CH629746A5

CH629746A5 - Derives de 4-ter.butyl-3'-chlorodiphenylamine a activite therapeutique, et leur procede de preparation.

Info

Publication number: CH629746A5
Application number: CH3178A
Authority: CH
Inventors: Antonio Esteve Subirana; Jose Esteve Soler
Original assignee: Esteve Int Prod Prodesin
Priority date: 1977-01-04
Filing date: 1978-01-03
Publication date: 1982-05-14
Also published as: BE862520A; DE2800191A1; PT67485A; GB1596221A; US4216214A; NL7714059A; FR2376123A1; JPS53127424A; PT67485B; ES465221A1; FR2376123B1

Description

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REVENDICATIONS

1. Dérivés de 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine à activité thérapeutique répondant à la formule générale I

(I)

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 4-tert.-butyl-3'-ehlorodiphénylamine doués d'activité antihistaminique (récepteurs H! et H2) et antisécrétoire gastrique, leur application en tant que médicaments ainsi que leur procédé de préparation.

Les nouveaux dérivés objets de la présente invention répondent à la formule générale I

^3 jüh-c

Cl

\

(i)

ch-

ch2-ch2-n dans laquelle R, et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur en Ci à C4, ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique saturé contenant éventuellement, outre ledit atome d'azote, un second hétéroatome choisi parmi l'azote ou l'oxygène,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2. Dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux R! et R2 sont des radicaux alkyle inférieur en Q à C4 à chaîne droite.

3. Dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux R! et R2 sont identiques.

4. Dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que ledit groupe hétérocyclique saturé est choisi parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino et perhydroazépino.

5. N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine en tant que composé selon la revendication 1.

6. N-(2-diméthyIaminoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphényl-amine en tant que composé selon la revendication 1.

7. N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine en tant que composé selon la revendication 1.

8. N-(2-pyrrolidinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine en tant que composé selon la revendication 1.

9. N-(2-perhydroazépinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphényl-amine en tant que composé selon la revendication 1.

10. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de chlorhydrates.

11. Procédé de préparation des dérivés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine ou l'un de ses sels de métal alcalin ou alcalino-terreux avec un dérivé [3-halogéné d'éthylamine de formule générale ch2-ch2-n

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R,

R.

dans laquelle Rj et R2 représentent chacun un radical alkyle inférieur de préférence en C1 à C4, ou bien forment, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un groupe hétérocyclique 25 saturé contenant éventuellement, outre ledit atome d'azote, un second hétéroatome de préférence choisi parmi l'azote ou l'oxygène.

Parmi les composés préférés de la présente invention, on citera des composés de formule générale I dans laquelle les radicaux Rt et R2 sont des radicaux alkyle inférieur en Cx à C4 à chaîne droite. On 30 préfère en particulier les composés de formule générale I dans laquelle les radicaux Rj et R2 sont identiques.

Parmi une autre gamme de dérivés préférés selon la présente invention, il convient également de citer les dérivés de formule générale I dans laquelle le groupe hétérocyclique saturé, formé par les 35 radicaux R! et R2 en association avec l'atome d'azote, est choisi parmi les groupes pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino et perhydroazépino.

La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des dérivés de 4-tert.-40 butyl-3'-chlorodiphénylamine répondant à la formule générale I. Parmi les acides non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, on citera à titre d'exemples l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide 45 lactique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide saccharique, et l'acide paratoluènesulfonique.

La présente invention se rapporte également au procédé de préparation des dérivés de formule générale I, procédé consistant à faire réagir la 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine ou l'un de ses sels 50 de métal alcalin ou alcalino-terreux avec un dérivé p-halogéné d'éthylamine de formule générale x—ch,—ch,—n

/

\

Ri x-ch2-ch,-n r2

/

\

rx r2

dans laquelle X représente un atome d'halogène et ri et r2 ont les mêmes significations que celles indiquées à la revendication 1.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le sel de la 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine est un sel de sodium obtenu par addition d'hydrure ou d'amidure de sodium au milieu réactionnel.

13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un dérivé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 10.

dans laquelle X représente un atome d'halogène et R! et R2 ont les mêmes signfiications que celles indiquées à propos de la formule I.

so Pour préparer les dérivés de formule générale I selon la présente invention, à partir de sels de métal alcalin ou alcalino-terreux de la 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine, on fait en général appel au sel de sodium qui peut être formé par addition d'hydrure de sodium ou d'amidure de sodium au milieu réactionnel que l'on chauffe ensuite.

65 Le milieu réactionnel n'est pas critique; il suffit simplement que le solvant utilisé soit inerte par rapport aux composés de départ et aux produits d'arrivée. Dans la pratique, on a fait appel de façon satisfaisante à un milieu dioxanne anhydre. La réaction proprement

3

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dite avec le dérivé p-halogéné d'éthylamine, par exemple avec le dérivé chloré, peut être conduite de façon satisfaisante à une température de l'ordre de 70 à 80°C; il convient toutefois de noter que cette température de réaction n'est pas critique.

Par la mise en œuvre de ce procédé, le dérivé de l'invention est 5 obtenu sous forme de base libre par précipitation ou par élimination du solvant sous pression réduite. Si l'on désire obtenir les dérivés de formule I sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, ces sels peuvent être obtenus de façon habituelle par addition de l'acide approprié dans un solvant adéquat, comme par exemple l'alcool iso- 10 propylique, et par précipitation ultérieure du composé formé avec de l'éther éthylique anhydre.

La présente invention sera illustrée ci-après à propos de quelques exemples particuliers choisis parmi les dérivés de 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine préférés de l'invention. 15

Exemple 1:

Préparation de N-(2-pipêridinoêthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphènyl-amine

On ajoute 1,44 g (30 mmol) d'hydrure de sodium (dispersion à 20 50% dans l'huile) à une solution de 6,7 g (25 mmol) de 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine dans 50 ml de dioxanne anhydre et on chauffe le mélange à 70°C sous agitation pendant 6 h. On laisse ensuite refroidir le milieu réactionnel et on ajoute à ce dernier 3,5 g (25 mmol) de 2-pipéridinoéthylchlorure et on agite à 70° C pendant 25 12 h. On laisse alors reposer le mélange à température ambiante pendant 24 h, on le verse ensuite sur de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther éthylique. On lave la solution éthérée avec de l'eau et on extrait ensuite avec de l'acide chlorhydrique 4N. On lave la solution chlorhydrique avec de l'éther et on l'alcalinise avec de la soude 2N. On extrait la solution de soude avec de l'éther éthylique, on lave la solution d'éther avec de l'eau jusqu'à neutralité et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre, on évapore à sec et on obtient une huile que l'on dissout dans de l'éther de pétrole et on fait passer ensuite la solution éthérée sur une colonne d'alumine. On évapore à sec et on obtient une huile que l'on dissout dans de l'isopropanol et on purifie la solution alcoolique par addition de carbone actif à chaud, suivie d'une filtration. On neutralise exactement avec de l'acide chlorhydrique concentré et on précipite le produit par addition d'éther éthylique anhydre. On recristallise le sel obtenu par filtration avec un mélange éthanol/éther éthylique (1/3) et on obtient ainsi 7,9 g de N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphényl-amine, qui se présente sous la forme d'un produit blanc de point de fusion compris entre 221 et 224°C. Le rendement est de 80%.

Analyse pour C23H31C1N2-HC1:

Calculé: C 67,80 H 7,91 Cl 17,40 N6,87%

Trouvé: C 67,78 H 7,87 Cl 17,43 N6,91%

Exemples 2 à 5:

Par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, on peut préparer à partir de 4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine et du dérivé ^-chloré d'éthylamine correspondant, des dérivés mentionnés dans le tableau I. Les caractéristiques des dérivés sont données pour leur chlorhydrate.

Tableau I

CH, CH,

\P 3

w ch2-ch2-n;

.R,

"r,

Exemple no

/Rl

"N\

r2

Point de fusion (°c)

Formule

Rendement (%)

Analyse

C

h

Cl n

2

-N(CH3)2

173-177

c20h27c1n2hc1

73

Calculé Trouvé

65,39 65,43

7,68 7,65

19,30 19,19

7,62 7,58

3

— n(c2h5)2

188-191

c22h31cin2-hci

80

Calculé Trouvé

66,82 66,78

8,15 8,11

17,93 17,97

7,08 7,11

4

196-199

c22h29cin2-hci

75

Calculé Trouvé

67,16 67,13

7,68 7,64

18,02 18,09

7,12 7,05

5

-0

225-228

c24h33cin2hci

63

Calculé Trouvé

68,39 68,29

8,13 8,07

16,82 16,85

6,64 6,67

Les dérivés objets de la présente invention sont doués d'une activité antihistaminique, et inhibent principalement les effets de l'histamine au niveau des sites récepteurs dits H2 (c'est-à-dire ceux

65 qui exercent, par exemple, un effet sur la sécrétion d'acide gastrique), et d'une façon très faible les effets de l'histamine au niveau des sites récepteurs dits Hj (c'est-à-dire ceux qui exercent, par exemple, un effet sur la contraction de l'intestin).

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4

Les propriétés pharmacologiques des dérivés objets de la présente (1958). La sécrétion gastrique est stimulée par injection intraveineuse invention ont été mises en évidence de la manière suivante:

1) Activité antisécrétoire gastrique

Pour étudier l'activité antagoniste des sites récepteurs histamini-ques H2, on utilise des rats Sprague-Dawley de 300 à 350 g de poids corporel, et on fait appel à la technique décrite par Ghosh et Schild de doses constantes d'histamine (2,5 umol/kg) ou de carbachol (5 nmol/kg). L'activité antisécrétoire gastrique est alors déterminée par la dose (en (^mol/kg) intraveineuse de dérivé qui inhibe à 50% l'effet provoqué par l'histamine ou le carbachol (DI-50). A titre d'exemples, on a consigné dans le tableau II quelques résultats obtenus pour trois dérivés particuliers de l'invention.

Tableau II

Dérivé

DI-50 face à

l'histamine

DI-50 face au carbachol

N-(2-pyrrolidinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

2,2

20

N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

1,0

>20

N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

6,0

>20

2) Essai sur organe isolé

Au cours de cet essai, on ajoute les produits au bain en solution aqueuse. On détermine l'interaction des divers produits avec différents antagonistes: l'histamine, l'acétylcholine, la sérotonine et la

25 norépinéphrine. On emploie les antagonistes à des doses constantes pour produire des contractions dans les divers réactifs biologiques décrits ci-dessous dans le tableau III.

Tableau III

Agonistes

Concentration de l'agoniste ((j.mol)

Réactif biologique

CI-50 des produits

Produit I

Produit II

Produit III

Histamine

0,05

Iléum de cobaye

19,83

2,25

27,85

Acétylcholine

0,05

Iléum de cobaye

25,4

25,5

25,3

Sérotonine

0,10

Utérus de rat

0,05

0,38

2,60

Norépinéphrine

1,0

Déférent de rat

25,4

24,5

25,0

Produit I : N-(2-pyrrolidinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphényl-amine.

Produit II : N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphényl-amine.

Produit III: N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chloro-diphénylamine.

Pour chaque dérivé, on détermine la concentration micromolaire qui inhibe 50% de la réponse produite par la concentration constante de chaque agoniste (CI-50). Les résultats sont consignés dans le tableau III.

3) Activité sur l'hypotension produite par l'histamine chez le rat

L'activité de blocage des produits de la présente invention sur l'hypotension transitoire induite par l'histamine (0,125 pmol/kg) a été étudiée chez le rat anesthésié.

Les composés de la présente invention présentent une activité antihistaminique Hj très faible en comparaison de l'activité que 45 présente la prométazine. D'autre part, l'activité face au carbachol, à l'acétylcholine, à la sérotonine et à la norépinéphrine est pratiquement négligeable. Inversement, l'activité sur les sites récepteurs H2 est considérée comme très importante, étant donné que tous les produits présentent une activité à des doses inférieures ou égales à so 6 (j.mol/kg.

4) Toxicité

A. — Toxicité aiguë chez la souris

On a déterminé la dose létale 50 (DL-50) de divers dérivés 55 administrés par voie orale et intrapéritonéale à des souris d'un poids compris entre 20 et 25 g. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau IV

Dérivé

DL-50 (voie orale)

DL-50 (voie i.p.)

mg/kg

(imol/kg mg/kg fimol/kg

N-(2-pyrrolidinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

3000

7625

155

390

N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

>3500

>8500

1000

2454

N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine

>6000

>15000

395

1000

5

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B. — Toxicité aiguë chez le rat

On a déterminé la toxicité aiguë par voie orale chez le rat Sprague-Dawley d'un poids corporel de 150 à 180 g. La DL-50 du chlorhydrate de N-(2-pipéridinoéthyl)-4-tert.-butyl-3'-chloro-diphénylamine par voie orale chez le rat est supérieure à 3500 mg/kg.

C. — Toxicité subaiguë par voie orale chez le rat

On a utilisé trois lots de rats Sprague-Dawley, constitués chacun par 6 mâles et 6 femelles. On a administré par voie orale aux deux premiers lots le chlorhydrate de N-(2-pipéridinoêthyl)-4-tert.-butyl-3'-chlorodiphénylamine à des doses respectives de 200 mg/kg et de 50 mg/kg. Le troisième lot a reçu la dose 0 (eau distillée) et a été utilisé comme témoin. Toutes les analyses d'urine et les analyses hématologiques en début et en fin d'expérience ont été normales ainsi que le contrôle hebdomadaire de poids. La mortalité observée a été de 8,33% à la dose de 50 mg/kg et de 33% à la dose de 200 mg/kg.

D'autre part, l'examen anatomopathologique n'a pas mis en évidence de lésion qui puisse être attribuée au dérivé administré.

Compte tenu de leurs précieuses propriétés pharmacologiques, les dérivés objets de la présente invention peuvent donc être utilisés de 5 façon très avantageuse en tant qu'agents antihistaminiques anti-H2 en médecine humaine et/ou vétérinaire.

En conséquence, les dérivés objets de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter des maladies gastroduodénales telles que les ulcères du bulbe, les syndromes de Zellinger-Ellison, les 10 hémorragies gastriques et les ulcères gastriques.

En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 100 et 300 mg/d, par exemple administrée sous la forme de comprimés ou de gélules. Il convient ici de préciser que d'autres voies d'administration, telles que 15 les voies parentérales, par exemple intramusculaires, peuvent être utilisées.

R