BG60798B2

BG60798B2 - Нови морфолинови производни,метод за тяхното получаване, фармацевтични средства,съдържащи тези производни,и използването им като антимикотици

Info

Publication number: BG60798B2
Application number: BG98580A
Authority: BG
Inventors: Albert Pfiffner
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1994-02-25
Publication date: 1996-03-29
Also published as: AU6132180A; DK150509B; IE801729L; CU35298A; DE3029966A1; HU182189B; ES8200355A1; GB2056454B; SE447730B; NZ194628A; AU530398B2; ES494314A0; FI802418A; DK355180A; NO153176C; LU82713A1; FI69455C; AR225318A1; NL8004537A; CA1128943A

Abstract

Съединенията проявяват фунгицидно действие и могат да се използват като антимикотични средства, особено за борба с саndidа аlвiсаns. Те имат обща формулав която r означава етил или фенил. Изобретението се отнася и до соли и n-оксиди на тези съединения, които се получават по познати методи.

Description

Изобретението се отнася до хетероциклични съединения с обща формула в която R означава етил или фенил, както и до соли и N-оксиди на тези съединения.

Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединения с формула I и на техни соли и N-оксиди, до фунгицидно средство, което съдържа тези съединения, до метод за получаване на фунгицидното средство, както и до използването му.

В патентно описание DE-A-2 752 096 са описани съединения, от които съединенията с формула I съгласно изобретеието се различават по това, че представляват цис-изомери.

Методът за получаване на съединенията съгласно изобретението се състои в това, че

II

а) халогенид c формула

в който R има бром или

Ь) или йод,

CH₂-Y посочените по-горе значения и

Y означава хлор, с формула

съединение с формула

III

в която R има посочените по-горе значения и едната от двете пунктирани линии означава една допълнителна връзка се подлага на редукция, или

с) съединение с обща формула

взаимодейства със съединение, което въвежда карбониев йон с обща формула

- 3 R\® с-сн₃H₃C^Z

VI в който R има посочените по-горе значения, или

d) съединение с формула

R СН₃
Н₃С	и	0¾ ^А^-сно

VII

в която R има посочените по-горе значения взаимодейства със съединение с формула III, при условия^подходящи за процес на хидриране, или с цел да се получи N-оксид съединение с формула I се обработва с водороден прекис или с пероксокиселина, или с цел да се получи сол, база с формула I взаимодейства с киселина по познат начин и се превръща в съответната сол.

Вариант а) на метода съгласно изобретението се провежда при взаимодействие на халогенид с формула II с амин с формула III , за предпочитане в инертен разтворител , напр. в етер, като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан, или в диметилсулфоксид, за предпочитане във висококипящ алкохол, като етиленгликол или глицерин, в присъствие на база, като напр. триетиламин или в излишък на амина с формула III. Реакционната смес се довежда за предпочитане до температура в граници от 50 до 150°С_?при което протича реакцията. Особено подходящо е като разтворител да се използва етиленгликол, при което реакцията се провежда при 100-110°С.

При вариант Ь) на метода съгласно изобретението, съединение с формула IV се подлага на редукция. Когато като изходно съединение с формула IV се използва съединение, в което

- 4 двойната връзка се намира в α-положение спрямо морфолиновия остатък, то редукцията може да се проведе каталитично

или с мравчена киселина.

Като катализатори за провеждане на редукцията са подходящи особено катализатори от благородни метали, като платина, паладий, в даден случай отложени върху активен въглен, както и реней-никел. За предпочитане се използва паладий върху въглен. Подходящи разтворители за провеждане на каталитичната редукция са въглеводороди, като бензен, толуен или ксилен, както и алкохоли, като метанол или етанол. За предпочитане се използа толуен. Подходяща температура за провеждане на реакцията е температура в интервал от 0 до 50°С, за предпочитане се работи при стайна температура. Редукцията на енамини с мравчена киселина се провежда за предпочитане в присъствие на разтворители, като към енамина се прибавя на капки мравчената киселина при температури от 0 до 100°С, за предпочитане при 50-70°С и прикапването ако е необходимо се провежда при охлаждане.

При използване на изходно съединение с формула IV, при което двойната връзка е в α-положение спрямо фениловия остатък редукцията може да се проведе каталитично. Като катализатор за предпочитане може да се използва платина или паладий, при което е подходящо като разтворител да се използа вода или алкохол. За да се избегне евентуално протичане на хидролиза към реакционната смес се добавя най-малко един еквивалент киселина, за предпочитане солна киселина.

Алкилирането на съединение с обща формула V, при вариант с) на метода, съгласно изобретението се провежда в присъствие на подходящо количество от катализатор на фриделКрафтс. За целта се използат най-често прилаганите катализа- 5 -

гори на фриде л-Крафтс, като напр. алуминиев хлорид, железен хлорид, цинков хлорид, бортрифлуорид, калаен хлорид, флуороводород, сярна киселина и фосфорна киселина. За целите на метода съгласно изобретението особено предпочетено е използването на сярна киселина.

Използването на среда от инертен органичен разтворител при провеждане на този метод не е задължително, но все пак е за предпочитане. Като инертни органични разтвворители са особено подходящи алкани, като хексан, циклохексан, хлорирани въглеводороди, като хлороформ, етилендихлорид или метиленхлорид., при което метиленхлоридът е особено предпочитан. Температурата за провеждане на реакцията на алкилиране не е критична, но обикновено е в границите от 0 до 50°С, за предпочитане между 18 и 20°С.

Предпочита се, особено когато при провеждане на метода се използва сярна киселина, полученият след протичане на реакцията продукт, под формата на сол, да се екстрахира с инертен органичен разтворител, като напр. метиленхлорид. При желание може да се получи свободният амин, като се използва подходяща база, като разтвор на натриева основа, разтвор на калиева основа, натриев карбонат, калиев или калциев хидроксид.

Предпочетени съединения, които осигуряват карбониеви йони с обща формула VI,са съответните третични алкохоли, като 2-метил-2-бутанол или третични хлориди, като 2-хлор-2метилбутан.

Взаимодействието на заместен канелен алдехид с формула VII с цис-2,6-диметилморфолин с формула III се провежда при условия на хидриране, напр. при използване на паладиеви катализатори в среда от метанол.

- 6 За да се получи N-оксид на съединение с формула I, това съединение се обработва с водороден прекис или с пероксокиселина. Когато се използва водороден прекис като окислително средство, подходящи разтворители за провеждане на реакцията са алкохоли, като метанол, етанол или изопропанол, при което последният е особено предпочитан. Подходящите температури за провеждане на реакцията са в граници от 0 до 50°С, като особено се предпочита реакцията да се проведе при 40°С. Подходящи пероксокиселини, които могат да се използват при този метод са напр. пероцетна, пербензоена, мета-хлорпербензоена и перадипинова киселини. Като разтворители при използването на тези киселини са подходящи за предпочитане халогенирани въглеводороди, като метиленхлорид, хлороформ или етиленхлорид. Подходящи температури за провеждане на окислението са същите, както е описано при използване на водороден прекис.

Съединенията с формула I образуват соли с органични и неорганични киселини. Като най-подходящи соли на съединенията с формула I се имат предвид солите с физиологично приемливи киселини. Това са за предпочитане халогеноводородни киселини, като напр. хлороводородна и бромоводородна, киселини, след това фосфорна и азотна киселина, освен това моно- и дикарбоксилни киселини, както и хидроксикарбоксилни киселини, като напр. оцетна, малеинова, янтарна, фумарова, винена, лимонена, салицилова, сорбинова и млечна киселини, и накрая сулфонови киселини, като 1,5-нафталин-дисулфонова киселина. Получаването на такива соли се провежда по познатите за тази цел начини.

Изходните съединения с формула II и VI са познати. Изходните съединения с формули III и IV са известни като смеси,

- 7 съдържащи цис-/транс-изомери. Изходните цис-съе динения с формули III и IV се получават по методи, аналогични на тези за получаване на цис-/транс-смесиге.

Изходните съединения с формула IV, в които двойната връзка е в α-положение спрямо морфолиновия остатък,могат да се получат напр. при взаимодействие на съответно заместен фенил-2-метил-пропионалдехид с цис-2,6-диметилморфолин. Хидрирането на полученото по този начин съединение с форму-

ла IV е целесъобразно да се проведе ин ситу.

Изходните продукти с формула IV, в които двойната връзка е в α-положение спрямо фениловия остатък_?могат да се получат напр. чрез заместване на халогенид, който съответства на съединение с формула И^обаче има в α-положение спрямо фениловия остатък една двойна връзка, с цис-2,6-диметилморфолин.

Съединенията с обща формула V могат да се получат при смесване на съединение с формула

със съединение с обща формула III и каталитично хидриране на тази смес.

Като разтворител се използва за предпочитане органичен разтворител, напр. алкохол, като метанол. Температурата не е критична, но за предпочитане е в граници от 0 до 50°С.

При каталитичното хидриране могат да се използват обичайните катализатори, напр. платина, реней-никел или паладий, като се предпочита да се използва 5 % паладий върху въглен.

Съединенията съгласно изобретението, в които морфолиновият остатък е свързан чрез пропиленовата верига с р-заместен

фенилов остатък^съдържат асиметричен въглероден атом и могат да съществуват под формата на рацемични смеси или като оптични антиподи. Последните могат да се получат от получените рацемати чрез разделяне с оптически активни киселини, напр. с (+ )-камфорова киселина, (+ )-камфор-10сулфонова киселина, Ο,Ο'-дибензоилвинена киселина (в L- или D-форма), L( + )-винена киселина, О(-)-винена киселина, L( + )глутаминова киселина-4-сулфонат, Ь(-)-ябълчна или D( + )ябълчна киселина. Това разделяне се осъществява по познатите за тази цел методики.

Съединенията съгласно изобретението притежават фунгицидна активност и съответно могат да се използват за борба с фунги в земеделието и градинарството. Съединенията са особено подходящи за борба с гъбички, причиняващи мана, като напр. Erysiphe graminis (мана по житните растения), Erysiphe cichoracearum (мана по краставиците), Podosphaera leucotricha (мана по ябълките), Sphaerotheca pannosa (мана по розите), Oidium tuckeri (мана по лозята); при болести по растенията, причинени от гъбички, като напр. такива, причинени от Gattungen Puccinia, Uromyces и Hemileia, особено Puccinia graminis (житна главня), Puccinia coronata, Puccinia sorghi, Puccinia striiformia, Puccinia recondita, Uromyces fabae и appendiculatus, също така при Hemileia vastatrix и Phragminium mucronatum.

Освен това тези съединения са активни срещу следните фитопатогенни гъбички: Ustilago avenae, Venturia inaequalis, Cercospora arachidicola, Ophiobolus graminis, Septoria nodorum и Marssonina rosae. Някои от съединенията от тази група притежават изразено странично действие срещу различни видове от следните групи: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium и също

така в някои случаи срещу Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis и Fusarium.

Освен това, съединенията съгласно изобретението с формула I действат срещу фитопатогенни бактерии, като напр. Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae и други Xanthomonaden, a също така и срещу различни видове Erwinia, напр. Erwinia tracheiphila.

Преди всичко обаче активните вещества, съгласно изобретението са подходящи за борба с инфекции, които са предизвикани от гъбички, поради тяхното фунгистатично и фунгицидно действие, например за борба с Genera Candida, Trichophyten или Histoplasma. Те са особено активни срещу различни видове Candida, като напр. Candida albicans и са подходящи напр. за локално лечение на инфекции по повърхността на кожата и на кожни повърхности отделящи слуз, особено на гениталния тракт, като напр. за лечение на вагинит, причинен от Candida.

Когато е за локално приложение, активното вещество може да се приготви в подходящ терапевтично активен препарат, напр. под формата на кремове, свещички, супозитории, овули и други подходящи форми.

Получаването на фармацевтичните средства може да се осъществи по познатите начини, чрез смесване на активното вещество с останалите органични и неорганични инертни носители и/или помощни средства, като вода, желатин, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликол, вазелин, консервиращи, стабилизиращи, омрежващи или емулгиращи средства, соли за промяна на осмотичното налягане или буфери.

Дозирането се осъществява в зависимост от индивидуалните изисквания, обаче едно предпочитано дозиране изисква фарма цевтичният препарат да се прилага ежедневно по 1-2 таблети, които съдържат 50-100 mg от активното вещество, в продължение на няколко дни. Кремовете съдържат най-често 0.3 до 5 %, напр. 0.5 до 2 % и за предпочитане от 0.5 до 1 % от активното вещество. Следващите резултати от проведени изпитания на съединенията, както и дадените в таблицата данни дават също необходимата информация на специалиста в тази област, за да може да прецени начина на дозиране на активното вещество.

Активността на съединенията съгласно изобретението срещу Candida albicans е изследвана върху плъхове по методиката Вагинален-кандида тест, описана в Path. Microbiol. 23: 62-68 (1960), при което са получени следните резултати:

Съединение

Конц. в %_?при която настъпва ED 50” активност цис-4-[3-(р-трет-ами л фенил )-

-2-метилфенил]-2,6-диметилморфолин цис-4-/3-[р-(а,а-диметилбензил)фенил]-2-ме тил пропил/-2,6-диметилморфолин

0.01

Пример 1,

230 g 3-(р-трет-амилфенил)-2-метил-пропионалдехид и 137 g цис-2,6-диметилморфолин се нагрява в 1000 ml толуен с водоотделител под атмосфера на азот в продължение на 16 часа, докато спре отделянето на вода в обратния поток. При стайна температура и в атмосфера на азот към реакционната смес се

прибавя 17.5 g 5 % паладий върху въглен и се провежда хидриране^докато приключи поемането на водород. Катализаторът се отделя чрез филтриране и толуенът се изпарява във вакуум. Чрез дестилация на остатъка се получава чист цис-4-[3-(р-третамилфенил)-2-метилпропил]-2,6-диме1 илморфолин с температура на кипене 120°С/0.1 mm Hg.

Пример 2.

По аналогичен на описания в Пример 1 начин при взаимодействие на 3-[р-(а,а-диметилбензил)-фенил]-2-метилпропионалдехид с цис-2,6-диметилморфолин и хидриране се получава съединението цис-4-/3-[р-(а,а-диметилбензил)-фенил]-

2-метилпропил/-2,6-диметил-морфолин с температура на кипене 162°С/0.04 mm Hg.

Пример 3.

Към 1223 g цис-4-(2-метил-3-фенилпропил)-2,6диметилморфолин 4 1 метиленхлорид при температура минус ( - )

5°С в продължение на около 45 минути се прибавя на капки 4941 g концентрирана сярна киселина и накрая в продължение на 60 минути се прикапва 520 g 2-метил-2-бутанол. Към реакционната смес при охлаждане с лед се прибавя вода и водната фаза се екстрахира многократно с метиленхлорид. Органичните екстракти се промиват първоначално с разтвор на натриева основа и след това с вода, след което се изсушават, разтворителят се изпарява и полученият масловиден остатък се дестилира във вакуум до получаване на цис-4-[3-(р-третамилфенил)-2-метилпропил]-2,6-диметил-морфолин с температура на кипене 120°С/0.1 mm Hg.

Използваният при този пример изходен цис-4-(2-метил-3фенилпропил)-2,6-диметилморфолин може да се получи по следния начин: 1000 g α-метил-канелен алдехид, 10 1 метанол и

789 g цис-2,6-диметилморфолин се смесва с 50 g 5 % паладий върху въглен под атмосфера на азот. След това се хидрира при охлаждане с вода при 30°С до спиране на поемането на водород, катализаторът се отделя чрез филтриране, метанолът се отдестилира при понижено налягане, след което полученият суров цис-4-(2-метил-3-фенилпропил)-2,6-диметилморфолин се дестилира. Продуктът с чистота 99 % има темрепатура на кипене 109°С/0.055 mm Hg.

Пример 4.

20.0 g р-(а,а-диметилбензил)-а'-метил-канелен алдехид и 9.6 g цис-2,6-диметилморфолин се смесват в 60 ml метанол под атмосфера на аргон с 1 g 5 % паладий върху въглен и след това се хидрира,докато спре поемането на водород. Освободеният от катализатора реакционен разтвор се изпарява при понижено налягане, хроматографира се през алуминиев оксид ( с активност II степен) с елуент хлороформ и накрая се дестилира под висок вакуум. Получава се цис-4-/3-[р-(а,а-диметилбензил)фенил]-2-метилпропил/-2,6-диметилморфолин с темрепатура на

кипене 162°С/0.04 mm Hg.

Пример 5.

По аналогичен на описания в пример 4 ‘ начин , като се излиза от р-(трет-амилфенил)-а’-метил-канелен алдехид и цис-

2,6-диметилморфолин,се получава съединението цис-4-[3-(ртрет-ами лфенил)-2-метилпропил )-2,6-диметил морфолин.

Пример 6.

Към разтвор на 22.7 g цис-2,6-диметилморфолин в 70 ml етиленгликол бавно се прибавя на капки при температура 125°С 44.3 g 3-(р-(трет-амилфенил)-2-метил-пропилбромид и реакционната смес се бърка в продължение на 48 часа при тази температура. След охлаждане се добавя 2N солна киселина и неутралните части се екстрахират с етер. Накрая солнокиселият разтвор се алкализира с 5N разтвор на натриева

основа, екстрахира се с етер, етерните екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се подлагат на изпаряване. Чрез дестилация се получава чист цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-

2-метилпропил]-2,6-диметил-морфолин с температура на кипене 120°С/0.1 mm Hg.

Пример 7.

Към разтвор на 22.7 g цис-2,6-диметилморфолин в 60 ml етиленгликол бавно се прибавя на капки при температура 125°С 61.8 g 3-[р-(а,а-Д иметилбензил)-фенил]-2-метилпропилбромид и реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 48 часа. Разработването на сместа се провежда по аналогичен на описания в пример 6 начин. Чрез дестилация се получава чист цис-4-/3-[р-(а,а-диметилбензил)-фенил]-2метилпропил/-2,6-диметилморфолин с температура на кипене 162°С/0.04 mm Hg.

Пример 8.

286 g цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-2-метилпропил]-2,6диметилморфолин се разтваря в 500 ml абсолютен етанол и при стайна температура към разтвора се прибавя на капки 500 ml 28 % етанолов разтвор на хлороводород. Хомогенният разтвор се подлага на изсушаване в ротационен изпарител и полученият остатък се прекристализира из 100 ml вода. Кристалният продукт се промива с вода и се суши във вакуум сушилна при 55°С. Получава се хидрохлорид на цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-

2-метилпропил]-2,6-диметил-морфолин, под формата на бели, слабо хигроскопични кристали с т.т. 204-206°С.

Пример 9.

Към 21 g цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-2-метилпропил]-2,6диметилморфолин при охлаждане със смес от ацетон-сух лед се прибавя на капки разтвор на 60 ml 30 % водороден прекис в 60 ml оцетен анхидрид, така че реакционната температура да не надвишава 50°С и след това реакционната смес се оставя да реагира още 16 часа при стайна температура. Протичането на реакцията се следи с помощта на тънкослойна хроматография (хексан.етер = 1:1). С цел излишният пероксид да се разгради, реакционната смес се охлажда до минус 10°С и се прибавя 200 ml 40 % разтвор на калиева основа. След разбъркване в продължение на 20 часа, реакционната смес се разрежда с вода и след това се екстрахира с хлороформ до пълно извличане на продукта. Обединените хлороформни екстракти се промиват до неутрална реакция, изсушават се и се подлагат на изпаряване. Чрез прекристализиране на остатъка из 100 ml пентан се получава чист цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин-4-оксид.

Следващите примери илюстрират получаването на фармацевтични препарати:

Пример 10.

Таблети за вагинално приложение се приготвят по познатите начини, като се използа следниятсъстав:

Цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин50 mg

Техн. калциев фосфат 2Н2О 400 mg

Нишесте за пресоване (STA-RX1500) 261 mg

Млечна захар (сушена чрез пулверизиране) 100 mg Поливинилпиролидон25 mg

Лимонена киселина5 mg

Магнезиев стеарат6 mg

- 15 Пример 11,

Приготовлява се унгвент със следния състав:

Цис-4-/3-[р-(а,а-диметилбензил)-фенил]-

2-метилпропил/-2,6-диметилморфолин	0.7	g
Цетилов алкохол	3.6	g
Ланолин	9.0	g
Вазелин, бял	79.:	5 g
Парафиново масло	7.4	g
	100	•θ g
Пример 12,
Приготвя се крем със следния състав:
Цис-4-[3-(р-трет-амилфенил)-2-метил-
пропил]-2,6-диметилморфолин		0.7 g
Полиоксиетиленсте арат		3-3 g
Стеарилов алкохол		8.0 g
Трудноподвижно парафиново масло		10.0 g
Вазелин, бял		10.0 g
Карбоксивинилполимер (CARBOPOL 934 Ph)	0.3 g
Натриева основа (най-чиста)		0.07 g
Вода, дестилирана	ДО	100.0 g

Claims

1. Съединения с обща формула в която R означава етил или фенил, както и соли и N-оксиди на тези съединения.

2. Цис-4-[3-(р-трет-амил фенил )-2-м етил пропил] -2,6диметилморфолин и неговите соли и N-оксиди.

3. Цис-4-/3-[р-(α,а-диметилбензил)-фенил]-2-метилпропил/-

2,6-диметилморфолин и неговите соли и N-оксиди.

4. Приложение на съединения, съгласно претенции 1 до 3, като » антимикотични средства.

5. Метод за получаване на съединения с обща формула в която R означава етил или фенил, както и на соли и Nоксиди на тези съединения, характеризиращ се с това, че

а) халогенид с формула

- 17 II в който R има посочените по-горе значения и Y означава хлор, бром или йод, взаимодейства със съединение с формула сн₃ /—\ HN 0 ΠΙ сн₃ или

Ь) съединение с формула в която R има посочените по-горе значения и

IV едната от двете пунктирани линии означава една допълнителна връзка се подлага на редукция, или

с) съединение с обща формула взаимодейства със съединение, което въвежда карбониев йон с обща формула

- 18 R\©

С-СНз

H₃C^Z

d) съединение с формула

VII в която R има посочените по-горе значения взаимодейства със съединение с формула III, при условия подходящи за процес на хидриране, или с цел да се получи N-оксид съединение с формула I се обработва с водороден прекис или с пероксокиселина, или с цел да се получи сол, база с формула I взаимодейства с киселина по познат начин и се превръща в съответната сол.

6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединение с формула IV, в което двойната връзка се намира в α-положение спрямо морфолиновия остатък се редуцира каталитично или с мравчена киселина.

7. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединение с формула IV, в което двойната ръзка се намира в α-положение спрямо фениловия остатък се редуцира каталитично.

8. Метод съгласно претенция 5, 6 или 7, характеризиращ се с това, че полученият рацемат се разделя на оптичноактивните антиподи.

9. Метод за получаване на фармацевтично средство, характеризиращ се с това, че най-малко едно от съединенията съгласно претенции от 1 до 3 се смесва с подходящ за фармацевтично приемане, нетоксичен, инертен, обичайно прилаган за подобни цели твърд или течен носител и се обработва до подходяща за приложение форма.

10. фармацевтично средство, характеризиращо се с това че съдържа най-малко едно от съединенията, съгласно претенции

1 до 3, заедно с нетоксичен инертен носител.

11. фармацевтично средство съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че се използва за борба с инфекции, причинени от патогенни гъбички или дрожди.