NL8004537A - Heterocyclische verbindingen. - Google Patents

Description

9 Η VO 700 'Heterocyclische verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen met de algemene formule 1 (zie formuleblad), waarin R ethyl of fenyl voorstelt, en op zouten alsmede N-oxyden van deze verbindingen.

5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en van zouten en N-oxyden daarvan, op fungicide middelen, die deze verbindingen bevatten, op werkwijzen ter bereiding van‘deze middelen, alsmede op de toepassing van deze middelen.

10 De werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens de uit vinding wordt hierdoor gekenmerkt, dat men (a) een halogenide met formule 2, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en Y chloor, broom of jodium voorstelt, laat reageren met een verbinding met formule 3, of (b) een verbinding met formule 4, waarin R de reeds genoem-15 de betekenis heeft, en een van de beide streeplijnen een verdere binding voorstelt, reduceert, of Cc) een verbinding met de algemene formule 5 laat reageren met een verbinding, die een carboniumion met de algemene formule 6, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, levert, of (d) een verbinding met formule 7, waarin R de 20 reeds genoemde betekenis heeft, onder hydrogenerende omstandigheden laat reageren met een verbinding met formule 3, of dat men ter bereiding van een N-oxyde een verbinding met formule 1 behandelt met waterstofperoxyde of perzuren, of dat men ter bereiding van een zout een base met formule 1 volgens op zichzelf bekende wijze met een 25 zuur omzet in een zout.

Volgens variant (a) wordt een halogenide met formule 2 tot reactie gebracht met een amine met formule 3, doelmatig in een inert oplosmiddel, b.v. in een ether, zoals diëthylether, tetrahydrofuran, of dioxan, of in dimethylsulfoxyde, bij voorkeur in een hogerkokende 30 alcohol, zoals ethyleenglycol of glycerol, in tegenwoordigheid van 800 45 37 - 2 - een base, b.v. triëthylamine of een overmaat van het amine met formule 3. Het mengsel wordt bij voorkeur tussen 50 en 150°C tot reactie gebracht. Bijzondere voorkeur verdienen het gebruik van ethy-leenglycol als oplosmiddel en de toepassing van een temperatuur van 5 100 - 110°C.

Volgens variant (b] van de werkwijze wordt een verbinding met formule 4 gereduceerd. Indien als uitgangsmateriaal met formule 4 een verbinding wordt gebruikt, waarin de dubbele binding zich in oc-positie ten opzichte van de morfolinegroep bevindt, kan de reduc-1Q tie katalytisch of met mierezuur geschieden.

Geschikte katalysatoren zijn in het bijzonder edelmetaalkata-lysatoren, b.v. platina, palladium—eventueel geprecipiteerd op koolr alsmede raneynikkel. De voorkeur verdient palladium op kool. Geschikte oplosmiddeleb voor de katalytische reductie zijn koolwa-15 terstoffen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, alsmede alcoholen, zoals methanol of ethanol.De voorkeur verdient tolueen. Als reactie-temperatuur wordt met voordeel een traject tussen 0 en 50°C, bij voorkeur kamertemperatuur, gekozen. De reductie van het enamine met mierezuur wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een op-20 losmiddel; aan het enamine wordt bij een temperatuur van 0 -10G°C, bij voorkeur 50 - 70°C, het mierezuur, zonodig onder koeling, toege-druppeld.

Bij gebruik van een uitgangsmateriaal met formule 4, waarin zich de dubbele binding in oC-positie ten opzichte van de fenylrest 25 bevindt, kan de reductie katalytisch geschieden. Als katalysator daarvoor wordt bij voorkeur platina of palladium gebruikt, waarbij als oplosmiddel water of alcohol wordt toegepast. Om een mogelijke hydrogenolyse te vermijden wordt aan het reactiemengsel tenminste één equivalent zuur, bij voorkeur zoutzuur toegevoegd.

30 De alkylering van de verbinding met de algemene formule 5 volgens variant (c) van de werkwijze geschiedt bij aanwezigheid van een geschikte hoeveelheid van een Friedel-Crafts-katalysator. Geschikte katalysatoren zijn de bekende Friedel-Crafts-katalysatoren, b.v. aluminiumchloride, ijzerchloride, zinkchloride, boortrifluoride, 35 tinchloride, fluorwaterstof, zwavelzuur en fosforzuur. Voor de doel- 8004537 ft - 3 - f 4 N.

einden van de uitvinding verdient zwavelzuur bijzondere voorkeur.

Het gebruik van een inert organisch oplosmiddel is hierbij niet noodzakelijk, maar verdient wel de voorkeur. Geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn in het bijzonder alkanen, zoals he-5 xaan en cyclohexaan, gechloreerde koolwaterstoffen, zoals chloro form, ethyleendichloride en methyleenchloride, waarbij methyleen-chloride bijzondere voorkeur heeft. De temperatuur van de alkyle-ringsreactie is niet kritisch, maar ligt in de regel tussen 0 en 50°C, bij voorkeur tussen 18 en 20°C.

10 Bij voorkeur en in het bijzonder bij gebruik van zwavelzuur wordt het verkregen produkt in de vorm van het zout na beëindiging van de reactie geëxtraheerd met een inert organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride. Desgewenst kan het vrije amine met een geschikte base, zoals natronloog, kaliloog, soda, potas of calciumhy-. 15 droxyde, worden verkregen.

Bij voorkeur te gebruiken verbindingen, die carboniumionen met de algemene formule 6 leveren, zijn de overeenkomstige tertiaire alcoholen, zoals 2-methyl-2-butanol, of tertiaire chloriden, zoals 2-chloor-2-methylbutaan.

20 De reactie van het gesubstitueerde kaneelaldehyde met formu le 7 met het cis-2.6-dimethylmorfoline met formule 3, geschiedt onder hydrogenerende omstandigheden, b.v. onder toepassing van een pal-ladiumkatalysator, b.v. in methanol.

Ter bereiding van de N-oxyden van de verbindingen met formu-25 le 1 wordt een verbinding met formule 1 mat waterstofperoxyde of een perzuur behandeld. Bij toepassing van waterstofperoxyde als oxy-datiemiddel worden als oplosmiddelen alcoholen gebruikt, zoals methanol, ethanol of isopropanol, welke laatstgenoemde alcohol de voorkeur heeft. Bij voorkeur warden reactietemperaturen tussen 0 en 5D°C 30 toegepast, in het bijzonder ongeveer 40°C, Als perzuren kunnen b.v.

perazijnzuur, perbenzoëzuur, metachloorperbenzoëzuur, peradipine-zuur worden toegepast. Als oplosmiddelen voor de perzuren worden bij voorkeur gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform of ethylsenchloride gebruikt. Geschikte reactietempe-35 raturen zijn dezelfde als vermeld voor de reactie met waterstofper oxyde.

q η n £ >; 3 7 - 4 -

Verbindingen met formule 1 vormen zouten met organische en anorganische zuren. Als zouten voor de verbindingen met formule 1 Komen in het bijzonder zouten met fysiologisch verdraagbare zuren in aanmerKing. Hiertoe behoren in het bijzonder de halogeenwater-5 stofzuren, b.v. chloorwaterstofzuur en broomwaterstofzuur, verder fosfarzuur, salpeterzuur en bovendien mono- en bifunctionele car-bonzuren en hydroxycarbonzuren, zoals azijnzuur, maleïnezuur, barn-steenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, salicylzuur, sorbinezuur en melkzuur, en tenslotte sulfonzuren, zoals 1.5-nafta-. IQ leendisulfonzuur. De bereiding van dergelijke zouten geschiedt vol gens op zichzelf bekende wijzen.

De uitgangsmaterialen met de formules 2 en 6 zijn bekende verbindingen. De uitgangsmaterialen met de formules 3 en 4 zijn als cis/trans-mengsels bekend. De cis-uitgangsmaterialen met formules 15 3 en 4 kunnen volgens analoge werkwijzen worden verkregen als voor de bereiding van de cis/trans-mengsels.

De uitgangsmaterialen met formule 4, waarin de dubbele binding zich in <*-positie ten opzichte van de morfolinerest bevindt, kunnen b.v. worden verkregen door reactie van een overeenkomstig 20 gesubstitueerd fenyl-2-methylpropionaldehyde met cis-2.6-dimethyl- morfoline. De hydrogenering van de aldus verkregen verbindingen met formule. 4 geschiedt doelmatig in situ.

De uitgangsmaterialen met formule 4, waarin de dubbele binding zich in «'-positie ten opzichte van de fenylrest bevindt, 25 kunnen b.v. worden verkregen door reactie van een halogenide, dat overeenkomt met formule 2, waarin echter op de oc -plaats ten opzichte van de fenylrest een dubbele binding aanwezig is, met cis-2,6-dimet hylmo rfoline.

De verbindingen met de algemene formule 5 kan men bereiden 30 door een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 3 te mengen en katalytisch te hydrogeneren.

Als oplosmiddel wordt bij voorkeur een organisch oplosmiddel, b.v. een alcohol, zoals methanol gebruikt. De temperatuur is niet kritisch, doch ligt in de regel tussen 0 en 50°C.

35 Bij de katalytische hydrogenering kunnen de gebruikelijke 8004537 - 5 - < * hydrogeneringskatalysatoren worden gebruikt, b.v. platina, raneynik-ksl of palladium, waarbij 5% palladium op kool bijzondere voorkeur verdient.

De verbindingen volgens de uitvinding bevatten in de propy-5 leenketen, die de morfolinerest verbindt met de, p-gesubstitueerde fenylrest, een asymmetrisch C-atoom en kunnen derhalve in de vorm van racematen en in de vorm van de optische antipoden voorkomen.

De laatstgenoemde verbindingen kunnen uit de gevormde racematen worden verkregen door splitsing met optisch actieve zuren, b.v. met 10 C+ï-kamferzuur, (+J-kamfer-10-sulfonzuur, O.O’-dibenzoylwijnsteen- zuur CL- of D-vorm], Lt+J-wijnsteenzuur, D(*)-wijnsteenzuur, LC+)-glutaminezuur-4-sulfonaat, L^-J-appelzuur of Dfc+3-appelzuur. Deze splitsing kan volgens gebruikelijke splitsingsmethoden geschieden.

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten fungicide 15 activiteit en kunnen derhalve ter bestrijding van fungi in de land en tuinbouw worden toegepast. De verbindingen zijn bijzonder geschikt voor de bestrijding van echte parasiterende schimmels, zoals b.v., Erysiphe graminis, Erysiphe cichoracearum, Podosphaera leuco-trioha, Sphaerotheca pannosa, Qidium tuckeri,· roestziekten, zoals 20 b.v. die van de geslachten Puccinia, Uromyces en Hemileia, in het bijzonder Puccinia graminis, Puccinia coronata, Puccinia sorghi, Puccindastriiformia, Puccinia recondita, Uromyces fabae en appendi-culatus, alsmede tegen Heileia vastatrix en Phragmidium mucronatum.

Verder werken deze verbindingen ook tegen de volgende fyto-25 pathogene schimmels: Ustilago avenae, Venturis inaequalis, Cercospo- ra arachidicola, Ophiobolus graminis, Septoria nodorum of Marssonina rosae. Sommige stoffen uit deze klasse van verbindingen bezitten uitgesproken nevenwerkingen tegen verschillende speciës van de volgende geslachten: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium, alsmede ook 30 gedeeltelijk tegen Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium,

Thielaviopsis en Fusarium.

Bovendien werken verbindingen met formule 1 ook tegen fyto-pathogene‘bacteriën, zoals b.v. Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae en andere Xanthomonaden, alsmede tegen verschillende typen 35 van Erwinia, b.v. Erwinia tracheiphila.

8004537 - 6 -

Bovenal zijn de actieve stoffen volgens de uitvinding echter wegens hun fungistatische en fungicide werking geschikt voor de bestrijding van infecties, die door schimmels en gisten worden veroorzaakt, b.v. van de genera Candida, Trichophyten of Histoplasma.

5 Zij zijn in het bijzonder werkzaam tegen Candida-soorten, zoals

Candida albicans, en zijn bij voorkeur geschikt voor de lokale therapie van oppervlakkige infecties van de huid en de slijmhöid, in het bijzonder van het genitaaltraject, b.v. Vaginitis, speciaal veroorzaakt door Candida. De gekozen toedieningsvorm is de lokale, zo-10 dat de actieve stoffen als therapeutisch actieve preparaten in de vorm van zalven, zetpillen, suppositoria, ovula of andere geschikte vormen kunnen worden toegepast.

De bereiding van de farmaceutische preparaten kan volgens op zichzelf bekende wijze geschieden door vermenging van de actieve 15 stoffen met gebruikelijke organische of anorganische inerte drager- materialen en/of hulpstoffen, zoals water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleen-glycolen, vaseline, conserverings-, stabiliserings-, bevochtigings-’ of emulgeermiddelen, zouten ter verandering van de osmotische druk, 20 of buffers.

De dosering geschiedt naar individuele behoefte, hoewel een dagelijkse toediening van 1-2 tabletten, die 50 - 100 mg actieve stof bevatten, gedurende enige dagen de voorkeur kan hebben. De zalven bevatten doelmatig 0,3 - 5%, bij voorkeur 0,5 - 2%, in het bij-25 zonder 0,5 - 1% actieve stof. De volgende proef en de in de tabel vermelde resultaten geven de vakman de nodige informatie voor de dosering van de actieve stoffen.

De verbindingen volgens de uitvinding werden op de in Path. Microbiol. 23 (19603 62 - 68 beschreven vaginaal-Candidiasis-proef 30 bij ratten op hun activiteit tegen Candida albicans beproefd.

Hierbij werden de volgende resultaten verkregen: 8004537 - 7 -

Verbinding Concentratie in %, waar bij een ED^g werking optrad cis-4-/* 3”Cp-tert-amylfenyl3-2-methy1-5 fen y1-7-2.6-dimet hy1-morfoline 0,01 cis-4 -/z-C p- (. oC-dimethylbenzy13 -fenyl.7-2-methylpropy^-2.6-dimethylmorfoline 0,01

Voorbeeld I

230 g 3-Cp-tert-amylfenyl3-2-methylpropionaldehyde en 137 g 3 10 cis-2.6-dimethylmarfoline worden in 1000 cm tolueen in een water- afscheider onder stikstof gedurende 16 uren onder terugvloeikoeling verhit, totdat de waterafsplitsing is beëindigd. Bij kamertemperatuur wordt onder stikstof 17,5 g 5%'s palladium-op-kool toegevoegd waarna wordt gehydrogeneerd totdat geen waterstof meer wordt opgeno-15 men. Na verwijdering van de katalysator door filtreren wordt het tolueen in vacuo verdampt. Door destillatie van het residu wordt zuiver cis-4-Z~ 3-(p-tert-amylfenyl3-2-methylpropyl-7-2.6-dimethylmorfo-line met een kookpunt van 120°C/0,1 mm kwik verkregen.

Voorbeeld II · 20 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I verkrijgt men doarreactie van 3-/*p-Coi'.o(-dimethylbenzyl3-fenyl_7-2-methyIpropion-aldehyde met cis-2.6-dimethylmorfoline en hydrogenering het cis-4-/3-C P"(°ί· οζ-dimethylbenzyl)-fenyl_7-2-methylprGpyl/-2.6-dimethylmorfo-line met een kookpunt van 162aC/0,04 mm kwik.

25 Voorbeeld III

Aan 1223 g cis-4-(2-methyl-3-fenylpropyl3-2.6-dimethylmorfo-line in 4 dm3 methyleenchloride wordt bij -5°C in de loop van 45 minuten 4941 g geconcentreerd zwavelzuur en vervolgens in de loop van 60 minuten 520 g 2-methyl-2-butanol toegedruppeld. Onder koelen met 30 ijs wordt aan de reactieoplossing water toegevoegd, waarna de wateri ge fase meermalen met methyleenchloride wordt geëxtraheerd. De organische extracten worden gewassen met natronloog en vervolgens met water, dan gedroogd en ingedampt. Het olieachtige cis-4-Z'3-(p-tert-amylfenyl]-2-methylpropylJ7-2.6-dimethylmorfoline wordt in vacuo ge-35 destilleerd, Kp. 120°C/0,1 mm kwik.

8004537 - a -

Het hierbij als uitgangsmateriaal gebruikte cis-4-(2-methyl- 3-fenylpropyl)-2.6-dimethylmorfoline kan als volgt worden verkregen,· 3

Aan 1000 g o(-methylkaneelaldehyde, 10 dm methanol en 789 g 5 cis-2.6-dimethylmorfoline wordt onder een stikstofatmosfeer 50 g 5%'s palladium/kool toegevoegd.. Vervolgens wordt onder koeling met water bij 3Q°C gehydrogeneerd tot beëindiging van de waterstofopna-ma, waarna de katalysator door filtratie wordt verwijderd, het methanol onder verlaagde druk wordt afgedestilleerd en vervolgens het 10 ruwe cis-4-(2-methyl-3-fenylpropylJ-2.6-dimethyl!norfaline wordt ge destilleerd. Het voor 99% zuivere produkt kookt bij 109°C/0,Q55mm kwik.

Voorbeeld IV

Aan 20,0 g p-(oc.oc-dlmethylbenzyl)-ö*'-methylkaneelaldehyde 3 15 en 9,6 g cis-2,6-dimethylmorfoline in 60 cm methanol wordt in een argonatmosfser 1 g 5%’s palladium/kool toegevoegd, waarna tot beëindiging van de waterstofopname wordt gehydrogeneerd. De van katalysator bevrijde reactieoplossing wordt onder verlaagde druk ingedampt, met chloroform aan aluminiumoxyde Cactiviteitstrap II) gechromato-20 grafeerd en vervolgens in hoog vacuum gedestilleerd. Men verkrijgt cis-4-/3-/Tp-(o<, (X-dimethylbenzyl)-feny|-2-methylprapyl/-2.6-dime-thylmorfaline met een kookpunt van 162°C/0,04 mm kwik.

Voorbeeld V

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld IV verkrijgt men 25 uitgaande van p-Ctert-amylfenyl)-0^’-methylkaneelaldehyde en cis-2,6- dimethylmorfoline het cis-4-^"3-Cp-tert-amylfenyl3-2-methylpropylJ7- 2.6-dimethylmorfoline.

Voorbeeld VI

Aan een oplossing van 22,7 g 2.6-cis-dimethylmorfoline in 70 30 cm ethyleenglycol wordt bij 125°C 44,3 g 3-(p-tert-amylfenyl)-2- methylpropylbromide langzaam toegedruppeld, waarna het mengsel gedurende 48 uren bij 125°C wordt geroerd. Na afkoeling wordt 2 N zoutzuur toegevoegd, waarna de neutrale bestanddelen met ether worden geëxtraheerd. Vervolgens wordt de zoutzure oplossing met 5 N natron-35 loog alkalisch gemaakt, dan met ether geëxtraheerd, waarna het ether- 8004537 9 - a - extract met water wordt gewassen, over natriurosulfaat gedroogd en ingedampt. Door destillatie wordt zuiver cis-4-^ 3-Cp-tert-amylfe-nyl]-2-methylpropyl_7-2..6~dimethyliBorfoline met een Kookpunt van 12Q°C/0,1 mm Kwik verkregen.

5 Voorbeeld VII

Aan een oplossing van 22,7 g 2,6-cis-dimethylmorfoline in 80 cm3 ethyfenglycol wordt bij 125°C 51,8 g 3-Z"p~C «*.«-dimethyl-benzyl] -feny 1.7-2rmethylpropylbromide langzaam toegedruppeld, waarna het mengsel gedurende 48 uren bij 125°C wordt geroerd. De opwer- 10.; king geschiedt op analoge wijze als in voorbeeld VIDoor destilla tie wordt zuiver cis-4-/3-./“p-(«<.©<-dimethylbenzyl]-fenyl_7’~Z-me-thylpropyl/-2.6-dimethylmorfoline met een kookpunt van 162°C/0,04 mm kwik verkregen.

Voorbeeld VIII

15 266 g cis-4-/‘3-Cp-tert-amylfenyl]-2-methylpropyl_7-2.6-dime- 3 thylmorfoline wordt opgelost in 500 cm absolute ethanol, waarna 3 bij kamertemperatuur 500 cm van een 28%'s oplossing van chloorwa-terstof in ethanol wordt toegedruppeld. De homogene oplossing wordt 3 in een ratatieverdamper drooggedampt, waarna het residu in 100 cm 20 water wordt herkristalliseerd. Het kristallijne materiaal wordt met water gewassen en in een vacuumdroogstoof bij 55aC gedroogd. Men verkrijgt het hydrochloride van cis-4-/’3-(p-tert-amylfenyl]-2-methyl-propyl_7-2,6-dimethylmorfoline in de vorm van witte, licht hygrosco-pische kristallen met een smeltpunt van 204 - 206°C.

25 Voorbeeld IX

Aan 21 g cis-4-/" 3-Cp-tert-amylfenyl]-I-methylprcpyl.JZ^.B- dimethylmorfoline wordt onder koeling met vast koolzuur in aceton 3 3 een oplossing van 60 cm 30%’s waterstofperoxyde in 60 cm azijnzuur- anhydride zodanig toegedruppeld, dat de reactietemperatuur niet bo- 30 ven 50°C komt. Vervolgens laat men het mengsel gedurende 16 uren bij kamertemperatuur verder reageren. Ter vernietiging van de overmaat peroxyde wordt de reactieoplossing tot -10°C afgekoeld en gemengd 3 met 200 cm 40%'s kaliloog. Na 20 uren naroeren wordt het mengsel 3 met 500 cm water verdund en met chloroform uitputtend geëxtraheerd.

35 De gecombineerde chloroformextracten worden neutraal gewassen, ge- 8004537 - 10 - droogd en ingedampt. Door herkristallisatie van het residu in 100 3 cm pentaan wordt zuiver cis-4-Z"3-Cp-tert-amylfeny13-2-methylpro-pyl,7-2.6-dimethylmorfoline-4-oxyde verkregen.

5 In de volgende voorbeelden wordt de bereiding van farmaceu tische preparaten beschreven:

Voorbeeld X

Op de gebruikelijke wijze worden vaginaaltabletten met de volgende samenstelling gemaakt: 10 cis-4-/* 3-Cp-tert-amylfenyl)-2-methylpropyl_7- 2.6-dimethylmorfoline 50 mg secundair calciumfosfaat 2^0 400 mg direct persbaar zetmeel STA-RX1500 261 mg 15 melksuiker Cgesproeidroogd] 100 mg polyvinylpyrrolidon 25 mg citroenzuur- 5 mg magnesiumstearaat 6 mg' 847 mg

20 Voorbeeld XI

Er wordt een zalf met de volgende samenstelling bereid: cis-4-/3-^p-(o< mac -dimethylbenzy 1) -fenylj7-2-methylpropyl/-2.6-dimethylmorfoline 0,7 g cetylalcohol 3,6 g 25 wolvet 9,0 g vaseline, wit 79,3 g paraffineolie 7,4 g 100,0 g

Voorbeeld XII

30 Er wordt een crème met de volgende samenstelling bereid: cis-4-Γ3-(p-tert-amylfenyl)-2-methylpropyl,7-2.6-dimethylmorfoline 0,7 g polyoxyethyleenstearaat 3,3 g stearylalcohol 8,0 g 35 dikvloeibare paraffineolie 10,0 g 8004537 - 11 - • vaseline, wit 10,0 g carboxyvinylpolymeer CARBOPQL 934 Ph 0,3 g

NaOH, zeer zuiver 0,07 g water, ontzout ad 100,0 g 4 ***** 8004537

Claims (12)

1. Verbindingen met de algemene formule 1 (zie formuleblad], waarin R ethyl of fenyl voorstelt, en zouten, alsmede N-oxyden van deze verbindingen.

2. cis-4-/~3-(p-tert-an,iylfenyl]-2-methylpropyl_7-2.6-dimethyl- 5 morfoline en zouten, en het N-oxyde daarvan.

3. cis-4-/3-Z" p-(<*, oC-dimethylbenzyl]-fenyj/^S-methylpropy1/-2.6-dimethylmorfoline en zouten en het N-oxyde daarvan.

4. Verbindingen volgens een der conclusies 1 - 3,. als antimyco-tica.

5. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de algemene formule 1, waarin R ethyl of fenyl voorstelt, alsmede van zouten en N-oxyden daarvan, met het kenmerk, dat men a] een halogenide met de formule 2, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en Y chloor, broom of jodium voorstelt, laat re- 15 ageren met een verbinding met formule 3, of b] een verbinding met formule 4, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, en een van de beide streeplijnen een verdere binding voorstelt, reduceert, of c] een verbinding met de algemene formule 5 laat reageren met 20 een verbinding, die een carboniumion met de algemene formule 6, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, levert, of d] een verbinding met formule 7, waarin R de reeds genoemde betekenis heeft, onder hydrogenerende omstandigheden laat reageren met een verbinding met formule 3, of dat men ter bereiding van een

25 N-oxyde een verbinding met formule 1 behandelt met waterstofperoxy- de of perzuren, of dat men ter bereiding van een zout een base met formule 1 volgens op zichzelf bekende wijze met een zuur omzet in een zout.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een 30 verbinding met formule 4, waarin de dubbele binding zich in -posi tie ten opzichte van de morfolinerest bevindt, katalytisch of met mierezuur reduceert. 8004537 - 13 -

7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 4, waarin de dubbele binding zich in -positie ten opzichte van de fenylrest bevindt, katalytisch reduceert.

8. Werkwijze volgens conclusies 5-7, met het kenmerk, dat men 5 een verkregen racemaat splitst in de optische antipoden.

9. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste één verbinding volgens conclusies 1 -3 met voor therapeutische toediening geschikte, niet-toxische, inerte, op zichzelf in zulke preparaten gebruikelijke vaste en/of vloei- 10 bare dragers mengt en in een geschikte vorm brengt.

10. Farmaceutisch preparaat, dat tenminste één verbinding volgens conclusies 1-3 als actieve stof en niet-toxisch, inert dra-germateriaal bevat.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, ter bestrijding 15 van infecties, veroorzaakt door pathogens schimmels of gisten.

12. Toepassing van de verbindingen volgens conclusies 1-3 als antimycotica, in het bijzonder ter bestrijding van Candida albicans. 800 4 5 37 ft fV/CH3 ” £ H3 H3C>S^ oh3 /—( . l L μ 0 ( ch3 _2_ R^CH3 CH3 Q h3 /-< R\/CH3 ““ £ h3 “ W "icXfX Γ*^ \h3 W ch3 — £H3 ^ (1 ?Ha / \ — W. X P RN.® \_^ h3 RXCH>\ ~ CH3 1. n/ ^cho F. Hoffmann-La Roche & Co. 800 4 5 37