FI67708B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk n-glykosylderivat av daunorubicin eller adriamycin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk n-glykosylderivat av daunorubicin eller adriamycin Download PDFInfo
- Publication number
- FI67708B FI67708B FI802332A FI802332A FI67708B FI 67708 B FI67708 B FI 67708B FI 802332 A FI802332 A FI 802332A FI 802332 A FI802332 A FI 802332A FI 67708 B FI67708 B FI 67708B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- daunorubicin
- adriamycin
- antibiotic
- glycosylder
- framstation
- Prior art date
Links
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title claims description 28
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title claims description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims description 10
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 title claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 1-deoxyfructos-1-yl Chemical group 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- ΐ2"~η r_, ,,,. kuulutusjulkaisu snnna W WutlAccnincsskrift 677 0 8 ^ ^ (51) K.j/ztat.c/ C 07 H 15/252 SUOMI—FIN LAND pi) ρι^ι-^-ν«μ«λλι 802332 (22) H«Jcuni*pUv«—AMMcning«l>g 24.07.80 (23) AUcupOJvft—GlltifiMttdag 24.07.80 (41) Tullut JuIUmIuI — Wlvtt offandl! 1 8.04.81 j, (44) μ I^HM,
Patent· och registerstyrelsen ' 'ΑμΜμ uttagd och vcUkrtfun pubiicerad 31 - U I .0^ (32)(33)(31) »Ίγγ«·κ/«uoikn».-e^e«i prtorttet 17.10.79
Puola-Polen(PL) P—219049 Toteennäytetty-Styrkt (71) Politechnika Gdanska, ul. Majakowskiego 11/12, Gdafisk-Wrzeszcz, Puola-Polen(PL) (72) Barbara Stefanska, Gdansk-01iwa, Leonard Falkowski, Gdansk,
Edward Borowski , Gdailsk-Wrzeszcz , Puola-Pol en(PL) (7Z4) Leitzinger Oy (5/4) Menetelmä valmistaa syövän vastaista antibioottista daunorubisiinin tai adriamysiinin N-glykosyylijohdosta - Förfarande för framställning av antibiotisk N-glykosylderivat av daunorubicin eller adtiamycin keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa syövän vastaista antibioottista daunorubisiinin tai adriamysiinin N-glykosyyli-johdosta, jolla on kaava (I)
O
O OH
OCH3 0 OH j (X) €/
OH I
NHR2 2 67708 jossa on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R2 on riboosi-, glukoosi-, fruktoosi- tai sakkaroosiryhmä tai glukoronihapon N-oktyyliamidi, N-butyyliamidi tai metyyliesteri.
Tunnetaan antrasykliini-antibioottien johdoskia, joiden farmakologiset ominaisuudet ovat paremmat kuin emäantibiooteilla - F. Arcamone, CAnc. Chem. Rep. 1975, 6/n:o 2/, 23. F. Arcamone, J. Med. Chem. 1974, s. 17 ja 33 s., Proc. of the 111th Intern. Cancer Congress Florence 1974.
Kuvattujen johdosten kuten myös natiivien antibioottien ja niiden rakenneanalogien haittoina ovat niiden toksisuus, erityisesti kardiotoksisuus, niiden epästabiilisuus, joka merkittävästi pienentää hoidon tehokkuutta, ja liukoisuus veteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että daunorubisiini tai adiramysiiniemäs saatetaan reagoimaan riboosin, glukoosin, fruktoosin, sakkaroosin tai glukoronihapon N-oktyyli-amidin, N-butyyliamidin tai metyyliesterin mooliylimäärän kanssa, orgaanisessa liiuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa 20 - 60°C heikosti happaman katalyytin, kuten etikkahapon tai Lewis-hapon, länsäollessa ja että tuote erotetaan polaarittomasta liuottimesta ja puhdistetaan.
Saatujen antrasykliini-antibioottien johdosten rakenne on dokumentoitu spektroskooppisilla menetelmilä: Massaspektrometria, NMR, infrapuna-, elektroniabsorptio-spektroskopia.
Täydellinen rakenneanalyysi on esitetty tuotteelle, joka muodostuu daunorubisiinin reaktiossa glukosiinin kanssa. Suoritetut tutkimukset osoittavat, että keksinnön mukainen reaktio tuottaa synonyymisesti haluttua yhdistettä, jossa vain natiivin antibiootin aminoryhmä on substituoitu ja muu osa molekyylistä pysyy muuttumattomana, neutraaleissa olosuhteissa suoritettu reaktio tuotti N-(glukos-l-yyli)-daunorubisiinia, jolla on kaava II
II
3
n OH
67708
OCH- O OH S
f,y HOVI/ (II> CH-OH | fy HO |
OH
Katalyytin läsnäollessa tapahtui Amadori-Heyns'in toisiintuminen, joka tuotti N-(1-deoksifruktos-l-yyli)-daunorubisiinia, jonka kaava III on n O OH ° och3 O OH ! /— o '
/ V ^ CH„NH k H°/< OH
B0\r N-glykosyylijohdoksilla oli emäantibioottien kanssa identtiset elektroniabsorptiospektrit. N-deoksifruktosyylijohdoksen infra-punbaspektrissä esiintyi 1720 cm"^:ssa absorptiopiikki, jonka intensiteetti oli suurempi kuin muilla aineilla.
N-(N-deoksifruktos-l-yyli)-daunorubisiinin FD-massaspektri tuotti ionit m/z = 689 [M+, 100 %J ja m/z = 671 [M - 18,25 %J.
Per-O-trimetyylisilyyli-N-(1-deoksifruktos-l-yyli)-daunorubisiinin Ei-massaspektri osoitti, että molekulaarisiä ioneja oli merkittävästi ja että pilkkoutumiskuvio oli tunnusomainen Amadori-Heyns'in toisiintumisen seurauksena muodostuneille N-glykosyylijohdoksille.
4 67708 tarkastellut tutkimukset olivat todisteena sille, että katalyytin länsäollessa suoriettu antibiootin amidoryhmän kondensaatio sakka-ridin kanssa tuotti toisiintumistuotteen, jossa antibioottimole-kyylin muu osa pysyi muuttumattomana.
N-(glykos-l-yyli)-daunorubisiinin FD-massaspektrissä esiintyi molekyyli-ioneja m/z = 689 fM+J. Hekso-O-trimetyylisilyyli-N-(glukos-l-yyli)-daunorubisiinin Ei-massaspektri osoitti N-glyko-sideille tunnusomaisen pilkkoutumiskuvion. Tämän tyyppiset johdokset ovat neutraaleissa ja happamissa liuoksissa vähemmän stabiileja kuin toisiintumistuotteet.
On olemassa todisteita, että antrasykliini-antibioottinen N-glyko-syylijohdoksilla on syövänvastainen aktiivisuus L 1210 leukemiaa vastaan.
Seuraavassa taulukossa on havainnollistettu daunorubisiinin ia sen N-glykosyylijohdosten syövänvastainen aktiivisuus hiiren L 1210 leukemiaa vastaan.
Taulukko 1
Päiväannos T/C
n : o___Testattu yhdiste_(mg/kg )__%_ 1. Daunorubisiini 10 130 2. N-(1-deoksifruktos-1- yyli)daunorubisiini 10 130 3. N-(glukos-l-yyli)- daunorubisiini 20 140 4. N-(1—deoksiketoarabinos- 1-yyli)daunorubisiini 20 140 T/C on keskimääräinen elinikä verrattuna käsittelemättömiin hiiriin.
CDF-hiiret silrrostettlin 10J LK 10 leukemiasolulla ja lääke annettiin intraperitoneaalisesti viitenä peräkkäisenä päivänä.
Keksinnön mukaisten antrasykliinijohdosten etuina ovat niiden syövän- 67708 5 vastaiset aktiivisuudet ja niiden teknillisesti yksinkertainen valmis-tusmenetelmä.
Seuraavissa esimerkeissä on esitetty antrasykliini-antibioottien N-glykosyylijohdokset ja niiden valmistusmeftötelmä:
Esimerkki I
0,58 g daunorubisiini-hydrokloridia liuotettiin 2 ml:aan vettä, käsiteltiin 2 mooliylimäärällä imidatsolia ja uutettiin kolme kertaa 25 ml:11a kloroformin ja metanolin 20:1 seosta. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa lämpötilassa 15 - 20°C. Saatu daunorubisiiniemäs liuotettiin 3 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 0,3 g:11a glukoosia ja 0,03 ml:11a etikkahappoa ja sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun lisättiin 150 ml etyylieetteriä, sakka sentrifugoitiin, pestiin muutaman kerran 5 ml:11a kloroformia ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti Sephadex LH 20 pylväässä käyttämällä liuotinsysteeminä metanoli-kloroformia 5:1. Johdosta sisältävät jakeet väkevöitiin ja N-(1-deoksifruktos-l-yyli)-daunorubisiini seostettiin lisäämällä etyylieetteriä, pestiin etyyli-eetterillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,56 g johdosta eli 80 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki II
0,53 g emäsmuodossa olevaa daunorubisiinia ja 0,3 g glukoosia liuotettiin 3 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun lisättiin 150 ml etyylieetteriä, sakka sentrifugoitiin, pestiin muutaman kerran kloroformilla ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti Sephadex LH 20 pylväässä käyttämällä liuotinsysteeminä kloroformi-metanoli 5:1. Johdosta sisältävät jakeet väkevöitiin ja N-(glukos-l-yyli)-daunorubisiini saostettiin etyylieetterillä, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Johdosta saatiin 0,45 g eli 60 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki III
6 67708 0,53 g emäsmuodossa olevaa daunorubisiinia ja 0,5 g glukuronihapon N-oktyyliamidia liuotettiin 5 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin kut&n esimerkissä II. N-(N'-oktyyliglukuron-l-yyli-amidi)-daunorubisiinia saatiin 0,55 g eli 65 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki IV
0,53 g vapaan emäksen muodossa olevaa daunorubisiinia ja 0,4 g glukuronihapon metyyliesteriä liuotettiin 3,5 ml:aan N,Ν-dimetyyliaset-amidia, minkä jälkeen lisättiin 0,03 ml etikkahappoa ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä I. N-(metyyli-l-deoksifrukt-uron-l-yyli-aatti)-daunorubisiinia saatiin 0,5 g eli 70 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki V
0,1 g vapaan emäksen muodossa olevaa adriamysiiniä ja 0,3 g glukoosia liuotettiin 1 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia, minkä jälkeen lisättiin 0,036 ml etikkahappoa ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä I. N-(1-deoksifruktos-1-yyli)-adriamysiiniä saatiin 0,5 g eli 70 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki VI
0,53 g vapaan emäksen muodossa olevaa daunorubisiinia ja 0,3 g riboosia liuotettiin 3 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia, minkä jälkeen lisättiin 0,03 ml etikkahappoa ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä I. N-(l-deoksiketo-arabinos-l-yyli)-daunorubisiinia saatiin 0,5 g eli 70 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki VII
0,1 g vapaan emäksen muodossa olevaa adriamysiiniä ja 0,1 g glukuronihapon N-butyyliamidia liuotettiin 1 ml:aan N,N-dimetyyliasetamidia, minkä jälkeen lisättiin 0,006 ml etikkahappoa ja seosta sekoitettiin 12 tuntia 35°C:ssa. Reaktioseos jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä I.
Il 67708 Ν-(Ν'~butyyli-l-deoksi-l-frukturon-l-yyli-amidi)-adriamysiiniä saatiin 0,09 g eli 60 % saannolla teoreettisesta.
Esimerkki VIII
0,53 g vapaan emäksen muodossa olevaa daunorubisiinia ja 0,4 g fruktoosia liuotettiin 3 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasfetamidia ja sekoitettiin 24 tuntia 25°C:ssa.
Reaktioseos jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä I. N-(2-deoksi-glykos- 2-yyli)-daunorubisiinia saatiin 0,4 g eli 60 % saannolla teoreettisesta.
Claims (1)
- 8 67708 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa syövän vastaista antibioottista daunorubi-siinin tai adriamysiinin N-glykosyylijohdosta, jolla on kaava (I) O O OH CCH2R1 OCH-, 0 OH j O (U OH ]-' NHR2 jossa R^ on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, R2 on riboosi-, glukoosi-, fruktoosi- tai sakkaroosiryhmä tai glukuronihapon N-oktyyliamidi, N-butyyliamidi tai metyyliesteri, tunnettu siitä, että daunorubisiini-tai adriamysiiniemäs saatetaan reagoimaan riboosin, glukoosin, fruktoosin, sakkaroosin tai glukuronihapon N-oktyyliamidin, N-butyyliamidin tai metyyliesterin mooliylimäärän kanssa, orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa 20 - 60°C heikosti happaman katalyytin kuten etikkahapon tai Lewis-hapon, läsnäollessa ja että tuote erotetaan polaarittomasta liuottimesta ja puhdistetaan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL1979219049A PL124284B1 (en) | 1979-10-17 | 1979-10-17 | Process for preparing n-glycosyl derivatives of antibiotics from anthracyclines group |
| PL21904979 | 1979-10-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802332A7 FI802332A7 (fi) | 1981-04-18 |
| FI67708B true FI67708B (fi) | 1985-01-31 |
| FI67708C FI67708C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=19998972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802332A FI67708C (fi) | 1979-10-17 | 1980-07-24 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk n-glukosylderivat av daunorubicin eller adriamycin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351937A (fi) |
| JP (1) | JPS5914479B2 (fi) |
| BE (1) | BE884318A (fi) |
| DE (1) | DE3028148C2 (fi) |
| DK (1) | DK305880A (fi) |
| FI (1) | FI67708C (fi) |
| FR (1) | FR2473524A1 (fi) |
| GB (1) | GB2060609B (fi) |
| PL (1) | PL124284B1 (fi) |
| SE (1) | SE8005099L (fi) |
| SU (2) | SU1011051A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH648327A5 (de) * | 1980-10-16 | 1985-03-15 | Hoffmann La Roche | Anthracycline. |
| JPS6297A (ja) * | 1985-06-24 | 1987-01-06 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物 |
| US4863739A (en) * | 1987-05-19 | 1989-09-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposome compositions of anthracycline derivatives |
| WO1989006654A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glycosides, liposomal compositions thereof, and methods for their use |
| DK0648503T3 (da) * | 1993-09-22 | 2000-10-02 | Hoechst Ag | Pro-prodrugs, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9727546D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-03-18 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anthracycline glycosides |
| WO2000056267A2 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of c-3' and c-4' anthracycline antibiotics |
| EP1278527A4 (en) | 2000-01-14 | 2003-04-09 | Intrabiotics Pharmaceuticals | DERIVATIVES OF POLYEN MACROLIDES, THEIR PRODUCTION AND USE |
| CN104211738B (zh) * | 2014-08-15 | 2016-09-28 | 合肥合源药业有限公司 | 一种伊达比星中的杂质、其制备方法及其应用 |
| RU2642068C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-01-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | N-пиперонильные производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI60877C (fi) * | 1971-08-13 | 1982-04-13 | Politechnika Gdanska | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat |
| JPS5323961A (en) * | 1976-08-16 | 1978-03-06 | Microbial Chem Res Found | Antitumors |
| GB1561507A (en) * | 1976-11-17 | 1980-02-20 | Farmaceutici Italia | Snthracycline disaccharides |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-10-17 PL PL1979219049A patent/PL124284B1/pl unknown
-
1980
- 1980-07-11 SE SE8005099A patent/SE8005099L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-07-15 BE BE0/201411A patent/BE884318A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-15 DK DK305880A patent/DK305880A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 GB GB8023586A patent/GB2060609B/en not_active Expired
- 1980-07-22 SU SU802949076A patent/SU1011051A3/ru active
- 1980-07-24 DE DE3028148A patent/DE3028148C2/de not_active Expired
- 1980-07-24 FI FI802332A patent/FI67708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 US US06/172,262 patent/US4351937A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-30 SU SU802954187A patent/SU1054352A1/ru active
- 1980-08-26 JP JP55118220A patent/JPS5914479B2/ja not_active Expired
- 1980-09-08 FR FR8019344A patent/FR2473524A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2473524B1 (fi) | 1983-06-03 |
| SU1054352A1 (ru) | 1983-11-15 |
| DE3028148A1 (de) | 1981-04-30 |
| FI67708C (fi) | 1985-05-10 |
| GB2060609A (en) | 1981-05-07 |
| PL124284B1 (en) | 1983-01-31 |
| SU1011051A3 (ru) | 1983-04-07 |
| JPS5663994A (en) | 1981-05-30 |
| DE3028148C2 (de) | 1984-10-25 |
| JPS5914479B2 (ja) | 1984-04-04 |
| US4351937A (en) | 1982-09-28 |
| BE884318A (fr) | 1980-11-03 |
| FI802332A7 (fi) | 1981-04-18 |
| DK305880A (da) | 1981-04-18 |
| SE8005099L (sv) | 1981-04-18 |
| FR2473524A1 (fr) | 1981-07-17 |
| PL219049A1 (fi) | 1981-05-08 |
| GB2060609B (en) | 1984-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lazar et al. | Systematic study on free radical hydrothiolation of unsaturated monosaccharide derivatives with exo-and endocyclic double bonds | |
| FI67708B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk n-glykosylderivat av daunorubicin eller adriamycin | |
| EP0555358B1 (en) | Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents | |
| Searle et al. | Trachycladines A and B: 2'-C-methyl-5'-deoxyribofuranosyl nucleosides from the marine sponge Trachycladus laevispirulifer | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| US4965352A (en) | Anthracycline derivatives having cytostatic activity | |
| Grin et al. | " Click chemistry" in the synthesis of the first glycoconjugates of bacteriochlorin series | |
| US4229355A (en) | 9-Deoxy-9,10-epoxide-daunomycinone | |
| Nakai et al. | Synthesis and antitumor activity of 7-O-[2, 6-dideoxy-2-fluoro-5-C-(trifluoromethyl)-α-l-talopyranosyl]-daunomycinone and-adriamycinone | |
| Pugachev et al. | Synthesis and study of the structure—antitumor activity relationship of new pyridoxine-containing structural analogs of saccharumoside-B | |
| Iqbal et al. | Anomerically glycosylated zinc (II) naphthalocyanines | |
| Sztaricskai et al. | A new class of semisynthetic anthracycline glycoside antibiotics incorporating a squaric acid moiety | |
| Aksenova et al. | The synthesis of galactopyranosyl-substituted derivatives of pheophorbide | |
| Nakai et al. | Synthesis and antitumor activity of 5′-demethyl-5′-trifluoromethyl-daunorubicin and-doxorubicin | |
| HU196821B (en) | Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives | |
| KR101263043B1 (ko) | 13-디옥시-안트라사이클린을 조제하기 위한 조성물 및 공정 | |
| WO2020248068A1 (en) | Synthesis of 3-azido-3-deoxy-d-galactopyranose | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| RU2260011C1 (ru) | Способ получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида | |
| NL8301792A (nl) | Anthracycline-glycosiden. | |
| WO2003035661A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Tarumi et al. | Studies on imidazole derivatives and related compounds. 4. Synthesis of O‐glycosides of 4‐carbamoylimidazolium‐5‐olate | |
| SK17572001A3 (sk) | 4'-Demykarozyl-8a-aza-8a-homotylozíny a spôsob ich výroby | |
| STEFANSKA et al. | The synthesis and antitumor activity of N-glycosyl derivatives of daunorubicin | |
| Hori et al. | Communication: Synthesis of 3-O-Benzyl-β-L-Arabinofuranose 1, 2, 5-Orthopivalate as a Starting Monomer for Ring-Opening Polymerization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: POLITECHNIKA GDANSKA |