FI76320C - Foerfarande foer framstaellning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-1-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-1-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76320C FI76320C FI834453A FI834453A FI76320C FI 76320 C FI76320 C FI 76320C FI 834453 A FI834453 A FI 834453A FI 834453 A FI834453 A FI 834453A FI 76320 C FI76320 C FI 76320C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- atom
- general formula
- radical
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
76320
Menetelmä uusien 4-fenyylialkyyli-5-piperatsin-l-yylipyrro-lidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on depression vastainen vaikutus 5 Tämän keksinnön kohteena on uusien pyrrolidiinijoh dannaisten valmistus, joiden yleinen kaava on:
Ro X=^K-^-\ y~ ,CH2»n—<f ^ (I, 10 i x-^ \=^(Y)D * R p sekä niiden suolojen valmistus.
Yleisessä kaavassa (I) X on happi- tai rikkiatomi, R 15 on vetyatomi tai alkyyliradikaali, RQ on vetyatomi tai fe-ny^liradikaali, A on typpiatomi tai radikaali =CH-, symbolit Y, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai halogeeniatomia tai alkyyli-, alkyylioksi-, alkyylikarbonyyli-, nitro-, dialkyyliamino-, trifluorimetyy-20 li-, hydroksi-, merkapto-, alkyylikarbonyylioksi- tai alkyy-likarbonyylitioradikaalia, n on luku 0 tai 1 ja p on luku 1, 2 tai 3, jolloin sekä edellä olevissa että jäljempänä annettavissa määritelmissä kaikki alkyyliradikaalit ja radikaalien alkyyliosat ovat joko suoraketjuisia tai haarau-25 tuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on happiatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: 30 _ _
Hl( /-<CH2>n-S (II) V=^«*)p jossa A, Y, n ja p ovat samat kuin edellä, reagoimaan pyr-35 rolidiini-2-onin kanssa, jonka yleinen kaava on: 2 76320 *o 3rh4 ο 2l ILor, (III)
R
5 jossa R ja RQ ovat samat kuin edellä ja R^ on alkyyliradi-kaali, edullisesti etyyli.
Reaktio suoritetaan yleensä ilman liuotinta 70 -180°C:ssa tai sitten inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa karbidissa (ksyleenissä) reaktioseoksen palautus-10 jäähdytyslämpötilassa mahdollisesti poistamalla muodostunut alkoholi.
Substituentin Y luonteesta riippuen voi olla edullista suojata mainittu substituentti ennen yleisen kaavan (III) pyrrolidiini-2-onin kondensaatiota ja vapauttaa substituent-15 ti kondensaation jälkeen. Suojaaminen ja suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisilla asiantuntijoiden tuntemilla menetelmillä, jotka eivät vaikuta molekyylin muuhun rakenteeseen.
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan val-20 mistaa pelkistämällä pyrrolidiini-2,5-dioni, jonka yleinen kaava on: ΚοΊ- (IV) 0=k J=o \N ^
25 R
jossa R ja RQ ovat samat kuin edellä, suorittamalla reaktio alkoholissa, jonka yleinen kaava on R-^OH, jossa R·^ on sama kuin edellä.
Pelkistys suoritetaan alkaliboorihydridin avulla ve-30 dettömän kloorivetyhapon läsnä ollessa J.C. HUBERTin, J.B.P.A. WIJNBERGin ja W.N. SPECKAMPin julkaisussa Tetrahedron, 31, 1437 (1975) kuvailemalla menetelmällä.
Kun RQ on muu kuin vetyatomi, pelkistetään jompikumpi yleisen kaavan (IV) mukaisen pyrrolidiinidionin kahdesta 35 karbonyyliryhmästä ja tällöin saadaan yleisen kaavan mukainen (III) yhdiste kahden yhdisteen seoksena, joissa yhdis- 3 76320 teissä Rq on asemassa 3 tai 4. Yleensä seos voidaan käyttää sellaisenaan ilman, että lopullisessa synteesissä tulee vaikeuksia; sen käyttö ei vaikeuta yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen puhdistamista.
5 Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yh disteet, joissa R0, A, Y, n ja p ovat samat kuin edellä, X on happiatomi ja R on alkyyliradikaali, voidaan helposti valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: 10 R'Z (V) jossa R' on alkyyliradikaali ja Z on halogeeniatomi tai reaktiivinen esteritähde kuten mesyylioksi- tai tosyylioksi-tähde, sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rq, A, Y, n ja p ovat samat kuin edellä ja R on 15 vetyatomi, eli yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on: R°~i— okj-n" '(CH2)n-S (VI)
20 H P
Reaktio suoritetaan yleensä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa kondensointiaineen kuten alkalihydridin läsnä ollessa 0-60°C:ssa. Jos substi-25 tuentilla Y on funktio, joka voidaan alkyloida, on edullista suojata ennalta mainitun substituentin tämä funktio ennen reaktiota yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa. Suojaaminen ja suojaryhmän poistaminen suoritetaan asiantuntijoiden käyttämällä tavanomaisilla menetelmillä, jotka 30 eivät vaikuta molekyylin muuhun rakenteeseen.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on rikkiatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellä, voidaan valmistaa tionoimalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happiatomi ja muut symbo-35 lit ovat samat kuin edellä, eli yhdiste, jonka yleinen kaava on: 4 76320
Ro- J-*C ~^A~~(CH2)rT-^C^^^ (VII)
5 R (Y)P
Tionointi suoritetaan yleensä fosforipentasulfidilla orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa noin 100°C:n tai sitä alemmassa 10 lämpötilassa LAWESSONin reagenssin /bis-2,4-(4-metoksi-fe-nyyli)-2,4-ditioksi-l,3-ditia-2,4-difosfaetaanilla orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa noin 50°C:ssa tai 1,2-dimetoksi-etaanissa tai heksametyylifosforiamidissa noin 20°C:ssa. Kun substituentilla Y on tionoinnille herkkä funk-15 tio, tämä funktio on suojattava ennalta labiililla suoja-ryhmällä asiantuntijoiden tavallisesti käyttämällä menetelmillä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten kiteyttämällä, kromato-20 grafisesti tai toistuvalla uuttamisella happamissa tai emäksisissä olosuhteissa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa haluttaessa happo-additiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa kuten al-25 koholissa, ketonissa, esterissä tai klooratussa liuottimessa; muodostunut suola saostuu, mahdolliset! vasta konsentroitaessa emäliuosta. Yhdiste erotetaan dekantoimalla tai suodattamalla .
Yleisen kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on 30 kiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia antidepressiiveinä.
Niiden aktiivisuus on osoitettu etenkin tutkimalla niiden kykyä vastustaa rotille tetrabentsiinilla annoksilla 1-100 mg/kg ihonalaisesti tai suun kautta aiheutettua ma-35 sennustilaa.
5 76320
Niiden 50 %:isesti tappava annos DL 50 on yleensä 100-900 mg/kg hiirillä suun kautta annettuna.
US-patentista 4 247 549 tunnetaan piperatsiini-1-karboksyylihapon esterit, joilla on antidepressiivisiä ja 5 kipuja lievittäviä vaikutuksia. Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan muistuta tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Lisäksi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiiviset ominaisuudet ovat selvemmät.
Erityisen mielenkiintoisia ovat ne yleisen kaavan (I) 10 mukaiset yhdisteet, joissa X on happiatomi tai rikkiatomi,
Rq on vetyatomi, R on vetyatomi tai alkyyliradikaali, A on typpiatomi tai radikaali =CH-, Y on vetyatomi tai halogee-niatomi tai alkyyli-, alkyylioksi-, alkyylikarbonyyli-, nitro- tai trifluorimetyyliradikaali, n on yhtä kuin nolla 15 tai yksi ja p on yhtä kuin yksi.
Aivan erityisen mielenkiintoisia ovat ne yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on happiatomi, R0 ja R ovat vetyatomeja, A on typpiatomi, Y on vetyatomi tai ha-logeeniatomi tai alkyyli-, alkyylioksi-, alkyylikarbonyyli-20 tai nitroradikaali, n on yhtä kuin nolla ja p on yhtä kuin yksi.
Lääketieteellisiin tarkoituksiin yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisinaan tai haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävinä eli käytettä-25 villä annoksilla myrkyttöminä suoloina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita epäorgaanisilla hapoilla muodostetut ad-ditiosuolat (kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) ja orgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuo-30 lat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaa-tit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, isotionaa-tit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolftaleinaatit, metyleeni-bis-/i-oksinaftoaatit) tai näiden yhdisteiden substituutio johdannaiset.
6 76320
Farmakologiset kokeet Käytetyt koemenetelmät olivat seuraavat: 1. Toksisuus Määritettiin tutkittavan aineen annos (DL^g), joka 5 annettuna hiirille suun kautta (p.o.) tappaa 50 % koe-eläi-mistä.
2. Tetrabenatsiinille aiheutetun depression vastainen vaikutus rotalla (Giurgea, M. et. ai. Med. Exp. 9, 249 (1963).
10 Annettaessa 130-170 g:n painoisille tetrabenatsiinia annoksena 10 mg/kg suonensisäisesti (S.C.) huomattiin 15 min kuluttua ruiskeen antamisesta, että rotat rauhoittuivat ja tulivat erittäin voimattomisiksi ja saivat ptoosin.
Tutkittavaa ainetta annettiin rotille suonensisäises-15 ti 1 tunti ennen tetrabenatsiiniruisketta. Eläimet sijoitettiin yksitellen läpinäkyviin lasihäkkeihin ja niitä tarkkailtiin 30 min, 1 h 30 min ja 2 h kuluttua tetrabenatsiini-ruiskeen antamisesta. Jokaisesta koe-eläimestä pantiin merkille olivatko silmäluomet kiinni vai auki (ainakin puolek-20 si). Silmäluomen rako on osoitus tetrabenatsiinin vastaisesta vaikutuksesta.
Käytettiin 4 rottaa annosta kohden ja 3 tai 4 annosta tutkittavaa yhdistettä kohden. DE^g on annos, joka estää ptoosin 50 %:lla tetrabenatsiinilla käsitellyistä eläimistä. 25 Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
7 76320 ----————--
Esim. Toksisuus (hiiri) Tetrabenatsiini (rotta) nro dl50 p.o. DE50 s.c.
1 100-300 5,3 5 2 100-300 4 3 100-300 20,5 4 100-300 6,2 5 100-300 >80 6 100-300 15 10 7 100-300 5,7 8 300-900 3 9 noin 270 7,5 10 100-300 45 11 300-900 10 15 12 100-300 18,5 13 noin 450 14,8 14 100-300 6,6 15 noin 450 >30 16 noin 800 21,4 20 17 300-900 18 100-300 60 19 300-900 noin 40 20 noin 800 13 21 100-300 14 25 22 ei toks. arvossa noin 135 900 23 100-300 19 24 100-300 10 25 > 900 30--
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinön toimeenpanoa käytännössä.
Esimerkki 1
Seos, joka sisälsi 10,4 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-35 onia ja 19,4 g 4-fenyyli-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 15 minuutiksi 124°C - e 76320 — — ii. ____ 130°C:seen. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin *3 30 cm' etanolia saadun kiinteän aineen suspendoimiseksi.
Kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan
O
30 cm :llä etanolia ja sen jälkeen 3 kertaa kaikkiaan 75
O
5 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnä ollessa. Näin saatiin 15,8 g raakatuotetta, joka suli 206°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 350 cm^:iin kiehuvaa metanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja se 10 suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pes-tiin 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä metanolia ja sen jälkeen
O
3 kertaa kaikkiaan 75 cmJ:llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka-15 liumhydroksirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,1 g 5-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 210°C:ssa.
5-etoksi-pyrrolidiini-2-oni voidaan valmistaa J.C.
HUBERTin, J.B.P.A. WIJNBERGin ja W.N. SPECKAMPin kuvaamalla 20 menetelmällä /^Tetrahedron, 31, 1437, (1975L7.
Esimerkki 2
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 10,6 g 1-(2-metyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 2 tunniksi 127 -25 140°C:seen tislaten samalla muodostuvaa etanolia. Kun reak-tioseos oli jäähtynyt, saatu kiinteä tuote erotettiin suo-
O
dattanialla, pestiin 4 kertaa kaikkiaan 35 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä olles-30 sa. Näin saatiin 12,45 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 150 cm^:iin kiehuvaa asetonitriiliä; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 35 cm^:llä 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka- 9 76320 liumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,95 g 5-£4- (2-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli7_pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 166°C:ssa.
Esimerkki 3 5 Seos, joka sisälsi 12,9 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2- onia ja 18 g 1-(4-fluori-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 45 minuutiksi 155 -169°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin suodat-
O
10 tamalla, pestiin 4 kertaa kaikkiaan 40 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 20,1 g raakatuotetta, joka suli 170°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 800 cm^riin kiehuvaa etyyliasetaattia; 15 liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 3 vuorokaudeksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 ker-
O
taa kaikkiaan 20 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa ka-20 liumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 17,6 g 5-/74“ (4-fluori-fenyyli) -l-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 180°C:ssa.
Esimerkki 4
Seos, joka sisälsi 9,6 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia 25 ja 14,7 g 1-(4-kloori-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi, ja 15 minuutiksi 127-136°C:seen tislaten muodostunutta etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin
O
suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä etyy-30 liasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 15,35 g raakatuotetta, joka suli 202°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 650 cm :un kiehuvaa etanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. 35 Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 10 7 6 3 2 0 150 cmJ:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,5 g 5 — /7¾ — ( 4-kloori-fenyy li) -l-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-5 onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 209°C:ssa.
Esimerkki 5
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 11,8 g 1-(3-kloori-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 2 tunniksi ja 35 minuu-10 tiksi 136-140°C: seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote ero- *5 tettnn suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä etyyliasetaattia ja sen jälkeen 2 kertaa kaikkiaan 50 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa painees-15 sa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 13,3 g raakatuotetta.
O
Tämä tuote liuotettiin 105 cm :iin kiehuvaa etanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi.
20 Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 11,15 g 5-£*4-(3-kloori-fenyyli)-l-piperatsinyylij-25 pyrrolidiini-2-onia beigevärisinä kiteinä, jotka sulivat 158°C:ssa.
Esimerkki 6
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 11,8 g 1-(2-kloori-fenyyli)-piperatsiinia, kuumen-30 nettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi 137 - 145°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin suodat- o tamalla, pestiin 4 kertaa kaikkiaan 40 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 35 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,45 g raakatuotetta, joka suli 192°C:ssa.
11 76320 . o Tämä tuote liuotettiin 260 cm :iin kiehuvaa etanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 5 20 emeillä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivat tiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 10,55 g 5-CA~ (2-kloori-fenyyli)-l-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 198°C:ssa.
10 Esimerkki 7
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 11,55 g 1-(4-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 10 minuutiksi noin 140°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia.
15 Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,5 g raakatuotetta, joka 20 suli 184°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 245 cm^riin kiehuvaa asetonitriiliä; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suo-dattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä aseto-25 nitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 10,9 g 5-/~4- (4-metoksi-fenyyli)-1-piperat-sinyyli7-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 189°C:ssa.
30 Esimerkki 8
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 12,26 g 1-(4-asetyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 40 minuutiksi 126-140°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia.
35 Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 12 7 6 3 2 0 cm :11a etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnä ollessa. Näin saatiin 15,6 g raakatuotetta, joka suli 210°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 80 cm^tiin kiehuvaa 5 butanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 4°C: seen jäähdytettyä butanolia ja sen jälkeen 3 kertaa kaikkiaan 60 emeillä 10 isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,1 g tuotetta, joka suli 210°C:ssa. 11,5 g tätä tuotetta liuotettiin 80 cm^:iin kloo-rivetyhapon 0,5 N vesiliuosta. Liuokseen lisättiin 1 g ak-15 tiivihiiltä ja suodatettiin se; suodos jäähdytettiin noin 4°C: seen ja tehtiin alkaaliseksi lisäämällä 50 cm^ natrium-hydroksidin 1-normaalista vesiliuosta. Seosta pidettiin 10 minuuttia noin 4°C:ssa ja erotettiin sen jälkeen muodostuneet kiteet suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 20 cm^:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,7 g tuotetta, joka suli 180°C:ssa. Tämä tuote liuo-tettiin 80 cm :iin kiehuvaa butanolia ja saatuun liuokseen 25 lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä butanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läs-30 nä ollessa. Näin saatiin 6,7 g 5-C^~ (4-asetyyli-fenyyli)-l-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-onia keltaisina kiteinä, jotka sulivat 199°C:ssa.
Esimerkki 9
Seos, joka sisälsi 7,75 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-35 onia ja 11,1 g 4-bentsyyli-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 10 minuutiksi 140- 13 76320 145°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote suspendoitiin 40 3 · cm :nn etyyliasetaattia, erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 25 cm3:llä etyyliasetaattia ja kuivat-5 tiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 11,9 g raakatuotetta, joka suli 159°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin
O
210 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdy-10 tettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet ero-
O
tettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,78 g 15 5-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onia valkei na kiteinä, jotka sulivat 160°C:ssa.
Esimerkki 10
Seos, joka sisälsi 12,9 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 24,2 g 1-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuu-20 mennettiin samalla koko ajan sekoittaen 35 minuutiksi 155 -164°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin suodat-tamalla, pestiin 4 kertaa kaikkiaan 85 cm :llä isopropyyli-oksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 25 kPa) noin 20°C;ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 24,4 g raakatuotetta, joka suli 148-150°C:ssa.
O
Tämä tuote liuotettiin 120 cm :nn kiehuvaa metanolia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuivana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet 30 kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan
O
20 cm :llä metanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 18,9 g 5-£4“(3-trifluorimetyyli-fenyyli) -l-piperatsinyyli7_pyrrolidiini-2-onia valkeina ki-35 teinä, jotka sulivat 166°C:ssa.
14 76320
Esimerkki 11
Seos, joka sisälsi 6,45 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 10 g 1-(4-trifluorimetyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen noin 145°C:seen 5 1 tunniksi tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos
, O
oli jäähtynyt, lisättiin 10 cm dietyylieetteriä saadun kiinteän tuotteen suspendoimiseksi. Kiteet erotettiin sit-
O
ten suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin ilmassa. Näin saatiin 10,45 g 10 raakatuotetta, joka suli 188°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin -} 100 cm :un kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C: seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet ero-tettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä 15 noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydrok-sidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 8,9 g 5-£4-(4-tri-fluorimetyyli-fenyyli)-1-piperatsinyyl ij-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 189°C:ssa.
20 Esimerkki 12
Seos, joka sisälsi 8,5 g 5-etoksi-2-pyrrolidiini-2-onia ja 10,6 g 1-(4-metyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 20 minuutiksi noin 140°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun 25 reaktioseos oli jäähtynyt, lisättiin 20 cm^ dietyylieetteriä saadun kiinteän tuotteen suspendoimiseksi. Kiteet erotettiin sen jälkeen suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaik-kiaan 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksi-30 dirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 11,3 g tuotetta, joka suli 202°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 340 emaliin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivi-hiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin 35 suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä etano-lia ja 2 kertaa kaikkiaan 50 cm :llä dietyylieetteriä ja 15 76320 kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saatiin 10,4 g 5-£4-(4-metyyli-fenyyli)-l-piperatsinyyli7-pyrroli-diini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 204°C:ssa.
5 Esimerkki 13
Seos, joka sisälsi 7,15 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 9,75 g 1-(3-metyyli-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 2 tunniksi noin 145°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos
O
10 oli jäähtynyt, siihen lisättiin 210 cm asetonitriiliä ja keitettiin seosta palautusjäähdyttäen, jotta saatu kiinteä tuote liukenisi. Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, 15 pestiin 3 kertaa kaikkiaan 25 emillä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetonitriiliä ja sen jälkeen 3 kertaa kaikkiaan 45
O
cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksi-dirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,8 g 5-£4-(3-metyy-20 li-fenyyli)-l-piperatsinyyli7~pyrrolidiini-2-onia kerman-värisinä kiteinä, jotka sulivat 148°C:ssa.
Esimerkki 14
Seos, joka sisälsi 7,1 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 10 g 1-(4-nitro-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin 25 samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 40 minuutiksi 130-143°C: seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktio-seos oli jäähtynyt, muodostunut kiinteä tuote erotettiin "5 suodattamalla ja pestiin 4 kertaa kaikkiaan 55 cm :llä di-etyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 30 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 13,9 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 500 emaliin kiehuvaa asetonitriiliä; liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostu-35 neet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaik- 16 7 6320
O O
kiaan 20 cm :llä aseonitriiliä ja 1 kertaa 25 cm :llä di-etyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 5-£4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsi-5 nyyli7-pyrrolidiini-2-oni keltaisina kiteinä, jotka sulivat 200°C:ssa.
Esimerkki 15
Seos, joka sisälsi 7,1 g 5-etoksi-2-pyrrolidiini-2-onia ja 9,25 g 1-{3-metoksi-fenyyli)-piperatsiinia, kuulo mennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 20 minuutiksi 132-148°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia.
O
Kun reaktioseos oli jäähtynyt, siihen lisättiin 25 cm di-etyylieetteriä saadun kiinteän tuotteen suspendoimiseksi.
Sen jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 ker-
O
15 taa kaikkiaan 45 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 12,2 g raakatuotetta, joka suli 140°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 150 cm.-iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 20 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jääh dytettiin noin 4°C:seen 4 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30
O
cm :llä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läs-25 nä ollessa. Näin saatiin 9,45 g 5-£4-(3-metoksi-fenyyli)-1-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-onia kermanvärisenä kiteinä, jotka sulivat 156°C:ssa.
Esimerkki 16
Seos, joka sisälsi 8,3 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-30 onia ja 9,9 g 1-(4-hydroksi-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin koko ajan sekoittaen noin 127°C;seen tislaten muodostuvaa etanolia. 15 minuuttia kuumennuksen alkamisesta havaittiin reaktioseoksen voimakkaasti sakenevan;
O
tällöin lisättiin 40 cm ksyleeniä reaktioseoksen laimen- 17 76320 tamiseksi ja pidettiin edelleen seos 135-140°C:ssa vielä 35 minuutin ajan. Saatu suspensio jäähdytettiin noin 40°C:seen; kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, 3 pestiin 1 kerta 10 cm :llä ksyleeniä ja 3 kertaa kaikki-3 5 aan 30 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaiiumhydrok-sidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 13,95 g raaka-tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 155 cm~*:iin noin 110°C:sta dimetyyliformamidia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g 10 aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdy tettiin noin 4°C:seen 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 30 3 cm :llä dimetyyliformamidia ja 3 kertaa kaikkiaan 150 3 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa pai-15 neessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksi- dirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,2 g 5-^4-(4-hydroksi-fenyyli)-l-piperatsinyyli^-pyrrolidiini-2-onia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 270°C:ssa.
Esimerkki 17 20 Seos, joka sisälsi 5,2 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2- onia ja 8,1 g 1-(3,4-dikloori-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 30 minuutiksi 100-140°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, lisättiin 3 3 25 20 cm eetteriä ja 40 cm etanolia. Tällöin muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla. Kun suodokseen lisättiin 3 vielä 40 cm etanolia, kiteitä muodostui jälleen; ne erotettiin suodattamalla, yhdistettiin edellä saatuun tuote- 3 erään, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 45 cm :llä dietyyli- 30 eetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 8,4 g raakatuotetta. Tämä tuote 3 liuotettiin 170 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se 35 kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 3 tunniksi.
76320 18
Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidikiteiden läsnä ollessa. Näin saatiin 6,5 g 5 5-^4-(3,4-dikloori-fenvyli)-1-piperatsinyyli/-pyrroli- diini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 186°C:ssa.
1-(3,4-dikloori-fenvyli)-piperatsiini voidaan valmistaa L. THUNUSin, C. L. LAPIERREn ja N. VERBEKEn kuvailemalla menetelmällä /'Ann. Pharm. Fr., 38 353, (1980)^. 10 Esimerkki 18
Seos, joka sisälsi 3,2 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 4,4 g 1-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 35 minuutiksi noin 145°C:seen. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, muodostu- 15 nut kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin ilmassa. Näin saatiin 4,5 g raakatuotetta, joka suli 210°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 155 crr7:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktii-20 vihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytet tiin noin 20°C:seen 3 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 10 3 3 cm :llä etanolia ja 2 kertaa kaikkiaan 10 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 25 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 2,9 g 5-(4-(4-dimetyyliami-no-fenyyli)-l-piperatsinyyli7-pyrrolidiini-2-onia ker-manvärisinä kiteinä, jotka sulivat 212°C:ssa.
1-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-piperatsiini valmis-30 tettiin seuraavalla tavalla:
Seos, joka sisälsi 25 g N,N-dimetyyli-para-feny-leenidiamiinin dihydrokloridia, 21,4 g bis(2-kloori-etyyli) -amiinin hvdrokloridia ja 33,2 g kaliumkarbonaattia 80 emissä 2-butoksi-etanolia, kuumennettiin samalla 35 koko ajan sekoittaen 17 tunniksi noin 155°C:seen. Kun 19 76320 3 reaktioseos oli jäähtynyt, lisättiin 400 cm tislattua vettä ja pestiin vesifaasi kolme kertaa kaikkiaan 450 cm :llä etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädettiin noin 10:een lisäämällä natriumkloridilla kyllästettyä 5 natriumhydroksidin 10 N vesiliuosta, ja uutettiin uudel- 3 leen 3 kertaa kaikkiaan 450 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa painees- 10 sa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 21 g 3 tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 210 cm :iin etanolia.
3
Saatuun liuokseen lisättiin 35 cm kloorivetyhapon 7 N etanoliliuosta ja jäähdytettiin seos noin 4°C:seen 2 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, 15 pestiin 3 kertaa kaikkiaan 75 emeillä etanolia ja 2 ker taa kaikkiaan 100 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 18 g tuotetta, joka suli 200-205°C:ssa. Tämä tuote liuo- 3
20 tettiin 180 cm :iin tislattua vettä. Saadun liuoksen pH
3 säädettiin 11 reen lisäämällä 13 cm natriumkloridilla kyllästettyä natriumhydroksidin 10 N vesiliuosta, uutet- 3 tiin 4 kertaa kaikkiaan 400 cm rllä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä 25 magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saatiin 7,2 g tuoretta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografiasesti läpimitaltaan 4 cmrn pylväällä, joka sisälsi 73 g silika- 30 geeliä (0,063-0,2 mm), eluoiden metanolilla ja kooten 3 100 cm :n fraktioita. Ensimmäinen fraktio hylättiin; seuraavat 7 fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Näin saatiin 4,5 g 1-(4-dimetyyliamino-fenyyli)-35 piperatsiinia ruskeana öljynä, joka kiteytyi ^f = 0,15; 76320 20 ohutlevykromatografia silikageelillä; eluentti: metano- Ιίλ
Esimerkki 19
Seos, joka sisälsi 4,5 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-5 onia ja 9,3 g 4-(4-kloori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)_ piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi 130-139°C: seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, se laimennettiin 25 emeillä etanolia ja saatua liuosta sekoitettiin 10 noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Tuote saostui; reaktioseok- seen lisättiin sitten 25 cm^ dietyylieetteriä; kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydrok- 15 sidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 6,2 g raaka- tuotetta, joka suli 152°C:ssa. Tämä tuote liuotet-3 tiin 60 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia; liuokseen lisättiin 1 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 3 tunniksi. Muodostu-20 neet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa 3 kaikkiaan 15 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 4,8 g 5-^4-(4-kloori-3-trifluorimetvyli-fenyyli)-1-piperatsi-25 nyyliy~pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka su livat 155°C:ssa.
Esimerkki 20
Seos, joka sisälsi 4,7 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 8,3 g 4-(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)-piperatsii-30 nia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunnik si noin 140°C:seen tislaten muodostuvaa etanolia. Kun 3 reaktioseos oli jäähtynyt, siihen lisättiin 20 cm etanolia saadun kiinteän tuotteen suspentoimiseksi. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaik- 3 35 kiaan 6 cm :llä etanolia ja kuivattiin alennetussa painees- 21 76320 sa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhvdroksidi-rakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 3,1 g raakatuotet-ta, joka suli 138°C:ssa. Kiteytyksestä jäänyt emäliuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 5 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 9,5 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 3 cm:n pylväällä, joka sisälsi 240 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (tilavuus-suhde 80-20) 0,5 baarin (51 kPa) paineella kooten 50 3 10 cm :n fraktioita. 10 ensimmäistä fraktiota hylättiin, 12 seuraavaa yhdistettä, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C;ssa. Näin saatiin 3,4 g tuotetta, joka suli 130°C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin edellä saatuun 3,1 g:n tuote-erään ja lisät- 3 15 tiin 80 cm kiehuvaa etyyliasetaattia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etyyli- 20 asetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 4,5 g 5-^-(3,4,5-trimetoksi-fenyy-li)-l-piperatsinyyli/-pyrrolidiini-2-onia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 140°C:ssa.
25 Esimerkki 21
Seos, joka sisälsi 8,5 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 9,1 g 1-(2-nitro-fenyyli)-piperatsiinia, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 1 tunniksi ja 30 minuutiksi noin 140°C;seen tislaten muodostuvaa etanolia.
30 Kun reaktioseos oli jäähtynyt, siihen lisättiin 20 cin dietyylieetteriä saadun kiinteän tuotteen suspentoimisek-si. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pestiin 3 ker- 3 taa kaikkiaan 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin ilmassa. Näin saatiin 12 g raakatuotetta, joka suli 196°C: 3 35 ssa. Tämä tuote liuotettiin 575 cm :iin kiehuvaa etanolia.
76320 22
Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 48 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodatta- 3 maila, pestiin 3 kertaa kaikkiaan 45 cm :llä etanolia 5 ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa.
Näin saatiin 10,3 g 5-^*4-(2-nitro-fenyyli) -1-piperatsi-nyyl i/ -pyrrolidiini-2-onia oransseina kiteinä, jotka sulivat 197°C:ssa.
10 Esimerkki 22
Liuokseen, joka sisälsi 14,5 g 3-fenyyli-pyrroli- 3 diini-2,5-dionia 580 cm :ssä etanolia, lisättiin 4,7 g natriumboorihydridiä; saatu suspensio jäähdytettiin välittömästi 0--5°C:seen. Sitten lisättiin 2 tunnin aikana 15 0 - -5°C:ssa 11,7 cit7 kloorivetyhapon 7,1 N etanoliliuos- ta. Suspensiota sekoitettiin noin 0°C:ssa 2 tuntia ja 30 3
minuuttia. Lisättiin uudestaan 6 cm kloorivetyhapon 7,1 N
etanoliliuosta ja jatkettiin sekoittamista noin 0°C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten lisättiin 50 cm kaliumhydroksidin 20 10 %:ista etanoliliuosta (paino/tilavuus) ja sekoitettiin reaktioseosta noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Saatu kiinteä tuote erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Saatu tuote (19,7 g) otettiin talteen 190 emaliin 25 dietyylieetteriä ja liukenematon aineosa erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 14 g tuotetta. Tähän tuotteeseen lisättiin 11 g N-fenyylipiperatsiinia ja saatu liuos kuumennettiin 30 noin 140°C:seen 45 minuutin ajaksi. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, saatu liuos laimennettiin 50 cm :llä metanolia ja sitä sekoitettiin noin 20°C:ssa 3 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 ker- 3 taa kaikkiaan 20 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin 35 alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa 23 76320 kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 9,6 g tuotetetta, joka suli 158-160°C:ssa. Tämä tuote liuotet-3 tiin 290 cm :iin kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuuma-5 na. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 48 tunniksi.
Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä etanolia ja 2 kertaa kaik- 3 kiaan 20 cm :llä dietyvlieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kalium-10 hydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 7,3 g 3- fenyyli-5-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 174°C:ssa.
3-fenyvli-pyrrolidiini-2,5-dioni voidaan valmistaa R. WEGSCHEIDERin ja J. HECHTin julkaisussa Monatsh., 15 24 422 (1903) kuvaamalla menetelmällä.
Esimerkki 23
Seos, joka sisälsi 9 g 5-etoksi-pyrrolidiini-2-onia ja 8 g 4-fenyyli-piperidiini, kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 20 minuutiksi noin 140°C:seen tis-20 laten muodostuvaa etanolia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, saatu kiinteä tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 3 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä etyyliasetaattia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 10,7 g 25 raakatuoteta, joka suli 198°C:ssa. Tämä tuote liuotet- 3 tiin 430 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 4 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 ker- 3 30 taa kaikkiaan 30 cm :llä asetonitriiliä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 8,6 g 5-(4-fenyylipiperidiino)-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 200°C:ssa.
24 76320
Esimerkki 24
Suspensio, joka sisälsi 19,6 g 5-(4-fenyyli- 3 piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onia 300 cm :ssä dimetyy-liformamidia, lisättiin 50 minuutin aikana 22-28°C:ssa 5 suspensioon, joka sisälsi 4,6 g natriumhydridiä (50 %:isena vaseliiniöljydispersiona) 50 emissä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia noin 23°C:ssa. Sitten .lisättiin 15 minuutin aikana 23-33°C:ssa liuos, 3 joka sisälsi metyylijodidia 50 cm :ssä dimetyyliformami-10 dia. Sekoitusta jatkettiin vielä 16 tuntia noin 20°C:ssa, suodatettiin reaktioseos sen jälkeen ja pestiin liukene- 3 maton aineosa 2 kertaa kaikkiaan 100 cm :llä dimetyyli-formamidia. Suodokset yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (5 mm/Hg; 0,7 kPa) noin 40°:ssa.
15 Saatu tuote liuotettiin 200 cm^:iin noin 50°C:sta tis lattua vettä. Saatu liuos jäähdytettiin noin 20°C:seen, erotettiin muodostuneet kiteet suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 50 emeillä 4°C:seen jäähdytettyä tislattua vettä ja kuivattiin sitten ilmassa noin 20°C:ssa. 20 Näin saatiin 21 g hydratoitua raakatuotetta, joka suli noin 50°C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 500 emaliin kiehuvaa isopropyylioksidia. Erottunut vesi poistettiin dekantoimalla ja orgaaninen faasi suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 2 tunniksi, erotettiin 25 muodostuneet kiteet sitten suodattamalla, pestiin ne 3 kertaa kaikkiaan 150 cm^rllä isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa ja vielä alentaen paine 1 mm:iin/Hg (0,14 kPa) 20°C:ssa, kun-30 nes saavutettiin vakiopaino. Näin saatiin 15,3 g hydra toitua, hygroskooppista tuotetta. Kun tämä tuote jätettiin huoneilmaan, se absorboi 500 mg vettä, ennenkuin paino vakiintui. Näin saatiin lopulta l-metyyli-5-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onin monohydraat-35 ti valkeina kiteinä, jotka sulivat 84°C:ssa.
25 7 6 3 2 0 5- (4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-oni valmistettiin kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 25
Suspensiota, joka sisälsi 52 g 5-(4-fenyyli-1-5 piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onia ja 53,5 g bis-2,4- (4-metoksi-fenyyli)-2,4-ditiokso-l,3-ditia-2,4-difosfa-etaania 1000 cm^:ssä 1,2-dimetoksi-etaania, sekoitettiin noin 20°C:ssa 24 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 2 kertaa kaikkiaan 100 3 10 cm :llä 1,2-dimetoksi-etaania ja 3 kertaa kaikkiaan 3 300 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kalium- hydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 8,4 g raa- katuotetta, joka suli 200°C:ssa. 8 g tätä tuotetta yh- 15 distettiin aiemmin samalla tavalla valmistettuun 0,3 g:n 3 tuote-erään ja liuotettiin 800 cm :iin kiehuvaa etanolia. Lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin liuos kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen 1 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 3 ker- 3 20 taa kaikkiaan 150 cm :llä etanolia ja sen jälkeen 3 ker- 3 taa kaikkiaan 150 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saadut 6,3 g 3 tuotetta liuotettiin 120 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia.
25 Liuos jäähdytettiin noin 20°C:seen 1 tunniksi ja erotet tiin sitten muodostuneet kiteet suodattamalla, pestiin 3 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä 1-butanolia ja sitten 3 ker- 3 taa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mm/Hg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa 30 kaliumhydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 5,6 g 5-(4-fenyy.li-2-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-onia valkeina kiteinä, jotka sulivat 210°C;ssa.
5-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-pyrrolidiini-2-oni valmistettiin kuten esimerkissä 1.
26 76320
Tuotteita, jotka koostuvat kaavan (I) mukaisesta vapaasta yhdisteestä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla muodostetusta additiosuolasta joko puhtaana tai sitten yhdistelmänä, jossa se on yhdistetty mihin tahansa 5 muuhun farmaseuttisesti sopivaan joko inerttiin ja fysiologisesti aktiiviseen tuotteeseen, käytetään lääkkeinä, joita voidaan antaa suun kautta, parenteraalisesti tai rektaalis-ti.
Claims (6)
- 27 7 6 3 2 0
- 1. Menetelmä uusien 4-fenyylialkyyli-5-piperatsin-l-yylipyrrolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 depression vastainen vaikutus ja joiden yleinen kaava on: Ro X=LJ-'A — KS2)n^ S l ™ 10 jossa X on happi- tai rikkiatomi, R on vetyatomi tai alkyy-liradikaali, RQ on vetyatomi tai fenyyliradikaali, A on tyypiatomi tai radikaali =CH-, symbolit Y, jotka voivat 15 olla samoja tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomei-ta tai alkyyli-, alkyylioksi-, alkyylikarbonyyli-, nitro-, dialkyyliamino-, trifluorimetyyli-, hydroksi-, merkapto-, alkyylikarbonyylioksi- tai alkyylikarbonyylitioradikaaleja ja n on luku 0 tai 1 ja p on luku 1, 2 tai 3, jolloin kaik-20 ki alkyyliradikaalit tai radikaalien alkyyliosat ovat suora-ketjuisia tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, menetelmä, tunnettu siitä, että a) sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen 25 valmistamiseksi, jossa X on happiatomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: < y-<ch2 > 30 -^<ϊ)ρ jossa A, Y, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan pyrrolidiini-2-onin kanssa, jonka yleinen kaava on: 28 76320 [4η 0=1 J— OR-, XN ' 1 R 5 jossa R ja RQ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on alkyy-liradikaali, näin saatu yhdiste erotetaan ja tarvittaessa muutetaan happoadditiosuolaksi, tai b) sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa RQ, A, Y, n ja p tarkoittavat samaa 10 kuin edellä, X on happiatomi ja R on alkyyliradikaali, saatetaan johdannainen, jonka yleinen kaava on: R' Z jossa R' on alkyyliradikaali ja Z on halogeeniatomi tai 15 reaktiivinen esteritähde, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on: Ro—- °<— \ y— w2)t
- 20 H (Y)p jossa Rq, A, Y, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, ja sitten näin saatu tuote erotetaan ja tarvittaessa muutetaan 25 happoadditiosuolaksi, tai c) sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on rikkiatomi ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, tionoidaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happiatomi, ts. yhdiste, 30 jonka yleinen kaava on: R°—|-1 N-1-\ \-(CH2)n_<^^% R ^( Y)
- 35 R 1 'p 76320 ja sitten näin saatu yhdiste erotetaan ja muutetaan tarvittaessa happoadditiosuolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 c) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä tionointi suoritetaan 5 bis-2,4-(4-metoksi-fenyyli)-2,4-ditiokso-l,3-ditia-2,4-difosfa-etaanilla. 76320
- 1. Förfarande för framställning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-l-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv 5 verkan och vilka har den allmänna formeln: Ro x=G—C i—(ch2)s_‘\IT^ 111 R <Y>p 10 väri X är en syre- eller svavelatom, R är en väteatom eller en alkylradikal, RQ är en väteatom eller en fenylradikal, A är en kväveatom eller radikalen =CH-, symbolerna Y, vilka 15 kan vara lika eller olika, är väte- eller halogenatomer eller alkyl-, alkyloxi-, alkylkarbonyl-, nitro-, dialkyl-amino-, trifluormety1-, hydroxi-, merkapto-, alkylkarbonyl-oxi- eller alkylkarbonyltioradikaler och n är talet 0 eller 1 och p är talet 1, 2 eller 3, varvid samtliga alkylradi-20 kaler eller radikalernas alkyldelar är rakkedjade eller för-grenade och innehäller 1-4 kolatomer, samt syraadditions-salter därav, kännetecknat därav, att a) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), väri X är en syreatom och de övriga symbolerna 25 har ovan angivna betydelse, omsätter en förening med den allmänna formeln: HG-|CH^n^Qj)p väri A, Y, n och p har ovan angivna betydelse, med en pyr-rolidin-2-on med den allmänna formeln: Ro -H 35 0=% ORj R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220492 | 1982-12-07 | ||
| FR8220492A FR2537133A1 (fr) | 1982-12-07 | 1982-12-07 | Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834453A0 FI834453A0 (fi) | 1983-12-05 |
| FI834453A FI834453A (fi) | 1984-06-08 |
| FI76320B FI76320B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76320C true FI76320C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=9279863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834453A FI76320C (fi) | 1982-12-07 | 1983-12-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-1-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547504A (fi) |
| EP (1) | EP0110795B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59110670A (fi) |
| AT (1) | ATE18548T1 (fi) |
| AU (1) | AU560075B2 (fi) |
| BG (1) | BG40808A3 (fi) |
| CA (1) | CA1208645A (fi) |
| CS (1) | CS240982B2 (fi) |
| DD (1) | DD213216A5 (fi) |
| DE (1) | DE3362566D1 (fi) |
| DK (1) | DK562783A (fi) |
| ES (1) | ES527897A0 (fi) |
| FI (1) | FI76320C (fi) |
| FR (1) | FR2537133A1 (fi) |
| GR (1) | GR72855B (fi) |
| HU (1) | HU191903B (fi) |
| IE (1) | IE56453B1 (fi) |
| IL (1) | IL70396A (fi) |
| MA (1) | MA19966A1 (fi) |
| NO (1) | NO158218C (fi) |
| NZ (1) | NZ206498A (fi) |
| PL (1) | PL141385B1 (fi) |
| PT (1) | PT77774B (fi) |
| SU (1) | SU1240359A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA839070B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1279645C (en) * | 1986-02-27 | 1991-01-29 | Ineke Van Wijngaarden | Aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl- and (n-piperazinyl)methylazoles having antipsychotic properties |
| US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| US6897213B1 (en) | 1995-11-21 | 2005-05-24 | Warner-Lambert Company | Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands |
| US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247549A (en) * | 1978-12-27 | 1981-01-27 | Ici Americas Inc. | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity |
-
1982
- 1982-12-07 FR FR8220492A patent/FR2537133A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-12-02 CS CS839041A patent/CS240982B2/cs unknown
- 1983-12-05 PL PL1983244921A patent/PL141385B1/pl unknown
- 1983-12-05 GR GR73154A patent/GR72855B/el unknown
- 1983-12-05 DD DD83257518A patent/DD213216A5/de unknown
- 1983-12-05 FI FI834453A patent/FI76320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 PT PT77774A patent/PT77774B/pt unknown
- 1983-12-06 MA MA20187A patent/MA19966A1/fr unknown
- 1983-12-06 CA CA000442681A patent/CA1208645A/fr not_active Expired
- 1983-12-06 AU AU22108/83A patent/AU560075B2/en not_active Ceased
- 1983-12-06 IL IL70396A patent/IL70396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 JP JP58229251A patent/JPS59110670A/ja active Pending
- 1983-12-06 ZA ZA839070A patent/ZA839070B/xx unknown
- 1983-12-06 NZ NZ206498A patent/NZ206498A/en unknown
- 1983-12-06 NO NO834481A patent/NO158218C/no unknown
- 1983-12-06 US US06/558,775 patent/US4547504A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 HU HU834166A patent/HU191903B/hu unknown
- 1983-12-06 EP EP83402354A patent/EP0110795B1/fr not_active Expired
- 1983-12-06 AT AT83402354T patent/ATE18548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 DK DK562783A patent/DK562783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 DE DE8383402354T patent/DE3362566D1/de not_active Expired
- 1983-12-06 SU SU833673511A patent/SU1240359A3/ru active
- 1983-12-06 IE IE2867/83A patent/IE56453B1/xx unknown
- 1983-12-07 ES ES527897A patent/ES527897A0/es active Granted
- 1983-12-07 BG BG8363371A patent/BG40808A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60218037T2 (de) | Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor | |
| IE62216B1 (en) | Derivatives of (1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones, 2-benzo(b)azapinones, benzimidazol-2-ones, and quinazolin-2-ones, their preparation and their application in therapeutics | |
| EP0350403B1 (fr) | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| CA1258069A (en) | 1-aminoalkyl-1h-indoles useful as analgesics, anti- rheumatics and anti-inflammatories | |
| JPS61227582A (ja) | 新規なピリダジノン化合物 | |
| LV10868B (en) | Oxadiazolyl-alkyl-purine derivatives | |
| HU211599A9 (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
| EP0089028B1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI76320C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-1-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. | |
| DK159969B (da) | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem | |
| Rodig et al. | Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2, 2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1, 6-Diazaphenothiazines1 | |
| NL8102361A (nl) | 1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof. | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| KR950007230B1 (ko) | 금단 증후군의 억제제 | |
| İkizler et al. | Synthesen von 4-Hydroxy-4, 5-dihydro-1, 2, 4-triazol-5-onen | |
| PL141846B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrolo/1,2-c/thiazoles | |
| FI71932B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat | |
| FI64150C (fi) | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler | |
| CS276093B6 (en) | Process for preparing novel derivatives of imidazole | |
| CA1298294C (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2096143A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| NZ206907A (en) | Morpholinoethylamino pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| JP3044051B2 (ja) | ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| DD150061A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzo-as-triazin-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |