FI74455C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt acceptabla salter daerav. - Google Patents

Description

1 74455 2

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 780073 (patentti 72316)

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää määrättyjen uusien 2 N -aryy1isulfonyyli-L-arginiiniamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on erikoista arvoa johtuen niiden erinomaisista verisuonitukoksia estävistä ominaisuuksista ja alhaisesta myrkyin syy destä.

Tähän asti on tehty useita yrityksiä uusien ja parempien ai- ... 2 neiden saamiseksi verisuonitukosten käsittelemiseksi. N - (p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiiniesterit on todettu sellaisiksi aineiksi, joita voidaan käyttää tähän tarkoitukseen ja niiden on todettu tehokkaasti liuottavan verihyytymiä (kts. US-patenttijui kaisua n:o 3 622 615 ). Eräs yhdisteryhmä, joka on todettu erittäin käyttökelpoiseksi spesifisenä verisuoni-tukoksia estävänä aineena, on N -dansyyli-L-arginiiniesteri tai -amidi (US-patenttijui kai su n:o 3 978 045). Kuitenkin tarvitaan jatkuvasti erittäin spesifisiä verisuonitukoksia estäviä aineita, joilla on alhainen myrkyl1isyys.

2

Nyt on todettu, että tietyillä uusilla N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidei11 a on verisuonitukoksia estävä aktiivisuus ja alhaisempi myrkyllisyys kuin em. US-patenttijui kaisusta 3 978 045 tunnetuilla N -dansyyli-L-arginiiniesterei11ä ja -amideilla käytettäessä yhtä tehokkaita määriä.

2 74455

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttises-2 ti aktiivisen N -aryy1isulfonyyli-L-argini1niamidi n tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava (I): HN^ ^ C - N - CH CH CH CHCOR (I) / l 2 2 21 Η„ΤΓ h HN$On 2 I 2

Ar jossa R on

R

-N ^ ^ CH-COOR I 3

R

2 jossa R on C-C -alkyyli, C -C -aikoksialkyy1i, C -C -alkyy-1 2 7 2 8 2 8 1itioalkyyli, C^-C^-al kyy 1isulfinyy1iai kyy 1i, C -C ^-aral- kyyli, C -C -sykloalkyyli, furfuryyli, tetrahydrofurfuryyli tai tetrahydro-4-pyranyy1imetyyli, R on vety tai C-C -alkyyli, : : : 2 16 on vety tai C^-C^-alkyyl1, ja

Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituenti11 a, jona on amino, C -C -aikyyliami no, C -C - 16 14 aikanoyyliamino, C -C -hydroksiaikyyli, C -C -fenyyliai kyy- 15 7 10 li tai C -C-hydroksialkoksi; tai 1 5

Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituenti1 la, jona on hydroksi, C -C -alkyyli tai 16 C -C -alkoksi, ja vähintään yhdellä substituenti11 a, jona 1 6 on C^-C^-aral kyyl i, C^-C^-al kyy 1 ikarbonyy 1 i tai fenyyli; tai

Ar on bifenyyli-, fenoksifenyyl1-, dibentsotienyyli-, 9,9-di oksodibentsoti enyyli-, fenoksati-inyyli-, kinolyy1i-, ftalatsinyyli-, fenatsinyyli- tai akridinyyl1 ryhmä, joista kukin on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useam- 3 74455 maila hydroksi-, C^-C^-al koksi - tai C^-C^-al kyy 1 i ryhmäl 1 ä ; tai

Ar on C-C-sykloalkyylife nyyli-, f1uorenyy1i-, tioksan- 9 lo tenyyli- tai 2H-kromenyyliryhmä, joista kukin on substituoi-maton tai substituoitu yhdellä tai useammalla C -C -al-kyyli-, C^-C -ai koksi- tai oksoryhmäl1ä; tai

Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituenti 11 a, jona on C -C -haioalkoksi-, C -C -alkoksial- 14 2 7 koksi tai C -C -aikoksikarbonyylialkoksi ryhmä, ja mahdol- O / lisesti substituoitu fenyyliryhmä on substituoitu edelleen vähintään yhdellä substituenti11 a, jona on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, hydroksi tai halogeeni.

Ryhmän R kaavasssa ryhmä R^ on esimerkiksi etyyli, propyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, heksyyli, metoksimetyyli, : etoksimetyy1i, propoksimetyyli, 2-metoksimetyy1i, 2-etoksi- etyyli, 2-propoksietyy1i, 2-metoksipropyy1i, 3-metoksipropyy-li, 3-etoksipropyyli, 3-propoksipropyy1i, 4-metoksibutyyli, 4-etoksibutyy1i, metyy1itiometyy1i, etyy1itiometyyli, propyyli ti ometyyl i , 2-metyylitioetyyli, 2-etyy1itioetyy1i, 2-pro-pyyli ti oetyy1i, 3-metyy1i tiopropyyli, 2-metyyli tiopropyy1i, 3-etyyli ti opropyy1i, 3-propyy1i ti opropyyli, 4-metyy1i ti obu-tyyli, 4-etyy1itiobutyyli, metyy1isulfinyy1imetyy1i, etyyli -sulfinyy1imetyy1i, propyy1isulfinyy1imetyy1i, 2-metyy1isulfi-nyylietyyli, 2-etyy1isulfinyy1ietyy1i, 2-propyylisulfinyy1i-etyyli, 3-metyy1isulfinyy1ipropyy1i, 3-etyylisulfinyylipropyyli, bentsyyli, fenetyyli, 3-fenyylipropyy1i, 4-fenyylibutyy1i, 1-fenyylietyy1i, 2-fenyylipropyy1i, sykiopropyy1i, syklobutyy-li, sykiopentyy1i, sykioheksyyli, sykioheptyyli, syklo-oktyy-li, syklononyyli tai syklodekyyli ja R^ on esimerkiksi vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai tertbutyyli ja R^ on esimerkiksi vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai tertbutyy1i.

4 74455

Tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat mm. seuraaavat: N -(2-fenoksati-i nyy1i su1 fonyy1i)-L-argi nyy1i-N-tetrahydro-furfuryy1iglysi ini, N -(2-fluoreenisulfonyyli)-L-arginyy1i-N-(2-metoksietyy1i) glysiini, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että G G 2 a) N -substituentti poistetaan N -substituoidusta N - aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidista, jolla on kaava:

HN

^\C - N - CH CH CH CHCOR (XX) / I „ 2 2 21 HN R" HNSC)

:'Γ: I I

R' Ar jossa R ja Ar on määritelty edellä, R' ja R" ovat vety tai guanidino-ryhmän suojaryhmä, ja ainakin toinen ryhmistä R' ja ·;·; R" on guani di no-ryhmän suojaryhmä, happohy drolysoi mall a tai hydraamalla ja haluttaessa hydrolysoidaan näin saatu reaktio-tuote, tai 2 b) N -aryylisulfonyyli-L-arginyy1ihaiogenidi, jolla on kaa- : -.. v a :

HN

^ C - N - CH CH CH CHCOX (XXII) / I 2221 H N H HNSOft

9 I

Ar jossa Ar on määritelty edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava RH (IV) 5 74455 jossa R on määritelty edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu reaktiotuote, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmässä a) happohydrolyysi toteutetaan yleensä saattamalla N -substituoitu N -aryy1isulfonyy1i-L-arginiiniami-di (XX) ja happoylimäärä, esim. fluorivety-, kloorivety-, bromivety- tai trifluorietikkahappo, kosketuksiin keskenään ilman liuotinta tai 1iuottimessa, kuten eetterissä (tetrahyd- rofuraani, dioksaani), alkoholissa (metanoli, etanoli) tai o etikkahapossa lämpötilassa välillä -10 ja 100 C, edullises-o ti 10-60 C, ja vielä edullisemmin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ja 24 tunnin välisen ajan. Tuotteet erotetaan haihduttamalla liuotin ja ylimääräinen happo tai hankaamalla sopivan liuottimen kanssa, jota seuraa suodattaminen ja kuivaaminen.

: 2 Johtuen ylimääräisen hapon käytöstä ovat tuotteet yleensä N - aryylisulfonyy1i-L-arginiiniamidien (I) happoadditiosuoloja, 6 74455 jotka voidaan muuttaa helposti neutraloimalla vapaaksi amidiksi.

Nitroryhmän ja oksikarbonyyliryhmän, esim. bentsyylioksikar-bonyyliryhmän ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmän, poistaminen toteutetaan helposti hydraamalla.

Samanaikaisesti muutetaan bentsyyliesteriryhmä, joka voi sisältyä R-ryhmään, karboksyyliryhmäksi hydrauk- sella.

Hydraus toteutetaan inertissä reaktioliuot- timessa, esim. metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, vedyllä aktivoidun katalyytin, esim. Raney-nikkelin, palladiumin tai platinan, läsnäollessa vetykehäs-sä lämpötilassa, joka on 0°C ja liuottimen kiehumispisteen : välillä ja edullisesti 10-80°C, 2-120 tunnin kuluessa.

* * * : Vedyn paine ei ole kriittinen ja ilmakehän paine on riittävä.

‘ 2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit (I) erotetaan suodatta-maila katalyytti, jota seuraa liuottimen haihduttaminen.

2 N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit (I) voidaan puhdistaa trituoimalla tai kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuotti-mesta, kuten dietyylieetteri-tetrahydrofuraanista, dietyyli-eetteri-metanolista ja vesi-metanolista, tai suorittamalla kromatografinen käsittely piioksidigeelin avulla.

' . * Q 2 Lähtöaineena käytetyt N -substituoidut N -aryylisulfonyyli-- L-arginiiniamidit (XX) voidaan valmistaa seuraavasti:

HN

- N - CH-CH^CH„CHCOOH (Π) -^ / I 222.

H N 1 1 2W H NH2 7 74455 HNX +RH (IV) C - N - CH2CH2CH2CHCOOH (III) _^

HN I I

I R" HN

I I

R' R"· ΗΝχ C - N - CH„CH„CH„CHCOR (V) I 2 2 2. -? HN I '

I R" HN

I I

R' R'"

HN

yZ - N - CH2CH2CH2CHCOR (XIX) ArS09X (VIJ)

HN^ I I

I R" NH„ R' 1 ·:· HN v

X

::: C - N - CHoCHoCHoCHC0R (XX) / \ l 2. 2. - WKT I 1 I R" HNS02

R' I

Ar : **· Edellä esitetyissä kaavoissa R, Ar, X, R' ja R" on määritelty •} edellä. Ryhmien R' ja R" ollessa guanidinoryhmän suojaryhmiä, . ne ovat edullisesti nitro, tosyyli, trityyli tai oksikarbo- nyyli. R"' on α-aminoryhmän suojaryhmä, kuten bentsyyli-oksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli.

**'. Edellä esitetyssä kaaviossa L-arginiiniamidit (XX) voidaan valmistaa suojaamalla L-arginiinin (II) guanidino- ja ot-ami- noryhmät nitraamalla, asetyloimalla, formyloimalla, ftaloyloi- malla, trifluoriasetyloimalla, p-metoksibentsyylikarbonyloi- malla, bentsoyloimalla, bentsyylioksikarbonyloimalla, tert- butoksikarbonyloimalla tai trityloimalla, ja kondensoimalla G 2 sitten muodostunut N -substituoitu N -substituoitu L-arginiini 8 74455 (III) vastaavan aminohappojohdannaisen (IV) kanssa käyttäen sellaista tavanomaista menetelmää kuin happokloridimenetelmää, atsidimenetelmää, seka-anhydridimenetelmää, aktivoitua este-rimenetelmää tai karbodi-imidimenetelmääg ja poistamalla tämän jälkeen selektiivisesti ainoastaan N -substituoidun 2 2 N -substituoidun L-argin1iniamidi n (V) N -substituentti

hydraamalla tai happohydrolyysi11ä ja kondensoimalla sitten G

täten saatu N -substituoitu L-arginiiniamidi (XIX) aryyli-sulfonyylihalogenidin (VII) kanssa, edullisesti kloridin kanssa, emäksen ollessa liuottimena. Aminohappojohdannaiset (IV) , jotka ovat lähtöaineita vai mistettaessa N -substi- 2 tuoituja N -substituoituja L-arginiiniamideja (V), voidaan esittää seuraavalla kaavalla: X Ri H-N (VIII)

^ CH-COOR

.·: : | 3 ·: r2

Edellä mainitussa kaavassa R„, R„ ja R„ on määritelty 12 3 edellä.

Edellä esitetyn kaavan (VIII) mukaisia aminohappojohdannaisiä voidaan valmistaa kondensoimal1 a haiogeeniasetaattia, 3-halo-geenipropionaattia tai 4-halogeenibutyraattia sellaisen sopivan amiinin kanssa, jolla on kaava R NH (katso J. Org.

Chem., 25 728-732 (1960).

... Kondensaati oreak ti o toteutetaan yleensä ilman liuotinta tai 1 iuottimessa, kuten bentseenissä tai eetterissä, orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin, läsnäollessa o lämpötilassa 0-80 C 10 minuutin ja 20 tunnin välisenä aikana. Reaktion päättymisen jälkeen erotetaan muodostunut amino-happojohdannainen sellaisilla tavanomaisilla menetelmillä kuin uuttamalla jollain sopivalla liuottimena tai haihduttamalla reaktioliuotin ja puhdistamalla tämän jälkeen tislaamalla alipaineessa.

9 74455

Ami nohappojohdannaisi sta ovat ami nohappo-tert-butyy1iesteri -johdannaiset edullisimpia, koska ne voidaan helposti muuttaa muiksi esterijohdannaisiksi happohydrolyysi 11ä vastaavan alkoholin läsnäollessa käyttäen epäorgaanista happoa (HC1, H2S°4 Jne*^ tai käyttäen orgaanista happoa (toiueenisul -fonihappoa, tri f1uorietikkahappoa jne.).

Aryy1isulfonyylihaiogenidit (VII), jotka ovat lähtöaineita 2 valmistettaessa N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamideja (I), voidaan valmistaa haiogenoimal 1 a vastaavia aryy1isulfonihappoja tai niiden suoloja, esim. natriumsuoloja, tavanomaisilla menetelmillä, jotka ovat alan asiantuntijalle hyvin tunnettuja.

Käytännössä toteutetaan haiogenoiminen ilman liuotinta tai sopivassa 1 iuottimessa, esim. haiogenoidussa hiilivedyssä tai DMF:ssä, haiogenoimi sai neen, esim. fosfori oksi k 1 ori di n, tio-nyyliki ori di n, fosfori triklori di n, fosfori tri bromi di n tai fosforipentakloridin läsnäollessa lämpötilassa välillä -10 ja 200 C 5 minuutin ja 5 tunnin välisen ajan kuluessa. Reaktion päättymisen jälkeen kaadetaan reaktiotuote jääveteen ja uutetaan sitten liuottimena, kuten eetterillä, bentseeni11ä, etyyliasetaatillla, kloroformilla yms.

Aryylisulfonyylihalogenidi voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen jostain sopivasta 1iuottimesta, kuten heksaanista, bentseenistä yms.

2

Menetelmässä b) N -aryy 1 i sul fonyyl i-L-argi ni i ni ami di (I) valmistetaan kondensoi mall a N -aryy1isulfonyyli-L-arginyy-....· lihalogenidi (XXII), edullisesti kloridi, vähintään ekvimo-laarisen määrän kanssa aminohappojohdannaista (IV).

Kondensaatioreaktio voidaan toteuttaa käyttämättä lisättyä liuotinta emäksen läsnäollessa. Tyydyttäviä tuloksia saadaan kuitenkin käytettäessä liuotinta, kuten emäksisiä liuottimia 10 74455 (dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia jne.), tai halo-genoituja liuottimia (kloroformia, dikloorimetaania jne.).

Käytetyn liuottimen määrä ei ole kriittinen ja se voi vaih- 2 della välillä noin 5-100-kertaisesti käytetyn N -aryylisulfo-nyyli-L-arginyylihalogenidin (XXII) painoon verrattuna.

Edullisimmat kondensaatioreaktion lämpötilat ovat alueella välillä -10 ja 80°C ja edullisesti 20-50°C. Reaktioaika ei ole kriittinen, mutta vaihtelee käytetystä aminohappojohdannaisesta (IV) riippuen. Yleensä 5 minuutin ja 10 tunnin välinen aika on sopiva.

2

Saatu N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi voidaan erottaa ja puhdistaa edellä kuvatulla tavalla.

2 Lähtöaineena käytetty N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihaloge-: : : nidi (XXII) voidaan valmistaa seuraavasti: HNx " : - N - CH2CH2CH2CHCOOH (VII) +ArSQ2X ^ H2N NH2

HN H

X I

C - N - CH2CH2CH2CHCOOH (XXX) _^ h2n hnso, :· i 2 :.· Ar HN% f

/C - N - ch2ch2ch2chcox (XXID

H-N TT1* 2 HNSO~ i 2

Ar

Edellä esitetyissä kaavoissa R, Ar ja X on määritelty edellä.

11 74455 2

Edellä esitetyssä kaaviossa N -aryy1isulfonyy1i-L-arginiini (XXI) voidaan valmistaa kondensoimal1 a L-arginiini (II) oleellisesti ekvimolaari sen määrän kanssa aryylisulfonyyliha-logenidia (VII) käyttäen samanlaista menetelmää, joka on kuvattu kondensoitaessa L-arginiiniamidi aryy1isulfonyylihaio-genidin kanssa.

2 N -aryy1isulfonyy1i-L-arginyylihaiogenidi (XXII) voidaan valmistaa saattamalla N -aryylisulfonyyli-L-arginiini (XXI) reagoimaan ainakin ekvimolaarisen määrän kanssa haiogenoimis-ainetta, kuten tionyyliklori di a, fosforioksikloridia, fosfori tri kl ori di a, fosforipentaklori di a tai fosfori tri bromi di a. Haiogenoiminen voidaan toteuttaa käyttäen liuotinta tai ilman tätä.

Edullisimpia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani ja eetterit, kuten tetrahydrofu-raani ja dioksaani.

Käytetyn liuottimen määrä ei ole kriittinen ja voi vaihdella noin 5-100-kertaisesti N -aryy1isulfonyyli-L-arginiinin (XXI) painoon verrattuna.

o

Edullisin reaktioiämpöti1 a on arvosta -10 C aina huoneen lämpötilaan. Reaktioaika ei ole kriittinen, mutta vaihtelee riippuen haiogenoimisaineesta ja reaktioiämpöti1asta. Yleensä aika, joka on välillä 15 minuuttia ja 5 tuntia, on sopiva.

2

Tältä alalta on hyvin tunnettua, että sellainen N -aryylisul-fonyy1i-L-arginiiniamidi n (I) esterijohdannainen, jossa R

O

12 74455 2 on alkyyli voidaan valmistaa sellaisesta N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin johdannaisesta, jossa on vetYr tavanomaisilla esteröimismenetelmillä, jotka ovat alan asiantuntijalle hyvin tunnettuja. On myös hyvin tunnettua tältä alalta, että karboksyylihappojohdannainen voidaan valmistaa esterijohdannaisesta tavanomaisen hydrolyysi- tai asidolyysi-menetelmän avulla. Ne olosuhteet, joiden vallitessa este-röiminen, hydrolyysi tai happohydrolyysi voidaan toteuttaa, ovat asiantuntijalle tunnettuja.

2

Keksinnön mukainen N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi (I) muodostaa happoadditiosuolan erilaisten epäorgaanisten ja 2 orgaanisten happojen kanssa. Muutamat N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidit, jotka sisältävät vapaan karboksyyliryhmän muodostavat suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa.

Edellä kuvatut reaktiotuotteet voidaan erottaa vapaassa muodossa tai suolojen muodossa. Lisäksi tuote voidaan saada farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodos-sa saattamalla jokin vapaa emäs reagoimaan hapon, kuten kloo-: rivetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon, typpihapon, rikki- .·. ; hapon, fosforihapon, etikkahapon, sitruunahapon, maleiini- hapon meripihkahapon, maitohapon, viinihapon, glukonihapon, bentsoehapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bent-·’· seenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon yms. kanssa. Samalla tavoin voidaan tuote saada farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa saattamalla jokin vapaa karboksyylihappo reagoimaan emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, ammoniumhydroksidin, trietyyliamiinin, prokaiinin, dibentsyy-liamiinin, 1-efenamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-etyylipiperidiinin yms. kanssa.

Samalla tavoin käsiteltäessä suoloja emäksellä tai hapolla ai-kaansaadaan vapaan amidin regeneroiminen.

Kuten edellä mainittiin, on keksinnön mukaisille N -aryy 1 isulfcnyyli-L-ar-giniiniamideille ja niiden suoloille tunnusomaista niiden erittäin spesifinen estovaikutus imettäväisissä verisuonitukosten suhteen samoin kuin niiden oleellinen myrkyttömyys, ja tämän johdosta nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia verisuonitukosten estämiseksi.

13 74455

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia estettäessä verihiutaleiden aggregoituminen.

2

Keksinnön mukaisen N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin verisuoni-tukoksia hajottavaa aktiivisuutta verrattiin tunnetun verisuonitukoksia vastustavan aineen N2-(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinime-tyyliesterin vaikutukseen määräämällä fibrinogeenin koaguloitumisaika. Fibrinogeenin koaguloimusaikamittaukset suoritettiin seuraavasti: 0,8 ml:n suuruinen osa fibrinogeeniliuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 150 mg naudan fibrinogeeniä (Cohn-fraktio I), jota valmistaa Armour Inc., 40 ml:an boraatti-suolapuskuria (pH 7,4) sekoitettiin 0,1 ml:n kanssa boraattisuolapuskuria, pH 7,4 (vertailu), tai samassa puskurissa olevan näyteliuoksen kanssa, ja 0,1 ml trom-biiniliuosta (5 yksikköä/ml), jota valmistaa Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., lisättiin näihin liuoksiin jääkylvyllä.

Välittömästi sekoittamisen jälkeen johdettiin reaktioseos jääkyl-vyltä sellaiseen kylpyyn, jota pidettiin lämpötilassa 25°C. Koa-. guloimisajaksi otettiin se aika, joka kului siirrosta 25°C lämpöti- ; ; lan omaavaan kylpyyn siihen hetkeen, jolloin ensimmäiset fibriini-: säikeet ilmaantuivat. Niissä tapauksissa, joissa lääkenäytteitä ei *: lisätty, oli koaguloitumisaika 50-55 sek. Koetulokset on esitetty taulukossa 1. Termi "väkevyys, joka vaaditaan pidentämään koagu- loimisaika kaksinkertaiseksi", on sen aktiivisen aineosan väkevyys, joka tarvitaan pidentämään normaali koaguloitumisaika, 50-55 sekuntia, 100-110 sekunniksi.

Väkevyys, joka tarvittiin pidentämään koaguloitumisaika kaksinker- täiseksi käytettäessä tunnettua verisuonitukoksia estävää ainetta * 1 - 2 N -(p-tolyylisulfonyyli)-L-arginiinimetyyliesteriä, oli llOO^um. Inhibiittorit on esitetty taulukossa 1 esittämällä R ja Ar kaavassa (I) ja addiitioryhmä.

" 2

Annettaessa liuosta, joka sisälsi keksinnön mukaista N-aryyli- sulfonyyli-L-arginiiniamidia intravenööttisesti eläimille, säilyi voimakas verisuonitukoksia estävä aktiivisuus kiertävässä veressä 1-3 tuntia. Keksinnön mukaisten verisuonitukoksia estävien yhdisteiden puoliintumisaika kiertävässä veressä oli suunnilleen 60 min. Koe-eläinten (rotat, kaniinit, koirat ja simpanssit) fysiologiset 14 74455 tilat voitiin hyvin ylläpitää. Fibrinogeenin kokeellinen hajottaminen eläimissä, joka aikaansaatiin infusoimalla trombii-nia, voitiin valvoa tyydyttävästi antamalla samanaikaisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuuttiset myrky1H syysarvot (LD ) määritettynä antamalla laskimon sisäisesti kaavan (I)

5 O

mukaisia yhdisteitä hiirille (uroshilri 20 g) ovat noin 150-600 mg/kg ruumiin painoa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillinen LD -arvo on 50 esitetty seuraavassa taulukossa.

Yhdi ste HN v.

: ^ C - NH - (CH ) CHCOR

: : : X 2 31 H N HNSO Ar : . 2 2 ·**; Ar R LDgo (mg/kg) N-X'S CH--—^0^

Il 1 (i I /2 "N 260

XCH COOH

.·.* 2

Vastaavasti saatiin seuraavat LD, -arvot annettaessa hii- 50 rille laskimonsisäisesti US-patenttijulkaisusta 3 978 045 tun-nettuja N -dansyyl i-L-argi ni 1 ni johdannai si a.

15 74455 Y h diste

HV

C - NH - (CH ) CHCOR / 2 3 |

H N HNSO

ΑΧ N(CH 1 3 2

Yhdiste R LD (mg/kg)

oU

2 N -dansyyli-L-argini1nin -0(CH ) CH 60

b v O

n-butyy1iesteri 4-metyylΐ-1 -(N2-dansyyli- - ^-CH^ 8 L-argi nyy 1 i ) pi peri di i ni : 4-etyyli-1-(N2-dansyyl i- - >/ ^H2^H3 8 L-arginyyli)piperi diini 2-(N2-dansyyli-L-arginyyli)- - N jT J 10 isoindoliini

Vastaavat LD -arvot annettaessa yllä mainittuja yhdisteitä 50 suun kautta ovat >6000, 1310, 1375 ja 1360 mg/kg, kuten on -- esitetty US-patentti j ui kai sun 3 978 045 palstan 13 riveillä 36-44.

Edellä esitetystä ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisilla ·;· uusilla N -aryy 1 i sul f onyy 1 i-L-argi ni i ni ami dei 11 a on olennai- :··: sesti alhaisempi myrkyllisyys kuin US-patentti j ui kai susta 3 978 045 tunnetuilla yhdisteillä.

16 74455

Keksinnön mukaisia terapeuttisia aineita voidaan annostella imettäväisille, ihmiset mukaanlukien, pelkästään sellaisinaan tai yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden kanssa, joiden määrä määrätään riippuen yhdisteen liukoisuudesta ja kemiallisesta luonteesta, annostustavasta ja tavanomaisesta farmaseuttisesti käytännöstä.

Näitä yhdisteitä voidaan injektoida esim. parenteraalisesti, so. lihakseen intravenööttisesti tai subkutaanisesti. Parenteraalista annostelua käytettäessä voidaan yhdisteitä käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka sisältävät muita liukenevia aineita, esim. riittävästi suolaa tai glukoosia, liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Yhdisteet voidaan annostella oraalisesti tablettien, kapselien tai rakeiden muodossa, jotka sisältävät sopivia lisäaineita, kuten tärkkelystä, laktoosia, sokeria yms. Yhdisteet voidaan annostella ... myös sublinguaalisesti rakeiden tai juoksevassa muodossa, jolloin kukin aktiivinen aineosa on sekoitettu sokerin ja maissisiirapin ; ·' kanssa sekä maku ja väriaineiden kanssa ja dehydrattu sitten riit-: tävästi seoksen tekemiseksi sopivaksi puristusta varten kiinteään ·. muotoon. Yhdisteet voidaan annostella myös oraalisesti sellaisten liuosten muodossa, jotka voivat sisältää väri- ja makuaineita. Lääkäri määrää näiden terapeuttisten aineiden sen annoksen, joka on sopivin ihmisille, ja nämä annokset voivat vaihdella riippuen annostustavasta ja käytetystä yhdisteestä. Lisäksi annostus voi vaihdella riippuen käsiteltävästä potilaasta.

Kun seosta annostellaan oraalisesti, niin suurempi aktiivisen aineen määrä tarvitaan saman vaikutuksen aikaansaamiseksi mikä aikaansaa-daan pienempää parenteraalista annosta käytettäessä.

. Terapeuttinen annos on yleensä 10-50 mg/kg aktiivista aineosaa . parenteraalisesti ja 10-500 mg/kg oraalisesti vuorokaudessa.

Seuraavassa keksintöä kuvataan lähemmin suoritusesimerkkien avulla.

17 74455

Esimerkki 1 2 (A) N -(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginiini :

Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 83,6 g L-arginiinia 800 ml:ssa 10 %:sta kaliumkarbonaattiliuosta, lisättiin 112,7 g 2-di-bentsotiofeenisulfonyylikloridia 300 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseos-ta sekoitettiin lämpötilassa 60°C 5 tuntia, jonka ajan kuluessa tuote saostui. 1 tunnin pituisen seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa suodatettiin sakka ja pestiin peräkkäin bentseenillä ja vedellä, jolloin saatiin 127 g (76 %) N2-(2-dibentsotienyylisulfonyyli) -L-arginiinia.

... (B) N^- (2-dibentsotienyylisulfonyyli) -L-arginyylikloridi : ' ' : 2 ; ; Suspensiota, jossa oli 4,21 g N -(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L- : arginiinia 20 ml:ssa tionyylikloridia, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättäessä kylmää, kuivaa dietyylieetteriä saatiin sakka, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin useita kertoja - - 2 : : : kuivalla dietyylieetterillä, jolloin saatiin N - (2-dibentsotienyyli sulfonyyli) -L-arginyylikloridia.

2 (C) N -(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly-:·. siini-tert-butyyliesteri:

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,67 g N-butyyliglysiini-tert-

- O

butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia, lisättiin varovaisesti N -(2-: : dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridia, joka oli saatu edellä. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 1 tunti.

Tämän jakson päätyttyä pestiin reaktioseos kahdesti 20 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja haihdutettiin kuiviin.

Jäännöstä hangattiin pienen määrän kanssa dietyylieetteriä, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine. Tämä otettiin talteen suodattamalla ie 74455 ja saostcttiin etanoli-etyylieefct-eristä, jolloin saatiin 3,1 g (49 %) N2-(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyligly-siini-tert-butyyliesteriä.

I.R. (KBr) : 3350, 1740, 1625 cnf1

Analyysi - laskettu yhdisteelle C-0H,nCr’],S- · 1/2 H-SO-, (¾) : Zö jy u b Z Z 5 C 53,31; H 6,39; N 11,10 Todettu (¾); C 53,21; II 6,46; N 10,89.

(D) N2-(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini: n

Liuokseen, jossa oli 2,00 g N -(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-ar-ginyyli-N-butyyliglysiini-tert-butyyliesteriä 20 ml:ssa kloroformia, lisättiin 50 ml 15 %:sta HCl-etyyliasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jakson päättymisen jälkeen haihdutettiin reaktioseos kuiviin. Jäännös pestiin useita kertoja kuivalla dietyylieetterillä ja sitä käsiteltiin kromatograa- (r) fisesti 80 ml:ssa Daiaion w SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 mesh, H+ muoto, valmistaa Mitsubishi Chemical Industries Limited) vedessä, pestiin vedellä ja elutoitiin 3 %:sella ammoniumhydroksidiliuoksella.

’·* * 3 %*.sesta ammoniumhydroksidiliuoksesta elutoitu fraktio haihdutet- ·***· 2 • ·' tiin kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g (53 %) N -(2-dibentsotienyyli-: sulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiiniä amorfisena kiinteänä aineena.

I.R. (KBr): 3350, 1640, 1270 cm"1

Analyysi - laskettu yhdisteelle C24H3iN5°5S2 ^ : C 54,01; H 5,86; N 13,2 Todettu (%): C 53,78; H 5,97; N 12,96.

* . Esimerkki 2 (A) N2- (2-dibentsotienyylisulfonyyli) -L-arginyyli-N- (2-metoksi- ; etyyli) glysiini-etyyliesteri : * . Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,42 g N-(2-metoksietyyli)-gly-* siini-etyyliesteriä ja 4,0 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa kloroformia, joka jäähdytettiin jää-suolakylvyssä, lisättiin annoksittain 2 7,0 g N -(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyylikloridia, joka oli saatu edellä esitetyllä tavalla. Reaktioseosta sekoitettiin yli 19 74455 yön huoneen lämpötilassa. Tämän jakson päätyttyä lisättiin 50 ml kloroformia ja kloroformiliuos postiin kahdesti 25 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös pestiin etyyli-eetterillä, jolloin saatiin 5,5 g jauhemaista N2-(2-dibentsotienyy-lisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksietyyli)glysiini-etyyliesteriä.

Analyysi; laskettu yhdisteelle C25H23°6N5S2 * 1/2 n2S03 (?o) : C 50,49; H 4,07; N 11,78 Todettu (S): C 50,22; H 4,18; N 11,51.

(B) n2- (2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-(2-metoksi etyy li)glysiini:

Liuos, jossa oli 5,5 g N2-(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyy-li-N-(2-metoksietyyli)glysiini-etyyliesteriä 15 mlrssa metanolia ja 15 ml:ssa 2N-NaOH-liuosta, lämmitettiin lämpötilaan 40°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 10 tuntia. Tämän jakson päätyttyä väke-vöitiin reaktioseos ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti 200 ml:lla Daiaion ® SK 102-ioninvaihtohartsia (200-300 mesh, H+ muoto, valmistaa Mitsubishi Chemical Industries Limited) veteen pakattuna, ' pestiin etanoli-vedellä (1:4) ja elutoitiin etanoli-vesi-NH^OH: 11a : (10:9:1) .

:.'-i Pääfraktio haihdutettiin kuiviin ja pestiin etyylieetterillä, jolloin :* saatiin 3,05 g (62 %) n2-(2-dibentsotienyylisulfonyyli)-L-arginyyli-:V: N-(2-metoksietyyli)glysiiniä amorfisena kiinteänä aineena.

I.R. (KBr): 3400, 1630, 1280 cm-1

Analyysi - laskettu yhdisteelle C23H2gOgN^S2 (%): C 51,57; H 5,46; N 13,08 Todettu (%): C 51,35; H 5,63; N 12,86.

: : : Esimerkki 3 G o (A) N -nitro-N^- (tert-butoksikarbonyyli) -L-arginyyli-N-butyyli-glysiini-bentsyyliesteri!

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,4 g N^-nitro-N2-(tert-butoksikarbonyyli) -L-arginiinia 450 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin peräkkäin 12,4 ml trietyyliamiinia ja 12,4 ml isobutyyli- 20 7 4 4 5 5 kloroformaattia samalla kun liuoksen lämpötila pidettiin arvossa -5°C. 15 minuutin kuluttua lisättiin 35,0 g N-butyyliglysiini- bentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia, 12,4 ml trietyyliamiinia ja kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin sitten 15 min lämpötilassa -5°C. Tämän jakson päätyttyä lämmitettiin reaktioseos huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 400 mlraan etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 200 mltlla vettä, 100 ml :11a 5 %:sta natriumbikarbonaattiliuosta, 100 ml :11a 10 %:sta sitruunahappoliuosta ja 200 ml :11a vettä. Etyyliasetaatti-liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen liuotettiin jäännös 20 ml:aan kloroformia ja liuos lisättiin patsaaseen (80 x 6 cm), jossa oli 500 g piioksidi-geeliä kloroformiin pakattuna.

Tuote elutoitiin ensin kloroformilla ja sitten 3 %:sella metanoli- kloroformilla. Fraktio, joka elutoitiin 3 % metanoli-kloroformista,

G

haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 26,0 g (56 %) N -nitro-N2-tert-butoksikarbonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteriä siirapin muodossa.

I.R. (KBr): 3300, 1740, 1690 cm"1.

• · t · «

*· · G

: V (B) N -nitro-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteri- : : : hydrokloridi:

• * G

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 26,0 g N -nitro-N^- (tert-butoksi-*.·. karbonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteriä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 80 ml 10 %:sta kuivaa HCl-etyyliase-taattia lämpötilassa 0°C. Kolmen tunnin kuluttua lisättiin tähän liuokseen 200 ml kuivaa etyylieetteriä viskoottisen öljymäisen tuotteen saostamiseksi.

Tämä suodatettiin ja pestiin kuivalla etyylieetterillä, jolloin saa- • g tiin 20,8 g N -nitro-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteri-··*. hydrokloridia amorfisena kiinteänä aineena.

G 2 (C) N -nitro-N -(3-sykloheksyyli-4-metoksifenyylisulfonyyli)-L-’**· arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteri:

G

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,33 g N -nitro-L-arginyyli-N- 21 74455 butyyliglysiini-bentsyyliestcrj-hydrokloridia 10 mlrssa vettä ja 40 ml dioksaania, lisättiin peräkkäin 1,26 g natriumbikarbonaattia ja 2,2 g 3-sykloheksyyli-4-metoksifenyylisulfonyylikloridia lämpötilassa 5°C ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jakson päättymisen jälkeen haihdutettiin liuotin ja jäännös liuotettiin 100 ml:an etyyliasetaattia ja pestiin peräkkäin 10 ml :11a 1-n kloorivetyhappoliuosta, 20 ml :11a vettä, 20 ml :11a 5 %:sta nat-riumbikarbonaattiliuosta ja 10 ml :11a vettä.

Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä käsiteltiin kromato-graafisesti 50 g:ssa piioksidigeeliä, joka oli pakattu kloroformiin, pestiin kloroformilla ja elutoitiin 3 3 metanoli-kloroformilla. Fraktio, joka elutoitiin 3 % metanoli-kloroformista, haihdutettiin, jolloin saatiin 2,6 g (77 %) N -nitro-N^-(3-sykloheksyyli-4-metoksi-fenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteriä amorfisen kiinteän aineen muodossa.

I.R. (KBr): 3300, 2920, 1740, 1640, 1250 cm"1

Analyysi - laskettu yhdisteelle ^32^45^8^6^ : C 56,95; H 6,87; N 12,46 Todettu (¾): h'* : C 56,49 ; H 6,63; N 12,38.

i (D) N^- (3-sykloheksyyli-4-metoksif enyylisulf onyy li) -L-arginyyli- N-butyyliglysiini.

Liuokseen, jossa oli 3,00 g N -nitro-N^-(3-sykloheksyyli-4-metoksi-fenyylisulfonyyli)-L-arginyy1i-N-butyyliglysiini-bentsyyliesteriä 50 ml:ssa etanolia, 10 ml etikkahappoa ja 10 ml vettä, lisättiin 0,5 g palladium-mustaa ja tämän jälkeen seosta sekoitettiin vetyke-hässä 50 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jakson päättymisen jäl- * “ keen suodatettiin etanoliliuos katalyytin poistamiseksi ja haihdu-

tettiin kuiviin. Jäännös pestiin useita kertoja kuivalla etyylieet-: terillä ja käsiteltiin kromatograafisesti 80 ml:lla Daiaion ® SK

.··*. 102-ioninvaihtohartsia (200-300 mesh, H+ muoto, valmistaa Mitsu-• _ bishi Chemical Industries Limited) veteen pakattuna, pestiin vedellä ja elutoitiin 3 %:sella ammoniumhydroksidiliuoksella. Fraktio, joka * ' elutoitiin 3 %:sesta ammoniumhydroksidiliuoksesta, haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,5 g (72 %) N2-(3-sykloheksyyli-4-metoksi-fenyylisulfonyyli)-L-arginyyli-N-butyyliglysiiniä amorfisena kiinteänä aineena.

22 74455 I.R. (KBr): 3350, 2920, 1630, 1250 cm”1.

Analyysi - laskettu yhdisteelle C H N 0 $ (%).

2541 651 C 55,63; H 7,66; N 12,98 Todettu (%): C 55,32; H 7,39; N 12,84.

2

Erilaisia muita N -aryylisulfonyyl1-L-arginiiniamideja tai niiden happoadditiosuoloja valmistettiin synteettisesti edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien avulla ja koetulokset on esitetty taulukossa 1.

74455 23 o o o o o oo o _ ΓΛ ''O CV ri ιΛ -1 VO . ^ u vo ^ vo a« rj vo w pq

k> Ή »H iH ry »H »H »H

.. „ O O

. τ' OO OO OO OO O CO

tv-'a me» O Ό mm O m -CT c£> . g m PJ -7 CJ m vo m u-\ » *

Lvi ty *“** * * *" * * frt — ^ rv »h rv ^ rv *-< rv *.< ' * — \5 00 CO CV .T CO -T .T oo «— oo ζ O t"* co CsM rv . .

'^2-1 r\ pj pj pj pj pj t'· e- <r m >, u u rHM -I -* r-t '1 WrH ^ ^ >> Il u ------------------—-

_j i> /11 vO CO

ΓΙ *7T S~ -H -t Ή m VO Cv VO Cv ΠΝ ON

g « -g X CMM CO VO VO c~\ VOt^- .

g ·—' -U Ό VO ΌΌ f^fs^ VO VO . m tn c ·· * • »H 1 ~~ ’ " S&B* pj Ov pj Ov o pj r- .? Ξ} ίΓ 3 E £ com οό com m pj *> ^ ^<U0)U ·· ·· ·· .: ·

'-j·—!-< com Γ'-Ό mm Ον Ον OO

<>-|< mm mm mm -7-7 mm

cd I Cd Ή 4J ^ J-l Cd QJ

•H CU C T3 ....

w <n -ι-t 3 >vrJ e 3

Fu >-l O M

I 3 cn C

•r-i GJ tflj £ /—n SEE-rJO m ° ° ^ ™ f-c OT t-l W ··

« 3 II 0) C

> *J u v

o I C I

3d O -rJ Ή tJ

>ii ·ι-ι---1 I I ω cd *-> ‘ " ...

-j tJ 3 tJ ϋ u £ « · . 0 » U u D. ill Fj 3 * CO 'rl · rJ ΙΛ <3 ^ Ο CO m ··· ^^OOC-rJ^JW w m : * ; <d >, cd --e cd e c • . f-, *> cd 3 ·ι-) :cd ·η -rj . . a) > ω cd u m m • · ^ m m πΛϋ ; :¾ cd ο m o m . , > 3d 3d E Ό 3d m_____ • v: j • · o . .

• »r4 * 5 · *J :o3 ...: .h s I t I * i . . 33 33 ::: ό >»

.*.* < VJ

m 33 o u

S PJ

υ x

O X O X

PJ O CM O

.. cd S O 33 O = = = . . fj o υ o o

··. <! PJP1 PJC\J

• I 33 31 33 31 · 03 cn o o u o . : : o o \ / V / • . O CO \' \' • 3C I 33 y~ 0-23 I I . .

; : : <n t--------— ... 33 33

... U

; · CM

;.- -f a 'Q.Qt i j

υ Lt I O PJ 33 \ o //X

// \ < L·0 g y \ y° 1 K? s Ö Q Ö Φ ö u

>> O

2 C ^ N ° ^ 24 744 5 5 ^ iry O *A ο u-\ /-s Γ* 'Λ CA cA ΓΛ f| e Vi> 'Ο Ό C'- Ό Ό C0 * ^ ^ ^ »H H H r-i w • I £ Γ2 ΰ ° ο Ο Ο Ο Ο ο ο" ο OS f· ϋ 2 o ~4 O C\ \r> rt O co O Γ'»

• u -7 r> -7 ‘A .7 f\| Ο Ό .7 CV -7 CJ

H 'w' “ * ~ “ *" *· * * » · · » Γ ' ' * C~S M C\ r4 «A «H CA rH ΓΑ r-i 'O ri ►r r\ ..7 vo f/) -4 co vo ιλ

X CO CO A* ^ »A ^ IA O 03 CA O

• ^ 3 ‘ * · * · · · VO U :.5 ^ ^ ,Λ <1 Cl ri »-4 CA Γ4 Oi C4 >* U jJ !-<*-( M Ά *"< -—f *—f r-i VH »-<»-( η "λ 'm et c\ o vn vo 03 ό ca ia ca emo X ^ 0-4 -VO -4-0

^ »“4 VO Ό iA >A *A iA .7-7 IA iA IA IA

d ·· · A p* O K O Cl CO .7 (A CN Γ1 [V. IA \o ia j2 5 oi U ^ ^ ^ O ^ OI ;>A CA VO co Z-‘ Cl Cl -/ .7 Cl Cl OO Ή r-i CO co ^ »*"* Ά IA ‘A Ά IA IA IA >A U~\ »A iA -7

tr) I

m o> .‘Λ u rj f\) m d 'rt v) v) d X,r* Li 3 H O w flj

O I

^ I <u 4-> to d *

m *-i o :d G

,pA G fi R ·-* o e-*' N m oj 01 OJ

*-H '7 f—I 71 · * m e m oi e x> 47 U w l—f o 1 e 1 •Ti O * rl »f-t >t~l

V- · —, . ^ I I (/) pj /-S

M 47 3 4J E

«‘uucxo^ua Ή (O ·-! .-4 (O <\) ^ tx ^

. x) o C 'rJ 3' ^ ' -T

. . ce ^ ¢) h a E e ' * h > rt 3 ·ηΜ m 0 • * · ai > 6D erj i-> c/> en : * ; di n) U) d • · W fl o 1) n) t) > ^. ^d. E ·ΰ Λ! 1Λ ;.: ; i ' , .*. : -2 r\

" * * ;J :aj O

’ ’ -* Π I I I to 1 , • -3 .r: M 1 1 ; -o >, a: .... <c u -1™ i"' o O (Λ O r> ia c-\ oi X X “ X ' „ u X l) (V o O ... O .X u X O O O x (V- ,ϋ·* O fM ο no no M o U “O x o o x o w o s ^ 00 00 00 00 00 l‘ . 54 . ,n cj ra n oi oi n

' ♦ *.. O o'1 u u 00 O o 00 5 O

y ^ n/ \ / \/ \/ \/ ;Λ· ^ ^ ί ^ ·ί f • :c Π3--------------

O

11' rsi

·*- X

S -I „ Q Q Q Q

u u V y V X. O ,η >n - ,Λ ^ /¾. * .©· 9 Q 9 ; 0 u o ;ftf ·· VO ^ /, ΰ 00 o — φ 25 . 74455

o o ,J a *1 O O

___ o fv| »A Ci VA o» u ^ 1 ^ ·<:> cv \£>~/ \q .

CJ H *-< «H H

71 OO O Ά O O O O oo »i m {V. O c> o rv ιλ en »a vo ^ E r. rv -T Ό -7 *o o o r» cj oh r\ h r\H r\ w oh Γ/ VO CO Ά „·/ On vT> VO f1- Cv

»« Un H On 0-7 VO CO H O

X * · · · · · 3 r c/ o ri <v cv cv <v cv cv

*J 2 *-ί**-4 HH H H H 1 H HH

>> 4-1 i_» ______________ ___________ .

>> O U ~

—· J<i O Ό Γ*·» O Ό (O ti·) O CO co CV

dj t/1 X) Cf> Cn lΛ rv cv Ci HO -7 VA

c Γ3 o = · · * · *

cj i—J h vT\ »A »A »A (n- fs- · f>- {n. VO VO

Oi C ·· ..____- - _ c3 c- ^ rHco c» co Ovo rv va rvo\ 3 C ? O c- cv O o co cv cv r\ rv -l^DOJU ' * * * ·.» ·· ··

^ ^ -: rv .7 -7 *Λ -7 -7 «7 VO VD

»A vA VA VC\ »A VA VA VA VA VA

3 I

.H J_J

Hi n rj <V *J 3 *O 1/1 (Λ-i 3 t>,«H Γ: 3 le i-f O W _ · _________

/-“N

a i O | ty

Hi v/J Π « ‘e rj Ti ·ί o’ -1 N M N ° . .

^ ‘C —· c/) ··

w 3 Ξ 'J O C

3> 4J i_» w r—( -- _

o I C I

Hi O ·-« ·Η .v *^-i ·~» I | w ri yv 1 "3 i—' 33 Hi *-/ £ - u u C. O Π 3 ^ ^ ,.. un *-j ιλΟ *— .

;**3 3a Ό O C ·-< Πί O

·* * n >, n — n G £ {-. > 3 3 !3 -» ·-* , . , fj > tn »*] *V ΙΛ 1/1 • · yy Γ3 ·/} c Hi Hi • · :3 3 o ·* oj a o ; #*e > Hi Hi £ Ό Hi oi____________——___

··· · I

: .2 i ' .ti* * i i i

. I . TJ

- -J Γα •J·· < u • rv o rv cj :*: ΰ 5 o r:: 'o x 1

cv O CV O , CJ

cd o ;t; o v—/ os U 13 0 0 0 Jo < tfi Jll rv r; • ΓΜ O U r j O ϋ S S v/ \/ ’:*; * S—Λ V f v ! *e* jcv --- ---I------ • u *“

* * CsJ

::; J ; Q Ö0?0 ^,' ‘ /° JS I T °< \ ° \ s 5 8 ^ i· | <b Q <$ :@> <o>

o — —-----I

iJ , >> O 041 ^ <r ^ VA v£>‘ ί c f ' I , ^ 26 7 4 4 5 5 O O O o o o o ("v Ό rv .7 rv c-ι ^ Ό ι-4 Ό Ό νο Ό r» ^ H H H "1 - « . «,

7* O W OO OO O O O O OO

•1 “Ί CO O W W WV O Ό ΟΌ O rv r\o -r -t rv n -r -i -tn -r o

^ w rv r* r»r-( rv h rv -h n M rv^T

-T ra 0ΟΌ cvi oo _τ ό rv ιλ rv __ »H cvi oo S iiO oo t*. -tn .— rv rv rv n (vi cv n <m cm mm oo ” Jj 3 H -I -t -4 H H W H H -4 _ _ >> (j u .....

ΌΟΟ M CV .H CV f·· W M-4 Γ-ΙΌ A M Ό NO Ή CV -T -T -T^r O=0 - - COOS · ·· .. . · .. . .

jjj —1 ΌΌ Ό W W W ΌΌ ΌΌ m W

C ·· ·· ________

5 c· a oo e*. -r cv ao rv rv w Or- j’O

3 B Ξ -T -T -T Ό r- r-4 N 3\ -TM rv W

.24 o o (j ·· ·· . . . . · · .· 7 '—1 —- ΌΌ r- r- Ή OI Γ- Ό wm (O ao <·>><: w w w w ww ww ww (fl I a ·-! u .ίο u n a o c -3 n ιλ - d >v—i e a ^ Ui i-4 O ΙΛ O ----------

° I

2 I i> t, ΙΛ c ,Ξ, ΰ :rj S ^ SEE ‘—O ^ ^ ^ C' ή ^ *—* V) CO .· rs s a ci c

> 4J 4-1 W

r—^ :.: · o , c , ·· « O * *"4 · _l • · * | | (Λ rj ^-s : .· n ^ ? ·-* ^ s . ^ ~ U Cu o U D 4_ . CO V) CJ "s. ^ *«· 3 >V *U O C »-4 .V s^· ··· * O ^ Ö *-· rj S ^ v ·“* • · H > c C *^ί:π ♦ ,-» • *.* Cl > CO 4-> CO (Λ • · ^ Π to C ^ • ίΠ Π O ·*< ΟΠΟ ·;· > .* jd E -o co_____ ."·. {, ~ • · · Λ

• * u :n O

·-* E I I I I I to Ό -C ™ "O >> Π < u -r· V" « C°:~ . _ C/3- Di- O? • · · *, 05 · o - - Γ o i u i o

• · <; SN 5* S1 S1 ^ S' __cv _£M

cc: ‘m oo oooöuo ::: oo \/ \/ \/ \ /

O (Λ Z ' V

= I T f f ? • · (-)-52 1 1 ”...* _JN 2. _____________ o “ CV| • · s -f <f> © ® <?> ©f @ ( J< "* φ (o) φ (o) '0 QJ -- ---------------- u >> o n ·· CC CT» O Ή ΓΜ iH i—trH CN CN Os) 27 74455

OO OO oo lAO

(“Sr·» cvi oj oj r\i

Λ VO H VO rl Ό H Ό H

u % ^ ^ ^ Λ ^ Η Η H H H H »H»-» V> Λ , . ,, ., ..

—' ο Ά OO OO 1AO

•I ooo oooo oco f^oo °o E -a- rv r-i c-ι -r c"v ri cs u .. .. .. ,.

^ w rv cn ,-ι rv η (λ^ JTO ΟνΙΛ CV| i—( C~\ U-\

^ H N CS (VI Γ^ΟΟ ΙΛ-J

•H 3 ΌΌ VO f*. ιΛ»Λ Ό Ό

Ή H H H H H H H

>> Π JJ

>v Cl VJ ———— H Ji ¢1 Ο Ά H CO H (-1 -3 m Πω-3 CM r-l HO -? ΙΛ CV rv coos·· ·· ·· · · oil—*.13 ΌΌ v0 VO vovo ΌΌ c ·· · !____ •-I -.J ———f————— 0JC.S I VO H o VO H VO >Λη

3 E E ooo O 00 Ov Ov CM

-ϋ o o cj ·· ·· ·· ·- —1 —-1 —' f> <vi hO en cn h π <>-!< ! ΙΛ <A ΙΛ ΙΛ ιΛ>Λ ΙΛ ΙΛ ή 1 I <Η γ3 · —j i_j Λ-* ώί H ri ο 3 •h ο c s (0

η w ij 3 I—I

>1 ·Η g 3 J

Λ (H H O »I

«

0 I

1 ( o „ <Λ Ξ .

Ξ. ·-< n C ^ 31 ΞΞΞ--0 M N CV cv —> '/) —· 'Sl ..

- = O ϋ c > 4_l s^/ :.; : S I c i

o«: o -h —i .-I

I*.*. ^ ,,_I ·Η I I U> r3 Λ I

• · -j LJ 2 _l — ·· ** * u» c- y u« 5 • · ^ LO · ~* »i~i (Λ ς s • ; ; 3 -O o ^ w ···· C3 λ r; f- rj = - * . H > c r —>:r: ·»* .-4 • · · o > s r h in en *, ·; a λ e. jjl :r: n o — o n cj > h: jc ~ S .u: m . : : -h * · t-> :o

E

s s s >> < u en rv I o « o s r-^ s os « L· s =" § L? § 8 • · . U * o O O I o o o

',· cv cv cv cv cv cv CVCV

I ss sk ss s = OS tN oo oo oo oo O o \ / \/ \/ \/ ::: sJ ϊ T 'f f f>e · ^JN ^_____

* O

· ΓΝΙ

G

. rv a/^Λ =

\\ V

Λ CV

X <N ίΛ s; X i X o O ΓΛ ϋ : <u----1---1 u

>> O

5? - 00 »i* m vo

7‘ “ ^ CN <N CN

28 7 4 4 5 5 ο ^ o ^ n r\ :rö

^ \ο νο Ό φ <D

u · - > ί> CQ Η Ή ιΗ Φ ηι Ή γ-Η ^ % % % χ_# . _ > —· οο ΟΟ ΟΟ Q Ο ^ ΟΟΆ •I Ο Ό Ο <Ό ΟΝΟ ό fi ‘ΟΠ«Λ

Di ΕΞ -4Γ Cn| -ΐ CV «Η (Λ'Ο Γΐ Π ^3 Η • (J ·* ·* ·* - * · « «> * * - *—· ^ «ΛΗ rv η γλ«η η η η η η η CN Ή CO NO ΟΛ ΟΝ Ό (V <ν νο Ό -Τ -C ϊΛίΛ -3* Ο {ν» ιλ *^α οι cm co γλ r\ r\ νο νο ^ ^ Η Η ·Η *Η ι-Η*Η —♦ *Η ·Η ·Η >Ν tJ *J - .

>> ϋ ij """ —1 ο cv On cv co O cj το co μ <λ αο Γ* ό γ>· οο c\co cv cv eno χ · · ·· · · ·· ·· η«-*Λ_*· Γ*% Γ*- 1/\ ΪΤ\ ΝΟΝΟ ΙΓ\ΙΓ\ ΙΤ\ ΙΓ\ Ο e ·. .. _____ η α. cu σ\αο ό coh cv c\ 3ΕΕ γ\ cv r-\ o vo r*· o m cv Ov »ui o <u cj · · ·· ·· ·· · · —i r-t no no co <r\ uo i/> CNCsaors.

<>-.< ir\ ir\ iAvA ιλιλ .-.-.-.3-

<3 I

n ·«-* 4-» .ui u n o o e -a w VI o >* —« E 3 ^ U-i ^ o w n ““ “ t - o i

a ' O

„ ΙΛ e .

.2, ·-< "·> 'Λ 2 ^ C E 2 = ·- O N ^ N -t r-i ·-* -τ v> · * e r o o e

ϊ> U i_» W

:T: o i = i • .ui o k-* >~i . -Ui v—i i ι w n ^ • · · O *-* O *w _ii -J s !· . !£ V) (Λ ς n ^ ! ·. ^ *x o e · —< __ * *

.·, rs >» n —» n Ξ *“ ® O

··* - H > e z —»:n ·-* ·-* • · o > dc n ί-> <Λ w • · · »Ui Π LO C «li ^ . ** :n n o o n cj . > ^ -ui E -o -u; LO___ i o • · * · • · l i-j :n —* ~ I I i i i

“O JZ

n >» < u n ·—· X o o O o cv οί X ?ξ

! * S O O O

» * · · ^L, 5^5 (Λ ΞΪ O f-CO S2 * ^ 2 (V O cv o cv o ·· — o ro ··♦ OO OO r OO (J o '.·.· ^ Oi ^ cv cv CV CV cv cv i r x xx XX xx

• S ™ OO OO OO OO

:: u° \/ \/ \/ \ / ΐ ¥ ¥ i ; _cs ______ *!* o rv :"*; jj

=f ο I 0 © O Q

i; \ ° o in ) X '· o m = 5· 0 ^ Q 0 -¾ ^----—----

LJ

>> O

'2 '1 oo on o .h ^ u rv (N rv m ro 29 7 4455 1Z* o o o S o c m n :t oi 'n 0 g) '0 - r* o 2 pQ) *-C Ή »-» rS »-4 ---- V *_^ ^ ^ ^ O O N O O O O 1 O c •I VO CV Ό O CO O-η o rv 01 E rv VO H J· rv o ^ - V- • u *«« . » .

H H rV H | C*V H rv »-< -T rv n ~< rv ai j-co

rv rv O ή uv -c ao CO

•-<3 CV t\r VO VO CV rV ^ ^ U) U 3 Ψ-Ι r4 *-4 *H ·—1 ,-ι^ >". A-» *J —. .

>-, CJ l-l vofv. rj C o-* ΠίΛ-α co -v cv co cv rv - c rj o r · · ·· ·· . .

H H a Ά W VO '3 Ό O VOVO

CJ

C ·· .. ____ · «“J ' ^ Γ3 C- CX. -ί Ό ^ CO CO C\C0

3Sc M N CO «y C*·» ON VO-^T

JxiCJOJCJ · · ·· ·· ·· «-h 1—4 On O O co cO o \λ <C >-· ·< u>m uo to

rj i Γ3 ·-» u X. U Γ3 O ·-» O e "O

(Λ Wm 3 >> -^ £ 3 ^ Ut —i o w _ ___

Γ3 I

O , 2 i, 2 e? *Ξ Ξ Ξ - "o ^ M ° n *—· V) —· t/5 · ~ s o a e {

> u u V

.·:·. " I----- !:7 1 ό·ξ ..λ j ·.. * *—> * ! I ^ 1-5 ^ > ; * 3 ^ O —4 ^ .j s

* _ * *J C. CJ i-r 3 I

\ . * to W e \ * * · ^ >> O C 'w’ *·*· rj ^ t — 3 • . H > n 3 » :r3 ·-< * * * O > CO rc *»J c/i [/) . * * a --o e: ·/ v

, *^3 f*3 O ··-* O Π CJ

··· > -e·; ~ Ό Ci M _____ :·;·. .¾ j • · iJ i -« £ I I I l "O >> < u O - f _ s" • · — o o— o “

• tM O ° _ ~N S CV O

. . n. ° cv r — o ro : : : u “ n o = S o o o u

• · <1 u 'J, CJ O cv CV c-j CJ

:;*: Sv/S 3 S_g .···. 5~i f sf < r \, , · ^JN ^ _____ • Γΐ "“ · ^ r> ^ I O 5 Ci = s 1 >-. r 5 Λ s φ 8- 0 g- gj ----------

iJ

O

·. ^ lo 7-. e CM ro CO ! £ CO co r^) 30 74455

Seuraavassa taulukossa 2 esitetty yhdiste valmistettiin samalla tavoin. Tässä taulukossa esitetty viittaus aikaisempaan tekniikkaan (taulukon toisessa sarakkeessa) esittää sen yhdisteen valmistusmenetelmän, joka on esitetty toisessa sarakkeessa.

31 74455 Γ\ ± U ! / 3 « < κ —{ υ ο ν' _1 ~ ^ ~ F, U-2 J c " = \ / > τη: υ - ϊ , <£> 1 ο U '_ί υ < /\ n‘ ΐ Ο * 4J Ο « ,—Ν -?

0) \ F

(N O 'Tr' <υ α, I - ^ o e ϋ —' 9 X ·Η Γ3 1 ·>* ^ « χ χ' -Γ*

:::3- :ο o F F

rH 4-1 C

:*.* 3 χ ·η \ / : -Γ3 X ξ ; Η X 5 £

. . υ I

ΓΙ Ο 72 ^ s (^) Ο Π ·Η \Π< to χ ·η ν : ·· w ο > Ρ

< 3 «1 <-L

. <Λ 3 JP

• · · ·γ4 3 X

• ‘ f0 C !Λ )-ν . jj α -η / \ : : : ό ^ \ / • * · χ χ χ \ ! υ

·*· CJ Ή C

: γμ C ·Π m *'· O'-ι m ’ en I >—< »»*.: ei ra χ * ' < 4J ^ _ < O _ 2

Claims (6)

1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava (I): HN '^C - N - CHoCH,,CH_CHC0R (I) ^ I 2 2 2. H * 1

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu G siitä, että happohydrolyysi toteutetaan saattamalla N -2 substituoitu N -aryylisulfonyyli-L-arginiiniamidi kosketuksiin happoylimäärän kanssa lämpötilassa välillä -10 ja 100°C.

2. HNSO„ Ar jossa R on /Rl -N ' ^ CH-COOR R2 jossa R^ on C2-C^-alkyyli, C2~Cg-alkoksialkyyli, C2-Cg-al-kyylitioalkyyli , C2-Cg-alkyylisulf inyylialkyyli , C^-C^-aralkyyli, C3~C1Q-sykloalkyyli, furfuryyli, tetrahydrofurfu-ryyli tai tetrahydro-4-pyranyylimetyyli, R2 on vety tai -Cg-alkyyli, ja R^ on vety tai -C^-alkyyli, ja Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, jona on amino, -Cg-alkyyliamino, C^-C^-alkanoyyliamino, C1-Cg-hydroksialkyyli, C7~C^Q-fenyylialkyy-li tai -Cg-hydroksialkoksi; tai Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, jona on hydroksi, -Cg-alkyyli tai C^-Cg-alkoksi, ja vähintään yhdellä substituentilla, jona on C^-C^Q-aralkyyli, C2~Cg-alkyylikarbonyyli tai fenyyli; tai Ar on bifenyyli-, fenoksifenyyli-, dibentsotienyyli-, 9,9-di-oksodibentsotienyyli-, fenoksati-inyyli-, kinolyyli-, ftalat-sinyyli-, fenatsinyyli- tai akridinyyliryhmä, joista kukin 74455 33 on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksi-, C^-C^g-alkoksi- tai C^-C4-alkyyliryhmällä; tai Ar on Cg-C^g-sykloalkyylifenyyli-, fluorenyyli-, tioksante-nyyli- tai 2H-kromenyyliryhmä, joista kukin on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla g-alkyyli-, -C^Q-alkoksi- tai oksoryhmällä; tai Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu vähintään yhdellä substituentilla, jona on C^-C^-haloalkoksi-, C2-C7-alkoksi-alkoksi- tai C^-C^-alkoksikarbonyylialkoksiryhmä, ja mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä on substituoitu edelleen vähintään yhdellä substituentilla, jona on metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, hydroksi tai halogeeni, tunnettu siitä, että G G 2 a) N -substituentti poistetaan N -substituoidusta N -aryy- lisulfonyyli-L-arginiiniamidista, jolla on kaava: mi ^ C - N - CH_CH^CHoCHC0R (XX) ^ I 2 2 2I m' R" HNS0o I I R' Ar jossa R ja Ar on määritelty edellä, R' ja R" ovat vety tai guanidinoryhmän suojaryhmä, ja ainakin toinen ryhmistä R' ja R" on guanidinoryhmän suojaryhmä, happohydrolysoimalla tai hydraamalla ja haluttaessa hydrolysoidaan näin saatu reaktiotuote, tai 2 b) N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi, jolla on kaava HN v % C - N - CH„CH„CH_CHCOX (XXII) I 2 2 2 | h2nX h hnso2 Ar jossa Ar on määritelty edellä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava 34 7445 5 RH (IV) jossa R on määritelty edellä, ja haluttaessa hydrolysoidaan saatu reaktiotuote, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2 32 74455

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus toteutetaan inertissä reaktioliuottimessa aktivoivan vetykatalyytin läsnäollessa vetykehässä lämpötilassa, joka on 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että N -aryylisulfonyyli-L-arginyylihalogenidi saatetaan reagoimaan ainakin ekvimolaarisen määrän kanssa aminohappo johdannaista lämpötilassa välillä -10 ja +80°C. 35 7 4 4 5

5 Patentk rav K Förfarande för framstäl1ning av en farmaceutiskt aktiv N -ary 1sulfony1-L-argi ni namid eller ett farmaceutiskt accep-tabelt sait därav, vilken förening har formeln (I): HN - N - CH CH CH CHCOR (I) / I 2221 H N H HNSO 2 i 2 Ar väri R är /R1 -N ^ CH-COOR I 3 R 2 väri R är C -C -alkyl, C -C -aikoxiai ky 1 , C -C -alkyltioal-1 27 28 28 kyl , C^-C^-alky 1sulfiny 1 aikyl, C-C -aralkyl, C -C -cyklo- alkyl, furfuryl, tetrahydrofurfuryl eller tetrahydro-4-pyra- nylmetyl, R är väte eller C-C -alkyl, och 2 16 R är väte eller C-C -alkyl, och V JL "i Ar är en fenylgrupp substituerad med minst en substituent, som utgöres av amino, C^-C^-alky 1 ami no, C^-C^-alkanoy1amino, C-C -hydroxiai ky 1, C-C -fenylalkyl eller C -C -hydroxial- 15 7 10 15 k o x i ; e 11 e r Ar är en fenylgrupp substituerad med minst en substituent, som utgöres av hydroxi, C -C -alkyl eller C -C -alkoxi, och 16 16 med minst en substituent, som utgöres av C^-C^-aral kyl , C -C -alkylkarbonyl eller fenyl; eller 2

6 Ar är en bifenyl-, fenoxifenyl-, dibensotieny1 -, 9,9-dioxodi-bensotieny1 -, fenoxatiiny 1 -, kinolyl-, ftalazinyl-, fenazinyl-eller akridinylgrupp, av vilka envar är osubstituerad eller 36 7^455 substituerad med en eller flera hydroxi-, C -C -alkoxi-eller C^-C^-alkylgrupper, eller Ar är en C -C -cykloalkylfenyl-, fluorenyl-, tioxantenyl-9 lo eller 2H-kromeny1grupp, av vilka envar är osubstituerad eller substituerad med en eller flera C -C -alkyl-, C -C - ..... 1 10 J 1 10 alkoxi- eller oxogrupper; eller Ar är en fenylgrupp substituerad med minst en substituent, som utgöres av en C -C -haloalkoxi-, C -C -alkoxialkoxi- 14 2 7 eller C^-C^-alkoxikarbonylalkoxigrupp, och möjligen är den substituerade fenylgruppen ytterligare substituerad med minst en substituent, som utgöres av metyl, etyl , metoxi, etoxi^ hydroxi eller halogen, kännetecknat av att a) N -substituenten avlägsnas frän en N -substituerad N -ary 1sulfonyl-L-argininamid med formeln: HN. - N - CH CH CH CHCOR (XX) / »„ 2 2 2i HN R" HNSO / 1 2 / Ar R' väri R och Ar är definierade ovan, R' och R" är väte eller en skyddsgrupp för guanidinogruppen, och atminstone den ena av grupperna R' och R" är en skyddsgrupp för guanidinogruppen, medelst syrahydrolysering eller hydrering och, om sa önskas, hydrolyseras den sa erhlllna reaktionsprodukten, eller