FI72972B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara difenylbutyl-1-piperazinkarboxylat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara difenylbutyl-1-piperazinkarboxylat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72972B FI72972B FI834853A FI834853A FI72972B FI 72972 B FI72972 B FI 72972B FI 834853 A FI834853 A FI 834853A FI 834853 A FI834853 A FI 834853A FI 72972 B FI72972 B FI 72972B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- sub
- compound
- carbon atoms
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 72972
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difenyy-libutyyli-l-piperatsiinikarboksylaattien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uuden terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen difenyylibutyyli-l-piperatsiinikarboksy-laatin, jolla on kaava I
/1 R. R~ „ -Os Ks 10 NCH(CH_)_N n-c-or 1 *Q/ tt 15 jossa R on suoraketjuinen tai haaroittunut C^_^Q-alkyyli, C^g-sykloalkyyli, C7_g-aralkyyli tai fenyyli; R^-R^ ovat toisistaan riippumatta H, CH^ tai C^H,- konfiguraation ollessa cis- tai trans-konfiguraatio sillä edellytyksellä, että vain kaksi niistä on muita kuin vetyjä ja sillä edel-20 lytyksellä, että R ei ole etyyli, kun kaikki ryhmät R^-R^ ovat vetyjä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
JP-hakemusjulkaisu (Japan Kokai) 7 608 283 (CA 85: 33082m) kuvaa piperatsiinijohdannaisia, joilla on kaava A 25 R3 y—chr1chr2chr3n nr i. r=conr1r2
\ / II. R=N A
30 1 2 ]Ossa R , R = H, alkyyli, sykloalkyyli, substituoitu fenyy- 12 3 li, NR R = heterosyklinen ryhmä; R = H, halogeeni, alkyy-
SE-hakemusjulkaisu 7908701-1 kuvaa piperatsiinijohdannaisia, joilla on kaava B
2 li, alkoksyyli, CF^, °H; R -R = H, alkyyli, substituoitu fenyyli, bentsyyli; yhdisteinä, joilla on analgeettisia 35 ominaisuuksia.
3 6 2 72972
R R
?2* m jy~7 R -N-C-N N(CH )CH 1 \_/ 2 3 \ .
i * (fV r7 b 5 R5 R6 7 jossa ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, suora-ketjuinen tai haaroittunut C, .. -alkyyli, C_ Q-sykloalkyy-10 li-, C7_g-aralkyyli-, C2_^Q-alkenyyli-, fenyyli-, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, joina tulevat kysymykseen halogeenit, mm. F, Cl ja Br, alemmat alkyylit, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia ja alemmat alkoksyylit, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia, amino-, jo-15 ka voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella 1-5 hiiliatomia sisältävällä alemmalla alkyyliryh-mällä, CF-,- tai CN-ryhmä; R_, R., Rr ja ovat toisistaan riippumatta vety, alempi alkyyli, joka sisältää 1-3 hiili-atomia tai fenyyli; R^ on vety, halogeeni, mm. F, Cl tai 20 Br, alempi alkoksyyli, joka sisältää 1-3 hiiliatomia tai CF^-ryhmä; ja X on O tai S; yhdisteinä, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia.
Collect. Czech. Chem. Commun. 45 (1980), nro 11, 3182-89 mainitsee reaktiosarjän välituotteena yhdisteen,
25 jolla on kaava C
P“ö\ / \ S
>H(CH2)3N >-c-oc2h5 c .. »-0/
Kaikki edellä mainitussa JP-hakemusjulkaisussa 7 608 283 ja edellä mainitussa SE-hakemusjulkaisussa 35 7908701-1 kuvatut yhdisteet A ja B ovat 1-piperatsiini- 3 72972 karboksamidijohdannaisia, eivätkä ne ole kemiallisesti lähellä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka ovat 1-piperatsiinikarboksylaattijohdannaisia.
Siten yhdisteet A ja B ovat kemiallisesti amideja, 5 kun taas tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat karbok-syylihappoestereitä.
Yhdiste C on, kuten tämän keksinnön mukaiset yhdisteetkin, 1-piperatsiinikarboksylaattijohdannainen. Mainittu yhdiste esitetään kuitenkin ainoastaan kaavan avulla eikä 10 sitä identifioida minkään fysikaalisen vakion perusteella. Sitä paitsi mainitun yhdisteen mitään farrnakodynaamista ominaisuutta koskevia mainintoja ei ole esitetty.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on 15 yllättäen mielenterveyden häiriöiden, kuten psykoosien ja aggression, hoidon kannalta arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi ihmisten ja eläinten hoidossa .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mu-20 kaisesti valmistaa
A(a) antamalla soveltuvan klooriformaatin, jolla on kaava II
O
f» R-O-C-Cl ΣΙ 25
jossa R on edellä määritelty, reagoida 1-(4,4-diaryyli-butyyli)piperatsiinin kanssa, jolla on kaava III
(TV'" 30 HN N(CH ) ClT^ III 1 jossa Rl-R4 ovat edellä määriteltyja, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava I tai ____ - f ' 4 72972
A(b) antamalla 1-piperatsiinikarboksylaatin, jolla on kaava IV
R1 r2
s O A
" ' X T\7
RO-C-N NH 1V
u
10 reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava V
15 Y (CH ) CH' V
2 3 \ ί Tl
\ F
20 joissa kaavoissa R sekä R^-R^ ovat edellä määriteltyjä ja Y on halogeeni, edullisesti Br tai jokin muu reaktiivinen ryhmä, esimerkiksi mesyyli- tai tosyyliesteriryhmä, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava I.
25 Keksinnön mukaisissa menetelmissä käytettävät kaa van IV mukaiset 1-piperatsiinikarboksylaatit voidaan valmistaa toimenpidesarjalla, joka sisältää ensimmäisenä
O
M
B(a) klooriformaatin R-O-C-Cl ja 1-bentsyylipipe-
30 ratsiinin, jolla on kaava VI
R1 R2
M
/\ JT\
HN N-CH Af N> VI
35 γ{ R3 R4 5 72972
välisen reaktion kloroformissa tai vastaavassa kaavan VII
R R
5 - J~\
5 R-O-C-N^\\ VII
R3 R4 10 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Kaavan VII mukainen yhdiste hydrataan jalometallikatalyyttiä käyttäen, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV.
Vaiheessa A(a) reaktio voidaan toteuttaa tavanomaisia N-asylointimenettelytapoja noudattaen. Yhdisteen, jol-15 la on kaava III (ja joka on syntetisoitu NL-hakemusjulkaisun 6 507 312 mukaisesti), annetaan reagoida kaavan II mukaisen klooriformaatin kanssa soveltuvassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esimerkiksi dietyylieet-terissä, kloroformissa, tolueenissa tai vastaavassa, jol-20 loin muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä. Seos saa reagoida laajalla lämpötila-alueella, joka ulottuu noin 10°:sta noin 110°C:seen, vaikkakin on mahdollista käyttää tämän alueen yläpuolella tai alapuolella olevia lämpötiloja. Reaktio voidaan suorittaa jonkin happoakseptorin, 25 kuten esimerkiksi trietyyliamiinin, ollessa läsnä reaktiossa vapautuvan vetykloridin sitomiseksi.
Vaiheessa A(b) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan V mukaisen yhdisteen (syntetisoitu FR-patenttijulkaisun M 3695 mukaisesti) kanssa soveltu-30 vassa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, n-butanolissa tai vastaavassa, happoakseptorin, so. soveltuvan emäksen, esimerkiksi alka-limetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, jota voidaan käyttää reaktion kuluessa vapautuvan hapon sitomiseksi, ollessa 35 läsnä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I. Korotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktionopeuden kohottamiseksi .
_ _ τ- 6 72972
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti aktiivisten happoadditiosuolojen tehokkuus mielenterveyden häiriöiden hoitoon soveltuvina aineina käy selvästi ilmi seuraavissa testeissä saaduista tulok-5 sista.
Testi 1
Eristämisen aiheuttaman aggressiivisen käyttäytymisen testi
Pitkäaikaisesti eristetyt uroshiiret osoittavat 10 aggressiivista käyttäytymistä toisiaan kohtaan, kun niistä muodostetaan pareja (Yen. C.Y. et ai., Arch. Int. Pharmacodyn. 123 (1959) 179; Valzelli, L., Adv. Pharmacol. 5 (1967) 79). Kaikki tässä testissä tutkitut kliinisesti käytettävät neu-roleptit ja antidepressiiviset aineet ehkäisevät tätä käyt-15 täytymistä, vaikka niiden aktiivisuus saattaa olla erilainen. Myös ahdistusta lievittävät aineet, esimerkiksi diatse-paami, vaikuttavat tämänkaltaiseen aggressiiviseen käyttäytymiseen. Tämän testin kliininen korrelaatio on osoituksena rauhoittavista ja ahdistusta lievittävistä vaikutuksista 20 samoin kuin antiaggressiivisista ominaisuuksista sinänsä (Duncan, R.L. et ai., J. Med. Chem. 13 (1970) 1).
Tämäntyyppinen aggressio on kiinnostava, koska tiedetään, että tällainen tunnepohjainen käyttäytyminen saattaisi sijaita aivojen limbisillä alueilla (MacLean. P.D., 25 Psychosom. Med. 11 (1949) 338).
Joka viikko eristettiin urospuoliset NMRI-hiiret, joiden paino oli 20-22 g, Makrolon-häkkeihin kolmeksi viikoksi, jona aikana ne pidettiin ruokavaliolla ja niille annettiin vettä ad libitum. Näköyhteyden estämiseksi häk-30 kien väliin asetettiin pala pahvia.
Aggressiivisuuden testaamiseksi hiiristä muodostettiin pareja neutraalilla alueella, dekantterilasissa (14 cm korkea ja halkaisijaltaan 14 cm). Paria pidetään aggressiivisena, mikäli molemmat hiiret osoittavat selviä taistele-35 misen merkkejä viiden minuutin kuluessa. Tälle taistelulle on tunnusomaista pureminen ja ääntely. Heti kun taistelu 7 72972 havaitaan, hiiret erotetaan ja palautetaan omiin häkkei-hinsä. (Joka toinen hiiri merkitään.) Jos vain toinen kahdesta hiirestä osoittaa aggressiivista käyttäytymistä, aggressiivinen hiiri pannaan vielä toisen hiiren pariksi 5 tasaveroisen aggressiivisen parin aikaansaamiseksi. Eläi met, jotka eivät osoita aggressiota, hylätään. Pareiksi yhdistettyjen, taistelua osoittavien hiirien määrä vaihte-lee välillä 50-100 % vuodenajasta riippuen. Tutkittava aine annetaan ihonalaisesti (0,2-0,4 ml/20 g). Puolen tun-10 nin kuluttua ruiskeen antamisesta hiiristä muodostetaan pareja kokeita varten, joiden kestoaika on viisi minuuttia.
Ilmoitettu ED^^-arvo (mg/kg) on se annos, joka estää aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla pareista 0,5 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.
15 Testi 2
Ehdollinen välttämisreaktio (CAR)
Tutkittavien yhdisteiden vaikutus CAR:oon arvioitiin sukkulalaatikossa, jonka oli valmistanut Ugo Basile, Italia. Naarasrotat, joiden paino oli 150 g, opetettiin välttämään 20 sähköisku (välitön ärsyke - US) pakenemalla toisesta osastosta toiseen, kun 15 W:n lamppu sytytettiin (välillinen ärsyke - CS). Kun ne reagoivat CS:een, ehdollisen reaktion (CR) katsottiin tulleen esiin.
Rottia, joilla on muuttumaton yli 80-%:inen CR kol-25 men viikon kuluttua koulutusohjelmasta, käytettiin kokeissa. Kuuden rotan ryhmille annettiin ihonalaisesti erilaisia annoksia tutkittavia yhdisteitä. 1 1/2 ja 4 tunnin kuluttua antamisesta kukin rotta pantiin koelaatikkoon ja vaikutus CR:oon arvioitiin. ED^-arvot tarkoittavat annosta, joka 30 estää CR:n 50 %:lla eläimistä.
Ehdollisten reaktioiden säätelymekanismit ovat hyvin monimutkaisia. Sekä katekolaminergistiset että hormonaaliset tekijät ovat tärkeitä.
35 F \ ° Ka)
,_k CH (CH ) N N-C-OR
f-ΖΛ7 w ___ .- T~ 8 72972
Taulukko 1
Eristämisen aiheuttama aggressiivinen käyttäytyminen
Yhdiste R ED50' mg/kg s.c.
5 I (a) Me 6
Klooripromatsiini3^ 1,4
L. V
Tioridatsiini 5 c)
Amitriptyliini 5
Diatsepaami^ 6,7 ^ The Merck Index, 9. painos, 2175
The Merck Index, 9. painos, 9098 c)
The Merck Index, 9. painos, 504 j v
The Merck Index, 9. painos, 2961 Taulukko 2 15 Ehdollinen välttämiskäyttäytyminen
Yhdiste R ED,-q m<9/kg, s.c.
_1,5 h_4 h I (a) Me 45 12
Klooripromatsiinia^ 3,5 5,2 20 Tioridatsiini^ 41 40 cl)
The Merck Index, 9. painos, 2175 The Merck Index, 9. painos, 9098
Taulukoissa 1 ja 2 mainittua yhdistettä ei esitetä keksinnön rajoittamiseksi siihen, vaan ainoastaan kaavan I 25 mukaisten yhdisteiden edullisten farmakologisten vaikutusten valaisemiseksi esimerkillä.
Kohdeyhdisteet ovat erityisen arvokkaita siksi, että niiden antipsykoottinen ja antiaggressiivinen vaikutus on jokseenkin vapaa epätoivottavista sivuvaikutuksista, kuten 30 sedaatiosta, katalepsiasta ja ekstrapyramidaalisesta toimintahäiriöstä, jotka liittyvät tällä hetkellä käytettäviin antipsykoottisiin aineisiin, kuten fenotiatsiineihin ja butyrofenoneihin.
Viime aikoihin saakka neuroleptien terapeuttisen vai-35 kutuksen katsottiin liittyvän läheisesti ekstrapyramidaa-liseen motoriseen toimintaan ja sitä arvioitiin niiden ky- 9 72972 vyn perusteella synnyttää karakteristinen katalepsia eläimissä. Nyt kuitenkin uskotaan, että ekstrapyramidaalisen toimintahäiriön aiheuttaa striatumin dopaminergististen reseptorien salpaus (Hornykiewicz, 0. kirjassa Handbook 5 of Neurochemistry, toim. Lajtha, A., Plenum Press, New
York, 1973, sivulla 465), kun taas antipsykoottinen vaikutus aiheutuu samanlaisesta vuorovaikutuksesta aivojen mesolimbisellä alueella (Anden, N.E. et ai., J. Pharm. Pharmacol. 25 (1973) 346; Bertholini, G., ibid. 28 (1976) 10 4 29) . Päinvastoin kuin tyypilliset neuroleptit kohdeyhdis- teet vaikuttavat vain korkeina annoksina stereotypiaa vastaan, jonka amfetamiini on aiheuttanut rotilla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on lisäksi myös toisessa suhteessa epätavallinen vaikutustapa, nimittäin vai-15 kutus tutkivaan käyttäytymiseen, so. kiipeilykokeeseen hiirillä, jossa kokeessa yhdisteillä ei ole vaikutusta edes korkeina annoksina.
Yhdisteillä ei ole tai on hyvin harvoja autonomisia sivuvaikutuksia ja niillä on alhainen myrkyllisyysaste.
20 Kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa terapeut tisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä soveltuvalla hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten halogeenivetyhapolla, erityisesti kloorivety- tai bromivetyhapolla tai rikkihapolla, typpi-25 hapolla, fosforihapolla ja vastaavilla tai orgaanisella hapolla, kuten etikka-, propioni-, glykoli-, maito-, ma-loni-, meripihka-, fumaari-, viini- ja sitruunahapolla sekä vastaavilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti aktiiviset suolat ovat käyttökelpoisia psykoottisten ja aggressiivisten tilojan hillitsemisessä ihmisissä.
Ne soveltuvat esimerkiksi skitsofrenian, manian, vanhuuden psykoosin, involuutiopsykoosin ja elimellisen psykoo-35 sin samoin kuin depressiopsykoosin profylaksiaan ja/tai hoitoon.
___r~ .
10 72972
Uusia yhdisteitä voidaan myös käyttää aggressiivisen käyttäytymisen, joka saattaa liittyä henkisesti jälkeenjääneisiin ja/tai käyttäytymishäiriöisiin potilaisiin sekä muiden aggressiomuotojen, joiden syyt voivat olla jo-5 ko tunnettuja tai tuntemattomia, profylaksiassa ja hoidossa.
Uudet yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia eläinten, erityisesti sikojen, aggressiivisen käyttäytymisen hoidossa sekä myös luonnollisen hierarkian kehittymisen edistämisessä eläinryhmissä ilman aggression purkauksia ja le-10 vottomien ja jännittyneiden eläinten rauhoittamisessa.
Vaikuttavia määriä mitä tahansa edellä mainittua, farmakologisesti aktiivista kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle terapeuttisia tarkoituksia varten tavanomaisia antoteitä käyttäen ja tavan-15 omaisissa muodoissa. Yksikköannos voi olla esimerkiksi 0,1-200 mg, edullisesti 10-50 mg. Päivittäisten annosten tulisi edullisesti olla 10 ja 400 mg:n välillä. Täsmälliset yksittäiset annokset samoin kuin päivittäisannokset määrätään luonnollisesti tavanomaisten lääketieteellisten 20 periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin johdolla .
Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää muita terapeuttisesti hyödyllisiä aineita kuin farmakologisesti aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
25 Seuraavat esimerkit ovat omiaan selventämään kek sintöä rajoittamatta sen aluetta.
Esimerkki 1 l-karbometoksi-4-bentsyylipiperatsiini
Liuokseen, jossa oli 35,2 g (0,20 mol) 1-bentsyyli-30 piperatsiinia 100 mlrssa CHCl3:a, lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 17,0 g (0,18 mol) me-tyyliklooriformaattia 110 ml:ssa CHCl^ta. Seoksen annettiin refluksoitua 2,5 tunnin ajan ja se tehtiin emäksiseksi liuoksella, joka sisälsi 15 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa 35 vettä. Ei-vesikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin kiehumispis- 11 72972 teen ollessa 108-110°C 0,1-0,2 mmHg:n paineessa, jolloin saatiin 34,5 g l-karbometoksi-4-bentsyylipiperatsiinia.
Esimerkki 2 1-karbometoksipiperatsiini 5 34,0 g (0,15 mol) l-karbometoksi-4-bentsyylipiperat-
siinia, joka oli liuotettu 300 mlraan etanolia, käsiteltiin vedyllä palladiumkatalyyttiä käyttäen, 2,7 atm:n paineessa ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin alipai-10 neessa. Jäännös tislattiin kiehumispisteen ollessa 70-75°C
1,5 mmHg:n paineessa, jolloin saatiin 16,0 g 1-karbometok-sipiperatsiinia.
Esimerkki 3 l-karbometoksi-4-,/4,4-bis (p-f luorif enyyli) butyyli/-15 piperatsiinihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 4,3 g (0,03 mol) 1-karbometoksi-piperatsiinia 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 10,0 g (0,036 mol) 4-kloori-l,1-bis(p-fluorifenyyli)butaania ja 5,0 g natriumbikarbonaattia. Seosta refluksoitiin 36 tuntia. Lisättiin 20 100 ml vettä. Seos uutettiin kahdesti Et20:lla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etanoli-eetteri-seokseen ja hydroklori-di saostettiin HCl:n etanoliliuoksella. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen propan-2-olista, 25 jolloin saatiin 2,2 g l-karbometoksi-4-/T, 4-bis(p-fluori-fenyyli)butyyli7piperatsiinihydrokloridia. Sulamispiste 192-193°C.
Esimerkki 4 l-karboetoksi-4-,/4,4-bis (p-f luorif enyyli) butyyli/-30 piperatsiinihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 3,3 g (0,01 mol) l-/4,4-bis-(p-fluorifenyyli) butyyli7piperatsiinia 10 ml:ssa CHCl^sa, lisättiin pisaroittain 15 minuutin aikana 1,2 g (0,011 mol) etyyliklooriformaattia 10 mltssa CHCl^a. Seosta refluksoi-35 tiin kaksi tuntia ja se tehtiin emäksiseksi lisäämällä 0,8 g natriumhydroksidia 25 ml:ssa vettä.
-- - __ Γ" _____ 12 72972
Ei-vesikerros erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja väkevöitiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi saostettiin HCl:n etanoliliuok-sella. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin 5 uudelleen 2-butanonieetteristä, jolloin saatiin 3,0 g l-karboetoksi-4-/M ,4-bis(p-fluorifenyyli)butyyli/piperat-siinihydrokloridia. Sulamispiste 169-17o°C.
Esimerkit 5-13 s« d R-O-C-N N (CH | -.ΟΛ W 2 3 V-v
1 1 TS
15 R3 *< Wo-
Esim. Esim., jonka mukainen menetelmä R R^-R Sp.1 Suola 20 5 1'2'3 C6H5 Rj_-R4=r 202-204°C HC1 6 4 n-C4H9 VV0 165-166°C (COOH)2 7 4 iso-C4H9 Rj-R^H 119-120°C HC1 8 4 CH2~C6H5 =H 179-180°C (C00H)2
9 4 CH3 Rj_=R4=CH3 (trans) 133-134°C HCl.nH
25 *2=Κ3=Η 10 4 C2H5 (trans) 116-117°C HCl.nH2O2 r2=r3=h H 4 CgH5 Rl=r4=CH3 (trans) 130-131°C HCl3
WH
30 12 4 CH3 R1=r3=CH3 (cis) 164-165 C (C00H)2
WH
13 4 C2H5 R1=R3=CH3 (cis) 160-161°C (C00H)2 R»=R =H 2 4
Sulamispisteet korjaamattomia 2 lievästi hygroskooppista 3 sisältää hieman isopropanolia
Claims (6)
13 72972 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen difenyyli-butyyli-l-piperatsiinikarboksylaatin, jolla on kaava I 5 "~C3\ CH(CH ) N N-C-OR I 10. fV w w h3 jossa R on suoraketjuinen tai haaroittunut C .^Q-alkyyli,
15 C3_g-sykloalkyyli, ^-aralkyyli tai fenyyli; R^-R^ ovat toisistaan riippumatta H, CH^ tai konfiguraation ol lessa cis- tai trans-konfiguraatio sillä edellytyksellä, että vain kaksi niistä on muita kuin vetyjä ja sillä edellytyksellä, että R ei ole etyyli, kun kaikki ryhmät R^-R^ 20 ovat vetyjä; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1-piperatslinikarboksylaatin, jolla on kaava IV R1 R2
25. M RO-C-N NH IV Y! R3 R4 30 annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava V Sf
35 Y(CH2)3CH"^ V V F _ .. r 14 72972 jossa R ja R^-R^ ovat edellä määriteltyjä ja Y on halogeeni, edullisesti Br tai jokin muu reaktiivinen ryhmä, esimerkiksi mesyyli- tai tosyyliesteriryhmä, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava I, tai 5 b) soveltuvan klooriformaatin, jolla on kaava II 0 R-0-C-C1 II annetaan reagoida 1-(4,4-diaryylibutyyli)piperatsiinin 10 kanssa, jolla on kaava III ^ (X HN N(CH ) CH
15 W R3 R4 F 20 joissa kaavoissa R ja R^-R^ ovat edellä määriteltyjä, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava I. 72972 15 Förfarande för framstäiIning av ett terapeutiskt användbart difenylbutyl-l-piperazinkarboxylat med formeln Γ (3\ λ-\ o 'CH(CH„)_N N-C-OR / 2 3 v_y 10 /—\ / M 1 f ~\=y 15 väri R är en rakkedjad eller förgrenad C^_^Q-alkyl, en C^g-cykloalkyl, en C^_g-aralkyl eller fenyl; R^-R^ är oberoende av varandra H, CH^ eller C^H,- med cis- eller trans-konfiguration, med villkor att endast tvä av dem är annat än väte, och med villkor att R ej är etyl dä 20 ri~R4 ar väte; eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att a) ett 1-piperazinkarboxylat med formeln IV R1 E2 25 ? RO-C-N ^NH Iv t· R3 R4 30 bringas att reagera med ett 4-substituerat 1,1-diarylbutan med formeln V
35 Y(CH2)3CH v
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8107201 | 1981-12-02 | ||
SE8107201 | 1981-12-02 | ||
SE8200408 | 1982-11-30 | ||
PCT/SE1982/000408 WO1983001950A1 (en) | 1981-12-02 | 1982-11-30 | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI834853A FI834853A (fi) | 1983-12-29 |
FI834853A0 FI834853A0 (fi) | 1983-12-29 |
FI72972B true FI72972B (fi) | 1987-04-30 |
FI72972C FI72972C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=20345185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI834853A FI72972C (fi) | 1981-12-02 | 1983-12-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara difenylbutyl-1-piperazinkarboxylat. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4624953A (fi) |
EP (1) | EP0080992B1 (fi) |
JP (1) | JPS58502056A (fi) |
AT (1) | ATE28327T1 (fi) |
AU (1) | AU562546B2 (fi) |
CA (1) | CA1228070A (fi) |
DE (1) | DE3276754D1 (fi) |
DK (1) | DK153550C (fi) |
ES (1) | ES517886A0 (fi) |
FI (1) | FI72972C (fi) |
IE (1) | IE54198B1 (fi) |
IL (1) | IL67372A (fi) |
NO (1) | NO158804C (fi) |
NZ (1) | NZ202665A (fi) |
WO (1) | WO1983001950A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
EP0385043A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New derivatives of 4-substituted piperazines |
US5153198A (en) * | 1989-03-15 | 1992-10-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2819269A (en) * | 1956-07-09 | 1958-01-07 | Abbott Lab | Carbalkoxy piperazine compounds |
JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
DE2713586A1 (de) * | 1976-04-09 | 1977-10-20 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
US4492698A (en) * | 1980-06-16 | 1985-01-08 | Bjoerk Anders K | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
DK154078C (da) * | 1981-02-06 | 1989-05-22 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
-
1982
- 1982-11-30 US US06/519,761 patent/US4624953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-30 DE DE8282850245T patent/DE3276754D1/de not_active Expired
- 1982-11-30 AT AT82850245T patent/ATE28327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 WO PCT/SE1982/000408 patent/WO1983001950A1/en active IP Right Grant
- 1982-11-30 NZ NZ202665A patent/NZ202665A/en unknown
- 1982-11-30 JP JP83500068A patent/JPS58502056A/ja active Pending
- 1982-11-30 AU AU10152/83A patent/AU562546B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 EP EP82850245A patent/EP0080992B1/en not_active Expired
- 1982-11-30 IL IL67372A patent/IL67372A/xx unknown
- 1982-12-01 IE IE2853/82A patent/IE54198B1/en unknown
- 1982-12-02 CA CA000416861A patent/CA1228070A/en not_active Expired
- 1982-12-02 ES ES517886A patent/ES517886A0/es active Granted
-
1983
- 1983-07-29 NO NO83832772A patent/NO158804C/no unknown
- 1983-08-01 DK DK351783A patent/DK153550C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-29 FI FI834853A patent/FI72972C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 US US06/754,343 patent/US4656175A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO832772L (no) | 1983-07-29 |
NO158804C (no) | 1988-11-09 |
FI834853A (fi) | 1983-12-29 |
NO158804B (no) | 1988-07-25 |
WO1983001950A1 (en) | 1983-06-09 |
EP0080992A3 (en) | 1984-07-18 |
DK153550C (da) | 1989-01-02 |
FI834853A0 (fi) | 1983-12-29 |
ES8307778A1 (es) | 1983-08-16 |
IL67372A0 (en) | 1983-03-31 |
CA1228070A (en) | 1987-10-13 |
DK351783D0 (da) | 1983-08-01 |
AU1015283A (en) | 1983-06-17 |
US4656175A (en) | 1987-04-07 |
US4624953A (en) | 1986-11-25 |
DK351783A (da) | 1983-08-01 |
JPS58502056A (ja) | 1983-12-01 |
NZ202665A (en) | 1986-04-11 |
IE54198B1 (en) | 1989-07-19 |
EP0080992A2 (en) | 1983-06-08 |
ATE28327T1 (de) | 1987-08-15 |
IL67372A (en) | 1986-04-29 |
AU562546B2 (en) | 1987-06-11 |
ES517886A0 (es) | 1983-08-16 |
IE822853L (en) | 1983-06-02 |
DK153550B (da) | 1988-07-25 |
EP0080992B1 (en) | 1987-07-15 |
FI72972C (fi) | 1987-08-10 |
DE3276754D1 (en) | 1987-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69525355T2 (de) | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen | |
US5015741A (en) | Nicotine analogs | |
EP0136274B1 (en) | 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
FI72972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara difenylbutyl-1-piperazinkarboxylat. | |
FI80448C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
EP0222533A1 (en) | Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants | |
US4358456A (en) | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives | |
US3459757A (en) | Imidazolidines | |
ZA200208940B (en) | 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists. | |
FI67542C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dienylbutyl-1-acylpiperazinderivat | |
CZ102896A3 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
FI91853B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
US5138062A (en) | Nicotine analogs | |
DE19533639A1 (de) | Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
US3900563A (en) | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines | |
Corral et al. | N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents | |
US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic | |
US4376773A (en) | 10-Substituted 5-cyanomethylene-10,11-dihydro-dibenzo-[a,d]-cycloheptenes, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
DK167922B1 (da) | Quinaldinamidderivater, en fremgangsmaade til deres fremstilling samt et farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat | |
FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
EP0008014A1 (de) | 1-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
LV12734B (en) | USE OF PIPERAZINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF TROUBLESHOOTING |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: AB FERROSAN |