CS240982B2 - Production method of pyrrolidine derivatives - Google Patents
Production method of pyrrolidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS240982B2 CS240982B2 CS839041A CS904183A CS240982B2 CS 240982 B2 CS240982 B2 CS 240982B2 CS 839041 A CS839041 A CS 839041A CS 904183 A CS904183 A CS 904183A CS 240982 B2 CS240982 B2 CS 240982B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- total
- formula
- alkyl
- pyrrolidinone
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 22
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1 ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- -1 non-toxic salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJNXXQSTMMENPY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 YJNXXQSTMMENPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCNCC2)=C1 SOVLQDJRXJFKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FVSWNQYFMNGPLF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 FVSWNQYFMNGPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JLDHNWJKXYTDCS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 JLDHNWJKXYTDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZMKQORYPUUHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 IBZMKQORYPUUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKLRUPXGOHQJC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 KBKLRUPXGOHQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFVAEJDATUHIC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 RRFVAEJDATUHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFMHBLQPXXPJU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 DOFMHBLQPXXPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRBBGGENIGEPC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 ZJRBBGGENIGEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFIUSYFDXNZBU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 ATFIUSYFDXNZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYJXIHFYAIUFY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 FQYJXIHFYAIUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRDXIBKFYQBAW-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrrolidine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WYRDXIBKFYQBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OIOQREYBGDAYGT-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C=C1)OC(C)C)CC Chemical compound C(C)N(CCN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(C=C1)OC(C)C)CC OIOQREYBGDAYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GRJIAPLFQXLDJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-piperazin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 GRJIAPLFQXLDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
Y stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo hydřoxyskupinu, nebo
A znamená atom dusíku, n znamená 1 a
R, Ro a Y znamenají atomy vodíku, nebo
A znamená skupinu =CH-, n znamená O,
R, Ro a Y mají svrchu uvedený význam, přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde
/II/
A, Y, n a £ mají svrchu uvedený význam», s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III kde
/III/
R a Rq mají svrchu uvedený význam a
Rj znamená alkylový zbytek, načež se získaný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.
Postup se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 70 až 180 °C v inert.ním rozpouštědle, jako aromatickém uhlovodíku /xylenu/ při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem s případným odstraňováním vznikajícího alkoholu.
Podle povahy substituenty Y je možno chránit funkci tohoto substituentu před kondenzací se sloučeninou obecného vzorce III a tuto funkci po kondenzaci opět uvolnit, ochrana funkce a její opětné uvolnění se provádí běžným způsobem tak, aby nebyl nepříznivě ovlivněn zbytek molekul.y.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat redukci 2,5-pyrrolidindionu obecného vzorce IV kde
R a Rq mají svrchu uvedený význam, postup se provádí v alkoholu obecného vzorce
/IV/
RjOH
R1 má svrchu uvedený význam.
Redukce se provádí borohydridem alkalického kovu za přítomnosti bezvodé kyseliny chlorovodíkové způsobem podle publikace J. C. Hubert, J. Β. P. A. Wijnberg a W. N. Speckamp, Tetrahedron 31, 1437 /1975/.
V případě, že Rq má odlišný význam od atomu vodíku je možno redukci provádět na kterékoliv karbonylové funkci pyrrolidindionu obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ' která je směsí produktů, v nichž se Rq nachází v poloze 3 nebo v poloze 4. Obvykle se získaná směs užije jako taková bez potřeby dalšího čištění takto získané výsledné , sloučeniny obecného vzorce I. .
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo extrakcí v kyselém nebo zásaditém prostředí.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě převést na soli reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, esteru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění svého roztoku. Pak se sůl oddělí filtrací nebo dekantací.
Nové · sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologlcké vlastnosti, která umožňují, aby tyto látky byly využity jako antidepresivní léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I byly v příslušných pokusech účinné zejména v případě depresí, vyvolaných tetrabenazinem u krys v dávkách, pohybujících se v rozmezí 1 až 100 mg/kgf při podkožním nebo perorálním podání.
Letální dávka LD^q se obvykle pohybuje v rozmezí 100 až 900 mg/kg u myší při perorálním podání.
Z US patentového spisu č. 4 247 549 je známo, že estery kyseliny 1-piperazinkarboxylové mají antidepresivní a analgetické účinky. Přesto tyto sloučeniny nedosahují ve svém souhrnu vlastností, které mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zejména pokud jde o antidepresivní účinek.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Rq znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, A znamená atom dusíku'nebo zbytek vzorce·-CH-, Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylový zbytek, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, ’ n znamená 0 nebo 1 a £ znamená 1.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž RQ znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku, ,A znamená atom dusíku, Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylový zbytek, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo nitroskupinu, · n znamená 0 a £ znamená 1.
Při použití k léčebným účelům je možno použít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, ve formě jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. solí, netoxických v použitých dávkách. ‘
Jako příklady solí, použitelných z farmaceutického hlediska je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothionáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bls-beta-oxynaftoáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin. ·
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl ’
Směs 10,4 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 19,4 g 4-fenylpiperazinu se za míchání zahřívá 1 hodinu a I5 minut na teplotu 124 až 130 °C. Po zchlazení reakční směsi se přidá 30 ml. . ethanolu, čímž se získaná pevná látka uvede do suspenze.
Výsledné krystaly se oddělí filtrací, promyjí se 3x celkovým množstvím 30 ml ethanolu a pak 3x celkovým množstvím 75 ml diethyléteru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného v peletách.
Tímto způsobem se získá 15,8 g surového produktu o teplotě tání 206 °c. Tento produkt se rozpustí ve 350 ml vroucího methanolu. K roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C na 1 hodinu. Získané krystaly se odctéU 'f^trací, promyjí se 3x celkovým množstvím 75 ml diethyléteru a usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 · °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pe].et. t
Tímto způsobem se získá 12,1 g 5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 2Ю °C.
5-ethoxy-2-pyrrolidinon je možno získat způsobem podle publikace J. C. Hubert, J. B. P. A. Wijnberg a W. N. Speckamp, Tetrahedron 31, 1437, 1975 .
Příklaa2
Směs 7,75 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10,6 g l-/2-methylfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání po dobu 2 hodin při teplotě 127 °C až I40 °C a současně se o^esUluje vznikající ethanol. .
Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 4x se promyje celkovým množstvím 35 m1 ethylacetátu a usuší se za sníženého maku 2,7 kPa při teplotě 2°· °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto · způsobem se získá 12,45 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu a získaný roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchodí na dobu 16 hodin na teplotu 4 °C.
Získané krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a suší se za sntfen&o tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydrox^u draselného ve formě pele^. Tímto způsobem se získá 9,95 g 5- [4-/2~rnethylfenyl/1-piperazinyl] 2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalků o t.eplotě tání ,166 °C.
Příklad 3
Směs 12,9 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 18 g l-/4-fluorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání cebcem 45 minut. při teplotě 155 až 169 °C za souiíasné des^^ce vznikajícíh° ethanolu. Po zchlazení získané reakční směsi se 'takto získaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 4x celkovým množstvím 40 ml ethylacetátu a suší se za sníženého tlaku 277KFa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu drase^^o ve formě pe^t.
Tímt° způs°bem se získá 20,1 g surového výs^dn^o produktu o tep4lotě tání 17° °C. Tento produkt se rozpustí v 800 ml vroucího ethylacetátu a k získanému rozuoku se přidá 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje.···
2409^
Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C celkem na 3 dny. Získané krystaly se oddělí filtrací dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 17,6 g 5-[4-/4-f luorfenyl/l-piperazinyiQ 2 -pyrrolidinonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 180 °C.
Příklad 4
Směs 9,6 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 14,7 g l-/4-chlorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 15 minut při teplotě v rozmezí 127 až 136 °C a vznikající ethanol se odstraňuje destilací.
Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 25 ml ethylacetátu a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 15,35 g surového produktu o teplotě tání 202 °C. Tento produkt se rozpustí v 650 ml vroucího ethanolu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C celkem na 3 hodiny. Získané krystaly se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 150 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 12,5 g 5-[4-/4-chlorfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 209 °Č.
Příklad 5
Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,8 g l-/3-chlorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 2 hodiny a 35 minut při teplotě 136 až 140 °C za současné destilace vznikajícího ethanolu.
Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu a pak ještě 2x celkem 50 ml diethyléteru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto: způsobem se získá 13,3 g surového produktu.
Tento produkt se rozpustí ve 105 ml vroucího ethanolu а к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí, načež se roztok zfiltruje za tepla. Filtrát se zchladí na teplotu 4 °c na dobu 16 hodin. Vznikající krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 11,15 g 5-£4-/3-chlorfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě béžové zbarvené krystalické látky o teplotě tání 158 °C.
Příklad6
Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,8 g l-/2-chlorfenyl/piperazinu se hodinu zahřívá za stálého míchání při teplotě 137 až 145 °C za odstraňování vznikajícího ethanolu destilací, Reakční směs se zchladí a získaná pevná látka se oddělí filtrací, 4x se promyje celkovým množstvím 40. ml ethylacetátu a suší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
240882
Tímto způsobem se získá 12,45 g surového produktu o teplotě tání 192 °c. Tento produkt se rozpustí ve 260 ml vroucího ethanolu. К roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °c na dobu 2 hodiny.
Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml zchlazeného ethanolu /na teplotu 4 °С/ a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 10,55 g 5-[4-/2-chlorfenyl/-l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalků o teplotě tání 198 °C.
Příklad 7
Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,55 g l-/4-methoxyfenyl/piperazinu se zahřívá hodinu a 10 minut za stálého míchání na teplotu 140 °C a vytvořený ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení reakční směsi se vzniklá pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 12,5 g surového produktu o teplotě tání 184 °c. Tento produkt se rozpustí ve 245 ml vroucího acetonitrilu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a výsledná směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu 4 °C.
Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 10,9 g 5-[4-/4-methoxyfenyl/l-piperazinylj2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 189 °C.
Příklade
Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 12,26 g l-/4-acetylfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 40 minut na teplotu v rozmezí 126 až 140 °C za současné destilace; vynikajícího ethanolu.
Po zchlazení reakční směsi se vyloučená pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 15,6 g surového produktu o teplotě tání 210 °C. Takto získaný produkt se rozpustí v 80 ml vroucího butanolu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C na dobu 16 hodin. Takto získané krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 2x celkovým množstvím 20 ml butanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak 3x celkovým množstvím 60 ml isopropyloxidu a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 12,1 g produktu o teplotě tání 210 °C. 11,5 g tohoto produktu se smísí s 80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N. Tento roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C a alkalizuje 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N. Po 10 minutách stání při teplotě 4 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací,
3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml destilované vody při teplotě '4 '°c -a pak se suší, za sníženého Uaku 2,7 kpa a při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve.formě pelet.
Tímto způsobem se získá 9,7 g produktu o teplotě tání 180 °C. ' Tento prOdukt se rozpustí v 80 ml vroucího butanolu a k získanému roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí k odbarvení načež se roztok za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchlaď na teplotu 4 °C celkem na 1 hodinu. Získané krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml butanolu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kpa při ^plot^ 20 °C za přítomnosti. hydroxidu drase].ného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 6,7 g 5-[4-/4-асеtylfeny 1/1-piperazin^^/j^rroHd^onu ve formě žlutých krystalků o teplotě tání 199 °C.
Příklad 9
Směs 7,75 g 5/ethoxy/2/pyrrolidinonu a 11,1 g 4-benzylpiperazinu se za stálého míchání zahřívá 1 hodinu a 10 minut na teplotu v rozmezí 140 až 145 °C za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu. ·
Po zchlazení reakční směsi se vzniklá pevná látka uvede v suspenzi ve 40 ml ethylacetátu, oddělí se filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 25 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého Ualcu 2,7 kpa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu drase^éto ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 113 g surového prostou o teplotě tání 159 °C. Tento produkt se rozpustí ve 210 ml vroucího ethylacetátu, k roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs za tepla zfiltruje. .
Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí cenovým množstvím 30 ml eh^aceUh, zch^zenéto na teplotu 4 °C a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kpa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 9,78 g 5//4/benzyl/l/piperazinyl/2/pyrrolidinonu ve formě bílých krystalků o teplotě tání 16(3 °C. '
Příklad 10
Směs 6,45 g 5/Q;thoxy/2“pyrrolidinonu a 10 g l/^/trifluormethylfenyl/piperazinu se za stálého míchání zahřívá hodinu na teplotu 145 °C za současné destilace vznitaj^ího ethanolu. Po zchlazení reakční směsi se přidá 10 ml diethyléteru k uvedení získané pevné látky do - suspenze.
Vzniklé krystalky se pak oddělí filtrací, promyjí se 3x celkovým množstvím 25 ml diethyléteru a pak se suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 10,45 g surového produktu o teplotě tání 188 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 100 ml vroucího ethanolu, k získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu 4 °C. Vznikl krystalky se oddělí filtfací, 3x promyjí cenovým množství ethanolu, zchlazeného na taplotu 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kpa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se z:íská 8,9 g 5~[4—/4—trifluormethylfenyl·/1—piperaziny!]—2—pyrrolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 189 °C.
Příklad 12
Směs 8,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10,6 g l-/4-methylfenyl/piperazinu se za stálého míchání hodinu a 20 minut zahřívá na teplotu 140 °C za současné destilace vznikajícího ethanolu. Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml diethyléteru к uvedení takto získané pevné látky do suspenze.
Pak se krystaly oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 11,3 g výsledného produktu o teplotě tání 202 °C. Tento produkt se rozpustí ve 340 ml vroucího ethanolu. К takto získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, pak se směs za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na dobu 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 50 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 10,4 g 5-[4-/4-methylfenyl/1-piperazinyl] 2-pyrrolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 204 °C.
Příklad 13 ·
Směs 7,15 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,75 g 1-/3-methylfenyl piperazinu se zahřívá za stálého míchání 2 hodiny na teplotu 145 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 210 ml acetonitrilu, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem к rozpuštění takto získané pevné látky.
Pak se к roztoku přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 25 ml acetonitrilu zchlazeného na teplotu 4 °C a pak 3x celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 9,8 g 5-[4-/3-methylfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě krémově zbarvených krystalků o teplotě tání 148 °C.
Příklad 14
Směs 7,1 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10 g l-/4-nitrofenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 40 minut na teplotu 130 až 143 °C a vznikající ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a takto získaná pevná látka se 4x promyje celkovým množstvím 55 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 13,9 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 500 ml vroucího acetonitrilu а к roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení. Pak se filtrát zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C.
Takto vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu a lx celkovým množstvím 25 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 10,4 g 5-[4-/4-nitrofenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 200 °C.
Příklad 15 . Směs 7,1 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,25 g l-/3-methoxyfenyl/piperazinu se za stálého míchání zahřívá 1 hodinu a 20 minut na teplotu 132 až 148 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací.
Po zchlazení reakční směsi se přidá 25 ml diethyléteru k uvedení takto získané pevné látky do suspenze. Krystalky se pak oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml diethyléteru a pak se suší za sn^en^o tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 12,2 g surového produktu o teplotě tání 140 °C·. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se pak za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na 4 hodiny na teplotu přibližně 4 °c. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, za přítomnosti h^roxifa draselného ve formě jje^t.
Tímto způsobem se získá celkem 9,45 g 5-£4-/3-methoxyfenyl/l-pipera^zir^y^l] 2-pyrrolidinonu ve formě krémově ·zbarvených krystalků o teplotě tání 156 °C.
příklad 16
Směs 8,3 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,9 g l-/4-hydroxyfenyl/piperazinu se za stálého míchání zahřívá na teplotu přibližně 127 °C za současného odstraňování vznikajícího ethanolu destilací.
minut po začátku zahřívání se počne vylučovat pevná látka. Přidá se ještě 40 ml xylenu a pak se reatání směs zadívá ještě 35 minut na teplotu v rozmezí 135 až 140 °C. Takto získ.aná suspenze se zchladí na teplotu přibližně 40 °C.
Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, lx se promyje 10 ml xylenu a 3x celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu ďraselnéto ve formě pelet^.
Tímto způsobem se získá 13,95 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 155 ml dimethylformamidu při teplotě přibližně H0 °C. Získaný‘roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na 3 ho^ny. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml dimethylformamidu a 3x celkovým množstvím 150 ml ethylacetátu a pak se usuší za snHen&o tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto zjoiisohem se jako výsledný produkt získá celkem 9,2 g 5-[4-/4-hydroxyfenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolidon ve formě krémově zbarvené krystalické látky o teplotě tání 270 °C.
příklad 17
Směs 5,2 g S-ethoxy^-pyrrolidinonu a 8,1 g 1-/3,4-dichlorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání hodinu a 30 minut na teplotu v rozmezí 100 až 140 °C a současně se vznikající ethanol odstraňuje destilací.
Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml éteru a 40 ml ethanolu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací. Pak se přidá ještě 40 ml ethanolu /k filtrátu/, znovu se oddělí vzniklé krystalky.filtrací a oba krystalické podíly.se spojí, 3x promyjí celkovým množstvím 45 ml diethyléteru a pak se usuší za sn^eného tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 8,4 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 170 ml V vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu přibližně 4 °C.
Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při. teplotě 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 6,5 g 5-(4-/3,4-dichlorfenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolldonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 186 °C.
Výchozí l-/3,4-dichlorfenyl/piperazin je možno získat způsobem podle publikace L. Thunus, C. L. Lapiere a N. Vebreke, Ann. Pharm. Fr. ' 38, 353, 1980.
příklad 18 ’ Г ·
Směs 3,2 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinpnu a 4,4 g l-/4-dimethylaminofenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 35 minut na teplotu 145 °C. Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyj^ celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se usuší na vzduchu. .
«
Tímto způsobem se získá 4,5 g surového prostu o teplotě tání 210 °C. Tento produkt se rozpustí ve 155 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs zatepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu 20 °C na 3 hodiny. Výsledné krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 10 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa . při teplotě 20 °C za př^omnos^ hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 2,9 g 5-/44-/4dimethylaminofenylll-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve efreě krémově zbarvený^ krystalků o tep^^ tání 212 °C.
Výchozí l-/4-(iimehУllamioofenyl/piptrazin je možno získat následujícím způsobem^:
Směs 25 g dihydrochloridu Ν,Ν-dnmethyl-p-eenyleniiaeinu, 21,4 g hydro^l^Mu bisr/2-chlc ethyl/aminu a 33,2 g uhličitanu draselného v 80 ml 2-butoxytthaoolu se zahřívá za stálého míhání 17 bo^n na teplotu 155 °c.
Pak se reakční směs zchladí, přidá se 400 ml destilované vody a vodná fáze se 3x promyje celkovým množstvím 450 ml ethy^c^át^. Pak se vodná fáze upraví na pH 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, pak se nasytí chloridem sodným a pak se extrahuje 3x celkovým množstvím 450 ml ethy^cet^^.
Organické extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto zj^sobem se-získá 21 g výsletoéto ^o^kte.
Tento produkt se rozpustí ve 210 ml ethanol. Takto získaný roztok se smísí s 35 ml . ^han^ového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 7N a pak se zchladí na 2 hodiny , na ^plo^ př^Kžně 4 °C.
2 40982
Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 75 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 100 ml diethyléteru a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 18 g produktu o teplotě tání 200 až 205 °C. Tento produkt se rozpustí ve 180 ml destilované vody. Získaný roztok se upraví na pH přibližně 11 přidáni^ 13 ml hydroxidu sodného o koncentraci 10 N ve vodě, pak se roztok nasytí chloridem sodným, 4x se extrahuje celkovým množstvím 400 ml ethylacetátu.
Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, roztok se zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého-tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,2 g výsledného produktu.
Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s náplní '73 g kysličníku' křemičitého o průměru zrn 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá methanolem a odebírají se frakce o objemu 100 ml.
První frakce se odloží, dalších 7 frakcí se slije a odpaří dosucha za sníženého tlaku
2,7 kPa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 4,5 g l-/4-dimethylaminofenyl/piperazinu ve formě hnědého oleje, který stáním krystalizuje.
R^ - 0,15 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití methanolu jako elučního činidla.
Příklad 19 *
Směs 4,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a '9,3 g 4-/4-chlor-3-trifluormethylfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání hodinu na teplotu 130 až 139 °C, přičemž vznikající ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení se reakční směs zředí 25 ml ethanolu a získaný roztok se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 16 hodin.
Vysráží se produkt a ke směsi se přidá 25 ml diethyléteru, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 6,2 g surového produktu o teplotě tání 152 °C. Tento produkt se rozpustí v 60 ml ethylacetátu o teplotě varu а к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení, načež se roztok za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu 4 °c. Vzniklé kťystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 15 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě,20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 4,8 g 5-p-/4-chlor-3-trifluormethylfenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu jako bílé krystaly o teplotě tání 155 °C.
Příklad 20
Směs 4,7 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 8,3 g 4-/3,4,5-trimethoxyfenyl/piperazinu se za stálého míchání hodinu zahřívá na teplotu 140 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací.
Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml ethanolu к uvedení získané pevné látky do suspenze. Krystalky se pak oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 6 ml ethanolu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 3,1 g surového produktu o teplotě tání 138 °c. Matečný louh po krystalizaci se o^aH (iosucta za sn^enéto tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se získá 9,5 g produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci o průměru 3 mm a obsahem 240 g kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,04 až 0,063 mm.
Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 za tlaku 51 kPa, odebírají se frakce po 50 ml. Prvních 10 frakcí se odloží, dalších 12 frakcí se sMje, odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C.
Tímt.o způsobem se získá З,4 g produktu o teplotě tání 130 °C. Tento produkt se . spojí se svrchu-<získaným prvním podílem 3,1 g produktu a přidá se 80 ml ethylacetátu o teplotě varu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu zchlazeného na teplotu 4 °C a pak se usuší za sníženého tteku 2,7 kPa při teplotě 20 °C'za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá celkem 4,5 g 5-£4-/3,4,5-trimethoxyfenyl/l-piperazinylj2-pyrrolidinonu ve formé krémově zt)arvené krystalické tetky o teplotě toní 140 °C.
příklad 21
Směs 8,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,1 g l-/nitrofenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 30 minut a současně se vznikající ethanol odstraňuje destilací.
Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml diethyléteru, čímž se získaná pevná látka uvede do suspenze.
Takto získané krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 12 g surového výsledného produktu o teplotě tání 196 °C.
Tento produkt se rozpustí v 5.75 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se . zchladí na 48 hodin na teplotu přibližně 4 °C. ’
Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tteto 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu drasete ného ve formě pelet.
Tímto způsobem se zteto 10,3 g 5-[4-/2-nitrofenyl/l^^iperazinyl]2-pyrrolidinonu jato oranžové krystoly o toplotě tání 197 °C.
příklad 22
K roztoku 14,5 g 5-fenylpyrrolidindionu v 580 ml ethanolu se přidá 4,7 g borohydridu sodíku. Ztetoná suspenze se zchladí na teploto v rozmezí 0 až -5 °C. Pak se v průběhu 2 hodin přidá při teplotním rozmezí 0 až -5 °C 11,7 ml ethanotovéto roztoto kysehny chlorovodíkové o koncentraci 7,1 N. Suspenze se míchá 2 todtey a 30 minut při toptetó 0 °C.
Pak se znovu přidá 6 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 7,1 N a reaton-í směs se pak míchájještě 1 hodinu při teplotě přihližně 0 °C. Pak se přidá 50 ml ethanolového roztoku ' hydroxidu draselného o koncentraci 10 % ' /hmot./obj. %/ a reakční směs se míchá ještě 16 todin při ' topteto přibližně 20 °C.
Pak se takto získaná pevná látka oddělí filtrací a filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kpa při teplotě 45 °C. 19,7 g takto získaného výsledného produktu se smísíš se 190 ml diethyléteru a nerozpustný podíl se oddělí filtrací.
Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 50 °C. Tímto způsobem se získá celkem 14 g· výsledného produktu.
K tomuto produktu se přidá 11 g N-fenylpiperazinu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 140 °C celkem 45 ml-nut.. Pak se reakění směs zchladí a získaný roztok se zředí 50 ml methanolu a pak se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 minut. ,
Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml methanolu a pak ještě 2x celkovým množstvím 20 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého- tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti. hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 9,6 g produktu o teplotě tání 158 až 160 °C. Tento produkt se rozpustí ve 290 ml vroucího ethanolu, získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.
Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °C na dobu 48 hodin. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a pak ještě 2x celkovým množstvím diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsobem se získá 7,3 g 3-fenyl-5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2-pyrrolidinonu jako bílé krystaly o teplotě tání 174 °C.
Monatsh., £4, 422 /1903/.
3-fenyl-2,5-pyrrolidlndion je možno a J. Hecht, získat způsobem, popsaným v publikaci R. Wegscheider
Příkla
Směs 9
5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a teplotu přibližně 140 °C a reakcí směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým °C za přítom8 g 4-fenylpiperidinu se zahřívá 20 minut za stálésoučasně se odstraňuje vznikající ettonol destilací.
g ho míchání na Po zachlazení množství ethylacetátu a pak se suší za sn^eného tlaku 2,7 kpa při teplotě 20 nosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
Tímto způsotem se získá 10,7 g surového pro^ktu o teplotě tání 198 se rozpustí ve 430 ml vroucího acetonitrilu. Takto získaný roztok se smísí uhlí k odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na dobu 4 přibližně 4 °C.
°c. Tento produkt s 0,5 hodin g aktivního na teplotu
Získané krystaly se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím a pak se suší za snHen^o t^ku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.
ml acetonitrilu
Tímto způsobem krystalické látky o se získá celkem 8,6 g teplotě tání 200 °C.
p
5-/4-fenylpiperidino/-2-pyrrolidinonu ve formě bílé
Příklad 24
Postupuje se způsobem podle příkladu 5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2-pyrrolidinon, -pyrrolidinon jako bílé krystaly o teplotě tání 84
1, avšak místo 5-ethoxy-5-pyrrolidinonu se užije čímž se získá l-inethyl-5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2°C.
I. Popis použitých testů,
1/ toxicita
Stanoví se dávka DLgo, která vyvolá uhynutí u 50 % pokusných myší při perorálním podání.
2/ antagonismus deprese, vyvolané tetrabena-zinem u krys způsobem podle publikace M. Giurgea, J. Dauby, S. Levis a C. Giurgea, Med. Exp. ' 249 /1963/.
V případě, že se krysám podá podkožně dávka tetrabenazinu 10.mg/kg /krysy o hmotnosti 130 až 170 g/, je možno pozorovat po 15 minutách po injekčním podání sedac až prostraci s poklesem očních víček.
Pokusná látka se krysám podá podkožně nebo perorálně 1 hodinu před podáním tetrabenazinu. Zvířata · se uloží izolovaně do nádob z průhledného skla a pozorují se po 30 minutách, 1 hodině, 1 1/2 hodině a 2 hodinách po injekci tetrabenazinu.
U každého zvířete se hodnotí stav oční štěrbiny: uzavření nebo otevření /alespoň na polovinu/. · Otevření oční štěrbiny je průkazem antitetrabenazinového účinku zkoumané látky.
Byly užity 4 krysy na 1 dávku a 3 nebo 4 dávky u každé sloučeniny. ED5Q produktu je dávka, která potlačuje ptosu u 50 % zvířat, jimž byl podán tetrabenazin.
Výsledky jsou uvedeny·v následující tabulce II.
II · - Výsledky· biologických pokusů
| Sloučenina z příkladu | Toxicita /myš/ /DL5o mg/kg perorálně/ | Tetrabenazine /krysa/ DE50 /mg/kg/ | |
| podkožně | perorálně | ||
| 1 | 100 - 300 | 5,3 | - |
| 2 | 100 - 300 | 5,3 | - |
| 3. | 100 - 300 | 20.5 | - |
| 4' | 100 - 300 | 6,25 | - |
| 5 | 100 - 300 | >80 | - |
| 6 | 100 · - 300 | #30 | - |
| 7 | 100 - 300 | 5,7 | |
| 8 | 300 - 900 | 3 | - |
| 9 | é300 | 7.5 | - |
| 10 | , 100 - 300 | >45 | - |
| 11 | 300 - 900 | 10 | - |
| 12 | 100 - 300 | 18.5 | - |
| I3·· .. | : >300 | 15 | - |
| 14 ; | ; . 100 - 300 | 6.6 | - |
| . : · 15. ' '·’· : | • . · >300 | >30 | - ' |
| ' 16 ·-.' : ·'. | . . . přibližně 900 | 21.5 | - |
| ' .1.7 . · · ..' | 3(0-900 | - | >50 |
| · 18 ' | . 100 - 300 | 60 | - |
| . . 19' ‘ | 300 - 900 | >80 | - |
| 20 | é900 | 13 | - |
| 21 | 100 - 300 | 14 | - |
| 22 | atoxická při 900 | · - | >135 |
| 23 | 100 - 300 | 19 | - |
| 24 | 100 - 300 | 10 | - |
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky bud ve volné formě nebo ve formě jejich adičních solí s kyselinami nebo zásadami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
Může jít o prostředky, obsahující pouze účinnou látku obecného vzorce I nebo o prostředky, které obsahují ještě další složky, a to kompatibilní složky inertní nebo fysiologicky aktivní. Takto získané farmaceutické prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo rektálně. .
Z pevných farmaceutických prostředků může jít o tablety, pilulky, prášky, uložené zejména v želatinových kapslích nebo ve škrobových oplatkách nebo o granula. V těchto prostředcích se účinná látka může nacházet ve směsi s jedním . nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharoza, laktcóza nebo kysličník křemičitý.
Tyto prostředky mohou také obsahovat ještě jiné složky než ředidla, například kluzné látky jako stearan hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky /dražé/ nebo laky. ’
Jako kapalné prostředky pro perorální podání je možno ..použít roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel jako jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej.
Tyto prostředky rovněž mohou obsahovat ještě jiné složky než ředidla, například zvláčňovadla, sladidla, zahušřovadla, aromatické látky a stabilizační činidla.
Sterilní prostředky, určené pro parenterální podání, jsou s výhodou vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo prostředí je možno užít vodu, propylenglykol, polyethylenglyko^l, rostlinné oleje, zejména olej olivový, organické estery vhodné pro injekční použití, například ethyloleát a další vhodná organická rozpouštědla. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, například změkčovadla, látky, udržující isotonii prostředí, emulgátory, dispergační a stabilizační činidla.
Sterilizaci těchto prostředků je možno ’ uskutečnit různým způsobem, například filtrací, včleněním sterilizačních činidel, zářením nebo zahřátím. Je také možno tyto prostředky získat tak, že se užije sterilní pevná látka která se těsně před použitím rozpustí .nebo uvede do suspenze ve sterilním kapalném prostředí.
Prostředky, určené pro rektální podání jsou kapsle nebo čípky, které kromě účinné látky obsahují také látky pomocné, například kakaové máslo, polosynthetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
V lidském lékařství je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu užít ve formě farmaceutických prostředků k léčbě depresivních syndromů a psychasthenických stavů. Užití dávky závisí na požadovaném účinku a na délce léčby.
Obvykle se pohybují v rozmezí 10 až .300 mg denně při perorálním nebo podkožním podání u dospělého a podávají se najednou nebo v několika dílčích dávkách.
Výsledná dávka v jednotlivých případech závisí na věku, hmotnosti nemocného a dalších okolnostech.
Dále bude jako příklad' uvedeno složení některých prostředků obsahujících látky, vyrobené způsobem podle vynálezu.
Příklad A
Ampule, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky, je možno připravit při použití následujícího roztoku: · ‘ .
Složka
Množství
5-^4-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl] 2-pyrrolidinon 100 mg vodný roztok kyseliny chlorovodíkové o koncentraci O,1 N
3,65 ml destilovaná voda ml
Takto získaný roztok se rozdělí stejnoměrně do 10 ampulí.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby pyrrolidinových derivátů obecného vzorce IRo /I/ kdeA znamená atom dusíku, n znamená 0, £ znamená 1, 2 nebo 3,R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, rq znamená atom vodíku nebo fenyl a symbolyY stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, neboA znamená atom dusíku, n znamená 1 aR, Ro a Y znamenají atomy vodíku, neboA znamená skupinu «СН-, n znamená 0, лR, Ro a Y mají svrchu uvedený význam, ' přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i edičních solí..těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde /II/A, Y, ' n a' £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III /111/ kdeR a mají svrchu uvedený význam aRj znamená alkylový zbytek, načež se získaný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Zppsso ppdle bodu 1 pro výrobu ppyrolidinooýýc derivátt obbccého vzorce I
X- /1/ kde 1 (vIb A znamená atom dusíku, o znamená 0, £ znamená 1, 2 až 3,R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek,Ro znamená atom vodíku a symbolyY, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, odtibskupdnu, Udalkylamdnoskupinu, trdflubrmethyl nebo hydroKyskupinu, neboA znamená atom dusíku, n znamená 1 aR, Rq a Y znamenají atomy vodíku, přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové · zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních . solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II HO—,CH2’n—Ck (Y,P /11/ kdeA, Y, n а £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III kde /III/R a RQ mají svrchu uvedený význam aRJ znamená alkylový zbytek, výsledný produkt se izoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s kyselinou. - 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I kde /I/A znamená skupinu -CH-, n znamená 0,R, Rq a Y znamenají atomy vodíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II /II/ (Y)pA, Y, n a £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidininem obecného vzorce III kdeR a RQ mají svrchu uvedený význam aR^ . znamená alkylový zbytek, výsledný produkt se izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220492A FR2537133A1 (fr) | 1982-12-07 | 1982-12-07 | Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS904183A2 CS904183A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240982B2 true CS240982B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=9279863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839041A CS240982B2 (en) | 1982-12-07 | 1983-12-02 | Production method of pyrrolidine derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547504A (cs) |
| EP (1) | EP0110795B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59110670A (cs) |
| AT (1) | ATE18548T1 (cs) |
| AU (1) | AU560075B2 (cs) |
| BG (1) | BG40808A3 (cs) |
| CA (1) | CA1208645A (cs) |
| CS (1) | CS240982B2 (cs) |
| DD (1) | DD213216A5 (cs) |
| DE (1) | DE3362566D1 (cs) |
| DK (1) | DK562783A (cs) |
| ES (1) | ES8406436A1 (cs) |
| FI (1) | FI76320C (cs) |
| FR (1) | FR2537133A1 (cs) |
| GR (1) | GR72855B (cs) |
| HU (1) | HU191903B (cs) |
| IE (1) | IE56453B1 (cs) |
| IL (1) | IL70396A (cs) |
| MA (1) | MA19966A1 (cs) |
| NO (1) | NO158218C (cs) |
| NZ (1) | NZ206498A (cs) |
| PL (1) | PL141385B1 (cs) |
| PT (1) | PT77774B (cs) |
| SU (1) | SU1240359A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA839070B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2052545T3 (es) * | 1986-02-27 | 1994-07-16 | Duphar Int Res | (n-piperidinil)-metil- y (n-piperazinil)metilazoles sustituidos con arilo que tienen propiedades antipsicoticas. |
| DK0402644T3 (da) * | 1989-05-19 | 1996-01-02 | Hoechst Roussel Pharma | N-(Aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner, fremgangsmåde til deres fremstilli ng samt deres anvendelse som medikamenter |
| US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| DE19540027A1 (de) * | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US6897213B1 (en) | 1995-11-21 | 2005-05-24 | Warner-Lambert Company | Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands |
| US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| DE69829875T2 (de) * | 1997-10-14 | 2006-03-09 | Mitsubishi Pharma Corp. | Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247549A (en) * | 1978-12-27 | 1981-01-27 | Ici Americas Inc. | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity |
-
1982
- 1982-12-07 FR FR8220492A patent/FR2537133A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-12-02 CS CS839041A patent/CS240982B2/cs unknown
- 1983-12-05 PL PL1983244921A patent/PL141385B1/pl unknown
- 1983-12-05 GR GR73154A patent/GR72855B/el unknown
- 1983-12-05 FI FI834453A patent/FI76320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 DD DD83257518A patent/DD213216A5/de unknown
- 1983-12-06 HU HU834166A patent/HU191903B/hu unknown
- 1983-12-06 MA MA20187A patent/MA19966A1/fr unknown
- 1983-12-06 NZ NZ206498A patent/NZ206498A/en unknown
- 1983-12-06 AU AU22108/83A patent/AU560075B2/en not_active Ceased
- 1983-12-06 IL IL70396A patent/IL70396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 NO NO834481A patent/NO158218C/no unknown
- 1983-12-06 AT AT83402354T patent/ATE18548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 US US06/558,775 patent/US4547504A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 SU SU833673511A patent/SU1240359A3/ru active
- 1983-12-06 JP JP58229251A patent/JPS59110670A/ja active Pending
- 1983-12-06 DK DK562783A patent/DK562783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 CA CA000442681A patent/CA1208645A/fr not_active Expired
- 1983-12-06 DE DE8383402354T patent/DE3362566D1/de not_active Expired
- 1983-12-06 PT PT77774A patent/PT77774B/pt unknown
- 1983-12-06 IE IE2867/83A patent/IE56453B1/xx unknown
- 1983-12-06 ZA ZA839070A patent/ZA839070B/xx unknown
- 1983-12-06 EP EP83402354A patent/EP0110795B1/fr not_active Expired
- 1983-12-07 BG BG063371A patent/BG40808A3/xx unknown
- 1983-12-07 ES ES527897A patent/ES8406436A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5919789A (en) | Xanthines and their therapeutic use | |
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR970011298B1 (ko) | 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| DE60307875T2 (de) | Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen | |
| KR870001483B1 (ko) | 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0089028B1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1256105A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| CS240982B2 (en) | Production method of pyrrolidine derivatives | |
| EP0383171A2 (en) | 2,3,23-trihydroxy-urs-12-ene derivatives for treating cognitive disorders | |
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| US3001992A (en) | S-niteo-z-fubftjewdene | |
| EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| DE3432985C2 (cs) | ||
| US3523120A (en) | Piperonyl-piperazine compounds | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| EP0079639A1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| IL37431A (en) | Pharmaceutical compositions containing derivatives of thiazolino(3,2-a)pyrimidin-5-one,certain such novel derivatives and their preparation | |
| US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines | |
| SU1072809A3 (ru) | Способ получени тиадиазолтетрагидроизохинолина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли |