FI78110B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara androstanderivat. - Google Patents

Description

1 78110

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten andros-taanijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien androstaanijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on

OH

^vlJic.(CB2)q-0COR1 10 I* \_I (I), jossa ..... tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kak- 15 soissidosta, R^ on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, q on 3 tai 4 ja R2 on vety tai metyyli.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on talia vähentävä vaikutus.

Kaavan I mukaisia androstaanijohdannaisia voidaan 20 valmistaa siten, että a) androstaanijohdannainen, jonka kaava on

OH

LjCH0) -OH

25 k -* 1111 · 30 jossa ...... q ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, es- teröidään hapon kanssa jonka kaava on R1COOH (III) 35 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktioky-kyisen johdannaisen kanssa, tai 2 781 1 0 b) androstaanijohdannaisesta

OH

jU-(CH„) -OCOR.

5 R 2 q 1 *2 I (IV), <°XXj 0 10 jossa ...... , R2 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, lohkaistaan ketaaliryhmä hyd-rolyyttisesti, tai c) androstaanijohdannainen, jonka kaava on 15

OH

L-JCaC(CH,) -OCOR, R, 2 “ 1 : I tv), ” ΛΎ— °ΛΛ/ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on 1 tai 2, hydrogenoidaan, tai 25 d) androstaanijohdannainen

OH

^•\IX---(CH ) -OCOR f ^ 4 ·*" CH^ 1 30 - (VI) , jossa ...... ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, ha- 35 petetään, tai e) androstaanijohdannainen, jonka kaava on 3 78110

OH

L--<CH0) -OCOR.

R2 2 q 1 (VII), 0 jossa R^, R^ ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan mineraalihapon kanssa.

10 Menetelmävaihtoehto a) voidaan suorittaa siten, että kaavan II mukainen androstaanijohdannainen este-röidään happokloridin tai happoanhydridin kanssa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, pyridiinin tai kollitiinin läsnäollessa. On myös mahdollista suorittaa esteröinti 15 vapaan hapon kanssa esteröintikatalysaattorin, kuten kar-bonyylidi-imidatsolin, disykloheksyylikarbodi-imidin tai trifluorietikkahappoanhydridin, läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdossa b) voidaan kaavan IV mukainen androstaanijohdannainen hydrolysoida vettä sisältä-20 väliä karboksyylihapolla, kuten esim. etikkahapolla, tai jollain vettä sisältävällä mineraalihapolla sopivan liuottimen, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai gly-kolidimetyylieetterin läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdossa c) hydrogenoidaan kaavan 25 V mukainen androstaanijohdannainen esim. inertissä liuot-timessa kuten etanolissa, isopropanolissa, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai bentseenis-sä tolueenissa platina- tai palladiumkatalysaattorin kuten platinaoksidikatalysaattorin, palladium-eläinhiili-30 katalysaattorin tai Lindlar-katalysaattorin (L.F. Fieser ja M. Fieser, reagents for Organic Synthesis; John Wiley & Sons. Inc., New York etc. 1967, 566) läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehto d) voidaan suorittaa käyttäen hapetinta, jota tavallisesti käytetään 3-hydroksisteroi-35 dien hapettamiseen. Sopivia hapettimia ovat esim. kromi-happo jääetikassa, natriumkromaattia ja natriumdikromaat- 4 78110 ti jääetikassa tai, siinä tapauksessa että mahdollisesti läsnäoleva 5,6-kaksoissidos isomeroidaan 4,5-kaksoissi-dokseksi, esim. aluminiumisopropylaatti sykloheksanonis-sa tai asetonissa.

5 Menetelmävaihtoehdossa e) kaavan VII mukainen androstaanijohdannainen saatetaan reagoimaan mineraali-hapon kanssa.

Kaavan I mukaisilla androstaanijohdannaisilla on paikallisesti annettaessa voimakas talia vähentävä vai-10 kutus. Systeemisesti annettaessa ei näillä yhdisteillä ole mitään endokriinisiä sivuvaikutuksia. Kaikissa estrogeenista, antiestrogeenista, androgeenista, antiandrogee-nista ja gestageenista vaikutusta koskevissa kokeissa ne ovat tehottomia.

15 Talia vähentävä vaikutus määritettiin tutkimalla hamsterin talirauhasiin kohdistuvaa vaikutusta. Kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät lipidisynteesiä hamsterin korvien talitauhasissa, ja ne pienentävät talirauhasten pinta-alaa.

20 Suoritetussa kokeessa sukukypsiä koirashamstereita, joiden paino oli 100-120 g, kastroitiin ja niille annettiin subkutaanisesti päivittäin 0,1 mg testosteronipro-pionaattia. Kunkin eläimen oikeaa korvaa käsiteltiin 0,1 ml :11a tutkittavan yhdisteen 1 %:ista asetoniliuos-25 ta (kontrolliryhmää käsiteltiin 0,01 ml :11a liuotinta) kolmen viikon ajan. Tämän jälkeen eläimet lopetettiin ja sekä oikeasta että käsittelemättömästä vasemmasta korvasta leikattiin kudospalanen, jonka läpimitta oli 8 mm. Palasen yläpuoli ja alapuoli erotettiin korvarus-30 ton kohdalta toisistaan ja siirrettiin Dubecco'n modifioituun Eegle'n väliaineeseen, johon oli lisätty 4 mmoo-lia glutamiinia ja 10 % vasikanseerumia ja joka antimikro-bisjna aineina sisältää 100 IE/ml penisilliiniä, 100 jig/ml streptomysiiniä, 125 ’^ig/ml kanamysiiniä, 25 IE/ml nysta-35 tiinia ja 10 pg/ml gentamysiiniä, ja inkuboitiin tunnin ajan 37°C:ssa.

5 78110

Sen jälkeen palaset siirrettiin steriilisissä olosuhteissa tuoreeseen viljelyväliaineeseen, joka sisälsi 14 1 jiCi/ml C -merkittyä natriumasetaattia/ ja inkuboitiin 4 tuntia 37°C:ssa. Tämän jälkeen näytteisiin lisättiin 5 2 ml proteolyysiliuosta, jossa oli 0,05 moolia tris-pus- kuria, jonka pH oli 7,5, 0,01 moolia dinatriumetylee-nidiamiinitetraetikkahappoa, 0,5 % natriumdodekyylisul-faattia ja 0,1 % protenaasi K:ta (E. Merck AG, Darmstadt, Saksan Liittotasavalta), ja inkuboitiin 24 tuntia 37°C:ssa. 10 Näin saadut näytteet uutettiin kerran 5 ml:11a kloroformia ja vielä kerran 3 ml :11a kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet haihdutettiin vakuumissa ja niiden pitoisuus radiomerkittyjen lipidien suhteen mitattiin tui-kelaskimella.

15 Käsitellyn ryhmän prosentuaalinen lipogeneesiesto määritettiin vertailemalla pelkällä liuottimena käsiteltyyn kontrolliryhmään.

Kokeessa käytettiin vertailuyhdisteenä FR-hake-muksesta 2342990 tunnettua yhdistettä. Kuten seuraavassa 20 esitetystä taulukosta ilmenee, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet huomattavasti tehokkaampia kuin mainittu tunnettu yhdiste.

6 78110 <#>

OvorH (Nr-^ooorrr^r^-vor-ir^-crr^^ro -P r—I I—I cocN^TpincNincor-coincuvco co w

OP

CO O rP OPOPOPOPOPOP

C ' ^ - - - - ' - -

Or-IO fH O <—I O r—I O I—I Ο P Ο P O

,---|---1--- •H τΓ I ·γΗ ·Η 1 ή I O -rl 4-1 'f >ι I 3 »j s 4-> ni ' >1 ^ Ti (ö r-ι -1-1 -P I S C 3 (0

P r· <D -rl +> Hl ja C

•rl >1 g r-l a I -rl O

P Ϊ>1 I. >ι V Ί· W "P

<i) ti 'i >1 i ·* a 4-1 P 4-> p ^ O o tn i 6 i 0) I -H -h p ε -h i -p ε -h rH r-ι a

(0 CO CO I CO >1 >i H

Λ X Ή Λί ^ M >1 >1 C

O I O r-4 O 4J C O

β -H P P I P 3 O P

•P H CO TJ -p Ό Λ -P 0)

•P >1 λ; >· CO >1 -p Q» 4J

CO >, o x: λ: .C to o CO

0) C P I O I X P O

CD -P T)^LP<lOOj 4J

e -¾ >i f" ό r- -p i tn CD Λί ,C P !>i >P P - 0

Cn 3 I — £! I >1 'T -P

O CO -P I — >1 —

Qj -p p o -P C l Oi P CO *P i—I Cp P p O -V ε P X e I >ιγΡ>ι-ΡΓ»· oo — a. I >,cDr-i h in ρ i -p o -P ο i

3 Ό co P P -P 3 P -P O

P >1 I >i CD P X) CD P

3 Ä C >1 -rl >1 -p I >1 + x: icuatoipco - >1 •P CO -P O 4-1 X 4-* 33

(0 —co P O 3 O QJ-P+J+J

> 1.0 a -p -p jq -p i e g -p -p

y P -p rHC-P P vi lOOO

r< XJ to P >1 O CO -P >, -P r< V I p p

rHCO^Ö>ll^!C>lCrH rP CO 4J 4J

ItCJCJiOOPcoOOPOl I ICOCO

-P I CTs +J I >1 I 4-> I >Ί I -p ·Ρ C « « CO O’ Q)co4-lCQ)co.pcOC0 CO 3 λ; λ; ,¾ I CN CO I 30IC0I 3 I X X +>

Or-.Tj-njcja+jtocxi coöoco-p-p

P -P I 0)1 CO I 0)1 0) P O P Ο Ή I—I

Ό P CO - 4-> - O - -P - 4-1 Ό I Ό P P P

S >t m ci coco Pp< ¢0¾1 (0 >1 co >1 Ό O O

Ä >i ^'O'-O'-'O-'O.CI.GCPP o)i acLPici pi pi ei « +) 41 c'^oiyTi'^nj^OV'diL.cu'i^.i.cc;

p r-~ p DS r< CP 1 p C p c p 4-* p T5 OO

P O, h P <tj P P Λ H (0 P CO Η ΙΛ « «

prp CN CO ·*Τ Id CO P

z 7 781 1 0

Paikallista käyttöä varten voidaan kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistaa tavanomaisten kantaja-aineiden kanssa liuoksia, geelejä, voiteita, jauheita ja muita valmisteita. Sopivia kantaja-aineita ovat esim. vesi, 5 etanoli, propanoli, glyseriini, metyyliselluloosa, hydrok-sipropyyliselluloosa, karboksipolymetyleeni jne. Talia vähentävä aine on etupäässä 0,05-5,0 paino-%:n konsentraa-tiona valmisteen kokonaispainon suhteen. Valmisteita voidaan käyttää paikallisesti muun muassa aknen ja talivuo-10 don hoitoon.

Edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä .

15 Esimerkki 1 A. Liuos, jossa on 30 g lT^-hydroksi-loc-metyyli- 4- androsten-3-onia 1250 ml:ssa bentseeniä, sekoitetaan 340 ml:n kanssa etyleeniglykolia ja 1,7 g:n kanssa p-to-lueenisulfonihappoa, ja reaktiossa muodostuva vesi tis- 20 lataan 15 tunnin kuluessa pois atseotrooppisena seoksena. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen tämä sekoitetaan 50 ml:n kanssa pyridiiniä, pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Heksaanietyyliasetaat-25 ti-gradienttien avulla (43-65 % etyyliasetaattia) eluoi- daan 20,7 g 3,3-etyleenidioksi-l>k-metyyli-5-androsten-17/,-olia.

B. 20,7 g 3,3-etyleenidioksi-loi.-metyyli-5-andros-ten-17/*-olia liuotetaan 470 ml:aan dikloorimetaania. Liuos 30 sekoitetaan 20,7 g:n kanssa pyridiinidikromaattia, sekoitetaan 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, tämän jälkeen pestään vedellä, kuivataan ja höyrystetään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja heksaani-otyyliasotaatti-gradienttien avulla eluoidaan 16-25 % 35 etyyliasetaattia) 14,2 g 3,3-etyleenidioksi-l*L-metyyli- 5- androsten-17-onia.

8 78110 C. Liuokseen, jossa on 7,6 g 3,3-etyleenidioksi-l^-metyyli-5-androsten-17-onia 76 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, tiputetaan argonkehässä, sen jälkeen kun on lisätty 12,6 g kaliumetylaattia, 7,6 ml propargyyli- 5 alkoholia, joka on liuotettuna 7,6 ml:aan tetrahydrofu-raania, 25 minuutin kuluessa. Tämän jälkeen reaktioseos-ta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 3 tunnin ajan, jäiden avulla samalla jäähdyttäen sekoitetaan 9,8 ml:n kanssa väkevöityä etikkahappoa ja väkevöidään edelleen 10 tyhjössä. Jäännös sekoitetaan veden kanssa ja uutetaan etyyliasetaatilla, uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Raakatuote kromatografoidaan ase-toni-dikloorimetaani-gradienteilla piihappogeelillä. 21-28 %:lla asetonia eluoidaan 6,0 g 3,3-etyleenidioksi-17<_-15 (3-hydroksi-l-propinyyli) -ldL.-metyyli-5-androsten-17/3- olia. Näyte, joka uudelleenkiteytetään asetoni-di-iso-propyylieetteristä, sulaa 207°C:ssa. = -84° (C = 0,5 kloroformissa).

D. 19,5 g 3,3-etyleenidioksi-17;C- (3-hydroksi-l-20 propinyyli)-1.7<-metyyli-5-androsten-17^-olia liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml tetrahydrofuraania ja 140 ml isopropyylialkoholia ja hydrataan, sen jälkeen kun on lisätty 900 mg palladium-kalsiumkarbonaatti-katalysaat-toria. 100 minuutin kuluttua vastaanotetun vedyn määrä 25 on 2225 ml 1018 mb:ssä ja 21°C:ssa Katalysaattori poistetaan imemällä lasi-imusuodattimen kautta, suodos haih- · dutetaan kuivaksi tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen asetoni-dikloorimetaani-gradi-entteja. 32-50 %:isella asetonilla saadaan asetoni-di-30 isopropyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 10,15 g 3,3-etyleenidioksi-17>C-(3-hydroksipro-pyyli)-lc>C.-metyyli-5-androsten-17/J-olia, jonka sulamispis-piste on 161°C. -36° (C = 0,5 kloroformissa).

E. 3,0 g 3,3-etyleenidioksi-17o£- (3-hydroksipro- 35 pyyli)-lc*-metyyli-5-ondroston- 17/‘,-olia sekoitetaan 30 ml:n kanssa pyridiiniä ja 15 ml:n kanssa asetanhydridiä. Seok- 9 78110 sen annetaan seisoa huoneenlämpötilassa 15 tunnin ajan, ja tämän jälkeen reaktiotuote eristetään sekoittamalla jäävedessä ja uuttamalla dikloorimetaanilla. Dikloorime-taani-liuos kuivataan, höyrystetään tyhjössä, ja saatu 5 jäännös liuotetaan 100 ml:aan 90 %:ista etikkahappoa.

Liuosta kuumennetaan 30 minuutin ajan höyryhauteella ja tämän jälkeen tyhjössä, korotetussa lämpötilassa, kunnes se on kuiva. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä heksaaniasetoni-gradientin avulla. Dietyylieetteri-pet-10 rolieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 33-39 %:isella asetonilla 2,98 g 17ot-(3-asetoksi-propyyli) -17/* -hydroksi-L-4.-metyyli-4-androsten-3-onia. Sulamispiste 71°C. /*17^= +70° (C = 0,5 kloroformissa).

UVί ?243 = 13400 (metanolissa).

15 Esimerkki 2 A. Liuosta, jossa on 2,0 g 3,3-etyleenidioksi- 17.4- (3-hydroksipropyyli) -]i4.-metyyli-5-androsten-17^-olia 60 ml:ssa 90 prosenttista etikkahappoa, kuumennetaan kahden tunnin ajan 60°C:een, ja se höyrystetään tä- 20 män jälkeen tyhjössä 60°C:ssa kuivaksi. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä heksaani-asetoni-gradien-tin avulla. 55-66 %:isella asetonilla saadaan, asetoni-di-isopropyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen, 1,31 g 17y0-hydroksi-17;*- (3-hydroksipropyy-25 li) -lo^-metyyli-4-androsten-3-onia. Sulamispiste 195°C.

+91° (C = 0,5 kloroformissa). UV:^242 = (metanolissa).

B. 1,0 g 17/3-hydroksi-17cx-(3-hydroksipropyyli)-lct-metyyli-4-androsten-3-onia liuotetaan seoksessa, jos- 30 sa on 10 ml pyridiiniä ja 5 ml propionihappoanhydridiä, ja liuoksen annetaan seisoa huoneenlämpötilassa 15 tunnin ajan. Reaktiotuote saostetaan sekoittamalla se jääveteen, poistetaan imemällä, kuivataan ja uudelleen-kiteytetään dietyylieetteri-pentaanista. Saanto on 35 1,0 g 17/S-hydroksi-l&.-metyyli-l?x- (3-propionyylioksi- propyyli)-4-androsten-3-onia. Sulamispiste on 105°C.

10 7 81 1 0 +73° (C = 0,5 kloroformissa). UV: £243 = 1^500 (metanolissa).

Esimerkki 3 500 mg 17^-hydroksi-17«*t· (3-hydroksipropyyli) -5 l.£-metyyli-4-androsten-3-onia liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä ja 2,5 ml:aan voihappoanhydridiä. Vaihtoreak-tio tapahtuu 15 tunnin kuluessa 20°C:ssa. Tuote saoste-taan kaatamalla se jääveteen. Tunnin kuluttua se poistetaan imemällä, kuivataan ja uudelleenkiteytetään 10 dietyylieetteri-heksaanista. Saadaan 403 g 17·^-(3-buty- nyylioksipropyyli)-17/4 -hydroksi-l^-metyyli-4-androsten- 3-onia, jonka sulamispiste on 94°C. g.yf = +7i° (C = 0,5 kloroformissa). UV: £243 = 1^00 (metanolissa).

Esimerkki 4 15 Liuos, jossa on 117 g 3,3-etyleenidioksi-5-*(-preg- nan-17-onia 1170 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, sekoitetaan argonkehässä, samalla jäähdyttäen, 194 g:n kanssa kaliumetylaattia ja tämän jälkeen pisaroittain, 30 minuutin kuluessa, liuoksen kanssa, jossa on 122 ml 20 propargyyli-alkoholia 122 ml:ssa tetrahydrofuraania.

Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, sekoitetaan samalla jäillä jäähdyttäen 150 ml:n kanssa väkevöityä etikkahappoa ja väkevöidään tyhjössä kuivaksi. Jäännös sekoitetaan veden kanssa ja uutetaan 25 dikloorimetaanilla, orgaaninen jae kuivataan ja höyrys-tetään, raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä dikloorimetaani-asetoni-gradienttien avulla. 82-100 %: isella asetonilla eluoidaan 91,4 g tuotetta, joka tois-tokiteytetään dikloorimetaani-asetonista. Saadaan 84,1 g 30 3,3-etyleenidioksi-17»(- (3-hydroksi-l-propinyyli) -5»£- androstan- 17Ά -olia, jonka sulamispiste on 219°C.

B. 60,1 g 3,S-etyleenidioksi-l?^-(3-hydroksi-l-propinyyli)-^£-androstan-17/4-oli hydrataan esimerkin ID mukaisissa olosuhteissa. Raakatuote sekoitetaan ase-35 tönin kanssa, poistetaan suodattamalla ja kuivataan.

u 78110

Saadaan 55,0 g 3,3-etyleenidioksi- 17/- (3-hyd rok s i pro-pyyli) -5/-androstan-17/^ -olia.

C. 6,0 g 3,3-etyleenidioksi-17/-(3-hydroksipro-pyyli)-5/-androstan-17/®-olia saatetaan reagoimaan 50 5 ml:n kanssa pyridiiniä ja 25 ml:n kanssa asetanhydri- diä 15 tunnin aikana, huoneenlämpötilassa. Reaktiotuote eristetään sekoittamalla jääveteen ja uuttamalla di-kloorimetaanilla ja tämän jälkeen se kromatografoidaan piihappogeelillä. Heksaani-etyyliasetaatti-gradientil-10 la (27-42 % etyyliasetaattia) eluoidaan 5,23 g, joka uudelleenkiteytetään asetoni-di-isopropyylieetteristä ja joka tuottaa 3,83 g 17/-(3-asetoksipropyyli)-3,3-etyleenidioksi-5/-androstan-17^-olia. Sulamispiste 187°C. - “1° (C = 0,5 kloroformissa).

15 D. Liuosta, jossa on 2,0 g 17/- (3-asetoksipro pyyli) -3,3-etyleenidioksi-5/-androstan-17^-olia 24 ml: ssa 90 prosenttista etikkahappoa, kuumennetaan 30 minuutin ajan höyryhauteella ja sen jälkeen tyhjössä 60°C:ssa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä.

20 15 %:isella etyyliasetaatti-heksaanilla saadaan di- etyylieetteri-petrolieetteristä suoritetun toistoki-teytyksen jälkeen 693 mg 17/-(3-asetoksipropyyli)-17^-oli-5/-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 96°C.

Esimerkki 5 .25 A. Liuosta, jossa on 2,5 g 3,3-etyleenidioksi- 17/-(3-hydroksipropyyli)-5/-androstan-17/3-olia, 30 ml: ssa 90 prosenttista etikkahappoa, kuumennetaan 30 minuutin ajan höyryhauteella ja sekoitetaan sen jälkeen jääveteen. Saostunut tuote poistetaan suodattamalla, 30 pestään, kuivataan ja kromatografoidaan piihappogeelil lä. Seoksella, jonka muodostavat 30 % heksaania, 60 % asetonia ja 10 % metanolia, saadaan, dikloorimetaani-di-isopropyylieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyk-sen jälkeen, 1,83 g 17y^-hydroksi-17/-(3-hydroksi-35 propyyli)-5/-androstan-3-onia 1,83 g, jonka sulamis

piste on 216°C

12 781 1 0 B. 1/7 g 17/£-hydroksi-17e£- (3-hydroksipropyyli) -S^-androstan-S-onia muutetaan esimerkissä 2B mainituissa olosuhteissa 17/fc -hydroksi- nU- (3-propionyylioksi-propyyli)-5«^-androstan-3-oniksi. Raakatuote uudelleen-5 kiteytetään dieetyylieetteri-di-isopropyylieetteristä.

Saanto: 1,45 g, sulamispiste 100°C. = +12° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 6 3,0 g 17^3 -hydroksi-17^- (3-hydroksipropyyli)-5*4-10 androstan-3-onia muutetaan yhdenmukaisesti esimerkin 3 kanssa 17o(-(3-butyryylioksipropyyli)-l-^ -hydroksi-5^-androstan-3-oniksi. Dietyylieetteripetrolieetteristä suoritetun raakatuotteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 2,58 g tuotetta, jonka sulamispiste on 72°C.

15 Esimerkki 7 A. 23,5 gssta 3,3-etyleenidioksi-17/r(3-hydroksi- 1-propinyy1i) -androstan- 3/> -olia saadaan esimerkin 5A olosuhteissa 16,3 g 17/^-hydroksi-17e(-(3-hydroksi-l-propinyyli)-5^-androstan-3-onia. Sulamispiste: 211°C 20 (asetoni-di-isopropyylieetteristä). &l2 - -17° (C 0,5 kloroformissa).

B. 5,0 g 17^ -hydroksi-17»^-(3-hydroksi-l-propi-nyyli)-^-androstan-3-onia sekoitetaan 30 ml:n kanssa pyridiiniä ja 15 ml:n kanssa voihappoanhydridiä. 15 tun- 25 nin kuluttua tuote eristetään seostamalla jäävedellä ja uuttamalla dikloorimetaanilla, ja se uudelleenkiteyte-tään dietyylieetteri-di—isopropyylieetteristä.

Saanto: 5,13 g nJL- (3-butyryylioksi-l-propinyyli)-11 - hydroks i -5<^-andros tan-3 -onia.

30 C. 1,2 g 17^- (3-butyryylioksi-l-propinyyli)- n/> -hydroksi-5^-androstan-3-onia hydrataan 50 ml:ssa bentseeniä ja 25 ml:ssa tetrahydrofuraania 400 mg:lla Lindlar-katalysaattoria, kunnes ekvivalenttinen määrä vetyä on otettu vastaan. Katalysaattori poistetaan suo-35 dattamalla, suodos väkevöidään tyhjössä kuivaksi, ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. 20 % etyy- 13 781 1 0 liasetaatti-heksaanilla saadaan dietyylieetteri-petro-lieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 490 mg 17^-(3-butyryylioksi-l-propenyyli)-17^-hydroksi-5«£-androstan-3-onia, jonka sulamispiste 5 on 109°C.

Esimerkki 8 A. 5,0 g 17^-hydroksi-17/-(3-hydroksi-l-propi-nyyli)-5 «irandrostan-3-onia muutetaan esimerkin 2B mukaisesti 5,8 g:ksi 17 fb -hydroksi- 17el- (3-propionyyliok- 10 sipropyyli) -51 -androstan-3-onia.

B. 5,8 g l^-hydroksi-17^-(3-propionyylioksi-propyyli)-5^-androstan-3-onia hydrataan esimerkin 10 mukaisissa olosuhteissa. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä. 22 % etyyliasetaatti-heksaanilla saa- 15 daan, dietyylieetteri-petrolieetteristä suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen, 2,62 g Ylft -hydroksi-17,^-(3-propionyylioksipropyyli)-5*^-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 99°C. = +H° (C = 0,5 klorofor missa) .

20 Esimerkki 9 A. 25 g 17^-hydroksi-l-metyyli-i^-androst-1-en-3-onia muutetaan yhdenmukaisesti esimerkin IA kanssa 3, S-etyleenidioksi-l-metyleeni-Sp^-androstan-l?^-Oliksi. Tästä valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkin 1B-C kanssa 25 3,3-etyleenidioksi-17jtr (3-hydroksi-l-propinyyli) -1-me- tyleeni-5p(-androstan-17^-olia, joka 2A-kohdan mukaan muutetaan 17^-hydroksi-17 (3-hydroksi-l-propinyyli)-1-metyyli-5p6*androst-l-en-3-oniksi. Saanto: 9,25 g.

B. 2,0 g 17//^-hydroksi-17e^-(3-hydroksi-l-pro- 30 pinyyli)-l-metyyli-5^-androst-l-en-3-onia hydrataan esimerkin 10 mukaisissa olosuhteissa. Näin muodostunut -hydroksi-17^- (3-hydroksipropyyli) -l-metyyli-5^· androst-l-en-3-oni muunnetaan esimerkin 3 mukaisesti 3-butyryylioksipropyyli) -l-metyyli-5^-androst-l-en- 35 3-oniksi. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä.

20 % etyyliasetaatti-heksaanilla eluoidaan 90 mg ainetta i4 781 1 0 öljymäisessä muodossa.

Esimerkki 10 A. Liuosta, jossa on 30 g 17^-hydroksi-le^-me-tyyli-5ei(-androstan-3-onia 300 ml:ssa tolueenia ja 90 ml: 5 ssa etyleeniglykolia, sekoitetaan 900 mg:n kanssa p-to-lueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 6 tunnin ajan samalla hitaasti tislaten. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos sekoitetaan 3 ml:n kanssa pyridiiniä, laimennetaan dietyylieetterillä ja pestään vedellä. Haihduttamisen 10 jälkeen saadaan 35 g 3,3-etyleenidioksi-lo(rnietyyli -5eir androstan-17/^ -olia.' B. 35 g 3,3-etyleenidioksi-l«^-metyyli-5e^-andros-tan- 17/£ -olia sekoitetaan 350 ml:ssa dimetyyliformami-dia 70 g:n kanssa pyridiinidikromaattia 17 tunnin ajan 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos sekoitetaan 10-ker- taiseen määrään etyyliasetaattia, jonka jälkeen se dekantoimalla erotetaan saostetuista kromisuoloista ja orgaaninen jae pestään vedellä. Kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 35 g 3,3-etyleenidioksi-l/rme-20 tyyli-5«^-androstan-17-onia, jonka sulamispiste on 154°C.

C. Liuos, jossa on 10 g 3,3-etyleenidioksi- 1Jr metyyli -5^ -androstan-17-onia 100 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa. Argonin alla lisätään 30 minuutin kuluessa pisaroittain 30 g kalium- 25 etylaattia ja tämän jälkeen 20 ml propargyylialkoholia, liuotettuna 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioliuos sekoitetaan 5,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytetään jäähauteessa ja laimennetaan 23 ml:11a etikka-happoa. Tämän jälkeen se edelleen väkevöidään tyhjössä, 30 jäännös otetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedel lä ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Asetonista uudelleenkiteyttä-mällä saadaan 5,8 g 3,3-etyleenidioksi- 17Ur (3-hydroksi-1-propinyyli) -l«l-metyyli-5*4-androstan-l -olia, jonka 35 sulamispiste on 232°C.

D. 15 g 3,3-etyleenidioksi-17^-(3-hydroksi-l-propinyyli)-l^-metyyli-5^-androstan-17/<^-olia sekoite- i5 78110 taan 150 mlsssa tetrahydrofuraania ja 150 mlrssa meta-nolia 15 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa 1,5 tunnin ajan huoneen lämmössä. Reaktioliuos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään neutraaliksi vedellä, kui-5 vataan ja haihdutetaan. Saadaan 12 g 17/^-hydroksi-17o^-(3-hydroksi-l-propinyyli)-1^-metyyli-5«(-androstan-3-onia.

E. 1,0 g 17^ -hydroksi-17p£- (3-hydroksi-l-propi-nyyli)-l^-metyyli-5^(-androstan-3-onia jätetään seiso- 10 maan 2 ml:aan pyridiiniä 1 ml:n kanssa propionihappo- anhydridiä 17 tunniksi huoneenlämpötilaan. Reaktioseos-ta sekoitetaan jäävedessä, laskeutunut saostuma poistetaan suodattaen, otetaan dietyylieetteriin ja liuos pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivauksen ja 15 haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan. Saa daan 950 mg 17^-hydroksi-l/>-metyyli-170^-(3-propionyy-lioksi-l-propinyyli)-5Sandrostan-3-onia, jonka sulamispiste on 98°C.

F. 750 mg 17/3 -hydroksi-lp(*metyyli-17*(·(3-propio- 20 nyylioksi-l-propinyyli)-5^j-androstan-3-onia hydrataan esimerkissä 12 A kuvatuissa olosuhteissa, kunnes vetyä on otettu vastaan kaksi ekvivalenttia. Reaktioseos kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 673 mg 1 7/*-hydroksi-l#4-metyyli-17 (3-propionyylioksipropyyli -5Jr 25 androstan-3-onia öljynä.

Esimerkki 11 A. 3,0 g 17^-hydroksi-17e(-(3-hydroksi-l-propi-nyyli)-l^metyyli-5*(-androstan-3-onia hydrataan 60 ml: ssa bentseeniä ja 40 ml:ssa tetrahydrofuraania 600 mg:n 30 kanssa Lindlar-katalysaattoria, kunnes on vastaanotet tu yksi ekvivalentti vetyä. Se erotetaan katalysaattorista suodattamalla ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös jauhetaan hienoksi di-isopropyylieetterin kanssa ja poistetaan imemällä. Saadaan 1,75 g 1 7/3 -hydroksi- 17.(-35 (3-hydroksi-l-propenyyli)-lo^-metyyli-Se^-androstan-S- « onia, jonka sulamispiste on 184°C.

16 B. 800 mg 17/^-hydroksi-17*/-(3-hydroksi-l-prope-nyyli)-lalrmetyyli-5*4-androstan-3-onia siirretään 1,6 ml: aan pyridiiniä ja 0,8 ml:aan propionihappoanhydridiä, ja menetellään esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla. Pii-5 happogeelillä suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 730 mg 17/0-hydroksi-l*(.-metyyli-17*^-(3-propionyylioksi-1-propinyyli) -5«/-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 87°C.

Esimerkki 12 10 A. 7,5 g 3,3-etyleenidioksi-17 «t- (3-hydroksi-l- propinyyli) -l^-metyyli-5^(-androstan-17y&-olia hydra-taan 120 ml:ssa 2-propanolia ja 120 ml:ssa tetrahydro-furaania 6 g:n kanssa Raney-nikkelikatalysaattoria, kunnes on otettu vastaan kaksi ekvivalenttia vetyä.

15 Tämän jälkeen erotetaan katalysaattorista suodamalla ja höyrystetään tyhjössä kuivaksi. Jäännös kromatogra-foidaan piihappogeelillä. Di-isopropyylieetteriaseto-nista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,5 g 3,3-etyleenidioksi-17^-(3-hydroksipropyyli)- 20 l^-metyyli-5^-androstan- 17/> -olia, jonka sulamispis te on 192°C.

B. 3,3 g 3,3-etyleenidioksi-17d6-(3-hydroksipro-pyyli) -lot-metyyli-E^-androstan-17^ -olia sekoitetaan yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa 66 ml:ssa metano- 25 lia 3,3 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa. Reaktio- liuos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös uudelleenkotey-tetään di-isopropyylieetteri-asetonista. Saanto: 2,3 g 17-hydroksi-17^,- (3-hydroksipropyy 1 i) -1^-metyyli-5 30 androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 163°C.

C. 500 mg 17^ -hydroksi-17^(3-hydroksipropyyli) -l^*metyyli-5^-androstan-3-onia jätetään seisomaan 2 ml: aan pyridiiniä ja 1 ml:aan propionihappoanhydridiä 17 tunniksi huoneenlämpötilaan. Menetellään kuten esimer- 35 kissä 10 E on kuvattu. Piihappogeelillä suoritetun kro matograf iän jälkeen saadaan 460 mg 1 V* -hydroksi -i/- * ' 17 781 1 0 metyyli-17^-(3-propionyylioksipropyyli)-5 Arandrostan-3-onia öljymäisenä aineena.

Esimerkki 13 I'0 5 1ΊΑ -hydroksi-17«/l- (3-hydroksipropyyli) -1 «4r 5 metyyli-5^-androstan-3-onia jätetään seisomaan 17 tunniksi huoneenlämpötilaan seokseen, jossa on 4 ml pyri-diiniä ja 1 ml voihappoanhydridiä. Työ päätetään esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla. PiihappogeeIillä suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 860 mg 17jl,-(3-10 butyryylioksipropyyli) -17-hydroksi-ΐΛ-metyyli-5/- androstan-3-onia öljymäisenä aineena, = +3,5° (C 0 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 14 800 mg 17^ -hydroksi-17^- (3-hydroksipropyyli)-IdL-15 metyyli-5^-androstan-3-onia jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan 24 tunniksi 1,6 ml:aan pyridiiniä ja 0,8 ml: aan kapronihappoanhydridiä. Reaktioliuos sekoitetaan jääveteen, sitten sitä uutetaan dietyylieetterillä ja eetterijae pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja 20 vedellä. Kuivauksen ja haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeeIillä. Saadaan 950 mg 171- (3-heksanoyylioksipropyyli)-17^ -hydroksi-lo^-me- 23 tyyli-5«^-androstan-3-onia öljymäisenä aineena. m -+3,8° (C = 0,5 kloroformissa).

25 Esimerkki 15 A. 10 g 3,3-etyleenidioksi-l«£-metyyli-5*(-andros-tan-17-onia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista tetra-hydrofuraania. Tämän jälkeen lisätään 20 g sinkki-kupa-ri-paria ja sen jälkeen kun on lisätty vähän jodia, ti-• . 30 putetaan 30 minuutin kuluessa 40 ml bromietikkahappo- etyyliesteriä. Osittain voimakkaan vaihtoreaktion päätyttyä sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään pisaroittain kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, reaktioliuos laimennetaan di-35 etyylieetterillä ja vedellä. Kuivauksen ja haihdutta- 18 781 1 0 misen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 7,9 g (3,3-etyleenidioksi-l Iji -hydroksi-1*^-metyyli-5*/.-androstan-17/-yyli) -etikkahappoetyyliesteriä öljymäisenä aineena.

5 B. 7,5 g (3,3-etyleenidioksi-17/&-hydroksi-]*C- metyyli-5«i.-androstan-17^-yyli) -etikkahappoesteriä sekoitetaan 225 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, samalla jäiden avulla jäähdyttäen, annoksittain 2,5 g:n kanssa litiumalanaattia. Tämän jälkeen sekoitetaan 1,5 10 tunnin ajan samalla jäähdyttäen, ja sitten lisätään reaktioliuokseen peräkkäin 2,5 ml vettä, 2,5 ml 15 %:ista natronlipeää sekä 7,5 ml vettä. Tämän jälkeen poistetaan laskeutunut sakka imemällä, pestään tetrahydro-furaanilla ja kuivataan haihduttamalla tyhjössä.Jäännös 15 kromatografoidaan piihappogeelillä, ja saadaan 4,2 g 3,3-etyleenidioksi-17e(- (2-hydroksietyyli) -]/.-metyyli-5,/-androstan-17/^ -Olia. Asetoni-dikloorimetaanista uudel-leenkiteytetty näyte sillaa 229°C:ssa.

C. 4,0 g 3,3-etyleenidioksi-17j/- (2 -hydroksi- 20 etyyli) -u. -metyyli-5e4-androstan-17^ -olia sekoitetaan 80 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa tetrahydrofuraania 4 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan dietyy-lieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdute-25 taan. Jäännöksenä saadaan 3,5 g 1 IA -hydroksi -17,/-(2- hydroksietyyli)-l/-metyyli-5«C-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 192°C.

D. 1,2 g 1 -hydroksi-17*6-(2-hydroksietyyli)-1^(-metyyli-SJL-androstan-S-onia sekoitetaan 4,8 ml:ssa py- 30 ridiiniä ja 1,2 mlsssa propionihappoanhydridiä 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Työtä jatketaan esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla. Piihappogeelillä suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 1,26 g 17^-hydroksi-l/-me tyyli-17/.- (2-propionyylioksietyyli) -5/-androstan-35 3-onia, jonka sulamispiste on 124°C.

i9 7 8110

Esimerkki 16 A. 1,5 g litiumia sekoitetaan 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania argonin alla 10 ml:n kanssa l-kloori-4-(1-etoksietoksi)-butaania. Samalla jäähdyttäen lisä- 5 tään 5,0 g 3,3-etyleenidioksi-l*£-metyyli-5*^-androstan-17-onia ja tämän jälkeen sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos erotetaan kaatamalla reagoineesta litiumista ja sekoitetaan jääveteen. Saostunut aine uutetaan dietyylieetterillä. Kuivauksen 10 ja haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeeIillä. Saadaan 2,4 g 17^-^4-(1-etoksietoksi)-butyylj^-3,3-etyleenidioksi-l*C-metyyli-5«£-androstan-17^-olia öljymäisenä aineena.

B. 2,4 g 17«6-^4-(1-etoksietoksi)-butyyli/-3,3- 15 etyleenidioksi-l*C-metyyli-5dirandrostan-17^-olia sekoi tetaan 24 ml:ssa metanolia 2,4 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan pii- 20 happogeelillä. Di-isopropyylieetteristä uudelleenki- teytettynä saadaan 1,3 g Π/b -hydroksi-17·^-(4-hydroksi-butyyli)- u -metyyli-5^-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 131°C.

C. 1,1 g 17^)-hydroksi-17o(^-(4-hydroksi-butyyli)- 25 lfll-metyyli-S^-androstan-S-onia jätetään seisomaan 2,2 ml: aan pyridiiniä ja 1,1 ml:aan propionihappoanhydridiä 4,5 tunniksi huoneenlämpötilaan. Työ päätetään esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla. Piihappogeelillä suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 1,2 g 17/^-hydroksi- 30 l,C.-metyyli-17e(-(4-propionyylioksibutyyli)-5*(-androstan- s 23 o 3-onia öljymäisenä aineena, ftjf^ - + 1,1° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 17

Liuos, jossa on 7,0 g 3,3-etyleenidioksi- Ur 35 metyyli-5e(-androstan-17-onia 70 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, sekoitetaan 4,42 g:n kanssa 55 %:ista 20 781 1 0 natriumhydridi-öljysuspensiota sekä 5,1 ml:n kanssa metyylijodidia, ja seosta kuumennetaan 24 tunnin ajan kiehumapisteeseen. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haih-5 dutetaan. Saadaan 9,0 g 3,3-etyleenidioksi-l*(,16,16- trimetyyli-5*£-androstan-17-onia. Näyte, joka on jauhettu 70 prosenttisen, vettä sisältävän metanolin kanssa, sulaa 125°C:ssa.

B. 50 ml:aan absoluuttista, jäiden avulla jääh-10 dytettyä tetrahydrofuraania lisätään argonin alla 52 ml 1,4 molaarista butyylilitium-liuosta, joka on heksaa-niin valmistettu. Tämän jälkeen tiputetaan hitaasti pisaroittain 2,3 ml tislattua propargyylialkoholia, joka on liuotettu 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, 15 ja tämän jälkeen lisätään 3,0 g 3,3-etyleenidioksi-l·^,-metyyli-5^-andr°stan-17-onia, joka on liuotettu 30 ml: aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 3 tunnin ajan samalla jäillä jäähdyttäen ja 17 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos sekoitetaan jääve-20 teen, uutetaan dikloorimetaanilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saanto: 1,65 g 3,3-etyleenidioksi-17«£-(3-hydroksi-l-propinyyli)-1^-16,16-trimetyyli-5^-andros-tan-17^ -olia.

25 C. 1,6 g 3,3-etyleenidioksi-17*^- (3-hydroksi-l- propinyyli) -1*4-16,16-trimetyyli-5*^-androstan-17^-olia sekoitetaan 16 ml:ssa metanolia 1,6 ml:n kanssa 8 %:ista rikkihappoa yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään ve-30 dellä, kuivataan ja höyrystetään. Saadaan 1,4 g 17/^ -hydroksi-17·/- (3-hydroksi-l-propinyyli) -1^, 16,16-trimetyyli-5«C-androstan-3-onia.

D. 1,4 g 17β -hydroksi-17*^- (3-hydroksi-l-propinyyli) -lei, 16 , lö-trimetyyli-Eb^-androstan-S-onia hydra-35 taan 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 10 ml:ssa 2-pro- panolia 200 mg:n läsnäollessa 10 prosenttista palladium- 21 78110 kalsiumkarbonaatti-katalysaattoria, kunnes on vastaanotettu kaksi ekvivalenttia vetyä. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos höyrystetään tyhjössä kuivaksi. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä.

5 Saadaan 1,2 g:aa 17/* -hydroksi-17·/- (3-hydroksipropyyli) -1«/, 16,16-trimetyyli-5^-androstan-3-onia öljymäisenä aineena.

E. 1,1 g 17^»-hydroksi-17^-(3-hydroksipropyyli)-IJi, 16,16-trimetyyli-5^-androstan-3-onia jätetään seiso- 10 maan 2,2 ml:aan pyridiiniä ja 1,1 ml:aan propionihappo-anhydridiä 4,5 tunnin ajaksi huoneenlämpötilaan. Työtä jatketaan esimerkissä 10E kuvatulla tavalla. Piihappogeelillä suoritetun kromatografoinnin jälkeen saadaan 1,15 g 1 7/l· -hydroksi- U ,16,16-trimetyyli-17^- (3-pro- 15 pionyylioksipropyyli)-5,t-androstan-3-onia öljymäisenä aineena.

Esimerkki 18 A. Liuos, jossa on 8,0 g Υψ? -hydroks tyleeni-5p£-androstan-3-onia 40 ml:ssa tetrahydrofuraa- 20 nia, sekoitetaan 8 ml:n kanssa 3,4-dihydro-2H-pyraa- nia sekä 3 pisaran kanssa fosforioksikloridia 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan dietyylieetterillä, pestään natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja höyrystetään.

25 Saadaan 9,0 g M, 2/ -metyleeni-1 7/* -(tetrahydropyran-2- yylioksi)-5^-androstan-3-onia.

B. 9,0 g 1J[, 2^-metyleeni- 17/ -(tetrahydropyran-2-yylioksi) -5/ -androstan-3-onia sekoitetaan 90 ml:ssa tetrahydrofuraania 10 g:n kanssa litiumtri-tert.-butok- 30 sianalaattia 2,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reak-tioliuos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään 2N rikkihapolla ja vedellä, kuivataan ja höyrystetään. Jäännöksenä saadaan 9,0 g 3*^,2^-metyleeni-17/5-(tetra-hydropyran-2-yylioksi)-5^-androstan-3-olia.

35 C. 9,0 g le^,2jt,-metyleeni-17/^-(tetrahydropyran- 2-yylioksi) -5«£-androstan-3-olia jätetään seisomaan 20 tun- 22 781 1 0 niksi huoneenlämpötilaan 20 ml:aan pyridiiniä ja 10 ml asetanhydridiä. Liuos sekoitetaan jääveteen, laskeutunut saostuma poistetaan suodattaen, otetaan dietyyli-eetteriin, pestään vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen 5 jälkeen saadaan 11 g 3-asetoksi-l^,2J-metyleeni-17^- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-5 androstania.

D. Liuosta, jossa on 11 g 3-asetoks tyleeni-17- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -5*(-androsta-nia 55 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 55 mlrssa metanolia, 10 sekoitetaan 11 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa ja sekoitusta jatketaan kolmen tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Reaktioliuos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saanto: 7,0 g 15 3-asetoksi-l^,2U-metyleeni-5/-androstan-17^ -olia.

E. Liuos, jossa 6,8 g 3-asetoksi-l#(,2^.-metylee-ni-5o(-androstan-17^ -olia 68 ml:ssa dikloorimetaania sekoitetaan 10,2 g:n kanssa pyridiinikloorikromaattia, ja sekoitusta jatketaan yhden tunnin ajan huoneenlämpö-20 tilassa. Tämän jälkeen laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä ja kuivataan. Höyrystämisen jälkeen saadaan 7,0 g 3-asetoksi-]/,2*£-metyleeni-5wCrandrostan-17-onia.

F. 7,0 g 3-asetoks 1-1,,^2 ^-metyleeni-5^androstan- 25 17-onia liuotetaan 70 ml:aan absoluuttista tetrahydro furaania, liuos jäähdytetään jäähauteessa ja sekoitetaan argonin alla 17 g:n kanssa kaliumetylaattia. Tämän jälkeen lisätään pisaroittain 10,5 ml tislattua propar-gyylialkoholia, liuotetaan 10,5 ml:aan absoluuttista 30 tetrahydrofuraania; tämän jälkeen sekoitetaan 3 tun nin ajan huoneenlämpötilassa. Työ päätetään esimerkissä 1 C kuvatulla tavalla, ja jäännös hierotaan di-iso-propyylieetterin kanssa. Saadaan 7,3 g 17/- (3-hydroksi-1-propinyyli)- 1/,2Λ -metyleeni-5p^-androstan-3 , -diolia, 35 jonka sulamispiste on 136°C.

,, 78110 23 G. 4,0 g 17*4,-(3-hydroksi-l-propinyyli)-l»4,2dl-me-tyleeni-5»4-androstan-3,17/£ -diolia hydrataan 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 60 ml:ssa 2-propanolia 400 mg:n kanssa 10 prosenttista palladium-kalsiumkarbonaatti-5 katalysaattoria, kunnes vetyä on vastaanotettu kaksi ekvivalenttia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuivaksi. Saadaan 4,0 g 17^- (3-hydroksipropyyli) -1^, 2«4-metyleeni-5 #(-androstan-3,7/£ -diolia.

10 H. 2,0 g 17*4“ (3-hydroksipropyyli)-1Λ., 2 *£-mety- leeni-5e(-androstan-3,1 ηΑ -diolia sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 2 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä 1,2 g:n läsnäollessa lyijy(II)-asetaattia. Reaktioliuos sekoitetaan 15 jääveteen, erottunut saostuma poistetaan suodattamalla ja otetaan dietyylieetteriin. Liuos pestään natriumve-tykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja höyrystetään. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 970 mg l/,2e£-metyleeni-17A- (3-propionyylioksipropyyli) -5alr 20 androstan-3, 17^ -diolia.

I. 970 mg 1*4,2,(-metyleeni- 17^- (3-propionyylioksipropyyli) -5^-androstan-3 , 17/> -diolia sekoitetaan 12,5 ml: ssa dimetyyliformamidia 2,91 g:n kanssa pyridiinidikro-maattia 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos 25 sekoitetaan 10 kertaiseen määrään etyyliasetaattia, tämän jälkeen se dekantoiden erotetaan saostuneista kro-misuoloista ja orgaaninen jae pestään vedellä. Kuivauksen ja höyrystämisen jälkeen jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Di-isopropyylieetteri-asetonista suo-30 ritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 560 mg 17^ -hydroksi-l/, 2^-metyleeni-17#^- (3-propionyylioksipropyyli)-5 ^-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 210°C.

24 781 1 0

Esimerkki 19 A. 15 g 2-kloori-17/^ -hydroksi-5«^-androst-l-en-3-onia kuumennetaan 300 ml:ssa bentseeniä ja 45 ml: ssa etyleeniglykolia 750 mgjn kanssa p-tolueenisulfoni- 5 happoa 2,5 tunnin ajan palautusjäähdyttäjässä, jossa käytetään vedenerottajaa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos sekoitetaan 2 ml:n kanssa pyridiiniä, laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kuivataan ja höy-rystetään. Saadaan 17,2 g 2-kloori-3,3-etyleenidioksi-10 5o£-androst-l-en-17^ -olia. Di-isopropyylieetterin kanssa hienoksi jauhettu näyte sulaa 191°C:ssa.

B. 5,0 g 2-kloori-3,3-etyleenidioksi-5«£-androst- 1- en-17/^ -olia sekoitetaan 50 ml:ssa dimetyyliformami-dia 10 g :n kanssa pyridiinidikromaattia 17 tunnin ajan

15 huoneenlämpötilassa. Työ päätetään esimerkissä 10 B

kuvatulla tavalla. Haihduttamisen jälkeen saadaan 5 g 2- kloori-3,3-etyleenidioksi-5o(-androst-l-en-17-onia.

C. Liuosta, jossa on 4,5 g 2-kloori-3,3-etyleeni-dioksi-5*(i-androst-l-en-17-onia 45 ml :ssa absoluuttista 20 tetrahydrofuraania, jäähdytetään jäähauteessa ja sekoi tetaan argonkehässä 10,8 g:n kanssa kaliumetylaattia. Tähän tiputetaan liuos, jossa on 6,75 ml tislattua propargyylialkoholia 13,5 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan tämän jälkeen 2 tunnin ajan huoneen läm-25 pötilassa. Reaktioliuos laimennetaan dikloorimetaanilla, pestään rikkihapolla ja vedellä ja kuivataan. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoidaan piihappo-geelillä. Saadaan 3,75 g 2-kloori-3,3-etyleenidioksi-17o£- (3-hydroksi-l-propinyyli) -5*^-androst-l-en-17/3 -olia. 30 D. 3,75 g 2-kloori-3,3-etyleenidioksi-17^-(3- hydroksi-l-propinyyli)-5«£-androst-l-en-17/£ -olia hydra-taan 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 20 ml:ssa 2-propa-nolia 500 mg:n kanssa 10 %:ista palladium-kalsiumkarbo-naattikatalysaattoria, siihen saakka kunnes kaksi ekvi-35 valenttia vetyä on inforboitunut. Tämän jälkeen kataly saattori poistetaan suodattamalla ja reaktioseos haihdu- 25 781 1 0 tetaan tyhjössä kuivaksi. Jäännös kromatografoidaan pii-happogeelillä. Saadaan 450 mg 2-kloori-3,3-etyleenidiok-si-17«^- (3-hydroksipropyyli) -5^androst-l-en-17/^-olia.

E. 440 mg 2-kloori-3,3-etyleenidioksi-17*C-(3- 5 hydroks ipropyy1i) -androst-l-en-17^ -olia liuotetaan 4,4 ml:aan tetrahydrofuraania ja 4,4 mitään metanolia. Liuosta sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty 0,88 ml 8 %:ista rikkihappoa, huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä, kui-10 vataan ja haihdutetaan. Saanto: 415 g 2-kloori-17^- hydroks i-17^- (3-hydroksipropyyli) -5 «£-androst-1 -en-3 -onia.

F. 415 mg 2-kloori-l^ -hydroksi-17^(-(3-hydroksipropyyli)-5d(-androst-l-en-3-onia jätetään seisomaan 1,6 ml:aan pyridiiniä ja 0,8 mitään propionihappoanhydri- 15 diä 16 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Työ päätetään esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla, ja jäännös kroma-tografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 370 mg 2-kloori-17/^ -hydroksi- 1%£ - (3-propionyylioksipropyyli) -5«^-androst-l-en-3-onia öljymäisenä aineena. = +15° (C = 0,5 20 kloroformissa).

Esimerkki 20 2,0 g 17^ -hydroksi-17^-(3-hydroksipropyyli)-4-androsten-3-onia liuotetaan 7 mitään muurahaishappoa.

Liuos sekoitetaan samalla jäiden avulla jäähdyttäen 4 ml:n 25 kanssa asetanhydridiä, ja sitä sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 5°C:ssa. Tämän jälkeen se sekoitetaan jääveteen, uutetaan dietyylieetterillä ja pestään natriumvetykarbo-naatilla ja vedellä. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen jälkeen väkevöidään tyhjössä. Saatu 30 raakatuote kromatografoidaan dikloorimetaani-asetoni- seoksella piihappogeelillä. Saadaan 1,1 g 17«^-(3-formyy-lioksipropyyli)-17/^ -hydroksi-4-androsten-3-onia.

= +68° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 21 35 2,0 g 1?Ά -hydroksi-17^- (3-hydroksipropyyli)- 4-androsten-3-onia liuotetaan 10 mitään pyridiiniä ja 26 781 1 0 sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 4 ml:n kanssa asetanhydridiä. Jäävedessä suoritetun saostamisen jälkeen saatu saostuma poistetaan suodattamalla, pestään vedellä ja otetaan dikloorimetaaniin. Liuos kuivataan 5 magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote puhdistetaan piihappogeelillä dikloorimetaa-ni-asetoni-seoksella. Saadaan 1,2 g \.TUr (3-asetoksipro-pyyli)-Y1 ft -hydroksi-4-androsten-3-onia. = +63° (C = 0,5 kloroformissa).

10 Esimerkki 22 2.0 g 17^ -hydroksi-17/.-(3-hydroksipropyyli)-4-androsten-3-onia liuotetaan 10 ml:aan pyridiiniä ja sekoitetaan 4 ml:n kanssa propionihappoanhydridiä yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen laimen- 15 netaan vedellä, uutetaan dietyylieetterillä, yhdistetyt eetterijakeet pestään vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raaka-tuote kromatografoidaan piihappogeelillä dikloorimetaa-ni-asetoni-seosta käyttäen. Saadaan 1,4 g 17^-hydroksi- 20 17«£- (3-propionyylioksipropyyli) -4-androsten-3-onia.

= +60° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 23 2.0 g 17/£ -hydroksi-17j- (3-hydroksipropyyli) - 4-androsten-3-onia liuotetaan 10 ml:aan pyridiiniä ja 25 sekoitetaan 4 ml:n kanssa voihappoanhydridiä yhden tun nin ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan vedellä, uutetaan dietyylieetterillä, yhdistetyt eetterijakeet pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote 30 kromatografoidaan piihappogeelillä dikloorimetaani-ase- toni-seosta käyttäen. Saadaan 1,2 g 17^-(3-butyryyli-oksipropyyli) -17^-hydroksi-4-androsten-3-onia.

= +57° (C = 0,5 kloroformissa).

35 27 781 1 0

Esimerkki 24 2,0 g -hydroksi-17*^-(3-hydroksipropyyli) -4-androsten-3-onia sekoitetaan 10 ml:ssa pyridiiniä 5 ml :n kanssa pivaliinihappoanhydridiä ja 300 mg:n kanssa di-5 metyyliaminopyridiiniä 2 tunnin ajan huoneenlämpötilas sa. Tämän jälkeen laimennetaan vedellä/ uutetaan di-etyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset jakeet pestään vedellä; kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöi-dään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan piilo happogeelillä dikloorimetaani-asetonin avulla. Saa daan 1,3 g 17/0 -hydroksi-17e(-(3-pivaloyylioksipropyyli) -4-androsten-3-onia. = +51° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 25 A. 20 g 17^ -hydroksi-17^-(3-hydroksipropyyli)- 15 4-androsten-3-onia liuotetaan 400 ml:aan metanolia ja 40 ml:aan dikloorimetaania ja sekoitetaan 0°C:ssa 40 ml:n kanssa 2N natronemästä sekä 50 ml:n kanssa 30 %:ista vetyperoksidia 18 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, laskeutunut saostuma poistetaan suodatta-20 maila, pestään vedellä ja otetaan dikloorimetaaniin.

Liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöi-dään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan pii-happogeelillä dikloorimetaani-asetoni-seosta käyttäen. Saadaan 14,6 g 4/4 ,5-epoksi-17/0-hydroksi-17*£-(3-hydroksi-25 propyyli)-5/®-androstan-3-onia.

B. 14,6 g:sta 4/4 , 5-epoksi-17/£ -hydroksi-17*^,- (3 -hydroksipropyyli)- -androstan-3-onia saadaan esimerkin 22 kuvatuissa olosuhteissa 15,6 g ,5-epoksi- \ljb -hydroksi-17/-(3-propionyylioksipropyyli)-5,0-andros-30 tan-3-onia.

C. Liuos, jossa on 8, 9 g V>, 5-epoksi-17/J-hydrok- si-17^- (3-propionyylioksipropyyli)-5/^ -androstan-3-onia 175 ml:ssa asetonia, sekoitetaan 8,9 ml:n kanssa väkevöityä suolahappoa, ja liuosta sekoitetaan 6,5 tunnin 35 ajan huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen se kaadetaan jääveteen, laskeutunut kiinteä aine erotetaan suodatta- 28 781 1 0 maila, pestään vedellä ja otetaan dikloorimetaaniin. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöi-dään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan di-kloorimetaani-asetoni-seoksella. Saadaan 4,9 g 4-kloori-5 17/^ -hydroksi-17«<- (3-propionyylioksipropyyli) -4-andros- ten-3-onia. - +72° (C = 0,5 kloroformissa).

Esimerkki 26 8,0 g A/b 15-epoksi-17/£ -hydroksi-17-^- (3-propionyylioksipropyyli) -androstan-3-onia sekoitetaan 10 320 ml:ssa etikkahappoa ja 8 ml:ssa puoleksi väkevöityä rikkihappoa 2 tunnin ajan 70°C:ssa. Suurin osa etikkaha-posta tislataan pois tyhjössä, jäännös sekoitetaan dikloorimetaanin kanssa, pestään laimennetulla natronli-peällä ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä 15 ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoi daan piihappogeelillä dikloorimetaani-asetoni-seoksel-la. Saadaan 5,2 g 4,17^ -dihydroksi-17 (3-propionyy-lioksipropyyli)-4-androsten-3-onia. CV" *21° (C = 0,5 kloroformissa).

20 Esimerkki 27 A. 9,84 g:sta 17^ -hydroksi-17^-(3-hydroksi-propyyli)-4,6-androstadien-3-onia saadaan esimerkissä 22 kuvatuissa olosuhteissa, 10,2 g 17^-hydroksi-17*£-(3-propionyylioksipropyyli)-4,6-androstadien-3-onia.

25 B. 2,5 g Yljb -hydroksi-17^-(3-propionyylioksipro pyyli) -4,6-androstadien-3-onia liuotetaan 125 ml:aan bentseeniä ja palautusjäähdytetään 6 tunnin ajan 2,5 g:n kanssa dikloorisyaanibentsokinonia. Jäähdyttämisen jälkeen laskeutunut kiinteä aine poistetaan suodattamalla, 30 suodos pestään IN natronlipeällä ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä.

Saatu raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä di-kloorimetaani-asetoni-seoksella. Saadaan 1,2 g 17^-hydroksi-17*(- (3-propionyylioksipropyyli) -1 / 4,6-androsta-35 dien-3-onia. ~ -49° <c = °'5 kloroformissa).

29 7 8110

Esimerkki 28 A. Liuotetaan 22 g 15/0 ,16/3-metyleeni -3/»- (tet-rahydropyran-2-yylioksi)-5-androsten-17-onia 400 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, ja siihen lisätään 5 samalla jäillä jäähdyttäen 65 g kaliummetylaattia. Tähän suspensioon tiputetaan samalla sekoittaen liuos, jossa on 44 ml propargyylialkoholia 88 mlsssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioliuosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sen jälkeen se kaade-10 taan 5 litraan jäävettä ja neutraloidaan etikkahapolla. Saostuma poistetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan. Saatu raakatuote jauhetaan hienoksi etyyliasetaatin kanssa. Saadaan 23 g 17et (3-hydroksi-l-propionyy-li) -15, 16/>-metyleeni-3^- (tetrahydropyran-2-yyli-15 oksi)-5-androste n“ 17,0 -olia, jonka sulamispiste on 196°C.

B. Liuos, jossa on 23 g 17Λ.-(3-hydroksi-l-propi-nyyli)-15^ , 16/0-metyleeni-3/0 -(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-5-androsten-17^ -olia 1,3 litrassa metanolia, sekoitetaan 3 lusikallisen kanssa Raney-nikkeliä ja 20 hydrataan vedynsitoutumisen päättymiseen saakka. Tämän jälkeen erotetaan imemällä katalysaattorista, liuos väkevöidään tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 14,1 g 17^-(3-hydroksipro-pyyli )-15/0 ,16y#-metyleeni-3/0 - (tetrahydropyran-2-yyli-25 oksi)-5-androsten- 17/0 -olia, jonka sulamispiste on 160°C.

C. 14 g:sta YlJr (3-hydroksipropyyli) -16/0 ,16/^-metyleeni-3^- (tetrahydropyran-2-yyIloksi) -5-androsten- -Olista saadaan esimerkissä 22 kuvatuissa olosuhteissa 13,2 g 15/0,16/^-metyleeni-17^-(3-propionyyliok-30 sipropyyli) -3fi -(tetrahydropyran-2-yyIloksi)-5-androsten- 17/0 -olia.

D. 13 g 15/0 , 16/Φ-metyleeni-17«/-(3-propionyyli- :*· oksipropyyli) -(tetrahydropyran-2-yylioksi)-5- androsten-17^-olia sekoitetaan 390 ml:ssa metanolia 35 ja 40 ml:ssa vettä 400 mg:n kanssa pyridiinitosylaattia 3 tunnin ajan 50°C:ssa. Puolet liuottimesta poistetaan 3o 78110 tislaamalla tyhjössä, ja jäännös saostetaan jäävedessä. Saostunut tuote otetaan dikloorimetaaniin, ja liuos pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjös-5 sä. Saatu tuote kromatografoidaan piihappogeelillä di- kloorimetaani-asetoni-seoksella. Saadaan 8,2 g 15/*,16/*-metyleeni -17Λ- (3-propionyylioksipropyyli)-5-androsten-3,\lfb -diolia.

E. Liuos, jossa on 7,5 g 15^ ,16/>-metyleeni-17^-10 (3-propionyylioksipropyyli)-5-androsten- 3/» -diolia 300 ml:ssa tolueenia, sekoitetaan 15 ml:n kanssa syklo-heksaania ja kuumennetaan kiehumapisteeseen. Sen jälkeen kun on tislaamalla poistettu noin 30 ml tolueenia, lisätään 3 g alumiini-isopropylaattia ja tislataan edel-15 leen hitaasti 3 tunnin ajan. Laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 2N rikkihapolla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä hek-saaniasetoni-seoksen avulla. Saadaan 5,1 g 17/*-hydrok- 20 si-15^ ,16^ -metyleeni-17»^- (3-propionyylioksipropyyli) - 2 2 4-androsten-3-onia. D = +41° (C = 0,5 kloroformis-sa) .

Esimerkki 29 A. Esimerkeissä 1A-E ja 2A-B kuvatuissa olosuh- 25 teissä muutetaan 17,5 g 17/*-hydroksi-18-metyyli-4~ androsten-3-onia 4,2 g:ksi 17/*-hydroksi-18-metyyli-17^- (3-propionyylioksipropyyli)-4-androsten-3-onia.

B. 4,0 g 17>* -hydroks i -18 -me tyyli -17*^- (3 -pro -pionyylioksipropyyli)-4-androsten-3-onia palautusjääh- 30 dytetään 200 ml:ssa tert.-butanolia 10 g:n kanssa klo- raniilia 3 tunnin ajan. Reaktioliuos jäähdytetään, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja liuos pestään vedellä, IN natronlipeällä ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaa-35 tin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote 31 78110 kromatografoidaan piihappogeelillä heksaani-asetoni-seosta käyttäen. Saadaan 2,3 g lV^-hydroksi-ie-metyy-li-17e£- (3-propionyylioksipropyyli) -4,6-androstadien-3-onia, jonka sulamispiste on 169°C.

5 Esimerkki 30 A. 40 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään 1,5 g juuri leikattuja litiumpalasia ja sekoitetaan argonin alla 10 ml:n kanssa l-kloori-4-(1-etoksi-etoksi)-butaania, sekoitetaan 5 minuutin ajan huoneen 10 lämpötilassa ja jäähdytetään sitten 0°C:een. Tähän lisätään 5 g 3-metoksi-3,5-androstandien-17-onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 4 tunnin ajan 0°C:ssa. Tämän jälkeen se erotetaan dekantoimalla käytetystä litiumista ja kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridi-15 liuokseen. Dikloorimetaanilla suoritetun uuttamisen jäl keen orgaaninen jae pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja väkevöidään tyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä dikloori-metaani-asetoni-seoksen avulla. Saadaan 1,42 g 17^-20 hydroksi-17^-/4-(1-etoksietoksi)-butyyli/-4-androsten- 3- onia.

B. Liuos, jossa on 1,4 g i?Ά -hydroks i -17*^-/ 4 — (1 — etoksietoksi)-butyyli/-4-androsten-3-onia 25 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 2,5 ml:n kanssa vettä ja 400 mg:n 25 kanssa oksaalihappoa, sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin, liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 980 mg 17^ -hydroks i-17«(r (4-hydroksibutyyli) -30 4-androsten-3-onia.

C. Esimerkissä 22 kuvatuissa olosuhteissa saa daan 940 mg:sta 17/9 -hydroksi-17·^- (4-hydroks ibutyy li) - 4- androsten-3-onia 750 mg 17/# -hydroks i-17 «£-(4-propio- 2 2 o nyylioksibutyyli)-4-androsten-3-onia. = -49 35 (C = 0,5 kloroformissa).

32 781 1 0

Esimerkki 31

700 mg 17y£-hydroksi-17«£- (3-hydroksipropyyli) -l«£-metyyli-5«£-androstan-3-onia jätetään seisomaan 2,8 ml: aan pyridiiniä ja 0,7 ml:aan asetanhydridiä 16 tunnik-5 si huoneen lämpötilaan. Työ päätetään esimerkissä 10 E

kuvatulla tavalla ja kromatografoidaan. Raakatuote uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saanto on 510 mg 17·^-(3-asetoksipropyyli)-1 -hydroksi -le^,-metyyli-ii-androstan-3-onia, jonka sulamispiste 10 on 64°C.

Esimerkki 32 A. Liuos, jossa on 3,0 g 3,3-etyleenidioksi -iJr metyyli-5eC-androstan-17-onia 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, sekoitetaan jäähauteessa argon-15 virrassa 9,0 g:n kanssa kaliumetylaattia. Tämän jälkeen 4,5 ml 3-butin-l-olia, joka on liuotettu 9 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, tiputetaan liuokseen ja sekoitetaan 2,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos laimennetaan dikloorimetaanilla, liuos pestään 20 laimennetulla rikkihapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogee-lillä. Saadaan 3,1 g 3, 3-etyleenidioksi-17*£-(4-hydroksi-1-butinyyli) -le^-metyyli-5^-androsten-17/® -olia öl jymäi-senä aineena.

25 B. 640 mg 3,3-etyleenidioksi-17#(-(4-hydroksi-l- butinyyli) -l^-metyyli-5*£-androstan-17/^-olia jätetään seisomaan seokseen, jossa on 2,7 ml pyridiiniä ja 0,64 ml propionihappoanhydridiä, 17 tunniksi huoneenlämpötilaan. Työtä jatketaan esimerkissä 10 E kuvatulla taval-30 la. Piihappogeelillä suoritetun kromatografiän jälkeen saadaan 540 mg 3,3-etyleenidioksi-l/-metyyli-17*6- (4-propionyylioksi-l-butinyyli)-5«£-androstan-17/^-olia öljymäisenä aineena.

C. 530 mg 3,3-etyleenidioksi-l^-metyyli-17 (4-35 propionyylioksi-l-butinyyli)-5*((-androstan-17/>-olia sekoitetaan 5,3 ml:aan metanolia 0,53 ml:n kanssa 8 pro- 33 7 81 1 0 senttistä rikkihappoa 45 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Työ saatetaan päätökseen esimerkissä 10 D kuvatulla tavalla. Jäännös kromatografoidaan piihappogee-lillä. Saadaan 420 mg 17/^-hydroksi-l^-metyyli-17·^-(4-5 propionyylioksi-l-butinyyli)-5 Jrandrostan-3-onia, jonka sulamispiste on 120,5°C.

D. 400 mg 17/^-hydroksi-l*4-metyyli-17*^-'(4-pro-pionyylioksi-l-butinyyli)-androstan-3-onia hydrataan esimerkissä 12A kuvatuissa olosuhteissa siihen saakka, 10 kunnes vetyä on sidottu kaksi eksivalenttia. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 265 mg Ylfi-hydroksi-l«£-metyyli-17«ir (4-propionyylioksibutyyli) -5«C-androstan-3-onia öljymäisenä aineena.

Esimerkki 33 15 A. 800 mg 3,3-etyleenidioksi-17o£-(4-hydroksi-l- butinyyli-l*£-metyyli-5/>-androstan- 17^ -olia hydrataan 24 ml:ssa tolueenia ja 16 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia 240 mg:n kanssa Lindlar-katalysaattoria esimerkissä 11A kuvatulla tavalla. Saadaan 800 mg 3,3-ety-20 leenidioksi-17/.- (4-hydroksi-l-butenyyli) -l^-metyyli-Sf^,- androstan-17/^-olia.

B. Liuos, jossa on 800 mg 3,3-etyleenidioksi-17w(- (4-hydroksi-l-butenyyli) -l*£metyyli-5«(randrostan-17^-olia 8 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 0,8 ml:n 25 kanssa 8 prosenttista rikkihappoa, ja liuosta sekoite taan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 10 D kuvatulla tavalla ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 4 50 mg 17/^-hydroksi-17^-(4-hydroksi-l-butenyyli)-30 lJL-metyyli-5Jb-androstan-3-onia.

C. 440 mg 17/^ -hydroksi-17i£- (4-hydroksi-l-bute-nyyli) -l*^-metyyli-5^-androstan-3-onia liuotetaan 1,6 ml: aan pyridiiniä, liuos sekoitetaan 0,45 ml:n kanssa pro-pionihappoanhydridiä, ja se jätetään seisomaan 6 tun- 35 niksi huoneenlämpötilaan. Tämän jälkeen työ päätetään esimerkissä 10 E kuvatulla tavalla. Sakkana saadaan 34 78110 520 mg ^^-hydroksi-l^metyyli-l?*^- (4-propionyylioksi-1-butenyyli)-5«4-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 94°c.

Esimerkki 34 A. 1,2 g 3,3-etyleenidioksi-17 tLr (4-hydroksi-l- 5 butinyyli)-l^-metyyli-Set-androstan-lV/^-olia hydra- taan 25 ml:ssa 2-propanolia ja 20 ml:ssa tetrahydrofu-raania 1 g :n kanssa Raney-nikkeli-katalysaattoria esimerkissä 12A kuvatulla tavalla. Raakatuote kromatogra-foidaan piihappogeelillä, ja saadaan 710 mg 3,3-ety-10 leenidioksi-17·^,- (4-hydroksibutyyli) -loimme tyy 1 i-5 androstan-1 7/9 -olia.

B. 700 mg 3,3-etyleenidioksi-l 7^- (4-hydroksibutyyli) -l/rmetyyli-5«£-androstan-l 1/b -olia jätetään seisomaan 7 ml:aan metanolia 0,7 ml:n kanssa 8 %:ista 15 rikkihappoa 1,5 tunnin ajaksi huoneen lämpötilaan. Työ saatetaan loppuun esimerkissä 10 D kuvatulla tavalla. Di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteytettynä saadaan 390 mg 1 -hydroksi-17*t-(4-hydroksibutyyli)-l^metyy-li-5e£-androstan-3-onia, jonka sulamispiste on 129,5°C.

20 C. 350 mg 17A -hydroksi-17·^- (4-hydroksibutyyli) - 5«£-androstan-3-onia muutetaan esimerkin 3 mukaisissa olosuhteissa öljymäiseksi l^- (4-butyryylioksibutyyli)-17^ -hydroksi-l^-metyyli-5*^-androstan-3-oniksi.

Esimerkki 35 25 A. Liuos, jossa on 3,0 g 3,3-etyleenidioksi-]»^- metyyli-5#(randrostan-17-onia sekoitetaan 30 ml:n kanssa absoluuttista tetrahydrofuraania jäähauteessa, argonin alla, 9,0 g:n kanssa kaliummetylaattia. Tämän jälkeen tiputetaan 4,5 ml 4-pentin-l-olia liuotettuna 9 ml:aan 30 absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, ja työ saatetaan päätökseen esimerkissä 32 A kuvatulla tavalla.

Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saadaan 2,4 g ^ 3,3-etyleenidioksi-17«£ (5-hydroksi-l-pentinyyli) -lo(rme-35 35 781 1 0 tyyli-ä^-androstan-17/^-olia.

B. 2,3 g 3,3-etyleenidioksi-17*ic (5-hydroksi-l-pentyyli)-lc£-metyyli-5«6-androstan-l·^ -olia hydrataan esimerkissä 12 A kuvatulla tavalla 240 mg:n avulla 10 5 prosenttista palladiumia kalsiumkarbonaatin päällä seok sessa, jossa on 24 ml metanolia ja 24 ml tetrahydrofu-raania. Raakatuote kromatografoidaan piihappogeelillä. Saanto: 2,2 g 3,3-etyleenidioksi- i*C- (5-hydroksipen-tyyli) -l^metyyli-S^-androstan-l?^ -olia.

10 C. Liuos, jossa on 2,2 g 3,3-etyleenidioksi-17/r (5-hydroksipentyyli) -l#fc-metyyli-5J^-androstan-l^ -olia 6,6 ml:ssa pyridiiniä ja 2,2 ml:ssa propionihappoan-hydridiä, jätetään seisomaan 16 tunniksi huoneenlämpö-tilaan, ja työ saatetaan päätökseen esimerkissä 10 E 15 kuvatulla tavalla, ja saadaan 2,7 g 3,3-etyleenidioksi- l«A-metyyli-17^C- (5-propionyylioksi-pentyyli) -5^randrostan-17^-olia.

D. Liuos, jossa on 2,7 g 3,3-etyleenidioksi- Ur metyyli-17e^- (5-propionyylioksi-pentyyli) -5^-androstan-20 17^-olia 27 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 2,7 ml:n kanssa 8 prosenttista rikkihappoa ja jätetään seisomaan yhdeksi tunniksi huoneen lämpötilaan. Reaktioseosta käsitellään esimerkissä 10 D kuvatulla tavalla ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä. Saanto: 590 mg 25 1 ?/* -hydroksi-l^-metyyli-17»(^ (5-propionyylioksipentyy- li)-S^androstan-S-onia öljymäisenä aineena.

Esimerkki 36 A. 7,5 g:sta 4,5-epoksi-17/£ -hydroksi-17«£- (3 -hydroksipropyyli)-androstan-3-onia saadaan esimerkis- 30 sä 21 kuvatuissa olosuhteissa 7,2 g 17«Cr(3-asetoksipro- pyyli)-4,5-epoksi-l -hydroksi-androstan-3-onia.

B. 6,8 g:sta 17tlc (3-asetoksipropyyli) -4,5-epoksi-17/^-hydroksi-androstan-3-onia saadaan esimerkissä 26 kuvatuissa olosuhteissa 3,6 g 17^-(3-asetoksipropyyli)- 35 4,17-dihydroksi-4-androsten-3-onia.

36 781 1 0

Esimerkki 37 3,24 g:sta 1^/3 -hydroksi-17eC-(3-hydroksipropyy-li)-4,6-androstadien-3-onia saadaan esimerkissä 23 kuvatuissa olosuhteissa 3,36 g 17*4“ (3-butyryylioksipro-5 pyyn) -hydroksi-4,6-androstadien-3-onia.

UV:6,246 = 9600 (metanolissa) .

Esimerkki 38 2,40 g 17y> -hydroksi-lTeiic· (3-hydroksipropyyli) -l-metyyli-5*£-androst-l-en-3-onia muutetaan esimerkis-10 sä 2 B kuvatuissa olosuhteissa 17/3 -hydroksi-l-metyyli-17·^- (propionyylioksipropyyli) -59i-androst-l-en-3-oniksi. Saanto: 1,21 g, öljy.

Esimerkki 39 A. Liuokseen, jossa on 14,0 g 3,3-etyleenidi- 15 oksi-l»C-metyyli-5-androsten-17-onia 140 ml:ssa tetra- hydrofuraania, lisätään jäillä jäähdyttäen 42 g kalium-etylaattia. Sitten seokseen tiputetaan 30 minuutin kuluessa 21 ml 3-butyn-l-olia liuotettuna 60 ml«aan tetra-hydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia 20 huoneen lämpötilassa. Seos laimennetaan dikloorimetaa- nilla, pestään 0,4-n rikkihapolla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 14,26 g 3,3-etyleenidioksi-17·^-(4-hydroksi-l-butynyyli) -l^metyyli- 5-androsten-17/£ -olia. Heksaani/etyyliasetaattiseokses-25 ta kiteytetyn näytteen sp. on 163°C.

B. 17,9 g 3,3-etyleenidioksi-17ofc- (4-hydroksi-l-butynyyli)-l.£-metyyli-5-androsten-17/0-olia hydrataan tetrahydrofuraanin (90 ml) ja 2-propanolin (145 ml) seoksessa 10-%:isen Pd/CaCO^-katalysaattorin (840 mg) 30 läsnäollessa, kunnes kaksi ekvivalenttia vetyä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Saadaan 17,4 g 3,3-etyleenidioksi-17e{- (4-hydroksibutyyli) -l*^-metyyli-5-androsten-17/3 -olia paksuna öljynä.

35 C. 17,4 g 3,3-etyleenidioksi-17o£- (4-hydroksibu tyyli) -l»fc-metyyli-5-androsten-l^/3 -olia ja 250 ml 90-%: ista etikkahappoa kuumennetaan yhdessä 60°C:ssa 2 tun- 37 781 1 0 tia. Liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Saanto: 7,78 g 17/9 -hydroksi-17*C” (4-hydroksibutyyli) -l»i-metyyli-4-androsten- 3-onia, sp. 202°C (dikloorimetaani/di-isopropyylieet-5 teriseoksesta).

D. 2,0 g 17/0 -hydroksi-17·^-(4-hydroksibutyyli) - leC-metyyli-4-androsten-3-onia asetyloidaan esimerkissä 21 kuvatuissa olosuhteissa. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyy-10 liasetaattiseosta. Saadaan 1,70 g amorfista 17«{-(4- asetoksibutyyli) -17/0 -hydroksi-l«£-metyyli-4-androsten-2 2 3-onia. = +67° (c = 0,5 kloroformissa).

UV: £ 241 = 14100 (metanolissa).

Esimerkki 40 15 Esimerkissä 2 kuvatuissa olosuhteissa saadaan 1.0 g:sta 17^ -hydroksi-17·^- (4-hydroksibutyyli) -1*C-metyyli-4-androsten-3-onia 997 mg 17/9 -hydroksi-l«(,-me-tyyli-17^- (4-propionyylioksibutyyli)-4-androsten-3-onia.

= +65° (c = 0,5 kloroformissa). UV: ^242 = 14600 20 (metanolissa).

Esimerkki 41

Esimerkissä 3 kuvatuissa olosuhteissa saadaan 2.0 g :sta 17/^ -hydroksi-17«L-(4-hydroksibutyyli)-lo(-metyyli-4-androsten-3-onia 1,90 g 17«C-(4-butyryylioksi- 25 butyyli)-17/0 -hydroksi-le<,-metyyli-4-androsten-3-onia.

- +62° (c = 0,5 kloroformissa).

Claims (7)

1. 38 7 81 1 0 Patenttivaatimu s Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten androstaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava 5 on OH (CH ) -ocor R9 Γ 1 * H
2. 10 A/kJ-* (I), jossa ..... tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kak- 15 soissidosta, on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, q on 3 tai 4 ja R2 on vety tai metyyli, tunnet-t u siitä, että a) androstaanijohdannainen, jonka kaava on
3. 20 OH - L-- (CH.) -OH IlJL J_ (II),
4. 25 J[ll jossa ...... q ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä es- teröidään hapon kanssa jonka kaava on
5. 30 R^OOH (III) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktioky-kyisen johdannaisen kanssa, tai b) androstaanijohdannaisesta 39 781 1 0 OH WA;· (CH2»q-°C0Rl __o ΛΎ (iv)'
6. 5 C3 jossa ....., R^, R2 ja <3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia/ lohkaistaan ketaaliryhmä 10 hydrolyyttisesti/ tai c) androstaanijohdannainen, jonka kaava on OH p ^ Jv--C=C(CH0) -0C0R 15 ^2 2 m * - (V), 20 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on 1 tai 2, hydrogenoidaan, tai d) androstaanijohdannainen OH
7. 25 I --(CH ) -OCOR, { N'— \ 2 q 1 CH^___ I I (VI), 30 jossa ...... R^ ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, ha petetaan, tai e) androstaanijohdannainen, jonka kaava on 40 78 1 1 0 on _ Jc---(CH-) -OCOR, / \ / \ 2 q 1 R0 Γ 1 5 _I (VII) S O 10 jossa R^ , R2 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan mineraalihapon kanssa. 41 78110 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara androstanderivat med formeln 5 OH X---(CH0)rt-OCOR1 väri ..... betecknar en enkelbindning eller en dubbel- bindning, är alkyl med 1-8 kolatomer, q är 3 eller 4 15 och Rj är väte eller metyl, kännetecknat därav, att a) ett androstanderivat med formeln OH R2 ^ρ^-(αΗ2^-0Η f , T (ID , V. 25 0 väri ....., q och R2 betecknar samma sora ovan förestras med en syra med formeln Rj^COOH (III), 30 där R^ betecknar samma som ovan, eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) avspjälker katalytiskt ketalgruppen i ett androstanderivat med formeln 42 781 1 0 OH L... (CH2)q-OCOR1 5 o (IV)/ R^ väri ....., , R2 och q betecknar samma som ovan och R^ är en rakkedjad eller förgrenad alkylengrupp med 2-10 6 kolatomer, eller c) ett androstanderivat med formeln OH R2 ^ JL---C=C(CH0) -OCOR, 15 , 2 m 1 Γ J (V), 20 där R^ och R2 betecknar samma som ovan och m är 1 eller 2, hydrogeneras, eller d) ett androstanderivat med formeln OH - (CH-) -OCOR- 25. q 1 -1 j (vi), H 30 väri ..... , R^ och q betecknar samma san ovan, axideras eller e) ettandrostanderivat med formeln —(CH_) -OCOR, ?2 f ---X 2 q 1 35 l^'] ivii>- ^o