FI77444C - Foerfarande foer framstaellning av nya aminometyl-1h-indol-4-metanolderivat och deras salter. - Google Patents

Description

1 77444

Menetelmä uusien aminometyyli-lH-indoli-4-metanolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyt-5 kökelpoisten aminometyyli-lH-indoli-4-metanolijohdannaisten

valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I

r2^ Rx HO^J (I) 10 Pyh k jossa R on vetyatomi tai 7-10 hiiliatomia sisältävä fenyy-lialkyyliryhmä ja R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai 15 erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-8 hiiliatomia si sältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, joka lukuunottamatta sen tarkoittaessa metyyliryhmää, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, fenyy-li- tai fenoksiryhmällä, jotka puolestaan voivat olla subs-20 tituoidut yhdellä tai useammalla hydroksi-, metyyli-, metok-si- tai asetamidoryhmällä; tai 4-7 hiiliatomia sisältävää ' * sykloalkyyliryhmää, sekä niiden additiosuolojen valmistami seksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

'·’ 1-8 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haa- ·*: 25 rautunut alkyyliryhmä tarkoittaa esimerkiksi metyyli-, etyy- .? li-/ n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli- tai pentyyliryhmää ja mieluiten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai isobutyyliryhmää; 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyylialkyyliryhmä tarkoittaa edullisesti syklopro-30 pyylimetyyliryhmää.

. Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla val- mistetuissa additiosuoloissa voi happona olla kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meri-35 pihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, aspargii- ni- tai alkaanisulfonihappo, kuten metaani- ja etaanisulfoni-happo, asyylisulfonihappo, kuten bentseeni- tai paratoluee-nisulfonihappo ja aryylikarboksyylihappo.

2 77444 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista tuotteista voidaan mainita erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä näiden yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla valmistetut suolat, joiden kaavas-5 sa (I) R tarkoittaa vetyä, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyy-liryhmää tai bentsyyliryhmää, ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-8 hiiliatomia, ja joka voi olla substituoitu.

Näiden joukosta voidaan mainita erityisesti sellai-10 set kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyatomia, R^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai 1-8 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa substituenttina voi olla fenyyli- tai fenoksiryhmä, ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista hiili-hiili-sidosta, 15 ja aivan erityisesti voivat kyseessä olla: - 1'*»-(aminometyyli)lH-indoli-4-metanoli, - 1 * 06 //(metyylietyyli)amino/meryyli/lH-indoli-4-metanoli, - 1'OC-(metyyliamino)-metyyli-lH-indoli-4-metanoli, - 1' oi»//(1-propyyli) amino/metyyli/lH-indoli-4-metanoli, 20 sekä vastaavat, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla valmistetut additiosuolat.

: Voidaan mainita myös myöhemmissä esimerkeissä esiin tulevat johdannaiset.

• FR-patentissa 1 532 210 on kuvattu hyvin yleisesti 25 aminometyylimetanolijohdannaisia, jotka on substituoitu me- tanolin hiiliatomissa erilaisilla syklisillä ryhmillä mm.

• .

indolilla ja jotka ovat y5-salpaajia.

CH-patentissa 442 302 on kuvattu aminometyyli-lH-in-doli-5-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia astman ja 30 verenkiertohäiriöiden hoidossa sekä kohdun relaksantteina.

Patenttijulkaisuista CH-421107, SE-442303, SE-444160, DK-106553 tunnetaan indolijohdannaisia, joiden fenyyliren-kaan jossakin asemassa on aminoalkyyliketju ilman hydroksi-ryhmää. Nämä tunnetut yhdisteet ovat reserpiinin ja mono-35 amiinioksidaasin inhibiittoreina käyttökelpoisia mielisai rauksien hoidossa.

Keksinnölle on tunnusomaista, että " a) yhdiste, jonka kaava on II

II

3 77444

CHO

ώπ

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylisyanidin kanssa yhdisteen saamisek-10 si, jonka kaava on III

(CH.,) , Si O C= N 3 3 vv ö>

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IA 20 NH0

i 'XL

: L Π

25 I

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai

b) kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoi-30 maan karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on IV

R<* o=c iv ^ R fb 35 jossa R<* ja R/i ovat sellaisia ryhmiä, että tar koittaa samaa kuin R^, lukuunottamatta vetyatomia ja 4 77444

metyyliryhmää, pelkistävän aineen läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ID

D

Rca

H

5 ^

hqJ

_, 2B

. I I

10

R

tai c) yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1'

B

15

R<X R<X

JM

N ^\r/3 -y 20 _ . Wivtj

R

; 25 jossa R, Rc< ja R/3 tarkoittavat samaa kuin edellä, min kä jälkeen kaavan I0 tai kaavan Ι'β mukainen yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai d) kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan karbonyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on IVa 30 0 li

Hal-C-R'χ IVa

O

II

jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja -C-R' on sellainen ryhmä, että -CH2-R'^ tarkoittaa samaa kuin R^, 35 lukuunottamatta vetyatomia ja metyyliryhmää, minkä jäl keen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistimen

II

5 77444

kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on ID

H CH-R' \ ^ 2 1 l·

5 HO

Λΐ—I

UU

10

R

jossa R ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai e) kaavan IR mukainen yhdiste metyloidaan yhdis- 15 teen saamiseksi, jonka kaava on ΙΓ

F

H CH-, 3

HO I

20 Λ-1

LO

i

R

25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eris tetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai f) 4-kloori-indoli saatetaan reagoimaan halogeni-din kanssa, jonka kaava on Va 30 Hal-R' Va

jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja R' tarkoittaa samaa kuin R, lukuunottamatta vetyä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on VI

6 77444 ci Λ—, uo

5 I

R' jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste muutetaan vastaavaksi magnesiumyhdisteeksi, joka saatetaan 10 reagoimaan asetyloivan yhdisteen kanssa yhdisteen saami

seksi, jonka kaava on VII

O. CH-.

3 15 ön

V

jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, josta valmistetaan 20 ketonin ds-oksiimi, minkä jälkeen näin saatu yhdiste pel

kistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on I’A

nh2

XL

O i

XA A

R' 30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eris tetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteestä IA lähtien kohtien b)- c) mukaisesti, tai g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-35 si, joissa R^ tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunut ta, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi

II

7 77444 olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksiryhmäl-lä, joista ainakin yksi hydroksiryhmä on sitoutunut asemassa 2 olevaan hiiliatomiin, ja joka voi lisäksi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fenyyli- tai fenok-5 siryhmällä, joiden fenyyliryhmä voi myös olla substitu oitu, ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu fe-nyyliryhmällä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 10

R" H

hO

Λ—.

R

20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R"2 tarkoittaa 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, ja joka yhdiste vastaa kaavan ID mukaista yhdistettä, jossa -CH2-R'1 tarkoittaa samaa kuin R"2, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava

25 on VIII

H-C-CH-R" VIII

2 \ / 1 O

jossa R"χ on sellainen ryhmä, että -CH2-CH-R"1 tarkoit-

OH

30 taa samaa kuin edellä R^, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1^ 8 77444 R"0 CH--CH-R" 2 2 I 1

^MST OH

'

R

10 ja joka tarvittaessa saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ij H CH--CH-R" Y 2i„ 1

15 O

fc

:·. - J

ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, ja että haluttaessa kaavojen IT ja IT mukaiset yhdisteet

, J. J

',· pelkistetään indoliryhmän pelkistimen avulla vastaavan V 25 pelkistetyn yhdisteen valmistamiseksi, joka eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi, ja että haluttaessa kaavojen IA, Ιβ, Ι'β, Ιβ ja Ip mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan indoliryhmän pelkistävän aineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1' 30 R2 Rx

>L

35 ^ I I

..: I

R

II

9 77444 jossa R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktion trimetyy-lisilyylisyanidin kanssa annetaan tapahtua mieluiten 5 olosuhteissa, joissa on läsnä katalyyttinen määrä Lewis-happoa, kuten alumiinikloridia tai mieluiten sinkkijo-didia.

Kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan mieluiten litiumalumiinihydridin avulla sellaisen 10 liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin läsnäollessa.

Kaavan IA mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa suoritetaan mieluiten sellaisessa liuottimessa, kuten asetonitriili tai mieluiten alkoholi, kuten etanoli ja erityisesti metano-15 li.

Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa sellaisen emäksen kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa .

Kaavan I_, tai 1' mukaisen yhdisteen valmistuk-

O D

20 sessa käytetty pelkistin voi olla alkaliboorihydridi .. tai -syanoboorihydridi, kuten esimerkiksi vastaavat nat- rium- tai kaliumyhdisteet; mieluiten se on kaasumainen vety palladium-katalysaattorin läsnäollessa.

• · .* Kaavan V mukainen halogenidi on mieluiten jodidi.

**: 25 Sen annetaan mieluiten reagoida kaavojen I , tai

• b JJ

lp mukaisten yhdisteiden kanssa happoa sitovan aineen kuten esimerkiksi alkalikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, alkalibikarbonaatin, kuten natriumbikarbonaatin, alkalihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, .·. 30 tertiäärisen amiinin, kuten trialkyyliamiinin tai pyri diinin, tai alkalialkoholaatin, kuten natriummetylaatin läsnäollessa.

..· Kaavan IV mukainen karbonyyliyhdiste on mielui- a ten kloridi. Reaktio suoritetaan mieluiten tetrahydro-: 35 furaanissa emäksen läsnäollessa.

Kaavan ID mukaisen yhdisteen valmistamisessa 10 77444 käytetty pelkistin on mieluiten metallihydridi, esimerkiksi litiumalumiinihydridi.

Kaavan mukaisen yhdisteen metylointi suoritetaan mieluiten antamalla kaavan mukaisen yhdisteen 5 reagoida alkyylihalogeeniformiaatin, mieluiten etyyli- klooriformiaatin kanssa ja pelkistämällä muodostunut karbamaatti mieluiten litiumalumiinihydridin avulla tet-rahydrofuraanin palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaavan IA mukaisen yhdisteen reaktio alkyylihalogeeniformiaatin 10 kanssa suoritetaan mielellään emäksen, kuten natriumkar bonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Metylointi voidaan suorittaa myös formaliinin ja metanolin avulla, jota seuraa pelkistys natriumboorihydridin avulla.

Indoliryhmän sisältävä pelkistin on mieluiten 15 trimetyyliamiini-boraani-kompleksi sellaisessa liuotti- messa kuten dioksaani kloorivetyhapon läsnäollessa.

Keksintö koskee myös vaihtoehtoista reaktioket-jun edellä esitetylle valmistusmenetelmälle, joka on tunnettu siitä, että 4-kloori-indolin annetaan reagoida > 20 kaavan V& mukaisen halogenidin kanssa:

.!.* Hal-R' (VJ

• CL

;··. jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja • · '· R' tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin R, lukuunottamat- • · .* ta vetyä, kaavan VI mukaisen yhdisteen aikaansaamisek- ‘ ! 25 si:

Cl

” 0D

R' jossa R' tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin edellä on sille esitetty, joka muutetaan vastaavaksi magnesiumyh-35 disteeksi, jonka annetaan reagoida asetyloivan aineen kanssa kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: li n 77444 °^y-CH3 (VII) 5 I· jossa R' tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin edellä on 10 esitetty, josta valmistetaan ketonin CN-oksiimi, jonka jälkeen saatu tuote pelkistetään kaavan (I'A) mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi: NH0

"V

__ (I'A) tn .20 R' t • .

. jossa R' tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin edellä on ’ / esitetty, joka joko eristetään ja haluttaessa muute- ·* taan suolaksi, tai jonka annetaan reagoida samanlaisen *·; 25 reaktioketjun mukaisesti kuin edellä on esitetty kaavan IA mukaiselle yhdisteelle.

Kaavan VQ mukainen halogenidi on mieluiten kloridi. Sen annetaan reagoida mielellään 4-kloori-indolin kanssa happoa sitovan yhdisteen, kuten alkalikarbonaatin .·. 30 tai -hydroksidin läsnäollessa, esimerkiksi natriumkarbo- naatin tai kaliumhydroksidin, ja mieluiten natriumhydrok-sidin läsnäollessa.

..· Kaavan VI mukaisen yhdisteen magnesiumjohdan- naisen valmistus suoritetaan mieluiten antamalla kaavan . : 35 VI mukaisen yhdisteen reagoida magnesiumin kanssa sopi- % ψ j vassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa pienen dibromietaanimäärän läsnäollessa.

i2 77444

Asetyloiva aine voi olla esimerkiksi asetyyli-halogenidi, heterogeeninen anhydridi, kuten pivaloyyli-etikkahappoanhydridi, 2-pyridyylitioliasetaatti, mutta mieluiten etikkahappoanhydridi.

5 Reaktio suoritetaan mielellään -20 - -40°C:een lämpötilassa ja magnesium lisätään mieluiten asetyloin-tireagenssiin sellaisessa liuottimessa kuten tetrahydro-furaani.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen oksiimin muodostus-10 reaktio suoritetaan mieluiten emäksisissä olosuhteissa; reagenssina käytetään t.butyylinitriilin, kalium-t-butylaatin ja t.butanolin seosta ja liuottimena esim. tetrahydrofuraania. Lämpötila on reaktion aikana 0°C:een vaiheilla, mieluiten 0-5uC.

15 Koska oksiimi ei ole pysyvä, se pelkistetään mie luummin in situ, heti sen muodostumisen jälkeen. Tämä pelkistys voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa, pelkistämällä oksiimiryhmä esimerkiksi katalyyttisellä hyd-rauksella mieluummin palladium-katalysaattorin avulla, 20 ja pelkistämällä tämän jälkeen ketoniryhmä mieluummin natriumboorihydridin avulla. Reaktio suoritetaan mieluummin yhdessä vaiheessa käyttäen pelkistimenä esi-,* merkiksi litiumalumiinihydridiä.

•j Keksintö koskee myös vaihtoehtoista menetelmää • · 25 edellä esitetylle menetelmälle, jonka avulla valmiste- ·.* taan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavan I mukai sessa yhdisteessä R^ tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hyd-30 roksiryhmällä, joista ainakin yksi on sitoutunut asemas- ,·, sa 2 olevaan hiiliatomiin, ja joka lisäksi voi olla subs- tituoitu yhdellä tai useammalla fenyyli- tai fenoksiryh-mällä, ja myös fenyyliryhmä voi olla substituoitu, ja R2 *'· tarkoittaa vetyatomia tai 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyy- .; 35 liryhmää, joka voi olla substituoitu fenyyliryhmällä, 13 77444 joka vaihtoehtoinen menetelmä-on tunnettu siitä, että kaavan IH mukaisen yhdisteen:

R'' H

cr lfV-1

CO

10 |

R

jossa R on samanlainen ryhmä kuin edellä on esitetty ja R"2 tarkoittaa 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, jossa substituenttina on mahdollisesti aryyliryhmä, vas-15 täten kaavan ID mukaista yhdistettä, jossa -CH2-R'1 on samanlainen ryhmä kuin edellä esitetty R"2, annetaan reagoida kaavan VIII mukaisen reagenssin kanssa: h2c-ch-r"1 (VIII)

20 V

jossa R"1 on sellainen ryhmä, että -d^-CH-R'' tarkoit-

: , . OH

: taa samanlaista ryhmää kuin edellä on R^lle esitetty, .·. kaavan Ij mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 25 R"_ CH--CH-R" 2\ ^ 2 I 1

N OH

O

30 J,

R

jonka tarvittaessa annetaan reagoida pelkistimen kanssa 35 kaavan Ij mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 14 77444 H CH--CH-R" i \ ^ I ^

* OH

HO

An 'i Xl

10 R

joka joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai jonka annetaan reagoida, kuten kaavojen I , I tai

B V

I„ mukaisten yhdisteiden, edellä määritellyn kaavan V

Γ mukaisen halogenidin kanssa, kaavan IR mukaisen yhdis-15 teen valmistamiseksi: R* 2 CH2-CH-R"1

OH

H0\j 20 y :: - Ικ

25 R

joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi ja haluttaessa kaavojen Ij, Ij tai IR mukaiset yhdisteet pelkistetään indoli-ryhmän sisältävän pelkistimen avulla 30 vastaavan pelkistetyn yhdisteen valmistamiseksi, joka ·.’ eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.

V Kaavan IH mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VI

··. mukaisen reagenssin kanssa suoritetaan mieluummin alko holin, kuten metanolin tai etanolin, taikka aromaatti-, . 35 sen hiilivedyn läsnäollessa.

*·) Kaavan I^ mukaisen yhdisteen pelkistin on mieluum- ·-; min vety palladiumkatalysaattorin läsnäollessa. Tässä li is 77444 kaavan Ij mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa R"2 erityisesti bentsyyliradikaalia.

Kaavan V mukainen halogenidi ja indoliryhmän sisältävä pelkistin ovat mieluummin edellä esitetyn 5 kaltaisia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä aineita. Niiden suoloja voidaan valmistaa edullisesti antamalla kyseisen kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida stö-kiömetrisessä suhteessa epäorgaanisen tai orgaanisen 10 hapon kanssa. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vas taavaa emästä.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on erityisesti huomattavia verenpaineen kohoamista estäviä 15 ja verenpainetta alentavia ominaisuuksia sekä joillakin haavaumien syntymistä estävä vaikutus.

Näitä ominaisuuksia kuvataan tarkemmin kokeellisessa osassa.

Näiden ominaisuuksien perusteella voidaan amino-20 metyyli-lH-indoli-4-metanolin johdannaisia sekä niiden • · farmaseuttisesti sopivia suoloja käyttää lääkkeinä.

Keksinnön mukaisista lääkkeistä voidaan mainita .* erityisesti lääkkeet jotka ovat tunnettuja siitä, että • ·

ne on valmistettu kaavan I mukaisista, uusista aminome-*; 25 tyyli-lH-indoli-4-metanolijohdannaisista, joissa R

*.* tarkoittaa vetyatomia, 1-3 hiiliatomia sisältävää alkyy- liryhmää taikka bentsyyliryhmää, ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai 1-8 hiiliatomia sisältävää suoraket-juista tai haaroittunutta alkyyliryhmää, joka mahdolli-30 sesti on substituoitu, sekä näitä yhdisteitä vastaavis- .*. ta, farmaseuttisesti sopivista happoadditiosuoloista.

; · Näiden yhdisteiden joukosta voidaan mainita sel laiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa * vetyatomia ja R^ ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai 1-8 ·,· 3^ hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunut- ·.: ta alkyyliryhmää, jossa voi olla substituenttina fenyy- 16 77444 li- tai fenoksiryhmä, joissa puolestaan voi olla substi-tuenttina halogeeniatomi, ja katkoviiva tarkoittaa hiili-hiili-sidosta, sekä näitä yhdisteitä vastaavia, farmaseuttisesti sopivien happojen avulla valmistetut addi-5 tiosuolat.

Viimeksi mainituista yhdisteistä tarkoitetaan erityisesti seuraavia yhdisteitä: - l'«<- aminometyyli-lH-indoli-4-metanoli, - l'*W/ (1-metyylietyyli) amino/metyyli-lH-indoli-4-metanoli, 10 - 1'«4- (metyyliamino)metyyli—lH-indoli-4-metanoli, - 1'oC //(1-propyyli)amino/metyyli/-lH-indoli-4-metanoli, sekä näitä yhdisteitä vastaavia, farmaseuttisesti sopivien happojen avulla valmistettuja additiosuoloja.

Tämän keksinnön mukaisia lääkkeitä voidaan käyt-15 tää esimerkiksi itsenäisen kohonneen verenpainetaudin, keski-iän verenpainetaudin, menopaussin, sokeritaudin, liikalihavuuden ja -verevyyden hoidossa, sekä vanhuusiän kohonneen verenpaineen tai verisuonten kalkkeutumisen hoidossa ja munuaisperäisen kohonneen verenpaineen I’: 20 hoidossa. Niitä voidaan käyttää myös erilaisten haavau- mien hoidossa.

. : Tavanomainen annos, joka riippuu käytetystä yhdis- ,·, teestä, hoidettavasta taudista ja potilaasta, voi olla *. esimerkiksi 5-200 mg päivässä esimerkin 1 mukaista yh- 25 distettä ihmiselle suun kautta annettuna.

* Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niitä vastaavia, farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla valmistettuja additiosuolo-ja voidaan käyttää vaikuttavina aineina farmaseutti- 30 sissa koostumuksissa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niitä vastaavat, !/ farmaseuttisesti sopivien happojen avulla valmistetut additiosuolat voivat olla lääkeaineina ruoansulatuskana-. I van kautta tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoite- 35 tuissa farmaseuttisissa koostumuksissa.

• .’ Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimer kiksi kiinteitä tai nestemäisiä, ja ne voivat olla yleen-

II

17 77444 sä ihmisille tarkoitetuissa lääkkeissä käytettyinä farmaseuttisina muotoina, kuten esimerkiksi sokeroituina tai sokeroimattomina tabletteina, lääkekapseleina, pillereinä, lääkepuikkoina, ruiskeina annettavissa muodois-5 sa; ne valmistetaan tavanomaisilla tavoilla. Vaikuttava aine tai aineet voivat olla yhdistettyinä tavallisesti farmaseuttisissa koostumuksissa käytettyihin sidosai-neisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, 10 vesipohjaisiin tai ei-vesipohjaisiin aineisiin, eläin- tai kasvirasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutus-, dispergoiviin tai emulsioaineisiin, säilöntäaineisiin.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä valmiste-15 taan uusia, kaavan III mukaisia välituotteita:

(CH3)3SiO>s<C=N

20 rVj M " Ϊ « • « jossa R tarkoittaa samanlaista ryhmää kuin sille edellä » i ·: 25 on esitetty.

» i V Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla 4-formyyli-indolin reagoida kaavan V mukai- cl sen halogenidin kanssa:

Hal-R' (V ) cl 30 jossa Hai ja R' tarkoittavat samanlaisia ryhmiä kuin ,·. edellä on esitetty, esimerkiksi faasinsiirtoreaktiossa

Bosco’n et ai. kuvaamalla menetelmällä. Synthesis 2, 124 (1976), soodan, bentseenin ja kvartäärisen ammonium- suolan, kuten tetrabutyyliammoniumkloridin tai tetra- * 35 butyyliammoniumvetysulfaatin läsnäollessa.

• «

Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkein.

18 77444

Esimerkki 1; 1«£- (aminometyyli) -lH-indoli-4-metanolifu-maraatti

Inertissä atmosfäärissä sekoitettiin 30 min ajan seosta, jossa oli 1 ml trimetyylisilyylisyanidia 5 ja 1 g 4-formyyli-indolia sekä katalyyttinen määrä sinkkijodidia, syanidi-ylimäärä haihdutettiin alennetussa paineessa, lisättiin 350 ml litiumalumiinihydridin tetrahydrofuraaniliuosta, sekoitettiin 16 tunnin ajan 0°C:ssa, tuhottiin hydridiylimäärä lisäämällä 10 laimeaa soodaliuosta, suodatettiin, pestiin tetrahydro- furaanilla, kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin, puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (Eluent-ti: etyyliasetaatti-metanoli - ammoniakki 92-5-3), jolloin saatiin 0,8 g öljymäistä tuotetta.

15 Fumaraatin muodostus 5,5 g edellä saatua emästä liuotettiin 200 ml:aan isopropanolia, lisättiin 3,6 g fumaarihappoa, palautus-jäähdytettiin 15 min ajan, väkevöitiin 100 ml:aan, annettiin kiteytyä, suodatettiin, kuivattiin 60°C:ssa alen-20 netussa paineessa, uudelleenkiteytettiin isopropanolis- ta, jolloin saatiin 6 g haluttua tuotetta. Sp = 196°C. Analyysi: ; C14H16N2°5 = 292'294

Lasketut: C % 57,53 H % 5,52 N % 9,58 25 Todetut: C%57,8 H%5,4 N%9,4.

Esimerkki 2\ 1 ’air// (1-metyylietyyli) amino/metyyli/lH-in-doli-4-metanolin neutraali oksalaatti 2,8 g o^raminometyyli-lH-indoli-4-metanolia sekoitettiin 50°C:ssa vetyatmosfäärissä 4 tunnin ajan 30 50 ml:n kanssa metanolia ja 20 ml:n kanssa asetonia seoksessa, jossa oli myös 1 g 10 % palladium-hiilikata-lysaattoria. Reaktioseos suodatettiin, liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa 50°C:ssa, jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (Eluentti: 35 kloroformi-asetoni-trietyyliamiini 6-3-1), jolloin saa tiin 3 g haluttua emästä.

Il 19 77444

Neutraalin oksalaatin valmistus:

Edellä saatu tuote liuotettiin 200 ml:aan isopropanolia, lisättiin 1,73 g oksaalihappoa, jolloin muodostunut oksalaatti kiteytyi. Lisättiin 200 ml metanolia, 5 ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, kunnes kiteet liukenivat, seos väkevöitiin, jäähdytettiin, kuivattiin alennetussa paineessa, uudelleenkiteytetiin etanolista, jolloin saatiin 2,3 g haluttua tuotetta.

Sp = 275°C.

10 Analyysi: C14H19N203 = 263,318

Lasketut: C % 63,86 H % 7,27 N % 10,64 Todettu: C % 63,7 H % 7,4 N % 10,7.

Esimerkki 3: ·<,- (metyyliamino)metyyli-lH-indoli-4-metanoli Vaihe A: Karbamaatin muodostus: 15 4 ml etyyliklooriformiaattia lisättiin hitaasti inertissä atmosfäärissä liuokseen, jossa oli 5,40 g ofc-aminometyyli-lH-indoli-4-metanolia 50 ml:ssa metanolia ja 5,90 ml:ssa trietyyliamiinia, sekoitettiin 30 min ajan, väkevöitiin, liuotettiin etyyliasetaattiin, pes-20 tiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöi tiin, uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,10 g haluttua tuotetta:

Vaihe B: Karbamaatin pelkistys: 2 g litiumalumiinihydridiä lisättiin inertissä 25 atmosfäärissä 5,65 g:aan edellä saatua karbamaattia, joka oli liuotettu 700 ml:aan tetrahydrofuraania, seos kuumennettiin 20 min aikana palautusjäähdytyslämpötilaan, ja sen annettiin uudelleen jäähtyä, ylimäärä hydridiä tuhottiin, seos suodatettiin, pestiin tetrahydrofuraanil-30 la, kuivattiin natriumsulfaatilla, väkevöitiin, kitey tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2,09 g haluttua tuotetta. Sp = 120°C.

Analyysi: cuHi4N2® = 190,24 Lasketut: C % 69,44 H % 7,42 N % 14,73 35 Todetut: C % 69,4 H % 7,4 N % 14,6.

2o 77444

Esimerkki 4: oC- (aminometyyli)-1-(fenyylimetyyli)-1H- indoli-4-metanoli a) 1-/1-(fenyylimetyyli)-lH-indoli-4-yyli/etanoni

Seos, jossa oli 60 ml etikkahappoanhydridiä 5 ja 300 ml tetrahiydrofuraania, jäähdytettiin -40°C:een, ja siihen lisättiin magnesiumyhdistettä, joka oli valmistettu 150 g:sta 4-kloori-l-fenyylimetyyli-lH-indolia (esitetty Fr. patenttijulkaisun 2458 549 vaatimuksissa) antamatta lämpötilan nousta yli -20°C:n, ja seosta sekoi-10 tettiin tunnin ajan lämpötilan ollessa välillä -20° ja +10°C. Siihen lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin suolapitoisella vedellä, kuivattiin, liuottimet haihdutettiin 50°C:ssa alennetussa 15 paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelissä (Eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaat-ti 9-1). Raakatuote uudelleenkiteytettiin isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 70 g haluttua tuotetta.

Sp = 93°C.

20 b) «<r (aminometyyli)-1-(fenyylimetyyli)-lH-indoli- 4-metanoli

Liuos, jossa oli 5,5 g edellä saatua tuotetta : sekä 60 ml tetrahydrofuraania ja 66 ml N kaliumtertbuty- laattia tert-butanolissa, jäähdytettiin 0° - 5°C:seen, * 25 ja seokseen lisättiin 13,1 ml tert-butyylinitriittiä, ja sekoitettiin inertissä atmosfäärissä tunnin ajan. Seos laimennettiin vedellä, lisättiin väkevää etikkahappoa siten, että sen pH oli 4,5, sekoitettiin 15 min ajan, jonka jälkeen se neutraloitiin natriumbikarbonaatin kylläste-30 tyllä vesiliuoksella. Uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 6,6 g oksiimia.

Liete, jossa oli 9 g litiumalumiinihydridiä sekä 120 ml tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0 - 5°C:seen, lisättiin edellä saatu tuote, joka oli liuotettu 120 ml: 35 aan tetrahydrofuraania, ja sekoitettiin 20 tuntia

II

77444 21 20-25°C:ssa. Seos jäähdytettiin 0-5°C:seen, ylimääräinen hydridi tuhottiin, liuotettiin veteen ja etyyliasetaattiin, suodatettiin, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kro-5 matografisesti silikageelillä (eluentti: kloroformi- metanoli 1-1), uudelleenkiteytettiin bentseenistä palautus jäähdytyslämpötilassa, jolloin saatiin 1,8 g haluttua tuotetta. Sp. 92°C.

Esimerkki 5; et.-// (1-metyylietyyli) amino/metyyli/2,3-di-10 hydro-lH-indoli-4-metanoli

Seosta, jossa oli 4 g esimerkissä 2 saatua tuotetta (emäs) 60 ml dioksaania, 6,6 g trimetyyliamiini-boraani-kompleksia ja 9,2 ml 12 N kloorivetyhappoa, sekoitettiin 20 tunnin ajan 20°C:ssa. Lisättiin 600 ml 15 vettä, väkevöitiin alennetussa paineessa 400 ml:ksi ja pestiin eetterillä. Tehtiin emäksiseksi soodalla, uutettiin etyyliasetaatilla, puhdistettiin jäännös kromato-grafisesti silikageelillä käyttäen eluenttina kloro-formi-asetoni-trietyyliamiini-seosta (6-3-1), jolloin 20 saatiin 3 g haluttua tuotetta. Sp = 88°C, kun tuote oli uudelleenkiteytetty isopropyylieetteristä.

Analyysi: c13H2oN2° = 220,316 Lasketut: C % 70,87 H % 9,15 N % 12,71 Todetut: C % 71,1 H%9,3 N % 12,6.

25 Esimerkki 6: (metyyliamino)metyyli-2,3-dihydro-lH-in- doli-4-metanoli

Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on kuvattu, käyttäen lähtöaineena 4,4 g esimerkissä 3 saatua tuotetta, ja tulokseksi saatiin 2,4 g 30 haluttua tuotetta, joka oli puhdistettu kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-metanoli-ammoniakki-seosta (92-5-3). Sp = 132°C, kun tuote oli uudelleenkiteytetty bentseenistä.

Analyysi: cnHi6N2° = 192,263 35 Laskettu: C % 68,72 H % 8,39 N % 14,57 Todettu: C%68,6H% 8,2 N % 14,4.

22 7 7 4 4 4

Esimerkki 7:lotr//(1-etyylipropyyli) amino/metyyli/lH-indoli-4-metanolin neutraali oksalaatti Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu käyttäen lähtöaineena 3,45 g indoli-5 johdannaista ja 10 ml dietyyliasetonia. Tuote puhdistet tiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluentti-na kloroformi-asetoni-trietyyliamiini-seosta (8-1-1), jolloin saatiin 4,3 g haluttua tuotetta.

Oksalaatti valmistettiin isopropanolissa käyt-10 täen 1 g oksaalihappoa, jolloin saatiin 3,8 g halut tua tuotetta. Sp 212°C, kun tuote oli uudelleenkitey-tetty metanolista.

Analyysi: C32H46N4®6 = ^82,747 Lasketut: C % 65,96 H % 7,96 N % 9,61 15 Todetut: C % 66,2 H%8,0 N % 9,5.

Esimerkki 8:14Λ//(fenyylimetyyli)amino/metyyli/lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Vaihe A:l'*£-// (fenyylikarbonyyli)amino/metyyli/lH-indoli-4-metanoli 20 3,6 g esimerkissä 1 saatua tuotetta sekoitet- ' : tiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5 ml:aan trietyy- liamiinia. Jäähdytettiin 0-5°C:een, lisättiin liuos, ·.· jossa oli 3,1 ml bentsoyylikloridia 25 ml:ssa tetra hydrofuraania, ja sekoitettiin 30 min ajan 0°C:ssa.

. : 25 Laimennettiin vedellä, uutettiin eetterillä ja väke- vöitiin liuos 40°C:ssa n. 50 ml:ksi.

Vaihe B: l'o^-//(fenyylimetyyli)amino/metyyli/lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Vaiheessa A saatu tuote laimennettiin tetrahydro-30 furaanilla ja siihen lisättiin 0 - 5°C:ssa 5 g litium- alumiinihydridiä, ja kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan tunnin aikana. Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin tetrahydrofuraanin 20 %:nen vesiseos, ja tämän jälkeen vettä, suodatettiin ja uutettiin etyyliasetaatil-

II

23 7 74 4 4 la. Liuotin haihdutettiin, jäännös puhdistettiin kroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 4 g haluttua tuotetta.

Tuote liuotettiin isopropanoliin palautusjäähdy-5 tyslämpötilassa, ja lisättiin 2 g oksaalihappoa. Väke-vöitiin, jäähdytettiin, ja muodostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin. Näin saatiin 4,9 g haluttua tuotetta. Sp = 250°C (hajoaa).

Analyysi: C^gf^Q^O^ = 356,381 10 Lasketut: C % 64,04 H % 6,66 N % 7,86

Todetut: C%63,9 H%6,7 N % 7,8.

Esimerkki 9: lei-// (2—fenyylietyyli) amino/metyyli/lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Vaihe A:Γ *£.-//(2-fenyyli-l-oksoetyyli)amino/me-15 tyyli/lH-indoli-4-metanoli

Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkin 8 vaiheessa A käyttäen lähtöaineena 4 g indoli-johdosta ja 4,5 ml fenyyliasetyylikloridia.

Tuloksena saatiin haluttua tuotetta.

20 Vaihe B: l'dc//(2-fenyylietyyli)amino/metyyli/lH- indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkin 8 vaiheessa B on esitetty, jolloin saatiin 1,9 g haluttua tuotetta (emäs) ja isopropanolista uudelleen-25 kiteyttämällä 2 g suolaa. Sp = 200°C.

Analyysi: C20H22N2^5 = ^70,408 Lasketut: C % 64,85 H % 5,99 N % 7,56 Todetut: C % 64,8 H % 6,0 N%7,6.

Esimerkki 10:lUr//(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino/me-30 tyyli/lH-indoli-4-metanoli

Vaihe A:iU.-// (2-hydroksi-3-fenoksipropyyli) (fe-nyylimetyyli)amino/metyyli/lH-indoli-4-metanoli

Seosta, jossa oli 3,7 g esimerkissä 8 saatua 35 tuotetta (emäs), 50 ml metanolia ja 3,8 ml 1,2-epoksi-3-fenoksipropaania, sekoitettiin 65 tunnin ajan 20°C:ssa.

24 7 7 4 4 4

Seos laimennettiin vedellä, kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina 5 bentseeni-etyyliasetaatti-seosta (7-3), jolloin saa tiin 5,25 g haluttua tuotetta.

Vaihe B: 1'^-//(2-hydroksi-3-fenoksipropyyli)amino/-metyyli/lH-indoli-4-metanoli

Vaiheessa A saatua tuotetta sekoitettiin 100 ml:n 10 kanssa metanolia ja 2,5 g:n kanssa 10 % palladium-hiili- katalysaattoria vetyatmosfäärissä 40°C:ssa, kunnes absorbtio oli loppunut. Seos suodatettiin, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluent-15 tina kloroformi-metanoli-trietyyliamiini-seosta (9-0, 5-0,5). Näin saatiin 3,1 g haluttua tuotetta.

Analyysi: ^19^22^2^3 = 326,398 Lasketut: C % 69,92 H % 6,79 N % 8,58 Todetut: C%69,7 H%6,9 N % 8,5.

20 Esimerkki 11ilUr//(1-propyyli)amino/metyyli/lH-indoli- 4-metanolin oksalaatti

Vaihe A: l'o£-// (1-okso-l-propyyli)amino/metyyli/lH-.: indoli-4-metanoli 15 g esimerkissä 1 saatua tuotetta sekoitet-25 tiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja 3 ekvivalenttiin trietyyliamiinia. Lisättiin 0,5°C:ssa 4,9 ml propio-nyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja lämpötila pidettiin välillä 0 - 5°C tunnin ajan. Lisättiin vettä, uutettiin eetterillä ja puhdistettiin kromatografi-30 sesti käyttäen eluenttina kloroformi-asetoni-trietyyli- amiini-seosta (6-3-1). Saatiin 8 g haluttua tuotetta.

Vaihe B: ¥*L-//(1-propyyli)amino/metyyli/lH-indoli-4-metanolin oksalaatti

Vaiheessa A saatu tuote liuotettiin 300 ml:aan 35 tetrahydrofuraania, ja lisättiin 1 ekvivalentti litium- 11 25 774 4 4 alumiinihydridiä. Kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan tunnin aikana, jäähdytettiin, lisättiin tet-rahydrofuraanin 20 % vesiseosta, ja tämän jälkeen vettä, suodatettiin, uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin 5 haihdutettiin ja tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformi-metanoli-seosta (7-3).

Tuote liuotettiin palautusjäähdytyslämpötilas-sa olevaan isopropanoliin, lisättiin ekvivalentti ok-10 saalihappoa, väkevöitiin, jäähdytettiin, muodostuneet kiteet kuivattiin, ja ne uudelleenkiteytettiin etanoli/ metanoli-seoksesta (1-1). Näin saatiin 6 g haluttua tuotetta. Sp = 202°C.

Esimerkki 12: 1 '«(*-//di- (1-propyyli) amino/metyyli/lH- 15 indoli-4-metanolin neutraali fumaraatti 10,6 g esimerkissä 1 saatua tuotetta (emäs) sekoitettiin 200 ml:n kanssa metanolia ja 8,8 ml:n kanssa propionaldehydiä ja 3 g:n kanssa 10 % palladium-hiili-katalysaattoria 40°C:ssa, kunnes absorptiota ei 20 enää tapahtunut. Seos suodatettiin, liuotin haihdutet- ; tiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kroma- ; tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina sykloni heksaani-kloroformitrietyyliamiini-seosta (6-3-1). Tuo- ,, te uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin 25 saatiin 9,1 g haluttua tuotetta (emäs). Sp = 78°C.

4,3 g edellä saatua tuotetta liuotettiin 100 ml:aan isopropanolia, ja seokseen lisättiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 1,9 g fumaarihappoa. Seos jäähdytettiin, suola lingottiin erilleen, kuivattiin ja uudelleenki-30 teytettiin isopropanoli-metanoli-seoks-esta (2-1) . Näin saatiin 3,8 g haluttua suolaa. Sp = 174°C.

Analyysi: ci8H26N2°3 = 318,419 Laskettu: C % 67,90 H % 8,23 N % 8,80 Todettu: C%67,9 H%8,3 N%8,6.

35 26 7 74 4 4

Esimerkki 13: N-/4-/2-hydroksi-3-//2-hydroksi-2-(1H- indol-4-yyli)etyyli/aminopropoksi/fenyy-li/asetamidi

Vaihe A: N-/4-/2-hydroksi-3-//2-hydroksi-2-(1H-5 indol-4-yyli)etyyli/bentsyyliamino/- propoksi/fenyyli/asetamidi Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 10 on esitetty käyttäen lähtöaineena 5,6 g indolijohdannaista ja 8,7 g 1,2-epoksipropoksiasetani-10 lidia (kuvattu julkaisussa J. Pharm. et Pharmacol.

5 359, 1953). Tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformi-metanoli-seosta (9-1), jolloin saatiin 7,6 g haluttua tuotetta.

Vaihe B: N-/4-/2-hydroksi-3-//2-hydroksi-2-(1H-15 indol-4-yyli)etyyli/aminopropoksi/fe- nyyli/asetamidi

Reaktio suoritettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 10 on esitetty käyttäen lähtöaineena 7,6 g vaiheessa A saatua tuotetta, ja tuote puhdistettiin kroma-20 tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina kloro- formi-metanoli-trietyyliamiini-seosta (8-1-1), jolloin .· saatiin 3,9 g haluttua tuotetta.

Analyysi: C2iH25N3®4 = 383,451.

Λ Laskettu: C % 65,78 H % 6,57 N % 10,96 ·,ί 25 Todettu: C % 65,3 H % 6,8 N % 10,8.

Esimerkki 14:0(, (3,4-dimetoksifenyyli)etyyli7~ amino7metyyli7-lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti

Vaihe A: N-£2-hydroksi-2-(indol-4-yyli)etyyli7“3,4-. 30 dimetoksifenetyyliamidi ** Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa A käyttä- '·] mällä lähtöaineena e* - (aminometyyli)-lH-indoli-4-metano- lia, joka on kuvattu esimerkissä 1, liuotettuna tetra-··· hydrofuraaniin ja 3,4-dimetoksifenyylietikkahappoklori- 35 dia, joka valmistettiin in situ kloroformissa.

li 27 7 7 4 4 4

Vaihe B: e* -fCC{2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyl\7~ amino7metyyH7-1H-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti

Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa B saatta-5 maila reagoimaan 2,9 g aluminiumlitiumhydridiä ja 2,9 g vaiheessa A saatua yhdistettä. Tuote saatiin emäksen muodossa. 3,5 g saatua emästä muutettiin 3,34 g:ksi hapanta oksalaattia, sp. 192°C.

Esimerkki 15: crt -Z7"(2-fenoksietyyli) amino7metyy 117-1H-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Vaihe A: N-/”(2-hydroksi-2-indol-4-yyli) etyylijetaani-amidi

Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineina 9,76 g (X -(aminometyyli)-lH-indoli-4- K 3 3 13 metanolia, 173 cm tetrahydrofuraania ja 24 cm trietyy- 3 3 liamiinia ja 6,5 cm fenoksiasetyylikloridia 60 cm :ssa tetrahydrofuraania. Tällöin saatiin 12,15 g haluttua yhdistettä.

Vaihe B: ex-Z~ZT(2-fenoksietyyli) amino7metyyli7-lH- • 20 indoli-4-metanolin hapan oksalaatti

Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttä- ; 3 maila lähtöaineina 7 g aluminiumlitiumhydridiä, 187 cm " tetrahydrofuraania ja 12,15 g edellisessä vaiheessa saa- ’.· tua yhdistettä 187 cm :ssä tetrahydrofuraania. Tällöin « ’·* 25 saatiin 7,99 g yhdistettä emäksen muodossa. 3,52 g tätä :: emästä muutettiin 3,92 g:ksi hapanta oksalaattia, sp.

197°C,

Esimerkki 16: o< -TZlsyklopropyylimetyyli) amino7metyyli7-lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti .·, 30 Vaihe A: N-72-hydroksi-2- (indol-4-yyli) etyyli_7 • · l Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa A käyttä- « « .'. mällä lähtöaineina 5,6 g cX - (aminometyyli)-lH-indoli-4- *'3 3 metanolia, 100 cm tetrahydrofuraania ja 8,9 cm tri- 3 **: etyyliamiinia ja 3,6 cm syklopropaanikarboksyylihappo- j| 35 kloridia liuoksena 30 cm :ssä tetrahydrofuraania. Saa- ! tiin 6,7 g haluttua yhdistettä, sp. 158°C.

2β 77444

Vaihe B: ^ -ZT(syklopropyylimetyyli) amino7metyyli7-lH-indoli-4-metanolin hapan oksalaatti Toimittiin kuten esimerkin 8 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineina 6,7 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 5 200 cm tetrahydrofuraania ja 5,2 g aluminiumlitium- hydridiä. Tällöin saatiin 5,5 g emästä, joka muutettiin 7,3 g:ksi hapanta oksalaattia, sp. 185°C.

Farmakologinen tutkimus: A) Verenpainetta alentavan vaikutuksen määritys 10 Verenpainetta alentavaa vaikutusta tutkittiin WISTAR kantaan kuuluvilla urosrotilla, jotka painoivat keskimäärin 300 g ja jotka nukutettiin nembutaalilla (50 mg/kg laskimonsisäisesti annettuna).

Tutkittava aine annettiin laskimonsisäisesti 15 kaulalaskimoon.

Kaulavaltimon valtimopaine mitattiin ennen ja jälkeen tutkittavan aineen antamista.

Seuraavassa taulukossa esitetään valtimopaineen muutos tutkittavan aineen antamisen jälkeen prosenttei-20 na vertailukohtana käytetystä paineen alkuarvosta : t i I 4 i t

II

29 774 4 4

G

I cu •H Q) λ: a; :3 ή :3 :3 m -r-> o t'' ^cn m mo mm m om (N(N i-H(Nmr-trHm r-lmm

G G

HO) I I I I I I I I I I I I I

e m

Ai o >, m -P

G

<*> i cu I -H O)

m XX

O :3 f-H

-P :3 :3

p iH-r-i oomr-Oomvor^-^mmcN

p mm h cm m (N m mmm

6 CG

H <u I I I I I I I I I I I I I

g e w cu x 0) o >1

G m -P

ro

CU G

O CU

£ I CU

H -H X

p a: γη m :3 :3

3 :3·γι oooo^rooommoo^m^mcN

> m m (N m <N m cm ** m m m m

G

G CU I I I I I I I I I I I I I

•h m e a< .. >1 . . m -p

G

. < (U

< i cu *.: -w a;

Ai Ή , ’, :3:3 • :3-r-i m cd σ o ·ν· σ οοσ com cn mm ‘ m TrmmcNCNmm^mmcNm

. : G

·; ecu i i + i i i i i i i i i i

. -H CO

ί>Ί m p 3 tT> 0 Ai mmmooo m G m - * m » m mm mm m m» G tn o o o o < e *t m l i ~· i" il .—- I —" ~ 1

H O

en c o - - :3

CU -P

-P en en-h <n mm r-oo σ om ..! -H 44 mm

Ό P

Λ CU

ϊη e 30 7 7 4 4 4 B) Verenpaineen kohoamista estävä vaikutus

Verenpaineen kohoamista estävää vaikutusta tutkittiin 20 kk ikäisillä urosrotilla, jotka painoivat 300-320 g, ja joille oli aiheutettu verenpaineen kohoa-5 minen (OKAMOTO-kanta).

Tuote annettiin suun kautta 48 tunnin kuluttua katetrdin asettamisesta kaulavaltimoon.

Valtimopaine mitattiin rotan hännästä pneumaattisen muhvin ja paineen pietsosähköisen kuljettimen 10 avulla. Paine mitattiin ennen yhdisteen antamista sekä tunnin, neljän tunnin ja vuorokauden kuluttua yhdisteen antamisesta.

Seuraavassa taulukossa esitetään valtimopaineen muutos tutkittavan aineen antamisen jälkeen prosenttei-15 na vertailuarvona käytetystä paineen alkuarvosta:

Yhdiste Annos ,L. . a esimerkistä „g/kg Valtimopaineen muutos-% no . . ........

1 tunti 4 tuntia 24 tuntia 2 0 lääkityksen lääkityksen lääkityksen ·:. jälkeen jälkeen jälkeen i I » · I d 2 1 - 22 - 21 - 5 '.·! 5 1 - 27 - 24 -17 \ 25_______ C) Haavaumien syntymistä estävän vaikutuksen tutkiminen Käytetyn menetelmän ovat esittäneet SHAY et ai. julkaisussa Gastroenterology, 5, 43, (1945).

30 SHAYn menetelmässä aiheutetaan rotille vatsaan haavaumia mahaportin sidonnan avulla.

Eläimet tainnutettiin eetterillä, n 1 cm rintalastan alapuolelle tehtiin pitkittäinen viilto, vatsan rauhasia sisältävä alue ja pöhjukaissuoli otettiin näky-35 viin, ja sidos tehtiin joitakin millimetrejä mahanportin alapuolelle. Lihaspinta jätettiin koskemattomaksi, ja iho ommeltiin kiinni kahdella haavahakasella.

Il 31 77444

Heti tämän jälkeen eläimille annettiin suun kautta tutkittava aine annoksena 0,5 ml/100 g, ja eläimet pidettiin ilman ruokaa ja juomaa aina siihen saakka, kunnes ne surmattiin laskemalla veri kaulavaltimosta, mikä 5 tehtiin n. 16 tuntia käsittelyn jälkeen.

Ennen vatsan avaamista tehtiin sydämen yläpuolelle sidos.

Mahaneste kerättiin talteen sen pH:n mittaamista varten.

10 Tämän jälkeen vatsa avattiin pitkittäissuunnassa ja huuhdeltiin fysiologisella seerumilla ja levitettiin millimetripaperille mikroskoopista tarkastelua varten.

Vaurioiden laatu arvioitiin mikroskooppisesti ja 15 arvosteltiin kullekin näytteelle 0-4.

Kullekin rottaerälle arvioitiin haavaumien keskimääräinen laatu, ja suojausvaikutus määritettiin vertaamalla ryhmän keskimääräistä indeksilukua vertailuryhmän keskimääräiseen indeksilukuun.

20 Lisäksi määritettiin sekä käsiteltyjen eläinten r. että vertailuryhmän eläinten mahanesteen pH-arvo.

Kokeissa saatiin seuraavat tulokset: I I -- - , T , I. I _ ..i, - Il 4 « ' Yhdiste Suojattujen eläin- esimerkistä Annos Mahanesteen pH ten haavauma-% vertai- 25 no -——--luryhmään verrattu- (mg/kg) Käsitellyt Vertailu- na eläimet ryhmä

5 2 2,6 2 90 JS

0,4 2, 5 2,2 60 % 30 0,08 2,6 2,2 66 %

11 5 2,9 3,0 63 JS

1 3.2 3,3 48 % __ ------ I.

32 7 74 4 4 D) Akuutin myrkyllisyyden tutkiminen

Tutkittaville yhdisteille määritettiin letaali annos, DLq, antamalla kyseistä yhdistettä hiirille suun kautta.

5 DL määritellään suurimmaksi annokseksi, joka o ei aiheuta yhtään kuolemaa koe-eläinten joukossa 8 päivän kuluessa.

Kokeissa saatiin seuraavat tulokset: 10 Yhdiste esimerkistä DLQ mg/kg 1 > 1000 2 200 3 600 15 5 200 6 > 400 7 80 8 100 9 80 20 10 > 400 V. 11 100 I « * ...... ” ----- ' 1 ' * ' « « a ,’·· Betastimuloiva vaikutus

Koiraspuolisia Sprague Dawley -rottia nukutettiin ·.: 25 injektoimalla intravenoosisesti 50 mg/kg nembutaalia.

.*· Kaulasuoni katetroitiin tutkittavan yhdisteen injektoimis- ta varten. Sitten injektoitiin intravenoosisesti 2,5 mg/kg chlorisondamiinia, joka on hermosolusalpaaja, odotettiin 30 min ja ruiskutettiin suonensisäisesti 1 mg/kg tutkit- . 30 tavaa yhdistettä, minkä jälkeen mitattiin sydämenlyönti- • « tiheyden kasvu verrattuna alkulyöntitiheyteen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

33 7 7 4 4 4

Keksinnön mukainen Sydämenlyöntiti- yhdiste: heyden kasvu

Esimerkistä 2 55

Esimerkistä 5 140 5 Esimerkistä 10 125

Tuloksista ilmenee, että uudet yhdisteet ovat betastimulantteja.

I 4 I 1 < < « < « t 4 « ; 4 « 4 • t «

Claims (7)

34 7 7 4 4 4

1 OH ; ; 30 taa samaa kuin edellä R^, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1^ « 77444 R", CH.-CH-R”.

2. I 1 OH v R 10 ja joka tarvittaessa saatetaan reagoimaan pelkistimen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ij H CH0-CH-R" ' \ ^ 2 I 1 N OH

15 Hevi Co : 20 R • i . i ·“* ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, ja • a • 'i että haluttaessa kaavojen Ij ja Ij mukaiset yhdisteet pelkistetään indoliryhmän pelkistimen avulla vastaavan '] 25 pelkistetyn yhdisteen valmistamiseksi, joka eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi, ja että haluttaessa kaavojen IA, Ιβ, Ι'β, ID ja Ip mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan indoliryhmän pelkistävän aineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on I1 30 R2 Rj^

5 X-, 35 uo R II 41 77444 jossa R, R^ ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-lH-indoli-4-metanolijohdannaisten valmista-5 miseksi, joiden yleinen kaava on I Rl\ H° i 10 yK_„ R 15 jossa R on vetyatomi tai 7-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyliryhmä ja R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-8 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyli-ryhmää, joka lukuunottamatta sen tarkoittaessa metyyli- 20 ryhmää, voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä, jotka puoles-taan voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla • / hydroksi-, metyyli-, metoksi- tai asetamidoryhmällä; tai 4-7 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää, sekä nii-. 25 den additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II CHO ··· 30 -n ··; [Π R .: 35 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoisi maan trimetyylisilyylisyanidin kanssa yhdisteen saamisek si, jonka kaava on III II 35 77444 (CH-), Si O C=N ό> R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1^

10 NH_ XL tJO

15 I R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai b) kaavan mukainen yhdiste saatetaan reagoi-‘ 20 maan karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on IV • at < \ : Rt1 : o=c^^ iv Λ: ^ « a 1 25 jossa R<x ja Rfö ovat sellaisia ryhmiä, että tar- ‘ 1 koittaa samaa kuin R^, lukuunottamatta vetyatomia ja metyyliryhmää, pelkistävän aineen läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ιβ » $ « 36 7 7 4 4 4 R<* H CHCT^ ^r/3 hoU 5 -1 Ιβ tjO R 10 tai c) yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 1' D RcA R<X is ">C(k. ^H< R/i·^ N Rft . jr 3 20 • « « « a • · · ...: R f « « • « *.«. jossa R, Rc< ja R/3 tarkoittavat samaa kuin edellä, min- . *. kä jälkeen kaavan ID tai kaavan 1' mukainen yhdiste eris- i .* 25 tetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai • · ·*** d) kaavan IA mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan karbonyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on IVa 0 li Hal-C-R'χ IVa V 30 O V: jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja -C-R' on .!/ sellainen ryhmä, että -CH2-R' tarkoittaa samaa kuin R. , lukuunottamatta vetyatomia ja metyyliryhmää, minkä jäl-.[ keen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan pelkistimen ·.: 35 kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on IQ « * II 37 77444 ^CH2R,1 N

5 HO X Id TO 10 R jossa R ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai e) kaavan 1^ mukainen yhdiste metyloidaan yhdis- 15 teen saamiseksi, jonka kaava on I_ F H CH, 3 HO I 20 *F S UD ··! I .·. R ·.· 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eris- tetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai f) 4-kloori-indoli saatetaan reagoimaan halogeni-din kanssa, jonka kaava on Va

30 Hal-R1 Va jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja R' tarkoittaa samaa kuin R, lukuunottamatta vetyä, yhdisteen ; saamiseksi, jonka kaava on VI 38 7 7 4 4 4 Cl Mj^j]

5 N R' jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste muutetaan vastaavaksi magnesiumyhdisteeksi, joka saatetaan 10 reagoimaan asetyloivan yhdisteen kanssa yhdisteen saami seksi, jonka kaava on VII O. CH-3 15 -

15. I I jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, josta valmistetaan 20 ketonin ck-oksiimi, minkä jälkeen näin saatu yhdiste pel- ·*'. kistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on I'A : NH0 ” UU R' 30 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, joka yhdiste eris- tetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteestä Ift lähtien kohtien b)- c) mukaisesti, tai . . g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- *·: 35 si, joissa R^ tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunut ta, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi II 39 77444 olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksiryhmäl-lä, joista ainakin yksi hydroksiryhmä on sitoutunut asemassa 2 olevaan hiiliatomiin, ja joka voi lisäksi olla substituoitu yhdellä tai useammalla fenyyli- tai fenok-5 siryhmällä, joiden fenyyliryhmä voi myös olla substitu oitu, ja 1*2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu fe-nyyliryhmällä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on IH 10 R" ~ H hO TO 3 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" tarkoittaa ,· 1 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla : substituoitu fenyyliryhmällä, ja joka yhdiste vastaa kaa- ·.: van Ιβ mukaista yhdistettä, jossa -CI^-R'^ tarkoittaa sa- '·'< maa kuin R"2» reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava Λ 25 on VIII • « 4 « 4 H-C-CH-R·' VIII 2 \ / 1 O jossa R"^ on sellainen ryhmä, että -Ci^-CH-R"^ tarkoit-

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yh-5 disteet tai happoadditiosuolat: 1'c< -(aminometyyli)lH-indoli-4-metanoli, 1' -Z7"(l-metyyli) amino7metyyli7lH-indoli-4-metanoli, 1-(metyyliamino)metyyli-lH-indoli-4-metanoli, 1 '<* -ff( 1-propyyli) amino7metyyli7lH-indoli-4-metanoli. t < ( I t I ( I 42 7 7 4 4 4