FI69455C - Foerfarande foer framstaellning av cis-2,6-dimetylmorfolinderivat med fungicid verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cis-2,6-dimetylmorfolinderivat med fungicid verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI69455C FI69455C FI802418A FI802418A FI69455C FI 69455 C FI69455 C FI 69455C FI 802418 A FI802418 A FI 802418A FI 802418 A FI802418 A FI 802418A FI 69455 C FI69455 C FI 69455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- cis
- dimethylmorpholine
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
luMrTI rB1 KUULUTUSjULKAISU 694 5 5
Me l"J UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) Patentti myönnetty
Pnt:nt co ’ 10 00 10 PC
(51) Kv.lk.Vlnt.CI.* c 07 D 265/30 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802^+18 (22) Hakemispäivä — Ans&kningsdag 01 .08.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 01 .08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 8.02.81
Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent· och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.10.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 17.08.79 29.05.80 Svei tsi-Schweiz(CH) 7560/79, 4187/80 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Akt i engesel 1 schaf t, Grenzacherstrasse 124-181*, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Albert Pfiffner, Bulach, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä fungis idisesti vaikuttavien cis-2,6-dimetyy1imorfoliini-johdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av cis--2,6-dimetylmorfolinderivat med fungicid verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä fungisidisesti vaikuttavien cis-2,6-dimetyylimorfoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava CH0 R CH3 # 3
H3c>]^jl SH3 [°W \ T
I 1 /N 9 x CH3 jossa R merkitsee etyyliä tai fenyyliä ja n on O tai 1, ja kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on O, suolojen valmistamiseksi.
2 69455 DE-hakemusjulkaisussa 27 52 096 on kuvattu mm. molemmat yhdisteet 4-^3-(p-tert.amyyli-fenyyli)-2-metyylipropyyli/-2,6-dimetyy-li-morfoliini sekä 4-£3-/p-( 0:,Or/-dimetyyllbentsyyli)-fenyyli/-2-metyylipropyyli7-2,6-dimetyyli-morfoliin.i. Nämä yhdisteet ovat kuitenkin cis/trans-seosten muodossa, kun taas esillä oleva keksinnön mukaiset yhdisteet ovat c.is-yhdisteitä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että a) halogenidin, jonka kaava on R^.Ch3 r μ
9H3 II
C H 2-Y
jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee klooria, bromia tai jodia, annetaan reagoida cis-2,6-dimetyylimorfoliinin kanssa, jonka kaava on CHo
HN O TTT
W
\h3 tai b) pelkistetään cis-2,6-dimetyylimorfoliin.i johdannainen, jonka kaava on 3 69455 R CH3 CH3 "3CUX-^ » ch3 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja toinen pisteviivoista vastaa lisäsidosta, tai c) cis-2,6-diraetyylimorfoliiniiohdannaisen, jonka yleiskaava on ch3 Γ /> CH3 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka muodostaa karboniumionin, jonka yleiskaava on R ®
C Ho VI
h3c^ 3
R OH
edullisesti kaavan H^C-C-CH^ mukaisen tertiäärisen alkoholin tai R Cl kaavan mukaisen tertiäärisen kloridin kanssa, H3c ch3 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, tai d) yhdisteen, jonka kaava on 69455 4 fl,ch3 H3C>ii] Γ3 VI1 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida hydraa-vissa olosuhteissa kaavan III mukaisen cis-2,6-dimetyylimorfoliinin kannsa, tai N-oksidin valmistamiseksi, kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään vetyperoksidin tai perhappojen kanssa, tai suolan muodostamiseksi, kaavan I mukainen emäs muutetaan tunnetulla tavalla hapon kanssa käsitellen suolaksi.
Menetelmämuunnelman a) mukaisesti meneteltäessä kaavan II mukaisen halogenidin annetaan reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa, tarkoituksenmukaisesti neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai dimetyylisulfoksidissa, edullisesti korkealla kiehuvassa alkoholissa, kuten etyleeniglykolissa tai glyserolissa, emäksen, kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai ylimäärin käytettävän kaavan III mukaisen amiinin läsnäollessa. Seoksen annetaan reagoida edullisesti lämpötilan ollessa välillä 50-150°C. Liuottimena on erityisen edullinen etyleeniglykoli ja erityisen edullinen lämpötila on välillä 100-110°C.
Menetelmämuunnelman b) mukaisesti meneteltäessä pelkistetään kaavan IV mukainen yhdiste. Jos lähtöaineena käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa kaksoissidos on morfoliini-tähteeseen nähden CX-asemassa, pelkistäminen voi tapahtua katalyyttisesti tai muurahaishapolla.
Katalyyteiksi soveltuvat erityisesti jalometallikatalyytit kuten esimerkiksi platina, palladium - mahdollisesti hiilelle saostettuina - sekä Raney-nikkeli. Hiilellä oleva palladium on suositeltavin. Katalyyttiseen pelkistykseen soveltuvia liuottimia ovat hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, samoin kuin alkoholit kuten metanoli tai etanoli. Ensisijainen on tolueeni. Reaktiolämpötila on edullisesti välillä 0 - 50°C.
li 5 69455 oleva lämpötila, ensisijaisesti huoneen lämpötila. Enamiinin pelkistys muurahaishapolla suoritetaan edullisesti ilman liuotinta, muurahaishappo tiputetaan enamiinin joukkoon lämpötilan ollessa 0 -100°C, edullisesti 50 - 70°C, tarvittaessa jäähdytystä käyttäen.
Käytettäessä kaavan IV mukaista lähtöainetta, jossa kaksois-sidos on fenyylitähteeseen nähden d.-asemassa, pelkistys voi tapahtua katalyyttisesti. Katalyyttinä käytetään tällöin edullisesti platinaa tai palladiumia, jolloin liuottimena käytetään vettä tai alkoholia. Jotta voitaisiin välttää mahdollinen hydrogenolyysi, reaktioseokseen lisätään ainakin ekvivalenttimäärä happoa, edullisesti suolahappoa.
Menetelmämuunnelman c) mukainen yleiskaavan V mukaisen yhdisteen alkylointi tapahtuu sopivan Friedel-Crafts-katalyyttimäärän läsnäollessa. Katalyytiksi soveltuvat tunnetut Friedel-Crafts-katalyytit kuten esim. aluminiumkloridi, rautakloridi, sinkkiklo-ridi, booritrifluoridi, tinakloridi, fluorivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo. Tämän keksinnön tarkoituksiin erityisen edullinen on rikkihappo.
Neutraalin orgaanisen liuottimen käyttö ei tällöin ole välttämätöntä, joskin se on edullista. Neutraaliksi orgaaniseksi liuottimeksi soveltuvat erityisesti alkaanit kuten heksaani, syk-loheksaani, klooratut hiilivedyt kuten kloroformi, etyleenidiklori-di ja metyleenikloridi, jolloin metyleenikloridi on erityisen edullinen. Alkylointireaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, joskin se on yleensä välillä 0-50°C, edullisesti välillä 18 - 20°C.
Ensisijaisesti ja erityisesti rikkihappoa käytettäessä reaktion päätyttyä saatu tuote uutetaan suolan muodossa neutraalilla orgaanisella liuottimena kuten esim. metyleenikloridilla. Haluttaessa vapaata amiinia se voidaan saada käsittelemällä sopivan emäksen, kuten NaOH:n, KOH:n, Na2C03:n, KaC03:n tai kalsium-hydroksidin kanssa.
Ensisijaisia yhdisteitä, jotka tuottavat yleiskaavan VI mukaisia karboniumioneja, ovat vastaavat tert.-alkoholit, kuten 2-metyyli-2-butanoli tai tert.kloridit, kuten 2-kloori-2-metyy-li-butaani.
6 69455
Kaavan VII mukaisen substituoidun kanelialdehydin reaktio kaavan III mukaisen cis-2,6-dimetyyliforfoliinin kanssa suoritetaan hydraavissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä palladium-katalyttiä, esim. metanolissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden N-oksidien valmistamiseksi kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään vetyperoksidin tai per-hapon kanssa. Liuottimina käytetään, vetyperoksidia hapettimena käytettäessä, alkoholeja kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia, jolloin viimeksi mainittu on ensisijainen.Ensisijaiset reak-tiolämpötilat ovat välillä 0-50°C, erityisen ensisijaisesti 40°C. Perhappoina voidaan käyttää esimerkiksi peretikkahappoa, perbent-soehappoa, metaklooriperbentsoehappoa, peradipiinihappoa. Per-happojen liaottimina käytetään lähinnä halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia tai etyleenikloridia. Sopivia reaktiolämpötiloja ovat samat lämpötilat, joita on kuvattu edellä vetyperoksidin kanssa tapahtuvan reaktion yhteydessä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloina tulevat kysymykseen erityisesti suolat fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Näitä ovat lähinnä halogeenivety-hapot, kuten esim.kloorivetyhaooo ja bromivetyhappo, edelleen fos-forihappo, typpihappo, lisäksi mono- ja difunktionaaliset karbok-syylihapot ja hydroksikarboksyylihapot, kuten esim. etikkahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruuna-happo, salisyylihappo, sorbiinihappo ja maitohappo ja lopuksi sul-fonihapot, kuten 1,5-naftaliini-disulfonihappo. Suolojen valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla.
Kaavojen II ja VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä. Lähtöaineet III ja IV tunnetaan cis/trans-seoksina. Cis-lähtöaineita III ja IV saadaan samanlaisella menetelmällä kuin valmistettaessa cis/trans-seoksia.
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita, joissa kaksoissidos on mor-foliinitähteeseen nähden «λ-asemassa, voidaan saada esimerkiksi antamalla vastaavasti substituoidun fenyyli-2-metyyli-propionial-dehydin reagoida cis-2,6-dimetyylimorfoliinin kanssa. Näin saatujen kaavan IV mukaisten yhdisteiden hydraus tapahtuu tarkoituksen -mukaisesti in situ.
Il 7 69455
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita, joissa kaksoissidos on fenyy-litähteeseen nähden -asemassa , voidaan saada esimerkiksi antamalla halogenidin, joka vastaa kaavaa II, jossa kuitenkin on fenyy-litähteeseen nähden«^-asemassa kaksoissidos, reagoida cis-2,6-di-metyylimorfoliinin kanssa.
Yleiskaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sekoittamalla yleiskaavan ^ ch3
. VIII
^CHO
mukainen yhdiste yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja hydraamalla katalyyttisesti.
Liuottimena käytetään edullisesti orgaanista liuotinta, esim. alkoholia kuten metanolia. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, sen ollessa kuitenkin yleensä välillä 0-50°C.
Katalyyttisessä hydrauksessa käytetään tavanomaisia hydraus-katalyyttejä kuten esim. platinaa, Raney-nikkeliä tai palladiumia, jolloin erityisen edullinen on katalyytti, jossa on 5 % palladiumia hiilellä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden morfoliinitähteen p-substi-tuoituun fenyylitähteeseen liittävässä propyleeniketjussa on asymmetrinen C-atomi ja ne voivat sen vuoksi esiintyä rase-maatteina ja optisina antipodeina. Viimeksi mainittuja voidaan saada muodostuvista rasemaateista suorittamalla lohkaisu optisesti aktiivisilla hapoilla, esim. (+) -kamferihapolla, (+)-kamferi- 10-sulfonihapolla, 0,0'-dibentsoyyliviinihapolla (L- tai D-muoto), L(+)-viinihapolla, D(-)-viinihapolla, L(+)-glutamiinihappo-4-sulfonaatilla, L(-)-omenahapolla tai D(+)-omenahapolla. Tämä lohkaisu voi tapahtua tavanomaisin 1ohkaisumeneteImin.
8 69455
Keksinnön mukaiset vaikutusaineet soveltuvat, johtuen niiden sienien kasvua estävästä ja sieniä tuhoavasta vaikutuksesta, infektioiden torjumiseen, joita aiheuttavat sienet ja hiivat, esimerkiksi Candida-, trikofyytti- ja histoplasma-lajit. Ne tehoavat erityisesti Cand.ida-la je ja, kuten Candida albicans-laj.ia vastaan ja soveltuvat lähinnä ihon ja limakalvojen erityisesti sukuelinseudun pinnallisten infektioiden paikalliseen hoitoon, esimerkiksi emätintulehduksen hoitoon, jonka ovat aiheuttaneet erityisesti Candida-hiivat. Valittava aplikointimuoto on paikallinen, joten vaikutusaineita voidaan käyttää terapeuttisesti vaikuttavina valmisteina salvojen, lääkepuikkojen, peräpuikkojen, Ovula-ruiskeen tai muiden sopivien valmisteiden muodossa .
Farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla vaikutusaineita tavanomaisten orgaanisten tai epäorgaanisten neutraalien kantaja-aineiden ja/tai apuaineiden, kuten veden, gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, magne-siumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinien, säilytysaineiden, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiai-neiden, osmoottisen paineen murtamiseen käytettävien suolojen tai puskurien kanssa.
Annostus tapahtuu yksilöllisten tarpeiden mukaisesti, jolloin ensisijaisen annostuksen tulisi kuitenkin muutamana päivänä vastata 1 - 2 tabletin antoa päivässä, jotka tabletit sisältävät 50 - 100 mg vaikuttavaa ainetta. Salvat sisältävät tarkoituksenmukaisesti 0,3 -5 %, lähinnä 0,5 - 2 %, esityisen edullisesti 0,5-1 % vaikutusa.inet-ta. Seuraava koeselostus ja taulukossa ilmoitetut tulokset antavat ammattimiehelle myös tarvittavaa informaatiota vaikutusaineiden annostusta varten.
Keksinnön mukaisten c.is-yhdisteiden ja vastaavien DE-hakemus-julkaisusta 27 52 096 tunnettujen cis/trans-yhd.isteiden seoksen vaikutuksen tehokkuutta kokeiltiin Candida albicans-lajia vastaan artikkelissa Path. Microbiol. 23: 62 - 68 (1960) selostetun Vaginal-Candidia-sis-testin mukaisesti rottia käyttäen, jolloin saadut tulokset olivat seuraavat:
II
9 69455
Konsentraatio (prosentteina),
Yhdiste jota käytettäessä "ED 50"-vaiku- tus ilmaantui cis-4-^3-(p-tert.-amyylifenyyli)-2-metyylipropyyli7-2,6-dimetyyl.i- morfOliini 0,01 cis-4-/3-£p- ( Cl, Ol -dimetyylibents-yyli) -fenyyli7-2-metyyl.ipropyyl.i7- 2,6-d.imetyylimorfoliini 0,01 vastaavien yhdisteiden cis/trans-seos 0,1
Taulukon tuloksista ilmenee, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättäen olennaisesti korkeampi antimy-koottinen vaikutus kuin DE-hakemusjulkaisusta 27 52 096 tunnetuilla c.is/trans-seoksilla.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 230 g 3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propionialdehydiä ja 137 g cis-2,6-dimetyylimorfoliinia 100 ml:ssa tolueenia vedeneroituslaitteessa, lämmitetään kiehuttaen typpikaasun suojaamana 16 tuntia kunnes veden lohkeaminen on päättynyt. Huoneen lämpötilassa lisätään typpikaasun suojaamana 17,5 g 5-% palladium-hiiltä ja sen jälkeen hydrataan kunnes vedyn sitoutuminen on loppunut, katalyytti suodatetaan pois ja tolueeni haihdutetaan pois vakuumissa. Tislaamalla jäännös saadaan puhdasta cis-4-^3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli7_2,6-dimetyyli-morfolii-nia, jonka kiehumapiste on 120°C/0,1 torria (13,3 Pa).
Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan, antamalla 3~/P~(d dimetyyli-bentsyyli)-fenyyli7-2-metyyli-propionialdehydin reagoida cis-2,6-dimetyyli-morfoliinin kanssa ja hydraamalla cis-4-^ 3 dimetyyli-bentsyyli)-fenyyli7-2-metyyli-propyyliJ -2,6-dimetyyli-morfoliinia, jonka kiehumapiste on 162°C/0,04 torria (5,3 Pa) .
10 6 9 4 5 5
Esimerkki 3
Seokseen, jossa on 1223 g cis-4-(2-metyyli-3-fenyyli-propyyli)- 2,6-dimetyylimorfoliinia 4 litrassa metyleenikloridia, lisätään -5°C:ssa 45 minuutin kuluessa 4941 g väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen lisätään tiputtamalla 60 minuutin kuluessa 520 g 2-metyy- li-2-butanolia. Reaktioliuokseen lisätään jäillä jäähdyttäen vettä ja vesifaasi uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään NaOHrlla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja öljymäinen cis-4-/3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyylipropyyli7_2,6-dimetyylimorfOliini tislataan vakuumissa; kiehumispiste 120°C/0,1 torria (13,3 Pa) . Tällöin lähtöaineena käytettävää cis-4-(2-metyyli-3-fenyyli-propyyli)-2,6-dimetyylimorfoliinia voidaan saada seuraavasti:
Seokseen, jossa on 1000 g Oc-metyyli-kahelialdehydiä, 10 1 me-tanolia ja 789 g cis-2,6-dimetyyli-morfoliinia, lisätään typpi-atmosfäärin suojaamana 50 g 5-% palladium-hiiltä. Tämän jälkeen hydrataan vedellä jäähdyttäen 30°C:ssa kunnes vedyn sitoutuminen on loppunut, katalyytti suodatetaan pois, metanoli tislataan pois vakuumissa ja sen jälkeen tislataan raaka cis-4-(2-metyyli-3-fe-nyyli-propyyli)-2,6-dimetyyli-morfoliini. 99-%:sesti puhdas tuote kiehuu 109°C:ssa 0,055 torrin (7,3 Pa) vakuumissa.
Esimerkki 4
Seokseen, jossa on 20,0 g p-(Cl ,Ck-dimetyyli-bentsyyli )-^< '-me-tyylikanelialdehydiä ja 9,6 g cis-2,6-dimetyylimorfoliinia 60 ml:ssa metanolia argon-kaasun suojaamana,lisätään 1 g 5-%:tista palladium-hiiltä ja sen jälkeen hydrataan kunnes vedyn sitoutuminen on loppunut. Reaktioliuos, josta katalyytti on poistettu, haihdutetaan kuiviin vakuumissa, kromatografo.idaan kloroformilla aluminiumoksi-dilla (aktiivisuusaste II) ja sen jälkeen tislataan suurvakuumis-sa. Saadaan cis-4- { 3-/p-( Αχ , Λ -dimetyyli-bentsyyli)-fenyyli7~2-me-tyyli-propyyliJ -2,6-dimetyylimorfoliinia, jonka kiehumapiste on 162°C/0,04 torria (5,3 Pa).
Esimerkki 5
Esimerkin 4 ohjeiden mukaan saadaan käyttämällä lähtöaineina p-(tert.-amyyli-fenyyli)-d'-metyyli-kanelialdehydiä ja cis-2,6-dimetyylimorfoliinia, cis-4-^3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli/-2,6-dimetyyli-morfoliinia.
11 69455
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa on 22,7 g 2,6-cis-dimetyyli-morfoliinia 70 ml:ssa etyleeniglykolia, lisätään 125°C:ssa tiputtamalla hitaasti 44,3 g 3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyylibromi-dia ja sekoitetaan edelleen tässä lämpötilassa 48 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 2-norm.suolahappoa ja neutraalit osat uutetaan eetterillä. Tämän jälkeen suolahappoinen liuos tehdään 5-normaa-lisella NaOH-liuoksella alkaliseksi, uutetaan eetterillä, eetteriuute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tislaamalla saadaan puhdasta cis-4-/3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli/-2,6-dimetyyli-morfoliinia, kiehumapiste 120°C/0,1 torria (13,3 Pa).
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa on 22,7 g 2,6-cis-dimetyyli-morfoliinia 80 ml:ssa etyleeniglykolia, lisätään 125°C:ssa tiputtamalla hitaasti 51,8 g 3-£p-(rl , A -dimetyyli-bentsyyli )-fenyyli/-2-metyyli-propyylibromidia ja sekoitetaan edelleen tässä lämpötilassa 48 tuntia. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 6 mukaisesti. Tislaamalla saadaan puhdasta cis-4- ^3-,/p-(M,A -dimetyyli-bentsyyli)-fenyylij -2-metyyli-propyyli j-2,6-dimetyyli-morfoliinia kiehumapiste 162°C/0,04 torria (5,3 Pa) .
Esimerkki 8 266 g cis-4-/3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli7- 2,6-dimetyyli-morfoliinia liuotetaan 500 ml:aan absoluuttista etanolia ja huoneen lämpötilassa lisätään tiputtamalla 500 ml 28-% kloorivety-etanoliliuosta. Homogeeninen liuos haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa ja jäännös kiteytetään uudelleen 100 ml:sta vettä. Kiteytymä pestään vedellä ja kuivataan vakuumikuivauskaapis-sa 55°C:ssa. Saadaan cis-4-^3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli/-2,6-dimetyyli-morfoliinin hydrokloridia valkeina, lievästi hygroskooppisina kiteinä, joiden sulamispiste on 204-206°C.
69455
Esimerkki 9 21 grammaan cis-4-^3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyy-li/-2,6-dimetyyli-morfoliinia lisätään tiputtamalla asetoni-kuiva-jää-seoksella jäähdyttäen liuos, jossa on 60 ml 30-%:tista vetyperoksidia 60 ml:ssa etikkahappoanhydridiä siten, että reaktiolämpö-tila ei kohoa korkeammaksi kuin 50°C ja sen jälkeen seoksen annetaan reagoida edelleen 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Erä tutkitaan ohutkerroskromatografiaa käyttäen (heksaani:eetteri = 1:1). Ylimääräisen peroksidin hävittämiseksi reaktioliuos jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään 200 ml 40-% KOH-liuosta.
Kun seosta on sen jälkeen sekoitettu 20 tuntia laimennetaan 500 ml:11a vettä ja uutetaan perusteellisesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen 100 ml:sta pentaa-nia saadaanpuhdasta cis-4-^3-(p-tert.-amyyli-fenyyli)-2-metyyli-propyyli7-2,6-dimetyylimorfOliini-4-oksidia.
Il
Claims (5)
13 6 9 4 5 5
1. Menetelmä fungisidisesti vaikuttavien cis-2,6-dimetyyli-morfoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava CH3 [°]„y H3c (1 CH3 / \ J '1 L m P ch3 jossa R merkitsee etyyliä tai fenyyliä ja n on 0 tai 1, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa n on 0, suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) halogenidin, jonka kaava on FL^cH3^ C H3 u jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja Y merkitsee klooria, bromia tai jodia, annetaan reagoida kaavan III mukaisen c.is-2,6-dimetyy-limorfoliinin kanssa, CH3 Ht/ b H. 14 694 5 5 tai b) pelkistetään kaavan IV mukainen cis-2,6-dimetyylimorfoliinijohdannainen Ch3 R^/CH3 _/ CH3 / \ IV Il ? \h3 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja toinen molemmista pisteviivoista vastaa lisäsidosta, tai c) kaavan V mukaisen cis-2,6-dimetyylimorfoliinijohdannaisen sh3 f\ Γ/Λ - annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka muodostaa karbonium-ionin, jonka yleiskaava on R ® >C-CH3 VI h3c^ R OH \ / edullisesti kaavan H^C-C-CH^ mukaisen tertiäärisen alkoholin tai R ,C1 kaavan C mukaisen tertiäärisen kloridin kanssa, h3o vch3 jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, tai d) yhdisteen, jonka kaava on n is 69455 r^/CH3 h3c>S^ <(H3 li .L VII Lc^ / ~^<y ^-cho jossa R:llä on edellä mainittu merkitys, annetaan reagoida hydraavissa olosuhteissa kaavan III mukaisen c.is-2,6-dimetyylinorfoliinin kanssa, tai että, N-oksidin valmistamiseksi, kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään vetyperoksidin tai perhappojen kanssa, tai että suolan valmistamiseksi kaavan I mukainen emäs muutetaan tunnetulla tavalla hapon kanssa käsitellen suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmässä pelkistetään katalyyttieesti kaavan IV mukainen yhdiste, jossa kaksoissidos on morfoliini-tähteeseen nähden ok -asemassa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tu nnettu siitä, että menetelmässä pelkistetään katalyyttisesti kaavan IV mukainen yhdiste, jossa kaksoissidos on fenyylitähteeseen nähden 06’ asemassa. 16 69455
1. Förfarande för framställning av cis-2,6-dimetylmor-folinderivat med fung.icid effekt, vilka har formeln CH3 °n_-/ H3c 7^ || CH3 / \ , I I JH P ch3 väri R betyder etyl eller fenyl och n är 0 eller 1, samt salter av föreningar med formeln I, aär n är O, kännetecknat därav, att man a) omsätter en halogenid med formeln CH3 ix väri R har ovan angivna betydelse och Y star för klor, brom eller jod, med cis-2,6-dimetylmorfolin med formeln CH3 ^ - H. 69455 eller, b) reducerar ett cis-2, 6-dimetylmorfolinderivat med formeln ch3 r^/CH3 A h3c^><^Y^ |Ί 9H3 / \ IV I ,Α. V 9 ch3 väri R har ovan angivna betydelse och den ena av de bägge streckan-de linjerna betyder en ytterligare bindning, eller c) omsätter ett cis-2,6-dimetylmorfolinderivat med formeln ch3 n r.k * n—( ch3 med en förening, vilken bildar en karboniumjon med den allmänna formeln ® >-CH3 VI h3c^ R OH \ / företrädesvis med en tertiär alkohol med formeln H^C-C-CH^ eller R Cl \ / en tertiär klorid med formeln C , h3c ch3 väri R har ovan angivna betydelse, eller d) omsätter en förening med formeln
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH756079 | 1979-08-17 | ||
| CH756079A CH644113A5 (en) | 1979-08-17 | 1979-08-17 | N-substituted 2,6-dimethylmorpholine compounds |
| CH418780 | 1980-05-29 | ||
| CH418780 | 1980-05-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802418A FI802418A (fi) | 1981-02-18 |
| FI69455B FI69455B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69455C true FI69455C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=25694874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802418A FI69455C (fi) | 1979-08-17 | 1980-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av cis-2,6-dimetylmorfolinderivat med fungicid verkan |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0024334B1 (fi) |
| AR (1) | AR225318A1 (fi) |
| AT (1) | ATE4206T1 (fi) |
| AU (1) | AU530398B2 (fi) |
| BG (1) | BG60798B2 (fi) |
| CA (1) | CA1128943A (fi) |
| CS (1) | CS402091A3 (fi) |
| CU (1) | CU35298A (fi) |
| DE (3) | DE3064267D1 (fi) |
| DK (1) | DK150509C (fi) |
| ES (2) | ES494314A0 (fi) |
| FI (1) | FI69455C (fi) |
| FR (1) | FR2463767B1 (fi) |
| GB (1) | GB2056454B (fi) |
| HR (1) | HRP930340B1 (fi) |
| HU (1) | HU182189B (fi) |
| IE (1) | IE52642B1 (fi) |
| IL (1) | IL60813A (fi) |
| IT (1) | IT1220970B (fi) |
| LU (1) | LU82713A1 (fi) |
| MC (1) | MC1345A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500272A (fi) |
| NL (1) | NL8004537A (fi) |
| NO (1) | NO153176C (fi) |
| NZ (1) | NZ194628A (fi) |
| PH (1) | PH15480A (fi) |
| PT (1) | PT71708B (fi) |
| SE (1) | SE447730B (fi) |
| SI (1) | SI8011754A8 (fi) |
| YU (1) | YU43475B (fi) |
| ZW (1) | ZW15780A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3421810A1 (de) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylalkylamine - bioregulatoren |
| CA2008775C (en) * | 1989-02-24 | 1998-12-22 | Alberto Ferro | Nail lacquer |
| EP0446585A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Control of fungal infections in aquaculture |
| EP1749825A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-07 | Galderma S.A. | Process of producing amorolfine |
| EP1749826A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-07 | Galderma S.A. | Process of producing bepromoline |
| EP1842848A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-10 | Galderma S.A. | Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine) |
| EP1935889A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Galderma S.A. | Process of producing amorolfine |
| ITFI20090032A1 (it) | 2009-02-20 | 2010-08-21 | Synteco S P A Prodotti Di Sintesi Per L Ind | Processo di produzione industriale dell'amorolfina cloridrato |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT354187B (de) * | 1976-11-22 | 1979-12-27 | Hoffmann La Roche | Fungizides mittel |
| DE2656747C2 (de) * | 1976-12-15 | 1984-07-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Morpholinderivate |
| ZA792242B (en) * | 1978-05-16 | 1980-05-28 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| DE2830127A1 (de) * | 1978-07-08 | 1980-01-17 | Basf Ag | N-arylpropyl-substituierte cyclische amine |
| DE2830999A1 (de) * | 1978-07-14 | 1980-01-31 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen |
| ATE3111T1 (de) * | 1978-08-08 | 1983-05-15 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von phenyl-propylmorpholin- und -piperidin-derivaten. |
| DE2907614A1 (de) * | 1979-02-27 | 1980-09-04 | Basf Ag | Optische aktive formen des 1- eckige klammer auf 3-(p-tert.-buthylphenyl)-2- methylpropyl eckige klammer zu -cis-3,5- dimethylmorpholins |
-
1980
- 1980-07-07 IT IT23283/80A patent/IT1220970B/it active
- 1980-07-07 ZW ZW157/80A patent/ZW15780A1/xx unknown
- 1980-07-08 YU YU1754/80A patent/YU43475B/xx unknown
- 1980-07-08 SI SI8011754A patent/SI8011754A8/sl unknown
- 1980-07-11 CA CA356,038A patent/CA1128943A/en not_active Expired
- 1980-07-25 AR AR281915A patent/AR225318A1/es active
- 1980-07-30 CU CU8035298A patent/CU35298A/es unknown
- 1980-08-01 FI FI802418A patent/FI69455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 PH PH24406A patent/PH15480A/en unknown
- 1980-08-07 AT AT80104656T patent/ATE4206T1/de active
- 1980-08-07 DE DE8080104656T patent/DE3064267D1/de not_active Expired
- 1980-08-07 EP EP80104656A patent/EP0024334B1/de not_active Expired
- 1980-08-07 DE DE19803029966 patent/DE3029966A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-07 DE DE1993175077 patent/DE19375077I2/de active Active
- 1980-08-08 NL NL8004537A patent/NL8004537A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-11 IL IL60813A patent/IL60813A/xx unknown
- 1980-08-11 AU AU61321/80A patent/AU530398B2/en not_active Expired
- 1980-08-11 NZ NZ194628A patent/NZ194628A/en unknown
- 1980-08-14 LU LU82713A patent/LU82713A1/de unknown
- 1980-08-14 FR FR8017977A patent/FR2463767B1/fr not_active Expired
- 1980-08-14 PT PT71708A patent/PT71708B/pt unknown
- 1980-08-14 MC MC801466A patent/MC1345A1/xx unknown
- 1980-08-15 NO NO802453A patent/NO153176C/no unknown
- 1980-08-15 GB GB8026709A patent/GB2056454B/en not_active Expired
- 1980-08-15 SE SE8005784A patent/SE447730B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 DK DK355180A patent/DK150509C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 HU HU802034A patent/HU182189B/hu unknown
- 1980-08-15 IE IE1729/80A patent/IE52642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 ES ES494314A patent/ES494314A0/es active Granted
-
1981
- 1981-03-02 ES ES499957A patent/ES499957A0/es active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY272/85A patent/MY8500272A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914020A patent/CS402091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-1754/80A patent/HRP930340B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98580A patent/BG60798B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| De Costa et al. | Alterations in the stereochemistry of the. kappa.-selective opioid agonist U50, 488 result in high-affinity. sigma. ligands | |
| KR100339166B1 (ko) | 아졸릴아민유도체 | |
| US3522319A (en) | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics | |
| GB1584290A (en) | Morpholine and piperidine derivatives | |
| JPS6342612B2 (fi) | ||
| HU197875B (en) | Process for producing polycyclic aromatic amino-alcanol derivatives and pharmaceutical compositions containing themas active components | |
| FI69455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cis-2,6-dimetylmorfolinderivat med fungicid verkan | |
| FI85266C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat. | |
| EP0711272A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
| FI78459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat. | |
| FI98811C (fi) | Menetelmä immuunijärjestelmään vaikuttavien bentseenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| RU2066310C1 (ru) | Способ получения производных аминопропанола | |
| EP0309913B1 (de) | Fungizide N-substituierte 3-Aryl-pyrrolidin-Derivate | |
| FI78682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar. | |
| US4387097A (en) | Morpholines | |
| FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| KR840001472B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| US3340277A (en) | Phenyl-chromenes | |
| US3527806A (en) | 10-alkyl-alkenyl- or benzyl-5-(3-aminopropylidene)-dibenzo(a,d)cycloheptenes | |
| Chukhajian et al. | Synthesis of 6-Bromo-3a, 4-dihydrobenzo [f] isoindolinium Bromides and Their Aqueous-Alkaline Cleavage | |
| JPS63218667A (ja) | ４−置換シクロヘキシルアミン及び該化合物を含有する殺菌剤 | |
| US4048230A (en) | Aminoacetyl-acenaphthenes | |
| Valenta et al. | α-Benzyldopamine and some related compounds: synthesis and pharmacological screening | |
| GB2042519A (en) | 1,1,2-triphenylethane and -ethylene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L17 Extension date: 20050801 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: GALDERMA S.A. |