THF-ben, 25-65 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át redukáljuk, ily módon a cianocsoport redukálása révén a (XV) általános képletű vegyületet nyerjük, a képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos.

Ha a (VI) általános képletű vegyületet Hal-R₃ általános képletű halogenidként halogénnel helyettesített alkil-aminnal, mely alkil-amín a nitrogénatomon helyettesítőt tartalmazhat vagy helyettesítetlen lehet, reagáltatjuk bázisos anyag, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, oldószeres közegben, például DMF-ben vagy n-butil-alkoholban, 25-80 °C hőmérséklet-tartományban 1-3 órán át, a (XVI) általános képletű vegyületeket nyerjük, mely a (IX) általános képletű vegyületek körébe tartozik, és R₃ helyettesítőként (3) általános képletű csoportot tartalmaz, mely csoportban az alkiléncsoport 1-5 szénatomos.

Más eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyületet egyenes vagy elágazó szénláncú alkenil-cianiddal - melyben az alkenilcsoport 1-5 szénatomos-, például acetonitrillel reagáltatunk, jellemzően 25-80 °C hőmérséklet-tartományban 1-20 órán át. A telítetlen csoporttal adott addíció révén a (XIV) általános képletű - a képletben az alkiléncsoport 1-4 szénatomos - köztiterméket kapjuk.

A (XIV) általános képletű köztiterméket az előzőekben ismertetett eljárás szerint (XV) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A (XV) és (XIII) általános képletű és az R, és/vagy R₂ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek N-alkil-származekait a szokásos eljárások szerint állítjuk elő, például (1-4 szénatomos)alkil-halogeniddel reagáltatjvk, minek folytán egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vegyületet nyerünk, melyben legalább R, és R₂ egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport. Más eljárás szerint a fenti vegyületeket alkil- vagy aril-klór-for-. rr láttál reagáltathatjuk, majd a kapott vegyületet redukáljuk például lítium-alumínium-hidriddel vagy nítrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddek Ily módon olyan vegyületet nyerünk, melyben legalább R, és R₂ egyike metilcsoport .Ha Z nitrocsoport, ez a csoport szokásosan alkalmazott redukálószerekkel és szokásos körülmények között, például fémmel és savval kezelve, katalitikus hidrogénezéssel, például platina- vagy palládium-katalizátor jelenlétében vagy fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel aminocsoporttá redukálható.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősök depressziós állapotának kezelésére való alkalmasságát egereken tetrabenazinnal kiváltott ptózis gátlásának képességével igazoljuk [International Journal of Neuropharmacology 8, 73, (1969)], mely vizsgálati eljárás az antidepressziós hatás vizsgálatára szolgáló standard módszer.

Az 1. táblázatban néhány, a találmány szerint előállított vegyület egéren vizsgált antidepressziós aktivitását ismertetjük a tetrabenazinnal indukált prózis 5o%-os gátlásához szükséges dózis megadásával.

1. táblázat

ED,,,, orális	ED_sl,i.p.
Vegyület (mg/test-	(mg/test-
súly kg)	súly kg)
7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5-
-ctrahidro-3-bcnzazepin-oxalát 3,8	-

7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetra-

hidro-3-benzazepin-oxalát	3,7	0,85
3-(2-aminoetil)-1 -(m-klór-fenoxi)-
-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-
-dioxafát	7,5	-

190.902

1. táblázat folytatása

Vegyület	ED₅₀, orális (mg/testsúly kg)	ED_51i, i. p. (mg/testsúly kg)
l-(m-kIór-fenoxi)-7,8-dimetoxi- -2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin- -oxalát	4,2	14
l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepín-oxalát	__	2,9
imipramín	-	1,28

Az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek 0,1-50 mg/testsúly kg/nap menynyiségben adva alkalmasak emlősök depressziós állapotának kezelésére.

Ugyancsak alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősök számára vérnyomáscsökkentő szerként. A vérnyomáscsökkentő aktivitást spontán magasvérnyomású patkányokon a „Methods in Pharmacology”, A. Schwartz Ed., Vol. I. Appleton-Century Crofts, New York, 1971. p. 135. irodalmi helyen ismertetett módszerrel, közvetve, a farkon mértük. A vizsgálat során 5 állatból álló csoportot kezeltünk 3 napon át az orálisan adagolt vizsgált vegyülettel, és azonos számú állatból álló kontrollcsoporthoz hasonlítottuk a mért vérnyomásértékeket. A vérnyomás csökkenését a kezelés harmadik napján mértük. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását ismertetjük a 2. táblázatban a főartéria vérnyomásának Hgmm-ben kifejezett csökkenéseként megadva.

2. táblázat

	Dózis mg/test-	Vérnyo- másosok-
Vegyület	súly kg	kenés
		Hgmm

3-metii-l-(p-metil-fenoxi-)-2,3,4,5-
-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén- -bromid	50	35
l-(p-metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromid	50	48
3-(2-amino-l-metil)-etil-2,3,4,5- -tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)- -3-benzazepin-dioxalát	50	51
3-(2-metil-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát	50	33
7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi(-3-benzazepín-hidrogén-klorid	50	43
7,8-dímetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 -(p-trifIuor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-oxalát	50	49
3-(2-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l- -(p-trifIuor-metil-fenoxi)-3- -benzazepin-dioxalát	51	61
guanetidin	50	20

A vérnyomás csökkenése úgy érhető el, ha a vegyületet a magas vérnyomású betegnek orálisan, pa4 renterálisan vagy intravénásán napi 0,1-50 mg/kg dózisban adjuk. Az előnyös hatásos dózis napi 0,15 mg/testsúly kg. A különösen előnyös hatásos dózis napi 1 mg/testsúly kg körüli mennyiség. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy minden egyes esetben külön kell megszabni a dózist a beteg személyétől függően, a kezelőorvos megítélése szerint. Az itt szereplő dózisok csak példaként szolgálnak, nem korlátozzák a találmány terjedelmét vagy gyakorlati alkalmazását.

A találmány szerint előállított vegyületek ezenkívül emlősök számára alkalmas fájdalomcsillapító aktivitását egéren 2-fenil-l,4-benzokinonnal indukált vonaglástesztben, a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára használatos standardtesztben [lásd: Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729. (1957)] vizsgáltuk. Egyes vegyületek fájdalomcsillapító hatását a vonaglás %os gátlásaként kifejezve ismertetjük a 3. táblázatban.

3. táblázat

Dózis (szub- VonaglásVegyület kután) gátlása % mg/testsúly kg

7,8-dime toxi-1 -(p-metoxi-fenoxi-3-
-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klorid	7,6	50
7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5- -tetrahidro-3-benzazepin-oxalát	20	58
l-(p-metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromid	25	46
3-(3-amino-prcpil)-2,3,4,5-tetrahidro- -l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3- -benzazepin-dimaleát	8,2	50
l-(m-klór-fenoxi)-3-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetra-hidro-3-benzazepin-oxalát	25	42
l-(m-klór-fenoxi)-3-ciklopropil-metil- -2,3,4,5-tetra-hidro-3-bezazepin- -oxalát	25	66
7,8-dimetoxi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-klorid	5,7	50
propoxifén	3,9	50

A fájdalom csillapítására hatásos mennyiség orális, parenterális vagy intravénás adagolás esetén napi 0,1-25 mg/testsúly kg. Az előnyös hatásos dózis napi 1-10 mg/testsúly kg. A különösen előnyös hatásos dózis napi 2 mg/testsúly kg körüli. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy minden egyes esetben, a beteg személyétől függően, külön keli megszabni az alkalmazandó dózist. Továbbá az itt szereplő dózisok példaként szolgálnak, nem korlátozzák a találmány terjedelmét vagy gyakorlati alkalmazását.

A betegnek a hatásos mennyiségű, találmány szerint előállított vegyületet az ismert módok valamelyike szerint adjuk, például orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, egyes esetekben intravénásán, steril oldat formájában. A találmány szerint előállított területek önmagukban hatásosak, de kiszerelhetők és a betegnek adhatók gyógyászati

-4Ί

190.902 célra alkalmas savaddíciós sóik formájában is a stabilitás növelése, a jobb kristályosíthatóság, jobb oldhatóság biztosítása és hasonló szempontok érdekében.

Előnyös, gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sók a szervetlen savakkal, például hidrogén-klorid- 5 dal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és perklórsavval, valamint a szerves savakkal, például borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsawal és fumársavval alkotott sók. 10

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók orálisan adagolva, például inért hígítószerrel vagy ehető hordozóval együtt, zselatin kapszulákba zárhatók vagy tablettává préselhetők.

Orális kezelés céljára a vegyületek hordozó- és/vagy 15 segédanyagokkal keverve például tablettává, pasztillává, kapszulává, elixirré, szuszpenzióvá, sziruppá, ostyás készítménnyé vagy rágógumivá alakíthatók.

Ezek a készítmények legalább 4%, a találmány szerinti eljárással előállított l-aril-oxi-2,3,4,5-tetra- 20 hidro-3-benzazepin-származékot tartalmaznak hatóanyagként, de az egyes készítmények hatóanyagtartalma 4-70 súly% között lehet. A készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk, hogy a megfelelő dózist biztosítsuk. A találmány szerinti, 25 orális adagolásra szolgáló előnyös készítmények 5,00-300 mg mennyiségű l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. a következő segédanyagokat tartalmazhatják: kötő- 30 anyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; töltőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; síkosító anyagot, például magnézium-sztearátot vagy Stero- 35 texet; csúszást elősegítő szert, például kolloid szilícium-dioxidot és édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, valamint aromaanyagokat, például mentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a készítményt kapszula formájában készítjük ki, a ⁴θ fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például zsírsavat is tartalmazhat. Más kikészítési formák esetén a készítmény különféle más anyagokat is tartalmazhat, melyek fizikai állapotát módosítják, például kialakítható rajta bevonat. így a tabletták 45 vagy pirulák lehetnek cukor, sellak, vagy más, bélben oldódó bevonatúak. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt tartalmazhat, ezenkívül konzerválószerek, festékek és színezőanyagok, aromaanyagok lehetnek benne. Minden, a fenti ké- 50 szítményekben felhasználásra kerülő anyagnak gyógyászati szempontból tisztának kell lennie, és az alkalmazott mennyiségben nem lehet toxikus hatású.

Parenterális terápiában való felhasználás céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ol- 55 dattá vagy szuszpenzióvá alakíthatóak. Ezeknek a készítményeknek hatóanyagként legalább 0,1%, a találmány szerint előállított l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot kell tartalmazniuk, de mennyiségük 0,1-50 súly% között változhat. 60 A hatóanyag mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy a készítmény megfelelő dozírozású legyen.

A találmány szerinti előnyös készítmények egy parenterális adagolásra szánt dózisegysége 5,0-100 mg l-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékot tartalmaz.

Az oldatok és szuszpenziók tartalmazhatják még a következő segédanyagokat is: steril hígítószert, például injekciós készítménybe alkalmas vizet, sóoldatot, bizonyos olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális hatású anyagokat, például benzl-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző anyagokat, például etilén-diamintetraacetátot; pufferokat, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és a tónus beállításához szükséges anyagokat, például nátrium-kloridot vagy glukózt. A parenterális készítmények kiszerelhetők üvegből vagy műanyagból készült ampullába, eldobható fecskendőbe vagy több dózist tartalmazó fioláb;.

A találmány szerinti eljárással a következő vegyüleiek előállíthatok:

7.8- dimetoxi- l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahídro3-benzazepin;

7.8- dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-3-metiI-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin;

l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin;

l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxí-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin;

l-(p-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepin;

l-(p-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin;

7.8- dimetoxi-l-fenoxi-3-(n-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin; és

7.8- dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin.

A következőkben példák segítségével ismertetjük a találmányt. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. példa l-(p-Trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin-oxalát előállítása

150 ml dimetil-formamidban (DMF) oldott 9,78 g (0,06 mól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 3,1 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,063 mól) 50 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 60 ml DMF-ben oldott 10,35 g (0,063 mól) p-fluor-benzotrifluoridot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 16 órán át - éjszakán át - keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítve 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten ismét egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Ezután az elegyet jeges vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk; a diklór-metános extraktumot vízzel négyszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, aktív szénnel kezeljük, Celite-magnézium-szulfát keveréken szűrjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 76%-os hozammal 14 g olajat nyerünk. 4 g olaj éteres oldatához éteres oxálsavoldatot adunk, ily módon 3 g terméket nyerünk. Ezt a terméket etilacetát. metanol elegyből átkristályosítva 2 g l-(p5

190.902 trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot kapunk, melynek olvadáspontja 208209 °C.

Elemi analízis a C,₇H₁₆F₃NO(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 57,42, H% = 4,57, N% = 3,52; talált: C% = 57,32, H% = 4,40, N% = 3,34.

2. példaI-(p-Klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása

14,3 g (0,088 mól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin 190 ml DMF-ben készült oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk hexánnal kétszer mosott 4,9 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,010 mól) 50 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy órán át 65 °C-on tartjuk, utána ismét szobahőmérsékletre hűtjük. 13,8 g (0,11 mól) 4fluor-klór-benzol 40 ml DMF-ben készült oldatát adjuk a fenti elegyhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át - közelítőleg 16 órán át - keverjük, majd 75 °C hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A kapott 20 g olajat éterben oldjuk, majd az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 19%-os hozammal 6 g 80-90 °C olvadáspontú terméket nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, 198-199,5 °C-on bomló l-(p-kIór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk.

Elemi analízis a C₁₆H₁₆C1NO · (CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 59,42, H% = 4,99, N% = 3,85; talált: C% = 59,25, H% = 5,20, N% = 4,05.

3. példa l-(p-Nitro-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása ml DMF-ben oldott 7,5 g (0,046 mól) 1-hidroxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 2,7 g 50%os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,055 mól) 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet egy órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk

7,5 g (0,053 mól) l-fluor-4-nitro-benzol 10 ml DMFben készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 14 g olajat forró metil-alkohol, éter elegyben feloldjuk, majd éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 37%os hozammal 5,5 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, melynek olvadáspontj a 218-220 °C. Ezt a sót etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítva 227228 °C-on bomló l-(p-nitro-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-kloridot nyerünk.

Elemi analízis a C₁₆H₁₆N₂O₃-HC1 képletre: számított: C% = 59,91, H% = 5,34, N% = 8,74; talált: C% = 59,77, H.% = 5,30, N% = 8,37.

4. példa

- (m-Klór-fenoxi) -2,3,4,5-tetrah idro-3-benzazepin-oxalát előállítása ml DMF-ben oldott 14,0 g (0,086 mól) 1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 5,0 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,10 mól) 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, rövid idő alatt felmelegítjük 50 °C-ra, majd lehűtjük és 12,9 g (0,10 mól) l-klór-3-fluor-benzol 15 ml DMF-ben készült oldatát adjuk hozzá. A kapott reakcióelegyet éjszakán át-körülbelül 16 órán át-szobahőmérsékleten, majd még egy órán át 70 °C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat éterben oldjuk, és az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 46%-os hozammal

14,5 g terméket kapunk, mely 196-200 °C-on bomlik, 4,5 g oxalátsót etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítunk, 202-202,5 °C-on bomló l-(mklór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk.

Elemi analízis a C_I6H₁₆C1NO · (CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 59,42, H% = 4,99, N% = 3,85; talált: C% = 59,20, H% = 5,15, N% = 3,84.

5. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-(3-N,N-dimetil-amino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-dioxalát előállítása

6,4 g (0,023 mól), a 4. példa szerint előállított 1(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin,

5,7 g (0,047 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid, 10,0 g kálium-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 100 ml n-butil-alkoholban lévő elegyét 3 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. Ily módon 7,5 g olajat kapunk, melyet éterben oldunk, majd az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítunk. 56%-os hozammal 7,0 g terméket nyerünk, mely 82-115 °C-on bomlik. Ezt az oxalátsót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, 3,5 g l-(m-klór-fenoxi)-3-(3-N,N-dimetil-amino-propil) -2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-dioxalátot kapunk, mely vegyűlet 190-190,5 °Con bomlik.

Elemi analízis a C_2IH₂₇C1N₂O · 2C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított: C% = 55,71, H% = 5,80;

talált: C% = 55,75, H% = 5,93, N% = 5,18, N% = 5,20:

-611

190.902

6. példa

- (m-Trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin-hidrogén-bromid-előállítása ml DMF-ben oldott 8,0 g (0,049 mól) 1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint- szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 2,9 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,059 mól) 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 45 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml DMF-ben oldott 9,3 g (0,056 mól) mfluor-benzo-trifluoridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, és a kapott

9,5 g olajat éterben oldjuk, majd éteres hidrogénbromid hozzáadásával hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. 38%-os hozammal 4,0 g terméket kapunk, mely 109-110 °C-on bomlik. Ezt az anyagot 25:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, így 111 °C-onbomló l-(m-trifluor-metil-fenoxi)2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromidot kapunk.

Elemi analízis a C_I7H_I6F₃NO · EIBr képlet alapján: számított: C% = 52,59, H% = 4,41, N% = 3,61; talált: C% = 52,44, H% = 4,24, N% = 3,39.

7. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása

6,5 g (0,024 mól), a 4. példa szerinti eljárással előállított l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 2,8 g (0, 028 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, lehűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott 3,0 g (0,028 mól) etil-klór-formiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át-körülbelül 16 órán át-keverjük, majd bepároljuk, és a kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloriddal telített vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd ismét nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. 90%-os hozammal 7,5 g olajat kapunk. Az olajat 75 ml tetrahidro-furánban (TEIF) oldjuk, és lassan hozzácsepegtetjük 1,6 g (0,042 mól) lítiumalumínium-hidrid 125 ml THF-ben készült, visszafolyatás mellett forralt szuszpenziójához. Az elegyet 5 órán. át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, ezután telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel hígítjuk, szűrjük, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, 93%-os hozammal 5,6 g olajat kapunk. A kapott olajat desztilláljuk, így 150-170 °C/12,85 Pa forráspontú l-(m-klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C₁₇H_I8C1NO képletre:

számított: C% = 70,95, H% = 6,30, N% = 4,87; talált: C% = 71,23, H% = 6,40, N% = 4,69.

8. példa

3-(3-N,N-Dimetil-amino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dihidro-klorid előállítása

6,2 g (0,020 mól), az 1. példa szerint előállított

2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 4,9 g (0,040 mól) 3-dimetil-amino-propilklorid és 10 g kálium-karbonát 100 ml n-butil-alkoholban készült elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, és éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a kapott 5,8 g olajat é*erben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadásával di(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk. A kapott higroszkópos sót azonnal átkristályosítjuk 25:1 arányú etil-acetát, metil-alkohol elegyből, így 32%-os hozammal 3,0 g 3-(3-N,N-dimetil-amino-propiI)2 3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-di(hidrogén-klorid)-ot kapunk, mely vegyült t 235-236 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C,,H₂₇F₃N₂O · 2HC1 képlet alapján: számított: C% = 56,78, H% = 6,28, N% = 6,02; trlált: C% = 56,43, H% = 6,14, N% = 5,75.

9. példa

a) 3-Feml-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluoriretil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása

5,8 g (0,019 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 2,3 g (0,023 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, lehűtött elegyéhez lassan hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott

3,5 g (0,023 mól) fenil-acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátriumkloriddal telített vízzel, 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd ismét nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat forrásban lévő hexánnal extraháljuk, majd bepároljuk. Ily módon 84%-os hozammal 6,8 g olajat nyerünk. Ezt az anyagot desztilláljuk, így 240-250 °C/12,85 Pa ferráspontú 3-fenacetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C,_SH₂₂F,NO₂ képlet alapján: számított: C% = 70,57,'H% = 5,21, N% = 3,29; talált: C% = 70,28, H% = 5,19, N% = 2,98.

b) 3-(2-Fenil-etH)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trtfluormetil-fenoxí)-3-benzazepin előállítása

100 ml THF-ben oldott 6,5 g (0,015 mól), a 9a) példa szerint előállított 3-fenilacetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint lassan hozzácsepegtetünk 75 ml THF-ben 1,2 g (0,030 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmazó, visszafolyatás mellett forralt szuszpenzióhoz. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzácsöpögtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel meghígítjuk, leszűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. 92%-os hozammal 6,2 g olajat kapunk. Az 7

-713

190.902 olajat desztillálya 220-235 °C/12,85 Pa forráspontú 3(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-í-(p-trifiuor-metilfenoxi)-3-benzazepint kapunk.

Elemi analízis a C_2SH₁₄F₃NO képlet alapján: számított: C% = 72,97, H% = 5,88, N% = 3,41; talált: C% = 72,72, H% = 5,65, N% = 3,33.

10. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása ml kloroformban oldott 4,3 g (0,028 mól) fenilacetíl-kloridot lassan hozzácsepegtetünk 6,5 g (0,024 mól), a 4. példa szerint készült l-(m-klór-fenoxi)2.3.4.5- tetrahidro-3-benzazepin és 2,8 g (0,028 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, hűtött oldatához.

A reakcíóelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloriddal telített vízzel, 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd még kétszer nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 9,5 g olajat 75 ml THFben oldjuk, majd lassan hozzácsepegtetjük 1,6 g (0,042 mól) lítium-alumínium-hidrid 125 ml THFben készült, visszafolyatás mellett forralt szuszpenziójához. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és 50 ml telített ammónium-klorid hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk. Ezután az elegyet éterrel meghígítjuk, szűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, így 88%-os hozammal 8,0 g olajat kapunk. Az olajat éterben oldjuk,és az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 2,4 g l-(m-klór-fenoxi)-3-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk, mely 95-96 ’Con bomlik.

Elemi analízis a C₂₊H₂₄C1NO-CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C% = 66,73, H% = 5,60, N% = 2,99; talált: C% = 66,60, H% = 5,32, N% = 2,75.

11. példa

a) 3-Etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása

6,3 g (0,021 mól), az 1. példa szerint előállított

2.3.4.5- tetrahidro-l-(p-trifluor-metiI-fenoxi)-3-benzazepin és 2,1 g (0,024 mól) trietil-amin 70 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetjük 2,6 g (0,024 mól) etil-klór-formiát 20 ml kloroformban készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátriumkloriddal telített oldattal híg hidrogén-klorid-oldattal, majd még kétszer nátrium-kloriddal telített oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, így 8,0 g olajat kapunk. Az olajat desztillálva 195 °C/12,85 Pa forráspontú 3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint kapunk. Elemi analízis a C,₀H,„F₃NO₃ képlet alapján: számított: C% = 63,32, H% = 5,31, N% = 3,69; talált: C% = 63,44, H% = 5,35, N% = 3,55.

b) 2-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása

100 ml THF-ben oldott 7,0 g (0,018 mól), a 11a) példa szerint előállított 3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint lassan hozzácsepegtetünk 1,4 g (0,036 mól) lítiumalumínium-hidrid 75 ml THF-ben készült, visszafolyatás közben forralt szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk. Az elegyet éterrel meghígítjuk, szűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, így 5,1 g olajat kapunk, melyet éterben oldunk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítunk. 80%-os hozammal 5,1 g 203-206 °C-on bomló sót kapunk. A kapott sót etilacetát, metanol elegyből átkristályosítva 210-211 ’Con bomló 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk. Elemi analízis a C_lgH₁₈F₃NO képlet alapján: számított: C% = 60,42, H% = 5,35, N% = 3,92; talált: C% = 60,84, H% = 5,20, N% = 3,66.

72. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-(n-propil)-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepin előállítása

5,7 g (0,047 mól) 1-bróm-propán és 8,4 g (0,10 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml DMF-ben készült elegyét 70 ’C-on 3 órán át keverjük. Az elegyet nagy vákuumban bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. 86%-os hozammal 6,3 g olajat kapunk, melyet ledesztillálva 190-210 °C/12,85 Pa forráspontú l-(m-klór-fenoxi)3-(n-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C₁₉H₂₂C1NO képlet alapján: számított: C% = 72,25, H% = 7,02, N% = 4,44; talált: C% = 71,93, H% = 7,02, N% = 4,20.

13. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-(ciklopropil-metil)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása

7,0 g (0,026 mól), a 4. példa szerinti eljárással előállított l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin, 4,6 g (0,051 mól) klór-metíl-ciklopropán és

8,4 g (0,10 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 85 ml DMF-ben készült oldatát 80-90 ’C hőmérsékleten tartjuk négy órán át. Ezután a reakcíóelegyet lehűtjük, majd nagy vákuumban bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, a kapott olajat éterben oldjuk, majd az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 7 g oxalátsót kapunk, melynek olvadáspontja 80-95 ’C. Ezt az anyagot meglúgosítjuk, száraz szilikagél oszlopon átengedjük, és a kívánt anyagot etil-acetáttal eluáljuk.

-815

190.902

Az etil-acetátos eluátumot bepároljuk, így 3,3 g olajat kapunk. Ezt az olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, és azonnal átkristályosítjuk 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből. 3,1 g l-(mklór-fenoxi)-3-ciklopropil-metil-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepin-oxalátot kapunk, mely 100-101 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C_2(]H₂₂C1NO · (CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 63,23, H% = 5,79, N% = 3,35; talált: C% = 63,04, H% = 5,78, N% = 3,35.

14. példa

3-[2-(p-Nitro-fenil-etil)]-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-bromid előállítása

13,0 g (0,042 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro- l-(p-trifluor-metíl-fenoxi)-3-benzazepin, 11,7 g (0,05 mól) p-nitro-fenetil-bromid, 18 g (0,21 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 100 ml DMF-ben készült elegyét 6 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 20 g olajat száraz szilikagéllel töltött oszlopra visszük, majd a kívánt anyagot etilacetáttal eluáljuk. Az anyag etil-acetátos extraktumát szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 16 g olajat éterben oldjuk, majd éteres hidrogén-bromid hozzáadásával hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. 35%-os hozammal 8 g sót kapunk, melynek olvadáspontja 98-108 °C. 3,0 g sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 2,4 g 3-[2-(p-nitro-feniletil)]-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)3-benzazepin-hidrogén-bromidot kapunk, mely 216-217 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C_2SH,₃F₃N,O₃ · HBr képlet alapján: számított: C% = 55,87, H% = 4,50, N% = 5,21; talált: C% = 55,69, H% = 4,61, N% = 5,20.

75. példa

3-[2-(p-Ammo-fenil-etil)]-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása ml jégecetben oldott 6,0 g (0,011 mól), a 14. példa szerinti eljárással előállított 3-[2-(p-nitro-fcniIetil)]-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)3-benzazepin-hidrogén-bromidot keverés közben hozzácsepegtetünk 60 ml 50%-os vizes ecetsavoldatban szuszpendált 3,5 g (0,049 mól) cinkporhoz. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az elegyet leszűrjük, a cinket és a szervetlen sókat 3 n hidrogén-kloriddal mossuk. A szűrletet 6 n nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumkloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 4,5 g olajat éterben oldjuk, és dioxalát sóvá alakítjuk az 1. példa szerinti eljárással. 82%-os hozammal 5,5 g terméket nyerünk, amely 157-158 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₂₅H₂₅F₃N,O · 2(CO₂H), képlet alapján:

számított: C% - 57,42, H% = 4,82, N% = 4,62; talált; C% = 57,16, H% = 4,71, N% = 4,62.

76. példa

a) 3-Propionil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluorometil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása

6,5 g(0,021 mól),az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 2,5 g (0,025 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott 2,3 g (0,025 (mól) propionil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloríddal telített vízzel, híg hidrogén-kloríd-oldattal, majd még kétszer nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd szárazra pároljuk. 95%-os hozammal 7,2 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 98-105 °C. Az anyagot hexánból kétszer átkristályosítva 109-110 °C olvadáspontú 3-propionil-2,3,4,5-tetrahídro-l-(p-trifIuor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-bromidot nyerünk.

Elemi analízis a C_2UH,_UF₃NO₂ képlet alapján; számított: C% = 66,Ϊ0, H% = 5,55, N% = 3,86; talált: C% = 65,99, H% = 5,52, N% = 3,75.

b) 3-(n-Propil)-2,3,4,5-tetrahidm-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-bromid előállítása

100 ml THF-ben oldott 6,5 g (0,018 mól), a 16. pé da szerinti eljárással előállított 3-propionil2,3,4,5-tetrahidro-í-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint hozzácsepegtetünk 1,4 g (0,036 mól) lítiumalumínium-hidrid 75 ml THF-ben lévő, visszafolyatás mellett forralt szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, éterrel meghígítjuk, és a reakciót telített ammónium-klorid hozzácsöpögtetésével leállítjuk. Az elegyet leszűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszmfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 5,0 g olajat száraz szilikagél oszlopon engedjük át, eluensként etil-acetátot használunk, A kívánt terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szűrjük és bepároljuk. A kapott 5,2 g olajat desztilláljuk, 62%-os hozammal 3,9 g 180-185 °C/12,85 Pa forráspontú olajat nyerünk. Ezt az olajat éterben oldjuk, szűrjük, és éteres hidrogén-bromid hozzáadásával hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk, majd 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 45%-os hozammal 3,5 g 3(n-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-bromidot kapunk, mely 193 ^cC-on bomlik.

Elemi analízis a C_2(IH₂,F₃NO · HBr képlet alapján: számított: C% = 55,82', H% = 5,39, N% = 3,26; talál?: C% = 55,42, H% = 5,24, N% = 3,18.

77. példa

3- Ciklopropil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-bromid előállítása

7,0 g (0,023 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fen9

-917

190.902 oxí)-3-benzazepin, 4,1 g (0,046 mól) klór-metil-cíklopropán, 8,4 g (0,10 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 85 ml DMF-ben készült elegyét 75-80 °C hőmérsékleten tartjuk öt órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, nagy vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumkloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 7 g olajat etilacetátban oldjuk, és rugalmas csőbe töltött száraz szilikagél oszlopra visszük. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Amikor az eluens az oszlop alját eléri, a szétvált sávokat láthatóvá tesszük, és az oszlopot a frakcióknak megfelelően feldaraboljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 6 g olajat desztilláljuk, így 3,5 g olajat nyerünk, melyet éteres hidrogén-bromiddal hidrogén-bromidsóvá alakítunk, és 25:1 arányú etil-acetát-metanol elegyből azonnal átkristályosítjuk. 14%-os hozammal 1,4 g 3-ciklopropil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogénbromidot nyerünk, mely 198-198,5 °C-on bomlik. Elemi analízis a C_2IH₂₂F,NO · HBr képlet alapján: számított: C% = 57,02, H% = 5,24, N% = 3,17; talált: C% = 56,78, H% = 5,16, N% = 3,10.

18. példa

a) 3-(Ciano-meiil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása g (0,052 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifIuor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 8 g (0,010 mól) klór-acetonitril és 17 g (0,20 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 125 ml DMF-ben készült elegyét 2,5 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 18 g olaj petroléterrel eldörzsölve megszilárdul. Ily módon 92%-os hozammal 16,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 125-129 °C. Az anyagot hexánból átkristályosítjuk, 134-135 °C olvadáspontú 3-(ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C|₉H,₇F₃N₂O képlet alapján: számított: C% = 65,88, H% = 4,95, N% = 8,09, F% = 16,46;

talált: C% = 65,56, H% = 4,91, N% = 7,96, F% = 16,03.

b) 3-(2-Amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-I-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása

100 ml THF-ben oldott 16 g (0,046 mól), a 18a) példa szerinti eljárással előállított 3-(ciano-metil)2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint hozzácsepegtetünk 7,2 g (0,19 mól) lítiumalumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel meghígítjuk, szűrjük, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, és víz10 mentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 14 g olajból 3 got az 1. példa szerinti eljárással dioxalátsóvá alakítunk. 4,5 g 160-165 °C-on bomló anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 2,3 g 3-(2-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot kapunk, mely 173-174 °C-on bomlik. Elemi analízis a C₁₉H,,F₃N₂O - 2(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 52,07, H% = 4,75, N% = 5,28;. talált: C% = 51,67, H% = 4,75, N% = 5,31.

19. példa

7,8-Dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-oxalát előállítása ml DMF-ben oldott 9 g (0,040 mól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 2,4 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió (0,048 mól) 10 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 °C-ra hűtjük, és 10 ml DMF-ben oldott 8 g (0,048 mól) p-fluor-benzo-trifluoridot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük, és etil-acetát, éter eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, majd az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 55%-os hozammal 10 g terméket nyerünk, mely 110 °C-on bomlik. Ezt a terméket 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, 143-144 °C-on bomló 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin-oxalátot kapunk.

Elemi analízis a C_I9H_2(IF₃NO₃ · (CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 55,14, H% = 4,85;

talált: C% = 55,00, H% = 5,17.

20. példa

a) 7,8-Dimetoxi-3-etoxi-karboniI-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metií-fenoxi)-3-benzazepin előállítása

5,5 g (0,015 mól) 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidrol-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 1,7 g (0,017 mól) trietil-amin 70 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 20 ml kloroformban oldott 1,0 g (0,017 mól) etil-klór-formiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloriddal telített vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd még kétszer nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd szárazra pároljuk. 76%-os hozammal 5,0 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 120 °C. Az anyagot hexánból kétszer átkristályosítva 130-131 °C olvadáspontú 7,8-dimetoxi-3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C₂₂H₂₄F₃NO₅ képlet alapján: számított: C% = 60,13, H% = 5,51;

-1019

Í90.902 talált: C% = 60,34, H% = 5,42. b) 7,8-Dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l -(ptrifluor-metil-fenoxi) -3-benzazepin -hidrogén -klorid előállítása ml THF-ben oldott 4,5 g (0,010 mól), a 20a) példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-3etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metilfenoxi)-3-benzazepint lassan hozzácsepegtetünk 0,8 g (0,020 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, éterrel meghígítjuk, és 60 ml telített ammónium-klorid hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 95%-os hozammal 4,0 g 188-190 °C-on bomló hidrogén-klorid-sót kapunk. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, 204-205 °C-on bomló 7,8-dimetoxi3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk.

Elemi analízis a C_2]H₂₂F₃NO₃HC1 képlet alapján: számított: C% = 57,49, H% = 5,55, N% = 3,35; talált: C% = 57,55, H% = 5,64, N% = 3,29.

21. példa

a) 3-(Ciano-metil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepm előállítása g (0,030 mól) 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidrol-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 4,5 g (0,060 mól) klór-acetonitril és 10 g (0,12 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 125 ml DMF-ben készült elegyét 75-80 °C-on két órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd etil-acetát, éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. 95%-os hozammal 12 g olajat kapunk, melyet forrásban lévő hexánnal extrahálva 7 g szilárd, 83-88 °C olvadáspontú anyagot nyerünk. Ebből az anyagból vett mintát hexánból átkristályosítva 93-94 °C olvadáspontú 3ciano-metil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk.

Elemi analízis a C₂₁H_2lF₃N₂O₃ képlet alapján: számított: C% = 62,06, H% = 5,21;

talált: C% = 61,79, H% = 5,14.

b) 3-(2-Armno-etil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása

100 ml THF-ben oldott 12 g (0,030 mól), a 21a) példa szerinti eljárással előállított 3-(ciano-metil)7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metilfenoxi)-3-benzazepint hozzácsepegtetünk 4,6 g (0,12 mól) lítium-alumínium-hidrid 200 ml THF-ben készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet keverés és visszafolyatás mellett 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, éterrel meghígítjuk, és 20 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet szűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. 75%-os hozammal 9,2 g olajat kapunk, melyet éterben oldunk, és a« 1. példában ismertetett eljárás szerint dioxalátsóvá alakítunk. 11 g sót kapunk, mely 130-135 °C-on bomlik. E sóból 4,0 g metanol-éter elegyből kétszer átkrfstályosítunk, így 139-140 °C-on bomló 3-(2-amino-etil)-7,8-dimetoxi2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazeoin-díoxalátot kapunk.

Elemi analízis a C₂₁H₂₃F₃N₂O₃ · 2(CO₂H)₂ képlet ilapján:

számított: C% = 50,85, H% = 4,95;

talált: C% = 50,70, H% = 4,94.

22. példa

- (m-Klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-axalát előállítása ml DMF-ben oldott 6,5 g (0,029 mól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 1,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió (0,034 mól) 10 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadjuk 4,6 g (0,034 mól) l-klór-3-fluor-benzol 10 ml DMF-ben készült oldatát. Az elegyet négy órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. 82%-os hozammal 8 g olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk, eluensként 20% etanol tartalmú kloroformot alkalmazunk. Az ily módon kapott 2,0 g olajat az L példában ismertetett eljárás szerint oxalátsóvá alakítjuk. 2,3 g sót kapunk, mely 130-140 °C-on bomlik. Ezt a sót 25:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 2,0 g l-(mklór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk, mely 177-178 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C_I8H_2UC1NO₃ · (CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 56,67, H% = 5,23;

talált: C% = 56,52, H% = 5,16.

23. példa

a) 3-(2-Etoxi-karbonil-amina-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása

5,5 g (0,016 mól), a 19b) példa szerint előállított 3(2-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metilfenoxi)-3-benzazepin és 1,8 g (0,018 mól) trietilamin 75 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 25 ml kloroformban oldott 2,0 g (0,18 mól) etil-klór-formiátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd közel szárazra pároljuk, éterben oldjuk, nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután leszűrjük és bepároljuk. A kapott olaj egy kis részét desztilláljuk, és így 235-238 °C/12,85 Pa forráspontú 3(2-etoxi-karbonil-amino-etir)-2,3,4,5-tetrahidro-l(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint kapunk. Elemi analízis a C₂₂H₂₅F₃N₂O₃ képlet alapján:

-1121

190.902 számított: C% = 62,55, H% = 5,97;

talált: C% = 62,69, H% = 5,88.

b) 3-(2-Metil-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása ml THF-ben oldott 5,0 g (0,012 mól), a 23a) példa szerint előállított 3-(2-etoxi-karbonil-aminoetil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3benzazepint lassan hozzácsepegtetünk 0,9 g (0,024 mól) lítium-alumínium-hidrid 25 ml THF-ben készült, kevert szuszpenziójához. Az eíegyet két órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, éterrel meghígítjuk, és 25 ml telített ammónium-klorid hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk. Az eíegyet szűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 4,9 g olajat az 1. példában ismertetett eljárás szerint dioxalátsóvá alakítjuk. így 92%-os hozammal 6 g sót kapunk, mely 199-201 ’Con bomlik. Ezt a sót metanolból kétszer átkristályosítva 207-208 °C-on bomló 3-(2-metil-amino-etil)2.3.4.5- tetrabidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot kapunk.

Elemi analízis a C₂„H₂₃F₃N₂O 2(CO₂H), képlet alapján:

számított: C% = 52,94, H% = 5,00;

talált: C% = 53,05, H% = 5,13.

24. példa

a) 3-(Ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása g (0,033 mól), a 6. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)3-benzazepin, 4,9 g (0,065 mól) klór-acetonitril és g (0,13 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml DMF-ben készült elegyét 55-60 °C-on három órán át keverjük, majd az eíegyet bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük és bepároljuk. 96%-os hozammal 11 g olajat nyerünk, melyből 3,8 g mennyiséget desztillálva 2,4 g 3-(ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(mtrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk, melynek forráspontja 220-223 °C/12,85 Pa.

Elemi analízis a C₁₉H_I7F₃N₂O képlet alapján: számított: C% = 65,88, H% = 4,95; talált: C% = 65,97, H% = 4,99.

b) 3-(2-Amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása

100 ml THF-ben oldott 8 g (0,023 mól), a 24a) példa szerinti eljárással előállított 3-(ciano-metil)2.3.4.5- tetrabidro-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-3benzazepint hozzácsepegtetünk 3,5 g (0,092 mól) lítium.-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben lévő kevert szuszpenziójához, és az eíegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az eíegyet lehűtjük, vízmentes éterrel meghígítjuk, majd telített ammónium-klorid-oldat lassú hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. A reakcióelegyet szűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 6,8 g olajat az 1. példában ismertetett eljárás szerint dioxalátsóvá alakítjuk. Ily módon 50%-os hozammal 7,5 g sót nyerünk, mely 160-163 °C-on bomlik. Ezt a sót 25:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 170-171 °C-on bomló, szilárd 3(2-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot nyerünk.

Elemi analízis a C_I9H_2IF₃N₂O · 2(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 52,07, H% = 4,75;

talált: C% = 52,15, H% = 4,86.

25. példa

3-(2-Amino-etil)-l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-dioxalát előállítása

8,0 g (0,029 mól), a 4. példa szerinti eljárással előállított l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin, 4,4 g (0,058 mól) klór-acetonitril és 10 g (0,12 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml DMFben lévő elegyét 2,5 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk és keverjük. Az eíegyet bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 8 g olajat forrásban lévő hexánnal extraháljuk, majd bepároljuk. 62%-os hozammal 5,4 g világos, szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 89-95 °C. 50 ml THF-ben oldott 5,1 g (0,017 mól) l-(m-klór-fenoxi)-3-(ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint hozzácsepegtetünk 2,6 g (0,068 mól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THFben készült, kevert szuszpenziójához. Az eíegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, éterrel meghígítjuk, majd telített ammóniumklorid hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Ezután az eíegyet szűrjük, és a szerves fázist nátriumkloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 3,7 g olajat az 1. példában ismertetett eljárással dioxalátsóvá alakítjuk. 65%-os hozammal 5,5 g sót kapunk, mely 150-155 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 172-173 °C-on bomló 3-(2-amino-etil)-l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-dioxalátot nyerünk.

Elemi analízis a C,₈H_2]C1N₂O · 2(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 53,17, H% = 5,07;

talált: C% = 53,47, H% = 5,12.

26. példa

3-(2-Dimetil-amino-etil)-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dihidroklorid előállítása

8,5 g (0,028 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 6,5 g (0,045 mól) 2-dimetilamino-etil-klorid-hidrogén-klorid és 18 g (0,21 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 125 ml DMF-ben lévő elegyét 60 °C-on két órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután iszapos állományúra pároljuk be, majd vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 8 g olajat éteres hidrogén-klorid hozzáadá-1223

190.902 sával dihidroklorid-sóvá alakítjuk. 48%-os hozammal 6 g sót nyerünk, mely só 170 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyból kétszer átkristályosítva 237-238 °C-on bomló 3-(2-dimetilamino-etil)-1 -(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dihidrokloridot nyerünk.

Elemi analízis a C₂₁H₂₅F₃N₂O 2HC1 képlet alapján: számított: C% = 55,88, H% = 6,03; talált: C% = 55,87, H% = 5,94.

27. példa

a) 3-(2-Ciano-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása g (0,049 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 5,2 g (0,098 mól) akrilnitril 50 ml izopropil-alkoholban készült elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás mellett forraljuk, az oldat forráspontja 95 °C. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. 95%-os hozammal 17 g olajat kapunk, melyből 3,5 g-ot desztillálva 2,6 g 3-(2-cianoetil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3benzazepint nyerünk. E termék forráspontja 235237 °C/12,85 Pa.

Elemi analízis a C₂₀H₁₉F₃N₂O képlet alapján: számított: C% = 66,65, H% = 5,31, N% = 7,78; talált: C% = 66,75, H% = 5,31, N% = 7,78.

b) 3-(3-Amino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dimaleát előállítása

A 27a) példa szerinti eljárással előállított 3-(2-ciano-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin 10 ml THF-ben készült oldatát lassan belecsepegtetjük 20 ml THF-ben oldott 20 mmól borán jégfürdőben hűtött oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük - körülbelül 16 órán át -, majd az elegyet lehűtjük, és 25 ml 3n hidrogénklorid lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Ezután az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ismét lehűtjük, vízzel meghígítjuk, telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 3 g olajat éterben oldjuk, majd éteres maleinsav-oldat hozzáadásával dimaleátsóvá alakítjuk. 95%-os hozammal 5 g sót kapunk, melynek olvadáspontja 145-149 °C. Ezt a sót etil-acetátból (metanolból) átkristályosítva

2,8 g 3-(3-amino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dimaleátot kapunk, mely 164-165 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₂₀H₂₃F₃N₂O · 2(C₄H₄O₄) képlet alapján:

számított: C% = 56,37, H% = 5,24;

talált: C% = 56,35, H% = 5,15.

28. példa

a) 1-Fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin előállítása g (32 mmól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(ptoluolszulfonil)-3-benzazepin, 3,4 g (36 mmól) fenol és 9,5 g (36 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött elegyéhez lassan hozzácsepegtetünk 100 ml benzolban oldott 6,3 g (36 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a szimdi(etoxi-karbonil)-hidrazin eltávolítására leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott olajat éterben oldjuk és lehűtjük. A reakcióelegyből a várt termék és a trifenil-foszfin-oxid kicsapódik. A várt terméket metanolból átkristályosítjuk. 33%-os hozammal

6,8 g l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint nyerünk, mely termék olvadáspontja 155-156°C.

Elemi analízis a C₂₃H₂₃NO₃S képlet alapján: számított: C% = 70,20, H% = 5,89; talált: C% = 69,94, H% = 5,93.

b) 1 -Fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása ml toluolban oldott 3,0 g (7,6 mmól), a 28a) példa szerinti eljárással előállított l-fenoxi-2,3,4,5tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint 9,2 g (45,6 mmól) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on, majd további 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és 10%-os nátriumhidroxid lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 1,9 g olajat éteres hidrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből azonnal átkristályosítjuk. 67%-os hozammal

1,4 g szilárd l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-kloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 218-220 °C.

Elemi analízis a C₁₆H₁₇NO · HC1 képlet alapján: számított: C% = 69,68, H% = 6,58; talált: C%- = 69,43, H% = 6,63.

29. példa

a) l-(p-Metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil) -3-benzazepin előállítása g (57 mmól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(ptoluolszulfonil)-3-benzazepin, 7 g (68 mmól) p-krezol és 18 g (68 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetjük 12 g (68 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 100 ml benzolban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd leszűrjük. Ezzel eltávolítjuk a 83%-os hozammal kapott 10 g szim-di(etoxi-karbonil)-hídrazint, mely vegyűlet olvadáspontja 132-135 °C. A szűrletet bepároljuk, és a kapott olajat szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az ily módon nyert 16 g olajat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk - szilikagélen, 30% hexán-tartalmú toluollal -, ily módon 10 g terméket nyerünk. Ezt a terméket hexán-éter elegyból átkristályosítva 35%-os hozammal 8 g l-(p-metil-fenoxi)2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint kapunk, melynek olvadáspontja 84-86 °C.

Elemi analízis a C₂₄H₂₅NO₃S képlet alapján: számított: C% = 70,73, H% = 6,18;

talált: C% = 70,57, H% = 6,30.

b) l-(p-Metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása ml toluolban oldott 3 g (7,4 mmól) l-(p-metil13

-1325

190.902 fenoxí)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3benzazepint hozzáadunk 8,9 g (44,2 mmól) nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához, és a reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet éterrel meghígítjuk, 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk, majd a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 2,2 g olajat az 1. példában ismertetett eljárás szerint oxalátsóvá alakítjuk. 55%-os hozammal 1,4 g sót kapunk, mely 219 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk, 222-223 °C-on bomló 1(p-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinoxalátot kapunk.

Elemi analízis a C_I7H_I9NO (CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C% = 66,46, H% = 6,16; talált: C% = 66,20, H% = 6,15.

30. példa

a) l-(p-Metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin előállítása g (47 mmól) l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(ptoluolszulfonil)-3-benzazepin, 7 g (57 mmól) p-metoxi-fenol és 15 g (57 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben lehűtött oldatát lassan hozzácsepegtetjük 10 g (57 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 100 ml benzolban készült oldatához. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kiszűrjük belőle a szim-di(etoxi-karbonil)hidrazint. 96%-os hozammal 8 g szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint kapunk, olvadáspontja 130-132 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott olajat szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografálva tisztítjuk. A kapott tisztított olajat hexánéter elegyből kristályosítjuk, 30%-os hozammal 6 g l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint kapunk, melynek olvadáspontja 84-85 °C.

Elemi analízis a C₂₄H₂₅NO₄S képlet alapján: számított: C% = 68,Ö6, H% = 5,95; talált: C% = 68,13, H% = 5,85.

b) l-(p-Metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása ml toluolban oldott 5,0 g (11,8 mmól) l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)3-benzazepint 14,3 g (70,8 mmól) nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához adunk, és szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel meghígítjuk, 10%-os nátrium-hidroxid lassú hozzácsepegtetésével a reakciót leállítjuk, majd a szerves és a vizes fázisokat egymástól elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, olajosra pároljuk, majd a kapott olajat az 1. példában ismertetett módon oxalátsóvá alakítjuk. 28%-os hozammal 1,2 goxalátsót kapunk, mely 186-188 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva szilárd, 201-202 °C-on bomló l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot kapunk.

Elemi analízis a C_I7H₁₉NO₂ · (CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C% = 63,50, H% = 5,89;

talált: C% = 63,22, H% = 5,88.

31. példa

3-Metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinhidrogén-klorid előállítása

3,9 g (16 mmól), a 28b) példa szerinti eljárással előállított l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 1,8 g (18 mmól) trietil-amin 50 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzáadjuk 1,9 g (18 mmól) etil-klór-formiát 10 ml kloroformban készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist híg sósavval, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. 93%-os hozammal 4,7 g olajat kapunk. A kapott olajat 40 ml THF-ben oldjuk, majd lassan hozzáadjuk 1,7 g (45 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, hűtött szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk, és telített ammónium-klorid lassú hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Az elegyet szűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 69%-os hozammal 3 g sót kapunk, mely 211-214 °C-on bomlik. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 224-225 °C-on bomló 3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk. Elemi analízis a C,₇H_I9NO · HC1 képlet alapján: számított: C% = 70,45, H% = 6,96;

talált: C% = 70,18, H% = 7,04.

32. példa

3-(2-Amino-l-metil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítás

6,5 g (21 mmól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin, 4,5 g (42 mmól) 2-klórpropionamid, 20 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 80 ml DMF-ben-készült oldatát 85 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A kapott félszilárd anyagot vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer mossuk nátrium-kloriddal telített vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 8 g olajat nyerünk. A kapott 8 g (21 mmól) olajat 100 ml THF-ben oldjuk, és lassan hozzáadjuk 1,01 g (63 mmól) borán THF-ben készült, jégfürdőben hűtött oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 70 °C-on még 2 órán át. Ezután az elegyet lehűtjük, 3n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ismét lehűtjük, 3n nátrium-hidroxiddal meglűgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot kétszer mossuk nátrium-kloriddal telített vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 7 g olajat kapunk, melyet az 1. példa szerinti eljárással dioxalátsóvá alakítunk. 79%-os hozammal 9 g dioxalátsót kapunk, melynek bomláspontja 80-90 °C. Ezt az anyagot etilacetát, éter elegyből átkristályosítva 105 °C-on bomló 3-(2-amino-l-metil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot kapunk.

-1427

190.902

Elemi analízis a C₂₀H₂₃F₃N₂O · 2(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 52,94, H% = 5,00;

talált: C% = 53,26, H% = 5,14.

33. példa

I-(p-Metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin-hidrogén-bromid előállítása g (15 mmól) l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 4,5 ml hideg, 97%-os hangyasavban oldunk, és 4 ml 37%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 95 °C-on 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, 30 ml híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd 1 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 88%os hozammal 3,7 g olajat kapunk, amelyet desztillálva 3,2 g 173-175 °C/903 Pa forráspontú olajat nyerünk. Ezt az olajat éteres hidrogén-bromiddal l-(pmetoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromiddá alakítjuk. 3,2 g terméket kapunk, mely 205-206 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₁₈H₂₁NO₂ HBr képlet alapján: számított: C% = 59,35, H% = 6,09; talált: C% = 59,21, H% = 6,06.

34. példa

3-Metil-l-(p-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin-hidrogén-bromid előállítása

1,3 g (5,1 mmól), a 29b) példa szerinti eljárással előállított l-(p-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepint 4,5 ml hideg, 97%-os hangyasavban oldunk, és 4 ml 37%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 95 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, 15 ml híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd 30 percig 70 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éteres hidrogén-bromiddal hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. Ezt a sót 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 84%-os hozammal 1,5 g 3-metil-l-(p-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromidot kapunk, mely 206-207 °C-on bomlik. Elemi analízis a C,₈H₂₁NO · HBr képlet alapján: számított: C% = 62,07, H% = 6,37;

talált: C% = 61,62, H% = 6,40.

35. példa

7,8-Dimetoxi-l -fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása g (40 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin, 3,6 g (40 mmól) fenol és 10,8 g (41 mmól) trifenil-foszfin 400 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetjük 7,2 g (42 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 100 ml benzolban készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kiszűrjük belőle a szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint. 94%-os hozammal 6,2 g szimdi(etoxi-karbonil)-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 132-134 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott 35 g olajat szilikagél oszlopon, eluensként étert használva kromatografáljuk. 88%-os hozammal 16 g tisztított olajat kapunk. Akapott7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepinből 15 g-ot (33 mmól) 65 ml toluolban oldunk, és hozzáadjuk 40 g (0,2 mól) nátrium-bisz(2-metoxietoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át, majd 70 °C-on még 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlj ük, lassan beleöntjük 1 liter híg nátrium-hidroxid-oldatba, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a kapott olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 62%-os hozammal 8 g oxalátsót kapunk, melynek olvadáspontja 100 °C. Ezt az anyagot 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk, 148-149 °C-on bomló 7,8-dimetoxi-l-fenoxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot kapunk. Elemi analízis a C₁₉H₂₃NO₃ · (CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C% = 61,68, H% = 5,95;

talált: C% = 61,32, H% = 5,97.

36. példa

7,8-Dimetoxi-3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahídro3-benzazepin-oxalát előállítása

3,8 g (13 mmól), a 35b) példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepin és 1,5 g (15 mmól) trietil-amin 50 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetjük 1,6 g (15 mmól) etil-klór-formiát 10 ml kloroformban készült oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat etil-acetát, éter elegyben oldjuk, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. 85%-os hozammal 4 g olajat kapunk. A 4 g (11 mmól) olajat 40 ml THF-ben oldjuk, és lassan hozzáadjuk 0,8 g (22 mmól) lítium-alumíniumhidrid 100 ml THF-ben készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel meghígítjuk, telített ammónium-klorid lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet leszűrjük. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 3,1 g olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagél oszlopon, THF eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 67%-os hozammal 2,3 g tisztított olajat kapunk. A kapott olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, majd 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk. 1,8 g szilárd, 160 °C olvadáspontú terméket nyerünk, melyet 20:1 arányú etilacetát, metanol elegyből még egyszer átkristályosítva 1,5 g 7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetiahidro-3-benzazepin-oxalátot kapunk, melynek bomláspontja 169-170 °C.

Elemi analízis a C₁₉H₂₃NO₃ · (CO₂H)₂ képlet alapján: számított: C% = 62,52, H% = 6,25; talált: C% = 62,18, H% = 6,15.

-1529

190.902

37. példa

7.8- Dimetoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása

5,5 g (15 mmól), a 19. példa szerinti ejárással előállított 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 1,8 g (18 mmól) trietil-amin 70 ml kloroformban készült, jégfűrdőben hűtött oldatához lassan hozzáadjuk 1,4 g (18 mmól) acetil-klorid 30 ml kloroformban készült oldatát. Egy óra elteltével az elegyet bepároljuk, a kapott félszilárd anyagot vízzel elkeverjük, majd etilacetát, éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot híg hidrogén-klorid-oldattal, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 82%-os hozammal 5 g olajat kapunk. Az 5 g (12 mmól) olajat 40 ml THF-ben oldjuk, és lassan hozzáadjuk 0,9 g (24 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához. Egy óra elteltével a reakciót telített ammónium-klorid lassú hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet szűrjük. A szűrletet nátrium-kloríddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 g olajat szilikagél oszlopon, THF eluens alkalmazásával kromatografáljuk, 3,9 g tisztított olajat kapunk. Ezt az anyagot éteres hidrogén-klorid hozzáadásával hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, majd 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítjuk. 57%-os hozammal 3 g szilárd anyagot kapunk, mely 180-185 °C-on bomlik. Ezt az anyagot újból átkristályosítva 185 °C-on bomló 7,8-dimetoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogén-kloridot kapunk.

Elemi analízis a C_2IH₂₄F₃NO₃ HCI képlet alapján: számított: C% = 58,40, H% = 5,84; talált: C% = 58,10, H% = 5,80.

38. példa

7.8- Dimetoxí-I-(p-metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klorid előállítása g (72 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-to!uolszulfonil)-3-benzazepin, 9 g (72 mmól) p-metoxi-fenol és 23 g (86 mmól) trifenil-foszfin 300 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 100 ml benzolban oldott 15 g (86 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szim-dietoxi-karbonil-hidrazint kiszűrjük belőle. 90%-os hozammal 11,4 g szim-dietoxikarboníl-hídrazint nyerünk, melynek olvadáspontja 132-134 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott 65 g olajat szilikagél oszlopon, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 78%-os hozammal 27 g tisztított olajat kapunk. A kapott 7,8-dimetoxil-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-to!uolszulfonil)-3-benzazepinből 17 g-ot (35 mmól) 30 ml toluolban feloldunk, és 70 g (0,35 mól) nátriumbisz(2-metoxí-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os toluolos oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten három napon át keverjük, majd toluollal meghígítjuk, és 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mos16 suk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, majd azonnal meglúgosítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 7 gola5 jós terméket nyerünk. A kapott 7 g (21 mmól) 7,8-dimetoxi-l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 9 ml hideg, 88%-os hangyasavban feloldjuk, és 8 ml 33%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 °C-on két órán át keverjük, majd le10 hűtjük, vízzel meghígítjuk, és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Akiváló olajat etil-acetát, éter elegygyel extraháljuk, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat

84%-os hozammal 6,7 g hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, melynek olvadáspontja 130-140 °C. Ezt az anyagot 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 4,1 g 7,8-dimetoxi-l-(p-metoxi-fenoxi)-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-klori2θ dót kapunk, melynek olvadáspontja 197-198 °C. Elemi analízis a C₂₀H₂₅NO₄HCl képlet alapján: számított: C% = 63,23, H% = 6,90; talált: C% = 63,20, H% = 6,89.

39. példa

3-(p-Toluolszulfonil)-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása

180 ml száraz DMF-ben oldott 28,56 g (0,09 mól) l-hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahídro-330 benzazepint szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk hexánnal kétszer mosott 4,85 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid (0,099 mól) diszperzió 135 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet gyorsan 60 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez gyorsan hozzácsepegtetünk 90 ml DMF-ben oldott 15,51 g (0,0945 mól) pfluor-benzotrifluoridot. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd gyorsan 55 °C4θ ra melegítjük, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezt az elegyet 3 liter vízbe öntjük, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos oldatot nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd Celiten átszűrjük.

Színes oldatot kapunk. A vizes fázist éterrel néhányszor extraháljuk, és az éteres extraktumot a metiléndikloridoshoz hasonlóan kezeljük. Az egyesített extraktumokból 91,5%-os hozammal 38 g olajat kapunk, melyet 500 g szilikagélen kromatografálunk, eluensként metilén-dikloridot alkalmazunk. Ilyen módon 57%-os hozammal 23,81 g terméket nyerünk, melyet éterből kristályosítva 114-115 °C olvadáspontú 3-(p-toluolszulfonil)-l-(p-trifluor-metilfenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk.

Ezt az anyagot hexánból átkristályosítva 115-117 °C olvadáspontú terméket kapunk.

Elemi analíziis a C₂₄H₂₂F₃NO₃S képlet alapján: számított: C% = 62,45, H% = 4,81, N% = 3,03; talált: C% = 62,29, H% = 4,81, N% = 2,94.

Belátható, hogy ha a 39. példa szerinti eljárással kapott 3-p-toluol-szulfonil- l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahídro-3-benzazepint nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, majd a 38. példában ismertetett eljárással metilezzük, akkor a találmány szerinti l-(p-trifluor-metil-1631

190.902 fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerjük.

40. példa l-(p-Klór-fenoxi)-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin előállítása ml DMF-ben oldott 5,8 g (18,27 mmól) 1-hidroxi-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 1 g 50%-os olajos nátrium-hidrid (20,098 mmól) diszperzió 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Áz elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd gyorsan felmelegítjuk 80 °C-ra, majd lehűtjük 65 °C-ra. Ezután 25 ml DMFben oldott 2,5 g (19,18 mmól) p-klór-fluor-benzolt adunk az elegyhez, majd 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, utána 24 órán át 80 °C-on, utána még 24 órán át 100-120 °C-on. Ekkor még 0,5 g 99%-os nátrium-hidridet és 1 g p-klór-fluor-benzolt adunk az elegyhez, és a melegítést még 12 órán át folytatjuk. A DMF nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, az étert eltávolítjuk, így 78%-os hozammal 6,1 g olajat nyerünk. Ezt az olajat éter-hexán elegyben oldjuk. Az oldatból állás közben 25,6%-os hozammal 2 g szilárd anyag válik ki. Ezt az anyagot metanollal eldörzsölve 19%-os hozammal 1,5 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot metanolból átkristályosítva 1,17 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 1 ΙΟΙ 12 °C. A kapott anyagot forró metanolban ismét feloldjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd Celiten átszűrjük. A szűrletből 11%-os hozammal 0,83 g l-(pklór-fenoxi)-3-(p-toluolszulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepín válik ki, melynek olvadáspontja 116— 118 °C.

Elemi analízis a C₂₃H₂₂C1NO₃S képlet alapján: számított: C% = 64,54, H% = 5,19, N% = 3,27; talált: C% = 64,60, H% = 5,20, N% = 3,11.

Belátható, hogy ha a 40. példa szerinti eljárással kapott l-(p-klór-fenoxi)-3-(p-toIuolszulfonil)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, majd a 38. példában ismertetett eljárással metilezzük, l-(p-klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk.

41. példa

3-(p-Toluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása ml DMF-ben oldott 7,14 g (0,0225 mól) 1-hidroxi-3-(p-toluolszuIfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk hexánnal kétszer mosott 1,21 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid diszperzió 35 ml DMF-ben lévő szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük, majd gyorsan felmelegítjük 70 °C-ra, és lassan lehűtjük szobahőmérsékletre. Gyorsan hozzácsepegtetünk 25 ml DMF-ben oldott

3,9 g m-fluor-benzotrifluoridot, majd szobahőmérsékleten két napig keverjük az elegyet. Ezt követően az elegyet éjszakán át - körülbelül 16 órán át - 65-70 °C-on tartjuk. Újabb 0,5 g 99%-os nátrium-hidridet és 1 g m-fluor-benzotrifluoridot adunk az elegyhez, majd körülbelül 4 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, benzollal ineghígítjuk, majd az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. 72%-os hozammal 7,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat éterben és hexánban feloldjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 61%os hozammal 6,3 g szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 105-111 °C. Metanolból átkristályosítva 4,64 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja ugyancsak 105-111 °C. Ebből az anyagból 4,15 g-ot tisztítunk 90 g szilikagélen kromatografálva, eluensként metilén-díklorid alkalmazásával, majd a kapott anyagot éter, petroléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 40%-os hozammal 3,94 g 3(p-toluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)2.3.4.5- tetrahidro-3-benzazepint nyerünk, melynek olvadáspontja 112-113,5 °C.

Elemi analízis a C₂₄H₂₂F₃NO₃S képlet alapján: számított: C% = 62,45,'H% = 4,81, N% = 3,03; talált: C% = 62,11, H% = 4,97, N% = 2,91.

Belátható, hogy a 41. példa szerint előállított 3-(ptoluolszulfonil)-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel reagáltatva, majd a 38. példa szerinti eljárással metilezve 3-metil-l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk.

42. példa

7,8-Dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása g (26 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin és 3 g (26 mmól) 4-fluor-fenol 200 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 60 ml benzolban oldott 4,8 g (28 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. Az elegyet szobahőmérsékleten két napig keverjük, majd a szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazin eltávolítására szűrjük. 86%-os hozammal 4 g szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint nyerünk, melynek olvadáspontja 132-134 °C. A szűrletet bepároljuk, a kapott 24 g olajat nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, diklór-metán eluenssel t sztítjuk. 71%-os hozammal 9 g viszkózus olajat kapunk. 9 g(19mmól)7,8-dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)2.3.4.5- tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint oldunk 100 ml 3,4 M-os toluolos nátrium-bisz(2metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid oldatban (0,4 mól), majd az oldatot két napig szobahőmérsékleten keverjük, éterrel meghígítjuk, majd 3n nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat éteres maleinsav hozzáadásával meátsóvá alakítjuk. 51%-os hozammal 4,2 g maleátsót kapunk, melynek olvadáspontja 155-158 °C. A kapott anyagot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, 2,6 g 7,8-dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot nyerünk, mely 168-169 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₁₈H_2ÜFNO₃° C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C% = 60,96, H% = 5,58, N% = 3,23; talált: C% = 60,99, H% = 5,58, N% = 3,21.

-1733

190.902

43. példa

7.8- Dimetoxi-1- (p-fluor-fenoxi) -3-metil-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása ml 95%-os hangyasavban feloldunk 3,5 g (11 mmól), a 42. példa szerinti eljárással előállított 7,8dimetoxi-l-(p-fluor-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepint, és az oldathoz 8 ml 37%-os formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 75 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, vfzzel meghígítjuk, és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló olajat éterrel extraháljuk, majd nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat a 42. példa szerinti eljárással maleátsóvá alakítjuk. 3,7 g maleátsót kapunk, melynek olvadáspontja 125-135 °C. Ezt az anyagot izopropanolból kétszer átkristályosítva 55%-os hozammal 2,7 g 7,8-dimetoxi-i-(pfluor-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, mely 152-153 °C-on bomlik. Elemi analízis a C_I9H₂₂FNO₃ - C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 61,73, H% = 5,86, N% = 3,13; talált: C% = 61,69, H% = 5,90, N% = 3,11.

44. példa

7.8- Dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin-maleát előállítása g (10 mmól) 7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 1,2 g (12 mmól) trietil-amin 100 ml kloroformmal készült oldatához 20 ml klorofomban oldott 0,9 g (12 mmól) acetil-kloridot adunk. Egy óra múlva az elegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 4 g viszkózus olajat kapunk.

3,4 g (10 mmól) 3-acetil-7,8-dimetoxi-l-fenoxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 125 ml tetrahidrofuránban oldunk, és lassan hozzácsepegtetjük 1 g (26 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült, kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, éterrel meghígítjuk, majd telített ammónium-klorid-oldat lassú hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet leszűrjük, a szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,4 g olajat kapunk, melyet szilikagél oszlopon, tetrahidrofurán eluens alkalmazásával kromatografálva 2 g tisztított olajat nyerünk. Az így kapott olajat éteres maleinsav hozzáadásával maleátsóvá alakítjuk, és izopropanol, éter elegybőí átkristályosítjuk. Ily módon 45%-os hozammal 2 g 7,8-dimetoxi-3-etil-l-fenoxi-2,3,4,5tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, melynek olvadáspontja 129-130 °C.

Elemi analízis a C₂₀H₂₅NO₃ · C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C% = 64,99, H% = 6,59, N% = 3,16; talált: C% = 65,24, H% = 6,58, N% = 3,05.

45. példa l-(p-Któr-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro3-benzazepin-maleát előállítása g (53 mmól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepin, 6,8 g (53 mmól) 4-klór-fenol és 14,6 g (56 mmól) trifenil-foszfin 400 ml benzolban készült, jégfürdőben hűtött ol18 datához lassan hozzácsepegtetünk 120 ml benzolban oldott 9,7 g (56 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szim-di(etoxi-karbonil)-hidrazint kiszűrjük belőle. 86%-os hozammal 8 g szim-di(etoxikarbonilj-hidrazint kapunk, melynek olvadáspontja 131-132 °C. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott 48 g olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 78%-os hozammal 20 g tisztított olajat kapunk. 20 g (41 mmól) l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-(p-toluolszulfonil)-3-benzazepint 200 ml 3,4 mól/l-es toluolos nátrium-alumínium-bisz(2-metoxi-etoxi)-hidrid-oldatban oldunk (0,8 mól), majd 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, vízmentes éterrel meghígítjuk, és 3n nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 16 g olajat maleátsóvá alakítjuk, majd azonnal meglúgosítjuk. Ily módon 47%-os hozammal 6,5 g olajat kapunk. A kapott olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen, 1% dietil-amin-tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott 4,4-g olajból 2,3-g-ot a 42. példában ismertetett eljárással maleátsóvá alakítunk, majd izopropanol, éter elegybőí átkristályosítjuk. 2,2 g l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maIeátot kapunk, mely 135— 137 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C,_gH₂₍₎ClNO₃ · C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 58,73, H% = 5,38, N% = 3,11; talált: C% = 58,61, H% = 5,32, N% = 3,02.

46. példa l-(p-Klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása g (6 mmól) l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint 9 ml 95%-os hangyasavban feloldunk, és 8 ml 37%-osformaldehidoldatat adunk hozzá. Az elegyet 75 °C-on egy órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló olajat éterrel extraháljuk, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,1 g olajat maleátsóvá alakítjuk és izopropanol, éter elegybőí átkristályosítjuk, 68%-os hozammal 1,9 g (l-(p-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleátot kapunk, amely 154-155 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₁₉H₂₂CINO₃ C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 59,54, H% = 5,65, N% = 3,02; talált: C% = 59,93, H% = 5,74, N% = 2,91.

47. példa

7,8-Dimetoxi-3-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalát előállítása

2,6 g (8,7 mmól), a 35. példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3benzazepin, 2,9 g (10,4 mmól) 4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil-klorid, 3 g (22 mmól) kálium-karbonát és

-1835

190.902

0,01 g kálium-jodid 90 ml formamidban készült elegyét 80 °C-on 20 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, és a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 6 g olajat oszlopkromatográfiásan alumínium-oxidon, eluensként étert alkalmazva tisztítjuk. A kapott 5 g olajat nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen, 5% etil-acetát-tartalmú diklór-metán eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. A kapott 2,3 g világos színű olajat az 1. példa szerinti eljárással oxalátsóvá alakítjuk, majd izopropanol, éter elegyból átkristályosítjuk. 33%-os hozammal 1,8 g 7,8-dimetoxi-3[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]- l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-oxalátot nyerünk, mely 114—116 °C-on bomlik.

Elemi analízis a C₃₄H_3JF₂NO₃(CO₂H)₂ képlet alapján:

számított: C% = 68,23, H% = 5,89, N% = 2,21; talált: C% = 68,32, H% = 5,93, N% = 2,24.

48. példa l-(p-Bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-maleát előállítása

300 ml metanolban oldott 6,5 g (22 mmól), a 35. példa szerinti eljárással előállított 7,8-dimetoxi-lfenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint éteres hidrogén-kloriddal pH 1-re savanyítunk. Ezután az oldatot jégfürdőben hűtjük, és 4,2 g (24 mmól) Nbróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd bepároljuk, vízzel elkeverjük, telített nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 8 g olajat éteres maleinsav hozzáadásával maleátsóvá alakítjuk. 74%-os hozammal 8 g maleátsót nyerünk, melynek olvadáspontja 95-100 °C. 4 g maleátsót izopropanol, éter elegyból kétszer átkristályosítunk, 45%-os hozammal 2,4 g l-(4-bróm-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepinmaleátot kapunk, amely 145-146 °C-on bomlik. Elemi analízis a C_lgH₂₀BrNO₃. C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 53,45, H% = 4,89, N% = 2,83; talált: C% = 53,58, H% = 4,95, N% = 2,83.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü új 1-aril-oxi2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-származékok előállítására - a képletben

Y, és Y₂ azonos, jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

X jelentése hidrogénatom, m- vagy p-helyzetű halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, (1) képletü csoport, (2) általános képletü csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminocsoport, és az alkiléncsoport 1-4 szénatomos - vagy (3) általános képletü csoport, amelyben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R₂ azonos vagy eltérő jelentősük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) vagy (IV) általános képletü vegyületet - a képletben Y, és Y₂ jelentése a tárgyi körben megadott, R’ hidrogénatom, tozil- vagy mezilcsoport

- (V) általános képletü halogeniddel - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott vagy (VIII) általános képletü fenollal - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - (VI) vagy (VII) általános képletü vegyületté - a képletben X, Y, és Y₂ jelentése a tárgyi körben megadott, R’ hidrogénatom, tozil- vagy mezilcsoport-alakítjuk, és az R’ jelentése tozil- vagy mezilcsoportot tartalmazó vegyületeket alkálifémmel vagy komplex bór- vagy alunn'nium-hidrid vegyülettel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (VI) általános képletü vegyületet - a képletben X, Y, és Y₂ jelentése a tárgyi körben megadott - szokásos nukleofil reakciókörülmények között Hal-R₃ általános képletü halogenidcel - a képletben Hal jelentése halogénatom, R₃1-5 szénatomos alkilcsoport, (3-5 szénatomos)cikloalkil(1-4 szénatomos)alkilcsoport, (1) képletü csoport, (2) általános képletü csoport -, melyben az alkiléncsoport 1-4 szénatomos, Z jelentése hidrogénatom, r itro- vagy aminocsoport -, (5) általános képletü csoport, melyben R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (2) általános képletü csoport - a képletben sz alkiléncsoport 1-4 szénatomos, Z jelentése a tárgyi körben megadott -, ciano(l-4 szénatomos)alkilán-csoport, (3) általános képletü csoport - a képletben az alkiléncsoport 1-5 szénatomos, R, és R₂ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-4 szénstomos alkilcsoport vagy (4) általános képletü csoport, melyben az alkiléncsoport 1—4 szénatomos vagy karbamoilcsoport - reagáltatjuk, vagy kívánt esetben a (VI) általános képletü - a képletben Y_p Y₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott vegyületet egyenes vagy elágazó szénláncú (1-^1 szénstomosjalkenil-cianiddal reagáltatjuk, és a kapott (XIV) általános képletü vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, az alkiléncsoport 1^4 szénatomos - (I) általános képletü, R jelentésében (1-4 szénatomos)alkilén-CH₂-NH₂-csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, vagy kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó - X, Y és Y₂ jelentése a tárgyi körben megadott

- (I) általános képletü vegyületet 1-5 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy formaldehid és hangyasav elegyével metilezünk, vagy alkil-halogénformiáttal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, vagy kívánt esetben az R helyén (3) általános képletü csoportot tartalmazó - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, de legalább R, jelentése hidrogénatom, és az alkiléncsoport 1—4 szénatomos - (I) általános képletü vegyületet 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel vagy alkil-halogén-formiáttal reagálta19

-1937

190.902 tünk, majd a kapott vegyületet redukáljuk, és adott esetben az (I) általános képletű, R helyén (5) általános képletű csoportot - R₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)alkilén-csoportot tartalmazó vegyületet, R jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy amino-fenil-(l-4 szénatomos)alkilén-csoportot - a képletben X, Y és Y₂ jelentése a tárgyi körben megadott - tartalmazó vegyületté redukáljuk, és adott esetben az (I) általános képletű, R helyén ciano-(l-4 szénatomos)alkilén- vagy karbamoil-(l-4 szénatomosjalkilén- vagy karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületeket, R helyén amino-alkilén-csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, és adott esetben az (I) általános képletű, R helyén (10) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, és kívánt esetben bármely, X helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - X helyettesítőként halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyűlet valamely savaddíciós sójából felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-aminoetil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként 2amino-etil-csoportot, X helyettesítőként p-helyzetű trifluor-metil-csoportot, Y, és Y₂ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7,8-dimetoxi2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként hidrogénatomot, X helyettesítőként p-helyzetű trifluormetil-csoportot, Y, és Y₂ helyettesítőként metoxícsoportot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(m-klór-fenoxi)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként hidrogénatomot, X helyettesítőként m-helyzetű klóratomot, Y, és Y₂ helyettesítőként metoxicsoportot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(p-metoxi-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként hidrogénatomot, X helyette5 sítőként ρ-helyzetű metoxicsoportot, Y, és Y₂ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-amino-ΙΙΟ metil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként (2-amrno-l-meiil)-etil-csoportot, X helyettesítőként p-helyzetű trifluor-metil-csoportot, Y, és Y₂

15 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7,8-dimetoxi-lfenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és gyó20 gyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként hidrogénatomot, X helyettesítőként hidrogénatomot, Y, és Y₂ helyettesítőként metoxicsoportot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyüle25 tét kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
10. Azl. igénypontszerintieljárás7,8-dimetoxi-3metil-l-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként metilcsoportot, X

30 helyettesítőként hidrogénatomot, Y, és Y₂ helyettesítőként metoxicsoportot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
11. Azl. igénypont szerinti eljárás 7,8-dimetoxi-l35 (p-metoxi-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként metilcsoportot, X helyettesítőként p-helyzetű metoxicsoportot, Y, és Y, helyettesítőként metoxicsoportot

40 tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) altalános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(3-aminopropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -(p-trifluor-metil-fen45 cxi)-3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként 3-amino-propil-csoportot, X helyettesítőként phelyzetű trifluor-metil-csoportot, Y, és Y₂ helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó reagenseket al50 kalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
13. Azl. igénypont szerinti eljárás 7,8-dimetoxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)3-benzazepin és gyógyászati célra alkalmas sói előál55 lítására, azzal jellemezve, hogy R helyettesítőként metilcsoportot, X helyettesítőként p-helyzetű trifluor-metil-csoportot, Y, és Y₂ helyettesítőként metoxicsoportot tartalmazó reagenseket alkalmazunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt

60 esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására , azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott

-2039

190.902

- és/vagy annak gyógyászati célra alkalmas sóját legalább egy szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyászati célra alkalmas hordozóval és/vagy segédanyagokkal, kívánt esetben további, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató aktív anyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.