DK150509B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-4-(3-phenyl-2-methyl-propyl)-2,6-dimethylmorpholiner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-4-(3-phenyl-2-methyl-propyl)-2,6-dimethylmorpholiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK150509B DK150509B DK355180AA DK355180A DK150509B DK 150509 B DK150509 B DK 150509B DK 355180A A DK355180A A DK 355180AA DK 355180 A DK355180 A DK 355180A DK 150509 B DK150509 B DK 150509B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- cis
- compound
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
150509
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, racemiske eller optisk aktive cis-4-(3-phen-yl-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholiner med den almene formel I
\h3 5 hvor R betegner ethyl eller phenyl, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller N-oxider af disse forbindelser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man
a) omsætter et halogenid med den almene formel II
R.XH3
|j CH3 II
10 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner chlor, brom eller iod, med en forbindelse med formlen III
£H3 r\ HNw 150509 2 eller
b) reducerer en forbindelse med den almene formel IV
^\/Ch3 £h3 H3C>r^ Γ3 Γ\ \h2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og den ene af de to 5 stiplede linjer betegner en yderligere binding, eller
c) omsætter en forbindelse med formlen V
£H3 r^il Γ3 O h <
med en forbindelse, som afgiver en carboniumion med den almene formel VI
Q *
10 ~ VI
hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller 3 150509 d) omsætter en forbindelse med den almene formel Vil R\XH3
H3C/>^N
d J Vil
^CHO
hvor R har den ovenfor anførte betydning, under hydrogenerende betingelser med en forbindelse med formlen III, eller at man til frem-5 stilling af et N-oxid behandler en forbindelse med formlen I med hydrogenperoxid eller persyrer, eller at man til fremstilling af et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt på i og for sig kendt måde omsætter en base med formlen I med den nødvendige syre, hvorefter man, om ønsket, opspalter et vundet racemat i de optiske antipoder.
10 Ved fremgangsmådevariant a) omsættes et halogenid med formlen II med en amin med formlen III, hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i en ether såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan eller i dimethylsulfoxid, fortrinsvis i en højerekogende alkohol, f.eks. ethylenglycol eller glycerol, i nærværelse af en base, f.eks.
15 triethylamin eller et overskud af aminen med formlen III. Blandingen omsættes fortrinsvis i et temperaturområde mellem 50 og 150°C. Særlig foretrukket er som opløsningsmiddel ethylenglycol og en temperatur på 100 - 110°C.
Ifølge fremgangsmådevariant b) reduceres en forbindelse med formlen 20 IV. Når der som udgangsmateriale med formlen IV anvendes en forbindelse, hvor dobbeltbindingen sidder i α-stilling i forhold til mor-pholingruppen, kan reduktionen foretages katalytisk eller med myresyre.
Som katalysatorer kan især anvendes ædelmetalkatalysatorer, f.eks.
25 platin, palladium, der eventuelt er udfældet på kul, samt Raney-nik-kel. Der foretrækkes palladium på kul. Opløsningsmidler, der er egnede til den katalytiske reduktion, er carbonhydrider såsom benzen.
150509 4 toluen eller xylen samt alkoholer såsom methanol eller ethanol. Der foretrækkes toluen. Som reaktionstemperatur vælges fortrinsvis et interval mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur. Reduktionen af enaminen med myresyre udføres fortrinsvis i fravær af et opløsnings-5 middel, og til enaminen dryppes myresyren ved en temperatur på 0 -100°C, fortrinsvis 50 - 70°C, om nødvendigt under afkøling.
Ved anvendelse af et udgangsmateriale med formlen IV, hvor dobbeltbindingen sidder i o-stilling i forhold til phenylgruppen, kan reduktionen foretages katalytisk. Som katalysator kan der her for-10 trinsvis anvendes platin eller palladium, og som opløsningsmiddel anvendes vand eller alkohol. For at undgå en mulig hydrolyse, sættes der til reaktionsblandingen mindst ét ækvivalent syre, fortrinsvis saltsyre.
Alkyleringen af forbindelsen med den almene formel V ifølge frem-15 gangsmådevariant c) foretages i nærværelse af en egnet mængde af en Friedel-Crafts-katalysator. Som katalysatorer kan anvendes de kendte Friedel-Crafts-katalysatorer, f.eks. aluminiumchlorid, jernchlorid, zinkchlorid, bortrifluorid, tinchlorid, hydrogenfluorid, svovlsyre og phosphorsyre. Til den foreliggende opfindelses formål foretrækkes 20 især svovlsyre.
Anvendelsen af et inert organisk opløsningsmiddel er ikke tvingende nødvendig ved denne fremgangsmådevariant, men den foretrækkes.
Som inert organisk opløsningsmiddel kan især anvendes alkaner såsom hexan eller cyclohexan, chlorerede carbonhydrider såsom chloroform, 25 ethylendichlorid eller methylenchlorid, hvorhos der især foretrækkes methylenchlorid. Alkyleringsreaktionstemperaturen er ikke kritisk, men ligger i reglen mellem 0 og 50°C, fortrinsvis mellem 18 og 20°C.
Fortrinsvis og især i de tilfælde, hvor der anvendes svovlsyre, ekstraheres det vundne produkt efter endt reaktion i saltform med et 30 inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid. Om ønsket kan den frie amin fås ved anvendelse af en egnet base, f.eks. natriumhydroxidopløsning, kaliumhydroxidopløsning, sodaopløsning, potaske eller calciumhydroxid.
5 150509
Foretrukne forbindelser, som afgiver carboniumionen med den almene formel VI, er de tilsvarende tertiære alkoholer, f.eks. 2-methyl-2-bu-tanol eller tert.chlorider såsom 2-chlor-2-methylbutan.
Omsætningen mellem det substituerede kanelaldehyd med formlen VII 5 og cis-2,6-dimethylmorpholinen med formlen III foretages under hydrogenerende betingelser, f.eks. under anvendelse af en palladiumkatalysator, f.eks. i mehanol.
Til fremstilling af N-oxiderne med forbindelserne med formlen I behandles en forbindelse med formlen I med hydrogenperoxid eller en 10 persyre. Som opløsningsmidler kan der i de tilfælde, hvor der anvendes hydrogenperoxid som oxidationsmiddel, anvendes alkoholer såsom methanol, ethanol eller isopropanol, fortrinvis isopropanol. Foretrukne reaktionstemperaturer ligger mellem 0 og 50°C, særlig foretrukket ved 40°C. Som persyrer kan der f.eks. anvendes pereddikesyre, perben-15 zoesyre, methachlorperbenzoesyre eller peradipinsyre. Som opløsningsmiddel for persyrerne kan der fortrinsvis anvendes halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform eller ethylenchlorid.
Egnede reaktionstemperaturer er som ovenfor beskrevet i forbindelse med omsætningen med hydrogenperoxid.
20 Forbindelser med formlen I danner salte med fysiologisk tolerable organiske og uorganiske syrer. Til denne gruppe hører fortrinsvis hydrogenhalogenidsyrerne, f.eks. saltsyre og brombrintesyre, samt phosphorsyre, salpetersyre og mono- og bifunktionelle carboxylsyrer og hydroxycarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, maleinsyre, ravsyre, 25 fumarsyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, sorbinsyre og mælkesyre, og endelig sulfonsyrer, f.eks. 1,5-naphthalen-disulfonsyre. Fremstillingen af sådanne salte foregår på i og for sig kendt måde.
Udgangsmaterialerne med formlerne II og VI er kendte forbindelser. Udgangsmaterialerne III og IV er kendte som cis/trans-blandinger.
30 Cis-udgangsmaterialerne III og IV kan fremstilles analogt med fremgangsmåden til fremstilling af cis/trans-blandingerne.
6 150509
De udgangsmaterialer med formlen IV, hvor dobbeltbindingen sidder i α-stilling i forhold til morpholingruppen, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et på tilsvarende måde substitueret phenyl-2-methyl-propionaldehyd med cis-2,6-dimethylmorpholin. Hydrogeringen af de 5 således vundne forbindelser med formlen IV foretages hensigtsmæssigt in situ.
De udgangsmaterialer med formlen IV, hvor dobbeltbindingen sidder i α-stilling i forhold til phenylgruppen, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et halogenid, som svarer til formlen II, men som dog i 10 α-stilling i forhold til phenylgruppen har en dobbeltbinding, med cis-2,6-dimethylmorpholin.
Forbindelsen med formlen V kan fremstilles ved, at forbindelsen med formlen VIII
|1 CH3 V'" 15 blandes med forbindelsen med formlen III og hydrogeneres katalytisk.
Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis et organisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol såsom methanol. Temperaturen er ikke kritisk, men ligger i reglen mellem 0 og 50°C.
Ved den katalytiske hydrogenering anvendes de sædvanlige hydro-20 generingskatalysatorer, f.eks. platin, Raney-nikkel eller palladium, fortrinsvis 5%'s palladium/kul.
De omhandlede forbindelser indeholder i den propylenkæde, som forbinder morpholingruppen med den p-substituerede phenylgruppe, et asymmetrisk carbonatom og kan derfor optræde i form af race-25 materne og i form af de optiske antipoder. De optiske antipoder kan fås ud fra de fremstillede racemater ved opspaltning med optisk aktive 7 150509 syrer, f.eks. med (+)-camphersyre, (+)-campher-10-sulfonsyre, Ο,Ο'-dibenzoylvinsyre (L- eller D-form), L(+)-vinsyre, D(-)-vinsyre, L(+)-glutaminsyre-4-sulfonat, L(-)-æblesyre eller D(+) -æblesyre.
Denne opspaltning kan foretages ved sædvanlige spaltningsmetoder.
5 De omhandlede aktivstoffer er på grund af deres fungistatiske og fungicide virkning velegnede til bekæmpelse af infektioner, der fremkaldes af svampe og gærarter, f.eks. af slægterne Candida, Tricho-phyter eller Histoplasma. De er især virksomme mod Candida-arter såsom Candida albicans og er fortrinsvis velegnede til lokal terapi af 10 overfladeinfektioner på huden og på slimhinderne, især i genitalkanalen, f.eks. vaginitis, især forårsaget af Candida. Applikationsformen er fortrinsvis den lokale, så at aktivstofferne anvendes som terapeutisk virksomme præparater i form af salver, stikpiller, suppositorier eller ovula.
15 Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan foretages på i og for sig kendt måde ved blanding af aktivstofferne med sædvanlige organiske eller uorganiske bærestoffer og/eller hjælpemidler, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler, vaseline, konserverings-, stabilise-20 rings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer.
Doseringen foretages efter individuelle behov, men en foretrukken dosering turde være en daglig applikation af 1 - 2 tabletter, som indeholder 50 - 100 mg aktivstof, i nogle dage. Salverne indeholder 25 hensigtsmæssigt 0,3 - 5%, fortrinsvis 0,5 - 2%, navnlig 0,5 - 1%, aktivstof. Den nedenfor anførte forsøgsrapport og de i tabellen viste resultater giver ligeledes fagmanden den nødvendige information til dosering af aktivstofferne.
De omhandlede forbindelser er afprøvet for virkning mod Candida 30 albicans ved den i Path. Microbiol. 23: 62 - 68 (1960) beskrevne vaginal-candidiasis-test på rotter, og der er opnået følgende resultater: \ 8 150509
Forbindelse Koncentration i %, ved hvilken der indtrådte en "ED^g"-virkning 5 cis-4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)- 2-methylpropyl]-2,6-dimethyl-morpholin 0,01 cis-4-(3-[p-(a,a-dimethyl-10 benzyl)phenyl]-2-methylpro- pyl)-2,6-dimethylmorpholin 0,01 I svensk fremlæggelsesskrift nr. 437.022 er bl.a. beskrevet de to forbindelser 4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methylpropyl] -2,6-dimethyl-15 morpholin og 4-[3-[p-(a,a-dimethyl-dibenzyl)phenyl]-2-methylprop-yl]-2,6-dimethylmorpho!in. De ifølge dette fremlæggelsesskrift fremstillede forbindelser er cis/trans-blandinger, medens de forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er cis-forbindelser.
20 De omhandlede cis-forbindelser, dvs. forbindelserne med formlen I og de fysiologisk tolerable syreadditionssalte og N-oxider deraf, har en antimycotisk virkning, som ganske uventet er væsentligt højere end den antimycotiske virkning, som de i svensk fremlæggelsesskrift nr.
437.022 beskrevne cis/trans-blandinger har. Fx har det ved sammen-25 ligningsforsøg vist sig, at cis/trans-blandingerne mod Candida albicans i et vaginal-candidiasis-forsøg på rotter (Path. Microbiol. 23: 62-68 (1960) har EDgg ved en koncentration på 0,1%, medens cis-forbindelserne med formlen I, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, som ovenfor angivet har ED^g ved en 30 koncentration på 0,01%.
9 150509
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
230 g 3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methylpropionaldehyd og 137 g cis- 2,6-dimethylmorpholin opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1000 5 ml toluen med vandfraskiller under nitrogenatmosfære i 16 timer, indtil vandfraspaltningen er afsluttet. Ved stuetemperatur tilsættes under nitrogenatmosfære 17,5 g 5%'s palladium/kul, og der hydrogeneres, indtil hydrogenoptagelsen er endt, katalysatoren frafiltreres, og toluenet afdampes i vakuum. Ved destillation af remanensen fås 10 rent cis-4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmor-pholin, kogepunkt 120°C/0,1 mm Hg.
Eksempel 2.
På med eksempel 1 analog måde fås ved omsætning af 3-[p-(o,o-dime-thyi-benzyI)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med cis-2,6-dimethyf-15 morpholin og hydrogenering cis-4-(3-[p-(a,a-dimethyl-benzyl)phe- nyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholm, kogepunkt 162°C/0,04 mm Hg.
Eksempel 3.
Til 1223 g cis-4-(2-methyl-3-phenylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin i 4 20 liter methylenchlorid dryppes i løbet af 45 minutter ved -5°C 4941 g koncentreret svovlsyre og derefter i løbet af 60 minutter 520 g 2-me-thyl-2-butanol. Under isafkøling sættes vand til reaktionsopløsningen, og den vandige fase ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med natriumhydroxidopløsning og derefter 25 med vand, tørres og inddampes, og det olieagtige cis-4-[3-(p-tert.a-myl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin destilleres i vakuum, kogepunkt 120°C/0,1 mm Hg.
10 150509
Det som udgangsmateriale anvendte cis-4-(2-methyl-3-phenylpropy|)- 2,6-dimethylmorpholin kan fremstilles på følgende måde:
Til 1000 g a-methyl-kanelaldehyd, 10 Ilter methanol og 789 g cis-2,6-dimethylmorpholin sættes under nitrogenatmosfære 50 g 5%'s palla-5 dium/kul. Der hydrogeneres derefter under køling med vand ved 30°C, indtil hydrogenoptagelsen er afsluttet, hvorefter katalysatoren frafiltreres, methanolet afdampes under reduceret tryk, og det rå cis-4-(2-methyl-3-phenylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin destilleres. Det 99%'s rene produkt koger ved 109°C/0,055 mm Hg.
10 Eksempel 4.
Til 20,0 g p-(a,a-dimethyl-benzyl)-a'-methyl-kanelaldehyd og 9,6 g cis-2,6-dimethylmorpholin i 60 ml methanol sættes under argonatmosfære 1 g 5%'s palladium/kui, hvorefter der hydrogeneres, indtil hydrogenoptagelsen er afsluttet. Reaktionsopløsningen befries for ka-15 talysator, inddampes under reduceret tryk, chromatograferes med chloroform på aluminiumoxid (aktivitetstrin II) og destilleres derefter i højvakuum. Der fås cis-4-(3-[p-(o,o-dimethyl-benzyl)phenyl]-2-meth-ylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 162°C/0,04 mm Hg.
Eksempel 5.
20 Analogt med det i eksempel 4 beskrevne fås ved at gå ud fra p-(tert.amyl-phenyl)-a'-methyl-kanelaldehyd og cis-2,6-dimethylmor-. pholin ci$-4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin.
Eksempel 6.
25 Til en opløsning af 22,7 g 2,6-cis-dimethylmorpholin i 70 ml ethy-lenglycol dryppes langsomt ved 125°C 44,3 g 3-(p-tert.amyl-phen-yI)-2-methylpropylbromid, og der omrøres i 48 timer ved denne tem- 150509 η peratur. Efter afkøling tilsættes 2N saltsyre, og de neutrale dele eks-traheres med ether. Derefter indstilles den saltsure opløsning på alkalisk reaktion med 5N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat 5 og inddampes. Ved destillation fås rent cis-4-[3-(p-tert.amyl-phen-yl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin, kogepunkt 120°C/0,1 mm Hg.
Eksempel 7.
Til en opløsning af 22,7 g 2,6-cis-dimethylmorpholin i 80 ml ethy-10 lenglycol dryppes langsomt ved 125°C 51,8 g 3-[p-(o,a-dimethyl-ben-zyl)phenyl]-2-methylpropylbromid, og der omrøres i 48 timer ved denne temperatur. Oparbejdningen foretages analogt med eksempel 6.
Ved destillation fås rent cis-4-(3-[p-(a,a-dimethyl-benzyl)phenyl]-2'methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin, kogepunkt 162°C/0,04 mm Hg.
15 Eksempel 8.
266 g cis-4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmor-pholin opløses i 500 ml absolut ethanol og dryppes ved stuetemperatur til 500 ml af en 28%’s hydrogenchlorid-ethanolopløsning. Den homogene opløsning inddampes til tørhed på rotationsfordamper, og remanensen 20 omkrystalliseres af 100 ml vand. Krystallisatet vaskes med vand og tørres ved 55°C i vakuum tørreskab. Der fås hydrochloridet af cis- 4- [3- (p-tert. amyl-phenyl)-2-methylpropyl] -2,6-dimethylmorpholin i form af hvide, let hygroskopiske krystaller, smeltepunkt 204 - 206°C.
Eksempel 9.
25 Til 21 g cis-4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethyl-morpholin dryppes under acetone-tørisafkøling en opløsning af 60 ml 30%'s hydrogenperoxid i 60 ml eddikesyreanhydrid på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke overstiger 50°C, hvorefter blandingen
Claims (3)
158509 lades viderereagere i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen analyseres ved hjælp af tyndtlagschromatografi (hexan-ether 1:1). Til sønderdeling af overskydende peroxid afkøles reaktionsopløsningen til -10°C og tilsættes 200 ml 40%'s kaliumhydroxidopløs-5 ning. Efter 20 timers efteromrøring fortyndes med 500 ml vand og ekstraheres udtømmende med chloroform. De samlede chloroformeks-trakter vaskes neutrale, tørres og inddampes. Ved om krysta 11 isation af remanensen af 100 ml pentan fås rent cis-4-[3-(p-tert.amyl-phen-yl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin-4-oxid.
10 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cis-4- (3-phenyl-2-methylpropyl) -2,6-dimethylmorpholiner med den almene formel I V/ch3 £H3 ch3 15 hvor R betegner ethyl eller phenyl, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller N-oxider deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et halogenid med den almene formel II Rv^CH3 h3C^<^ ^ CH3 II 20 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner chlor, brom eller iod, med en forbindelse med formlen III 150509 £"3 r~\ m \ \_/ 111 ch3 eller b) reducerer en forbindelse med den almene formel IV Rv^ch3 £H3 Η3θ^Γ^Χ|1 ?H3 / \ v i. .i. y & 'v \h3 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og den ene af de to stiplede linjer betegner en yderligere binding, eller c) omsætter en forbindelse med formlen V CH3 f\ Ρ/Λ v C Hj med en forbindelse, som afgiver en carboniumion med den almene 10 formel VI R\! —C H o h3c^ 3 VI hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH756079 | 1979-08-17 | ||
| CH756079A CH644113A5 (en) | 1979-08-17 | 1979-08-17 | N-substituted 2,6-dimethylmorpholine compounds |
| CH418780 | 1980-05-29 | ||
| CH418780 | 1980-05-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK355180A DK355180A (da) | 1981-02-18 |
| DK150509B true DK150509B (da) | 1987-03-16 |
| DK150509C DK150509C (da) | 1987-10-12 |
Family
ID=25694874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK355180A DK150509C (da) | 1979-08-17 | 1980-08-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-4-(3-phenyl-2-methyl-propyl)-2,6-dimethylmorpholiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0024334B1 (da) |
| AR (1) | AR225318A1 (da) |
| AT (1) | ATE4206T1 (da) |
| AU (1) | AU530398B2 (da) |
| BG (1) | BG60798B2 (da) |
| CA (1) | CA1128943A (da) |
| CS (1) | CS402091A3 (da) |
| CU (1) | CU35298A (da) |
| DE (3) | DE3029966A1 (da) |
| DK (1) | DK150509C (da) |
| ES (2) | ES8200355A1 (da) |
| FI (1) | FI69455C (da) |
| FR (1) | FR2463767B1 (da) |
| GB (1) | GB2056454B (da) |
| HR (1) | HRP930340B1 (da) |
| HU (1) | HU182189B (da) |
| IE (1) | IE52642B1 (da) |
| IL (1) | IL60813A (da) |
| IT (1) | IT1220970B (da) |
| LU (1) | LU82713A1 (da) |
| MC (1) | MC1345A1 (da) |
| MY (1) | MY8500272A (da) |
| NL (1) | NL8004537A (da) |
| NO (1) | NO153176C (da) |
| NZ (1) | NZ194628A (da) |
| PH (1) | PH15480A (da) |
| PT (1) | PT71708B (da) |
| SE (1) | SE447730B (da) |
| SI (1) | SI8011754A8 (da) |
| YU (1) | YU43475B (da) |
| ZW (1) | ZW15780A1 (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3421810A1 (de) * | 1984-06-12 | 1985-12-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylalkylamine - bioregulatoren |
| CA2008775C (en) * | 1989-02-24 | 1998-12-22 | Alberto Ferro | Nail lacquer |
| EP0446585A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Control of fungal infections in aquaculture |
| EP1749826A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-07 | Galderma S.A. | Process of producing bepromoline |
| EP1749825A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-07 | Galderma S.A. | Process of producing amorolfine |
| EP1842848A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-10 | Galderma S.A. | Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine) |
| EP1935889A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Galderma S.A. | Process of producing amorolfine |
| ITFI20090032A1 (it) | 2009-02-20 | 2010-08-21 | Synteco S P A Prodotti Di Sintesi Per L Ind | Processo di produzione industriale dell'amorolfina cloridrato |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT354187B (de) * | 1976-11-22 | 1979-12-27 | Hoffmann La Roche | Fungizides mittel |
| DE2656747C2 (de) * | 1976-12-15 | 1984-07-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Morpholinderivate |
| ZA792242B (en) * | 1978-05-16 | 1980-05-28 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| DE2830127A1 (de) * | 1978-07-08 | 1980-01-17 | Basf Ag | N-arylpropyl-substituierte cyclische amine |
| DE2830999A1 (de) * | 1978-07-14 | 1980-01-31 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen |
| ATE3111T1 (de) * | 1978-08-08 | 1983-05-15 | F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von phenyl-propylmorpholin- und -piperidin-derivaten. |
| DE2907614A1 (de) * | 1979-02-27 | 1980-09-04 | Basf Ag | Optische aktive formen des 1- eckige klammer auf 3-(p-tert.-buthylphenyl)-2- methylpropyl eckige klammer zu -cis-3,5- dimethylmorpholins |
-
1980
- 1980-07-07 ZW ZW157/80A patent/ZW15780A1/xx unknown
- 1980-07-07 IT IT23283/80A patent/IT1220970B/it active
- 1980-07-08 YU YU1754/80A patent/YU43475B/xx unknown
- 1980-07-08 SI SI8011754A patent/SI8011754A8/sl unknown
- 1980-07-11 CA CA356,038A patent/CA1128943A/en not_active Expired
- 1980-07-25 AR AR281915A patent/AR225318A1/es active
- 1980-07-30 CU CU8035298A patent/CU35298A/es unknown
- 1980-08-01 FI FI802418A patent/FI69455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-05 PH PH24406A patent/PH15480A/en unknown
- 1980-08-07 DE DE19803029966 patent/DE3029966A1/de not_active Withdrawn
- 1980-08-07 AT AT80104656T patent/ATE4206T1/de active
- 1980-08-07 DE DE1993175077 patent/DE19375077I2/de active Active
- 1980-08-07 DE DE8080104656T patent/DE3064267D1/de not_active Expired
- 1980-08-07 EP EP80104656A patent/EP0024334B1/de not_active Expired
- 1980-08-08 NL NL8004537A patent/NL8004537A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-11 NZ NZ194628A patent/NZ194628A/en unknown
- 1980-08-11 IL IL60813A patent/IL60813A/xx unknown
- 1980-08-11 AU AU61321/80A patent/AU530398B2/en not_active Expired
- 1980-08-14 PT PT71708A patent/PT71708B/pt unknown
- 1980-08-14 FR FR8017977A patent/FR2463767B1/fr not_active Expired
- 1980-08-14 MC MC801466A patent/MC1345A1/xx unknown
- 1980-08-14 LU LU82713A patent/LU82713A1/de unknown
- 1980-08-15 NO NO802453A patent/NO153176C/no unknown
- 1980-08-15 SE SE8005784A patent/SE447730B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 HU HU802034A patent/HU182189B/hu unknown
- 1980-08-15 IE IE1729/80A patent/IE52642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 GB GB8026709A patent/GB2056454B/en not_active Expired
- 1980-08-15 DK DK355180A patent/DK150509C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 ES ES494314A patent/ES8200355A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-03-02 ES ES499957A patent/ES499957A0/es active Granted
-
1985
- 1985-12-30 MY MY272/85A patent/MY8500272A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914020A patent/CS402091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-1754/80A patent/HRP930340B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-25 BG BG098580A patent/BG60798B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1107282A (en) | Process for the production of morpholine and piperidine derivatives and the products thereof | |
| US3963729A (en) | Pharmacologically active pyridine derivatives | |
| US5155220A (en) | Substituted isoxazolidines and isoxazolines as intermediates for delimopinal | |
| DK150509B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis-4-(3-phenyl-2-methyl-propyl)-2,6-dimethylmorpholiner | |
| JP5202326B2 (ja) | デルモピノールとその誘導体の製造方法 | |
| Cromwell et al. | Ethylenimine Ketones. XII. Stereoisomerism of 1-Cyclohexyl-2-(o-nitrophenyl)-3-benzoylethylenimine. Quinoline Syntheses | |
| US4216326A (en) | Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
| EP0008686A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenyl-propyl-morpholin- und -piperidin-Derivaten | |
| US4387097A (en) | Morpholines | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| Miller et al. | Optically active catecholimidazolines: a study of steric interactions at. alpha.-adrenoreceptors | |
| KR840001472B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조방법 | |
| Sam et al. | Hypotensive Agents. Pyridinecarboxamides and Piperidinecarboxamides1 | |
| JPH01106860A (ja) | Ｎ−置換３−アリール−ピロリジン誘導体、該化合物の製法並びに該化合物を含有する殺菌剤及び殺菌法 | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| US3372161A (en) | Polycylicaminosulfones | |
| US2992222A (en) | Tetrahydrofurfurylpiperazines | |
| US3499892A (en) | Heterocyclic enamines of 5-norbornene-2-carboxaldehyde | |
| KR810000808B1 (ko) | 치환 퀴놀리지딘-및 인돌리지딘 유도체의 제법 | |
| JPS6130668B2 (da) | ||
| US3856863A (en) | 4-p-({107 -aminoalkoxy)phenyl-1,2-diaryl-cyclopentanes and cyclopentenes | |
| EP0003316A2 (de) | Stereospezifisches Verfahren für die Herstellung von 2-Oxiranyl-1,4-benzodioxanen | |
| EP0278265A1 (en) | 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| NO135707B (da) | ||
| Ellern | there is no need to do any, since whatever is of importance can be predicted a priori. It is, of course, typical of physical theory to |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00044, 930629 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00044, 930629 |
|
| PUP | Patent expired |