FI64578B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva prostaglandin-analoger - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva prostaglandin-analoger Download PDFInfo
- Publication number
- FI64578B FI64578B FI760002A FI760002A FI64578B FI 64578 B FI64578 B FI 64578B FI 760002 A FI760002 A FI 760002A FI 760002 A FI760002 A FI 760002A FI 64578 B FI64578 B FI 64578B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- hydrogen
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N diphenylstannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SnH2]C1=CC=CC=C1 ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 56
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKGAPNASZQDWOE-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methoxyheptan-2-one Chemical compound CCCCC(OC)C(=O)CP(=O)(OC)OC CKGAPNASZQDWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methoxy-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(OC)C(=O)CP(=O)(OC)OC WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLUTIBQKCBLNG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxyheptan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(CCCC)OC1=CC=CC=C1 QFLUTIBQKCBLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N bromomethane;magnesium Chemical compound [Mg].BrC MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
-'-Ί Γ η, KUULUTUSJULKAISU
[Β] ί11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 64 5 78 C Fr.t:;:;ttl nycnnetty 1Z 1C 1933 *-ÄjVj? (45) Patent cedds lut ^ ^ ^ (51) K*.ik.^nt.a.3 C 07 C 177/00 SUOMI —FINLAND (21) P««nttlh»k*mui — PaMntanrtknlng 760002 (22) Hftkcmiipthrt — Araöknlngidij 05.01.76 ^ ^ ^ (23) AlkupUvft—GUtlghetsdag 05.01.76 (41) Tullut Julkiseksi — Btivlt crffsntllg 2^ 07 76
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthtivtksiptnon ji kuuLJulkaisun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Ansöksn utlsgd oeh ucl.skrtftM publicersd 31.08.S3 (32)(33)(31) P/ydstty etuoikeus —Begird priority 2U .01.75
Englanti-England(GB) 321+8/75 (71) Gruppo Lepetit S.p.A.* via Durando 38, 20158 Milano, Italia-Italien(IT) (72) Umberto Guzzi, Milano, Romeo Ciabatti, Milano, Italia-Italien(IT) (7I+) Munsterhielm Ky KTb (5I+) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten prostaglandiini-analo-gien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmako-logiskt aktiva prostaglandin-analoger Tämä keksintö koskee menetelmää uusien prostaglandiini-tyyppis-ten yhdisteiden valmistamiseksi. Uusilla prostaglandiini-analogeilla on seuraava yleinen kaava:
/ V'·' 2 ^ A ^ CO0R
X L X -R2 (I) 5 l R3 jossa rengas P tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: f 9 / Cff" / CH / X. OH \ .CH CH '
ψ' V f' XCH/CX
OH 0H
a b c ί 2 ; 64578 symboli A tarkoittaa ryhmää tai cis-CH=CH-, symboli B tarkoittaa ryhmää -CH2-CH2- tai trans-CH=CH-, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai kationi, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R2 on suoraketjuinen metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyy-li- tai heksyyliradikaali, R3 on vety tai metyyli, R4 on vety tai metyyli, R,. on hydroksi, tai R4 ja R^ muodostavat yhdessä oksoryhmän.
Kaavassa I edellä katkoviivat tarkoittavat sidoksia, jotka ulottuvat paperin tason alapuolelle (o<-konfiguraatio) ja paksut viivat tarkoittavat sidoksia, jotka ulottuvat paperi tason yläpuolelle (/?--konfiguraatio).
Sanonta ”1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli” tarkoittaa, ellei toisin ole määritelty, suora- tai haaraketjuista alkyyliradikaalia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä tai heksyyliä.
Sanonta "kationi” tarkoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, myrkytöntä kationia, kuten esimerkiksi Na+ , Ca+ , NH^+ ja orgaanisia ammoniumkationeja.
Uusilla yhdisteillä on prostaglandiini-tyyppinen aktiviteetti, ts. niillä on luteolyyttinen, antihypertensiivinen, keuhkoputkea laajentava ja antisekretorinen vaikutus; joissakin tapauksissa niillä on myös estävä vaikutus luonnollisten prostaglandiinien katabolismiin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavien yleisten menetelmien avulla, joita yleisesti käytetään prostaglandiinikemiassa.
Tämän keksinnön mukaisten uusien tuotteiden valmistamiseksi käytetyt lähtöyhdisteet ovat syklopentaanialdehydejä, joiden kaava on 0RC
. b ^ch2\ /-ch2\
\ > ^C00R
. CHO (11 * f / 3 / 64578 jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, r6 J'a ^7 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä tai hydroksifunktion suojaryhmää, kuten esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävää alempialkyy-liä, alempialkoksi-alempialkyyliä, jossa alempialkoksi- ja alempia 1-kyyliosat sisältävät 1-6 hiiliatomia, trityyliä, tetrahydropyran-2--yyliä, (^--alempialkoksi i-tetrahydropyran-^-yyliä, fenyylikarbamyyliä, bifenylyylikarbamyyliä, terfenylyylikarbamyyliä, tai asyyliradikaalia, j oka on 1) 2-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli (esim. asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentanoyyli, pivaloyyli, heksanoyyli, hep-tanoyyli, oktanoyyli), 2) bentsoyyli tai monosubstituoitu bentsoyyli, jossa substituenttina on kloori, bromi, fluori, nitro, karbo(alempialkoksi), alempialkyyli, alempialkoksi, fenyyli-alempialkyyli (jossa"alempialkoksi" ja "alempialkyyli" sisältävät 1-*+ hiiliatomia), fenyyli tai sykloheksyyli, 3) alempialkoksi-karbonyyli, jossa "alempialkoksi" sisältää 1-*+ hiili-atomia ja tarkoittaa myös halogenoituja alempialkoksi-radikaaleja, esim. 2,2,2-trikloorietoksia ja 2,2,2-tribromietoksia, *f) fenoksikarbonyyli, 5) bentsyylioksikarbonyyli ja 6) bifenylyylioksikarbonyyli.
Edellä mainitut lähtöyhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi DE-hakemusjul-kaisussa 2 217 930 ja BE-patentissa 807 161 on selitetty käyttökelpoisia menetelmiä näiden välituotteiden valmistamiseksi.
Menetelmä uusien prostaglandiini-analogien valmistamiseksi käsittää sen että kaavan II mukainen aldehydi kondensoidaan fosfonaat-ti- tai fosforianylideenireagenssin kanssa jolla on seuraava kaava OR, I 1 Z-C-R0 jossa Z tarkoittaa R3 0 3 &
Il I
ryhmää (R' O^P-CI^^O- tai (C^H^)^P=CH-C- jossa R-^ , R2 , ja R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on alempialkyyliryhmä jossa on 1-5 hiiliatomia.
Aldehydi II voidaan valmistaa välittömästi ennen sen saatta-mistä kosketukseen fosforireagenssin kanssa lohkaisemalla vastaava if 64578 asetaali tai vastaava johdannainen jossa karbonyylifunktio on suojattu.
Kaavan II mukaisen aldehydin ja fosfonaatti- tai fosforianyli-deenijohdannaisen välisessä kondensaatiossa saadaan kaavan I mukainen prostaglandiini-tyyppinen yhdiste jossa B on ryhmä -CH=CH- . Käyttämällä edellä mainittuja fosfonaatteja tai stabiloituja fosforianylidee-nijohdannaisia (R^ + = okso) saadaan erittäin spesifisesti vinylee- niryhmä jolla on trans(E)konformaatio kun taas käyttämällä ei-stabi-loituja fosforianylideenijohdannaisia voidaan saada cis(Z)- ja trans(E)-tuotteiden seos. Viimemainitussa tapauksessa voi olla välttämätöntä erottaa cis- ja trans-isomeerien seos kromatografoimalla. Tästä syystä pidetään edullisempana menetelmää jossa käytetään fosfonaatteja. Kun lähtöaine-aldehydissä toinen tai molemmat hydroksisubstituentit asemissa 9 ja 11 ovat suojatut ja suojaryhmä (t) on (ovat) edelleen läsnä lopullisissa kondensaatiotuotteissa, ne voidaan poistaa lohkaisemalla hydrolyyttisesti. Voidaan käyttää happo- tai emäskatalysoitua hydro-lyysiä riippuen suojaryhmien kemiallisesta luonteesta. Eetteri- ja asetaaliryhmät lohkaistaan edullisesti happamasti kun taas esteriryh-mät lohkaistaan mieluimmin hydrolysoimalla laimennetuilla emäksillä tai transesteröimällä.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa ryhmää -CH=CH-, voidaan helposti muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jossa B on ryhmä -CHg-CHg-) hydraamalla vinyleeniryhmä hydrauskatalysaattorin, kuten jalometallin läsnäollessa. Tässä vaiheessa hydrautuu samanaikaisesti vinyleeniryhmä yläketjussa jos A tarkoittaa cis-CH-CH- .
Tuote I, joka saadaan aldehydin II ja forforireagenssin kondensaatiossa ja jossa on oksoryhmä prostaglandiinirungon asemassa 15 (R^ + = okso) voidaan pelkistää vastaavaksi hydroksijohdannaiseksi boorihydridi-tyyppisellä reagenssilla, esim. NaBH:lla, Zn(BH^Ha tai difenyyli-tina-dihydridillä tai litium-trialkyyli-boorihydridillä. Vaihtoehtoisesti voidaan oksoryhmä asemassa 15 muuttaa hydroksiryhmäksi liittämällä samanaikaisesti metyyliryhmä samaan niilikeskukseen Grignard-reagenssin, kuten esimerkiksi magnesiummetyylibromidin avulla.
Kondensaatio aldehydin ja fosforireagenssin välillä suoritetaan pääasiassa samoissa olosuhteissa jotka on laajalti selitetty kemiallisessa kirjallisuudessa koskien prostaglandiinien synteesiä syklopentaanialdehydilähtöaineista ja fosforireagensseista.
Kondensaatioreaktio suoritetaan vedettömän inertin liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin, dimetoksietaanln, bentseenin, dioksaanin läsnäollessa 0 - 80° C:sen lämpötilassa.
5 1 64578 ( Ί i Käytettäessä fosfonaattijohdannaista reaktiokomponenttina se muutetaan ensin vastaavaksi anioniksi lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä alkalimetallihydridiä. Fosforianylideenireagenssit saadaan puolestaan in situ dehydrohalogenoimalla vastaavat fosfoniumhalogenidit lisäämällä noin ekvimolaarinen määrä litium-alempialkaania tai -al-keenia, kuten butyylilitiumia tai vinyylilitiumia. Kun fosfoniumhalo-genidin alifaattinen ketjuosa sisältää yhden tai kaksi hydroksiryhmää (esimerkiksi = H ja/tai = OH) tarvitaan vastaavasti kaksi tai kolme ekvimolaarista määrää dehydrohalogenointiemästä.
Kaavan I mukaisten tuotteiden alemmassa sivuketjussa voi olla yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia. Erityisesti kun symboli R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, tämän substituentin sisältävä hiiliatomi ja ryhmän OR·^ sisältävä viereinen hiiliatomi ovat asymmetriakeskuksia. Näin ollen voidaan saada neljä isomeeristä kaavan I mukaista yhdistettä jolla kullakin, prostaglandiinirungon vastaavasti substituoiduissa hiiliatomeissa (C·^ ja C-^), on jokin seuraavista absoluuttisten kon-figuraatioiden yhdistelmistä: (R,R), (P,S), (S,R) ja (S,S).
Kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä symbolit R^ ja R^ yhdessä tarkoittavat oksoryhmää asemassa 15 mahdollisia isomeerejä on kaksi johtuen atomissa C-^ olevasta asymmetriakeskuksesta.
Eri isomeerit voidaan valmistaa suoraan käyttämällä reagensseja joilla on sopiva konfiguraatio asymmetriakeskuksissa tai käyttämällä stereospesifisiä reaktioita, tai vaihtoehtoisesti kun reaktiokulun aitona stereokemiaa ei voida kontrolloida, isomeerit voidaan erottaa tavallisilla, asiantuntijoille hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kromatografoimalla.
Edellä selitetyn menetelmän mukaisesti saadaan F-sarjaan kuuluvia prostaglandiini-tyyppisiä johdannaisia (ts. renkaan P rakenne on a)) suoraan aldehydin II ja fosforireagenssien kondensaatioreaktios-sa. Kaavan I mukaisia A- ja E-sarjoihin kuuluvia prostaglandiini-tyyppisiä johdannaisia (ts. joiden renkaat P vastaavat rakenteeltaan b ja c)) valmistetaan yksinkertaisesti muuttamalla F-sarjan johdannaiset prostaglandiinialalla hyvin tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaisesti .
Lähtöaineina käytettävät fosforaanireagenssit valmistetaan kon-densoimalla metyylifosfonihappo-alempialkyyliestereitä o(-substituoi-tujen karboksyylihappo-alempialkyyliestereiden (tai vastaavien happo-kloridien) kanssa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 64578 ί6 Ο OR. ρ OR, II I 1 II I 1
(R’0)2PCH3 + xoc-c-r2 (r»o)2-p-ch2-co-c-r2 + XH
i3 R3 X = OR" ; Cl jossa R]_ ? R2 > R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä ja R" tarkoittaa 1-5 hiiliatomia sisältävää alifaattista radikaalia. Tämä menetelmä käsittää sen että metyylifosfonaatit ensin muutetaan vastaavaksi anio-niksi lisäämällä butyylilitiumia -78°C:sessa tetrahydrofuraanissa, ja saatetaan sen jälkeen kosketukseen karboksyylihappoesterin (tai vastaavan happokloridin) kanssa noin yhden tunnin ajan samassa lämpötilassa.
Fosforaanilähtöaineet valmistetaan vastaavista fosfoniumhalo-genideista jotka puolestaan saadaan saattamalla trifenyylifosfiini reagoimaan sopivan halogenidin kanssa, jonka kaava on
Rlf°Rl halo-CH0-C-C-R0 li R5R3 jossa halo tarkoittaa jodia, klooria tai bromia ja symbolit R^ , R2 , R^ , ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kun ja R^ yhdessä tarkoittavat oksoryhmää, valmistetaan vastaavat fosforaanireagenssit yksinkertaiseemin asyloimalla metylee-nitrifenyylifosforaania hapon, jonka kaava on OR, HOOC-C-R- R3 alempialkyyliesterillä tai kloridilla, jossa kaavassa R-^ , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Nämä alifaattiset hapot ja vastaavat esterit ja kloridit valmistetaan kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaan, vrt. esimerkiksi E.J. Salmi, Ann. Acad. Sei. Fennicae, A }+8, 17, 1937 (vrt. C.A.
33* 817^) ja V.F. Kucherov, Zhur. Obshchei Khim. 20, 1885, 1950 (C.*. iti, 2928).
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.
7 64578
Esimerkki 1 (esimerkin 2 lähtöaine) 9c^-asetoksi-ll'^-hydroksi-l6-metoksi-l5-okso-prosta-5(Z),13 (E)--dieeni-l-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit) A) 1,3 g GOmmoolia) natriumhydridin 55 $:sta mineraaliöljysus-pensiota pestään typpiatmosfäärissä heksaanilla ja sen jälkeen siihen lisätään 20 ml vedetöntä dimetoksietaania. Tähän suspensioon lisätään noin 0°C:sen lämpötilassa 8 g (32 mmoolia) (3-metoksi-2-okso-heptyyli)--fosfonihapon dimetyyliesteriä liuotettuna 50 mitään vedetöntä dimetoksietaania. Annetaan seistä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 6,2*+ g 7- (5t>(-asetoksi--2^/? -f ormyyli-3o< -hydroksi sykiopent-lc^-yyli) -5 (Z) -hepteeni-l-hapon metyyliesteriä (20 mmoolia) liuotettuna 100 mitään vedetöntä dimetoksietaania. Lämpötilan annetaan sitten nousta noin 20°Ctseen ja seosta hämmennetään neljä tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten Nal^PO^rllä kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute haihdutetaan, jolloin saadaan lU-, 1 g raakaa tuotetta, joka sisältää kaksi komponenttia. Molemmat tuotteet, jotka ovat R-ja S-isomeereja aseman 16 suhteen erotetaan preparatiivisella ohutker-roskromatografiällä aluoimalla ensin etyylieetteri/heksaanilla 7:3 ja sitten etyylieetteri/heksaanilla 85:15· Tällä tavalla saadaan 1,38 g vähemmän polaarista isomeeriä ja 1,^-10 g polaarisempaa isomeeriä.
Vähemmän polaarinen isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: = + 85Λ (c = 0,985 % CHCl^:ssa UV-absorptiospektri metanolissa: Λ maks (mji) 238 , E^m = 267 IR-absorptiospektri sekoittamaton: tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm-1) : 3*f00, 2910, 2860, 17*K>, 1700 (terävä), 1625, lMfO, 1370, 12*+0, 1100.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla <5-yksikköinä: 0,88; 1,08-2,88; 2,03; 3,30; 3,6*f; 3,67; 3,83-^,32; Μ8-5Λ5; 6,50; 6,90.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa ¢21+^38^7 .
Polaarisempi isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: >—,20 W = +19,8 (c = 1,05 CHCl.rssa)
D J
8 64578 UV-absorptiospektri metanolissa: maks (ταμ) 238 , Eicm = IR-absorptiospektri(sekoittamaton): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm-1): 3>+50 , 2920 , 2860, 1730, 1700 (terävä), 1620, l>+35, 1370, 1320, 12^+0, 1100, 10^+0, 985.
NMR-spetri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^issa seuraavilla taajuuksilla s -yksikköinä: 0,88; 1,07-2,81+; 2,05; 3,30; 3,63; 3,67; 3,8^,28; *+,98-5Λ5$ 6,50; 6,90.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa ^2^38^7' B) Lähtöaineena käytetty 7~(5<=^-asetoksi-2^!?-formyyli-3o^--hydroksi-syklopent-lo(-yyli)-5(Z)-hepteeni-l-hapon raaka metyyliesteri valmistetaan BE-patentissa 807 l6l läheiselle analogille, 7-^5^-0+--fenyyli-bentsoyylioksi )-2β-formyyli-3^-hydroksi-syklopent-lo(-yylj] --5(Z)-hepteeni-l-happo-metyyliesterille, selitetyn menetelmän mukaisesti, ainoa ero on että syklopentaanirenkaan 5 o(.-hydr oksi ryhmän asy-lointi tapahtuu asetyylikloridilla eikä ^-fenyylibentsoyylikloridilla.
Vastaava lähtöaine josta edellä mainittu lähtöaine saadaan hydrolysoimalla 60 %i sella etikkahapolla on 7~ ^5c^-asetoksi-2^/3-dimetoksi-metyyli-3o(- (tetrahydropyran-2-yylioksi J-syklopent-l^-yylQ^ (Z)--hepteeni-l-hapon metyyliesteri, joka· on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: r _ 20 = + 26,5 Cc = 1,02 % CHCly ssa) IR-absorptiospektri (sekoittamaton): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm ^): 2900, 2850, 1730, 1^35, 13 6 5, 12*+0, 1120, 1080-10^+0, 1020, 870.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 1,2b-2,1+8; 2,02 ja 2,03; 3,22-1+,¥+5 3,l+o ja 3,*+2; ^,5^,75; >+,90-5,20; 5,22-5,51.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa CggH-^gOg*
Esimerkki 2 9^,11 r^,l5-trihydroksi-l6-metoksi-prosta-5 (Z) ,13 (E)-dieeni-l--hapot jj.someerit: (15S,l6S), (l5S,l6R), (15R,16S) ja (15R,16R) 9 64578 A) Liuokseen, jossa on 1,3 g esimerkin 1 mukaan saatua polea-risempaa C-^-isomeeria (ts. yhdistettä jonka Jj-y] ^ = + 19,8) 150 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain -10°C:sessa 300 mg NaBH^iää 15 mlrssa jäävettä. Reaktioseosta hämmennetään -10°C:sessa kunnes reaktio on tapahtunut täydellisesti (reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromato-graafisesti) ja kaadetaan sitten kyllästettyyn Nai^PO^-liuokseen. Uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla orgaaninen uute saadaan 1,15 g isomeeristen 9o^-asetoksi-llo<,l5-dihydroksi-l6-metoksi-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happojen metyyliestereiden seosta, joilla yhdisteillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa 16 ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa 15· NMR-spektri ja mikroana-lyyttiset arvot vastaavat tätä rakennetta.
Saatu tuote liuotetaan ^6 ml:aan metanolia yhdessä 30 ml:n kanssa vettä. Sen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,1 g KOHrta 30 ml:ssa 50 $:sta metanolia ja seosta hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt.
Reaktioseokseen lisätään kyllästettyä NaH^O^-liuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä jolloin saadaan 1 g tuotetta joka koostuu vastaavien prostaanihappojen isomeeriseoksesta, joka kromatografoidaan happopestyn piihappogeeli-pylvään läpi. Eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla saadaan molempia isomeerituotteita käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.
Ensin eluoitu tuote (530 mg) on öljy jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: r ti 20 - + 7,6 (c = 0,92# CHClyssa) IR-absorptiospektri (CHCl-,:ssa): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa- -l 3 villa taajuuksilla (cm ): 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 22»+0 (kompleksinen CDCl^-tuote), 1710 (leveä), 1600, l>+52, l*+05, 12^0 (leveä), 1090, 10^0, 970* NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla § -yksikköinä: 0,88; 1,12-2,57? 2,8*f-3,29; 3,^0; 3,80-1+,32; · 5,21-5,70.
Toisena eluoitu tuote (200 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: = + 31,2 (c= 1,05 % CHCl3:ssa) 10 64578 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla 3-yksikköinä: 0,88; 1,13-2,62; 3,01+-3,37; 3,*+0; 3,72->+,35; i+,8i+; 5,21-5,70.
B) Työskentelemällä samalla tavalla kuin edellä l,35g esimerkin 1 mukaan saatua vähemmän polaarista C^^-isomeeria (ts. tuotetta jonka r -|20 \_°ö = + ^5,*+) pelkistetään NaBH^_:llä ja hydrolysoidaan sitten K0H:lla 50 $:sessa metanolissa, jolloin saadaan 920 mg molempien vastaavien isomeeristen prostaanihappojen seosta, joilla on päinvastainen konfiguraatio ^-atomissa.
Ensin eluoitu tuote (300 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: 1¾ = + 16,2 (c = 1,85 % CHCl^:ssa) NMR-rspektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,88; 1,11-2,63; 3,0^-3,375 3Λ0; 3,72-^+,35; ^86; 5,21-5,70.
Toinen eluoitu tuote (200 mg) on öljy, jolla on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: \οΠ = +31,7 (c = 1,26 % CHCl,:ssa) u -iD o NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S-yksikköinä: 0,88; 1,11-2,63; 3,0^-3,375 3Λ0; 3,72-»+,35; »+,86; 5,21-5,70.
Kaikkien neljän isomeerin mikroanalyyttiset arvot vastaavat teoreettista kaavaa: ^21^36^6 *
Esimerkki 3 (esimerkin ·+ lähtöaine) 9olk-asetoksi-llr^-hydroksi-l6-metoksi-l5-okso-prost-13 (E)-eeni--1-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit) A) 2 g 7"\^°<‘_asetoksi-2^?-formyyli-3 o(- (hydroksi)-syklopent--lo(-yylij-hepteeni-l-hapon metyyliesteriä saatetaan reagoimaan (3--metoksi-2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesterin anionin kanssa käyttämällä esimerkin 1 kohdasssa A selitettyä menetelmää.
Molemmat isomeerit asemassa 16 erotetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla piihappogeelilevyillä käyttämällä samaa eluointisysteemiä kuin esimerkissä 1. Otsikoidun tuotteen vähemmän polaarinen C^-isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seuraavat tun- 11 64578 nusmerkit: Γ ~Ί 20 = + 69 (c = l,Ob% CHCIt : ssa)
L I d J
IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-·'"): 3Mt0 (leveä), 2920 , 2850 , 2820, 17>+0, 1695, 1625, Mo, lkkO, 1375, 12^-0 (leveä), 1170, 1120, 1100, 1030, 980.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,9; 2,10; 3Λ8; 3,70; 3,7**; 3,90-^-,36; 5,12-5Λ5; 6,6; 7,0if.
Polaarisempi C-^-isomeeri on öljymäinen tuote, jolla on seu-raavat tunnusmerkit: j— —(20 = + 8,3 (c = 1,07 % CHCl^ssa) IR- ja NMR-spektreissä ei ole mitään huomattavia eroja verrattuna vähemmän polaarisen C^-isomeerin spektreihin.
B) 7- [5^-asetoksi-2^3 -dimetoksimetyyli-3°( - (tetrahydropyran--2-yylioksi)-syklopent-lo(-yylT| -5(Z)-hepteeni-l-hapon metyyliesteri valmistetaan BE-patentissa 807 161,vastaavalle 5°^-0·*—fenyylibentsyy-lioksi)-homologille selitetyn menetelmän mukaan käyttämällä asetyyli-kloridia ^--fenyylibentsoyylikloridin asemasta, vrt. esimerkin 1 kohtaa B.
32 g edellä mainittua tuotetta hydrataan *+ litrassa etyyliasetaattia atmosfääripaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 10 g 5 #:sta Pd-hiiltä katalysaattorina. Liuottimen pois-haihduttamisen jälkeen saadaan 32 g 7-[5o(-asetoksi-2/3-dimetoksimetyy-li-3°(-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-syklopent-l o^-yylij-heptaani-l--hapon metyyliesteriä: Tämä tuote, jonka = + 3*+,3 (c = 1, 95 % CHClyssa) muutetaan kuumentamalla höyryhauteella 30 minuuttia 60 %isen etikkahapon kanssa 7-jj>o(-asetoksi-2^-formyyli-3(hydroksi)-syklo-penti-lc^-yylij-heptaani-l-hapoksi, jota käytetään kondensaatiovai-heessa ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki *f 9 o(,llo(,l5-trihydroksi-l6-metoksi-prost-13 (E)-eeni-l-happo--metyyliesteri jisomeerit (15S,16S); (15S,16R); (15R,16S) ja (15R,16R) A) Esimerkin 3 kohdan A) mukaisesti saatu polaarisempi C,
*· .—« pA
-isomeeri (ts. tuote jonka ^ = + 8,3) pelkistetään NaBH^llä 12 64578 esimerkin 2 kohdan A) selitetyn menetelmän mukaisesti. Saatu 9c?<-ese-taattijohdannainen hydrolysoidaan osittain K^CO-^-metanolilla otsikossa mainittujen isomeeristen estereiden seoksen muodostamiseksi joilla isomeereillä on sama absoluuttinen konfiguraatio C-^.ssa ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio Olissa.
Molemmat ^-isomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerros-kromatografiällä työskentelemällä vastaavalla tavalla kuin esimerkin 2 kohdassa A, ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: a) vähemmän polaarinen tuote (öljy): j— —r 20 L U = + 6,1 (C = 1Λ7 % CHCl^ssa) IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-'1'): 3500 (leveä), 2920, 2855, 1755, 1670, 1560, 1550, 1260 (leveä), 1200, 1175, 1095 (leveä), 1030, 970.
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla δ-yksikköinä: 0,91-1,12; 2,81+; 2,90; 3,35-3,56; 3,68-3,80; 5,50; 5,52-5,78. ' b) polaarisempi tuote (öljy): r 20 = + 19,3 (c = l,8l % CHCl··^: ssä) IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-1): 3380 (leveä), 2920, 2850, 1750, 1670, 1560, 1550, 1260, 1190, 1170, 1090, 1025, 970, 800.
MR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla S-yksikköinä: 0,91-1,12; 2,90; 2,95; 3,35-3,57; 3,68-3,85; 5,38; 5,53-5,75.
B) Esimerkissä 3, kohdassa A saatu vähemmän polaarinen C^-r —! 20 -isomeeri ( = + 69) pelkistetään NaBH^llä ja hydrolysoidaan sitten osittain I^CO^lla metanolissa sellaisten isomeeristen prostaa-niestereiden seoksen muodostamiseksi, joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio C^-atomissa ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio Cf^-atomissa.
Molemmat isomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: c) vähemmän polaarinen tuote (öljy): 13 64578 Γ Ti20 =+ 13,5 (c = 0,96 % CHCIt:ssa) K · d ·* d) polaarisempi tuote (öljy): Γ -1 20
o/ = + 19,7 (c = 0,66 % CHCl-j: ssa) u D J
Näillä kahdella isomeerillä on samat IR- ja NMR-spektrit kuin kahdella kohdassa A selitetyllä isomeerillä.
Esimerkki 5 (esimerkin 6 lähtöaine) 9°^-asetoksi-llr^-hydroksi-l6-fenoksi-l5~okso-prosta-5 (Z),13 (E)- -dieeni-l-happo-metyyliesteri (16R- ja l6S-isomeerit)
Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti mutta käyttämällä (3-fenoksi-2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesteriä (3-metoksi- -2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesterin asemesta, saadaan 9^- -asetoksi-llo( -hydroksi-16-fenoksi-l5-okso-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l- -hapon metyyliesteriä (16r- ja l6S-isomeerit) 65 %:n saantona.Tässä tapauksessa ei molempia isomeerejä eroteta.
Isomeeriseoksella on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät ahsorptiopiikit CDCl^rssa seuraavilla taajuuksilla & -yksikköinä: 0,9; 2,05; 3,70; 3,8-^,3; ^,6^+; 5,1-5,5; 6,66; 6,8-7,6.
Mikroanalyyttiset arvot vastaavat kaavaa 02^11^0^ .
Esimerkki 6 9 oi,Ilot ,l5-trihydroksi-l6-fenoksi-prosta-5 (Z) ,13 (E)-dieeni--1-happojen metyyliesterit jjLsomeerit: (15S, 16S ja 16R) ja.
(15R, 16S ja 16r3J
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla pelkistetään esimerkissä 5 saatu 9 ^-a set oksi-11 a^-hydroksi-l6-fenoksi-l5-okso-prosta-5 (Z) ,13 (E) - -dieeni-l-happo-metyyliesteri (C-^-isomeerien seos, 10 g) NaBH^.'lla -78°C:sessa. Neljän isomeerisen 9c^-asetoksi-llo(,l5-dihydroksi-l6--fenoksi-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happometyyli-esterin seoksesta koostuva tuote kromatografoidaan piihappogeelipylvään läpi. Eluoimal-la etyylieetteri/heksaanilla saadaan kaksi isomeeristen tuotteiden seosta. Kumpikin näistä kahdesta seoksesta koostuu kahdesta tuotteesta, joilla on samat absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa ja päinvastaiset absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa.
Ensimmäisenä eluoitu seos (*f,3 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät ahsorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla rS -yksikköinä: lif 64578 2,0Μ·; 3,67; 3,7-*+Λ; 5,0-5,8, 6,8-7,5-
Toisena eluoitu seos (2,5 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^ssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 2,0i+; 3,67; 3,7-*+Λ; 5,0-5,8; 6,8-7,5- Nämä molemmat seokset hydrataan erikseen molemmiksi otsikossa mainituiksi yhdisteiksi liuottamalla ne 160, vastaavasti 80 ml:aan meta-nolia ja lisäämällä 3,2, vastaavasti 1,6 g KgOO-^ia ja antamalla seoksen seistä noin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Neutraloidaan reaktio-seos NaHgPO^n kyllästetyillä vesiliuoksilla ja uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan otsikossa mainittuja yhdisteitä haihduttamalla.
Vähemmän polaarinen seos (3,7 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 3,68; 3,8-*+,>+; 5,3-5,8; 6,8-7,5-
Polaarisempi seos (1,9 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla A -yksikköinä: 3,65? 3,7-^,- 5,2-5,8; 6,8-7,5-Esimerkki 7 (esimerkin 8 lähtöaine) 9o(-asetoksi-llo(>-hydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-l5-okso-prosta--5(2),13(S)-dieeni-l-happometyyliesterit (16R- ja l6S-isomeerit) Molemmat otsikossa mainitut tuotteet saadaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä 1,2 g NaH:ta (55 $:nen suspensio mineraaliöljyssä) 60 ml:ssa dimetoksietaania, 8,65 g (3-metyyli-3~metoksi--2-okso-heptyyli)-fosfonihapon dimetyyliesteriä 60 ml:ssa dimetoksietaania ja 5 g 7-(5ol-asetoksi-2/3-formyyli-3°(-hydroksi-syklopent--lo(-yyli )-5 (z)-hepteeni-l-happo-metyyliesteriä U-5 ml:ssa dimetoksietaania.
Molemmat tuotteet ovat R- ja S-isomeereja atomissa C-^ ja ne erotetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Vähemmän polaarinen isomeeri (2,5 g) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: r —t 20 \y\ = + 58,7 (C = 0,98 l CHCl.:ssa) D -3 1 !5 / 64578 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^tssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 1,28; 2,06; 3,20; 3,67; 3,8-»+,3; 5,0-5,5; 6,7-7,0.
Polaarisempi tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: Γ 71 20 \ rt = + 26,8 (C = 0,86% CHOI·,: ssa) L. - D -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 1,28; 2,06; 3,18; 3,66; 3,8-*f,3? 5,0-5,5; 6,6-6,70.
Esimerkki 8 ,ll°i ,l5-trihydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-prosta-5 (Z) ,13 (E)--dieeni-l-happo-metyyliesterit ^isomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15R,16R), (15S,16R) A) 2,31 g esimerkin 7 mukaisesti saatua polaarisempaa tuotetta 7 "'"l (jo{| = + 26,8) pelkistetään NaBH^llä ja otsikossa mainittujen yhdis- teidefi molempien 9o(-asetaatti-välituotteiden kromatograafisen erottamisen jälkeen hydrolysoidaan osittain esimerkissä 6 kuvatulla tavalla.
Molemmat saadut tuotteet ovat diastereoisomeerisia 9^,11^,15--trihydroksi-l6-metoksi-l6-metyyli-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happo--metyyliestereitä, joilla on samat absoluuttiset konfiguraatiot C-^ssa ja päinvastaiset absoluuttiset konfiguraatiot C^:ssa. Molemmat tuotteet puhdistetaan kromatografoimalla happopestyn piihappogeelipylvään läpi eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla.
Vähemmän polaarinen tuote (310 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla £-yksikköinä: 1,07; 3,23; 3,67; 3,8-*f,3; 5,2-5,7- r” ~i 20
\^l\ = + 6,h (C = 2,67 % CHCIO
L D °
Polaarisempi tuote (220 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: X —r 20 lofj = + 50 (0,8 % CHC1 ) U ' d o NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla £ -yksikköinä: 1,07; 3,23; 3,68; 3,8-*+,3; 5,2-5,65- 16 64578 B) Työskentelemällä edellä kohdassa A) vastaavasti, mutta käyttämällä lähtöaineena 1,5 g esimerkin 7 mukaisesti saatua vähemmän po- -I 20 laarista tuotetta ( = + 58,7) saadaan seuraavat kaksi diastereo-
' D
isomeeristä yhdistettä joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio ^I6'ssa *^a Päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio C-^:ssa.
Vähemmän polaarinen tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl-^rssa seuraa villa taajuuksilla S -yksikköinä: 1,12; 3,25; 3,67; 3,8-^,3; 5,3-5,8.
r —t 20 L°y = 9,9 (c = 2,2% CHClO D -3
Polaarisempi tuote on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClySsa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 1,1; 3,25; 3,68; 3,8-^,3; 5,3-5,8.
Lei] = + 23,3 (C = 1,33 % CHCl.) D 0
Esimerkki 9 llo( ,l5-dihydroksi-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z),13(E)-dieeni--1-hapot ja metyyliesterit ^isomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16rT| A) 11,10 g isomeeristen 90(-asetoksi-l·lcsί,,l5-dihydroksi-16--metoksi-prosta-5(Z) ,13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta (saatu esimerkin 1 kohtaa A vastaavasti) liuotettuna 600 ml:aan bent-seeniä ja kuivattu atseotrooppisesti tislaamalla käsitellään 7.2 mltlla 3,^-dihydro-2H-pyraania ja 102 mg:lla vedetöntä p-tolueenisulfonihap-poa. 35 minuutin kuluttua reaktioseos neutraloidaan NaHCO^tn liuoksella ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen uute haihdutetaan jolloin saadaan 1*+ g vastaavaa 1115-bis-tetrahydropyranyylieetteriä. 8,^+6 g:aan tätä viimemainittua yhdistettä liuotettuna 150 ml:aan metanolia ja 100 ml:aan vettä lisätään liuos, jossa on 21 g K0H:ta 100 ml:ssa 80 $:sta metanolia ja seosta hämmennetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään kyllästetty Ν3Η2Ρ0^-1ΐηθ3 joka sen jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 6,5 g llol,l5-bis- |ctetrahydro-2H-pyran-2--yyli)-oks7j -9-hydroksi-l6-metoksi-prosta-5(Z),13(E)-dieeni-l-happon.
( 17 f 64578 f /
Yhdiste on öljy, jolla en seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptropiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: !,*+-!,9; 3,1-*+, 5; *+,7-5,0; 5,3-5,8; 3,*+0-3,*+l; 3,*+*+-3,*+8.
22 g:aan Collins-reagenssia (Py2Cr02) liuotettuna *+00 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia lisätään 20 g celite'ä ja edellä selitetyn yhdisteen liuos (6,5 g liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia).
Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 30 minuuttia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos kaadetaan litraan etyylieetteriä ja suodatetaan ja pestään vedellä.
Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylVäässä eluoimalla etyylieetteri/ heksaanilla käyttäen suurenevia määriä etyylieetteriä jolloin saadaan 3,*+ g 11^ ,15-Ms- jjtetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksi]-9-oksa-l6-metok-si-prosta-5 (Z),13(E)-dieeni-l-happoa.
1,650 g tätä viimemainittua yhdistettä liuotetaan 250 ml:aan etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanin liuokseen (19:11:3)· Reaktioseosta kuumennetaan l+0°C:sessa 2*+ tuntia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos kyllästetään lisäämällä NaCl:ää ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään sitten tyhjössä, jolloin saadaan 1,*+ g 15-asemaan nähden diastereoisomeeristen yhdisteiden seosta.
Näin saatu vastaavien diastereoisomeeristen prostaanihappojen seos kromatografoidaan happopestyn piihappogeelipylvään läpi eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla käyttäen yhä suurempia määriä etyylieetteriä, jolloin saadaan kaksi neljästä otsikossa mainitusta isomeerisestä haposta käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa. Näillä hapoilla on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^.
Ensimmäisenä eluoitu tuote (630 mg) on öljy, jolla on seuraa-vat fysikaaliset tunnusmerkit: r—(20 joi = 77,9 (C = 0,77 % CHCIt:ssa) I--o -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CHCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 3,*+3; 3,9-*+,*+; 5,3-5,5; 5,6-5,8; 5,2-5,6 18 64578 IR-absorptiospektri (liuos CDCl^rssa): tärkeimmät absorptiojuovat seu-raavilla taajuuksilla (cm ^): 3^00 , 3005 , 2955, 2930, 2870, 2660, 22*tO, 17UO, 1710, 1600, l*+55, l*+05, 121+0, II50, 1090, 970.
Toisena eluoitu tuote (300 mg) on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: 71 20 ^1 = - lf6 (c = 0,93# CHCl7:ssa)
D J
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla ^ -yksikköinä: 3Λ7; 3,8-ΐ+Λ; 5,3-5,5; 5,6-5,8,- 5,2-5,6 IR-absorptiospektri (liuos CDCl^ssa): tärkeimmät absorptiojuovat seu- -1 2 raavilla taajuuksilla (cm ): 3380, 3010, 2955, 2930, 2870 , 2660 , 221+0, 17Ϊ+7, 1715, 1610, 1510, 11+55, 11+10, 1265, 121+0, 1155, 1090, 970.
B) 1,35 g isomeeristen 9o(.-asetoksi-llo(,l5-dihydroksi-l6--metoksi-prosta-5(Z),13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta, joka on saatu pelkistämällä NaBH^rllä esimerkin 1 vähemmän polaarinen C^-isomeeri (vrt. myös esimerkin 2 vaihetta B), muutetaan vastaavaksi Hoi, 15-bis-tetrahydropyranyylieetteriksi käyttämällä edellä kohdassa A selitettyä menetelmää.
1,30 g llo<,i5-bis-tetrahydropyranyylieetteriä liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä metanolla ja sen jälkeen lisätään 800 mg vedetöntä K^CO^ta. Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 2l+ tuntia minkä ajan jälkeen reaktio on yleensä päättynyt. Reaktioseos neutraloidaan lisäämällä vahvasti hapanta hartsia joka poistetaan yksinkertaisesti suodattamalla. Suodos väkevöidään tyhjössä kuiviin, jolloin saadaan 1,18 g molempien diastereoisomeeristen 9°^-hydroksi-lloi, ,15--bis- j(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksiJ -9-oksa-l6-metoksi-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happo-metyyliestereiden seosta. Kohdassa A selitettyä menetelmää vastaavasti saatu seos muutetaan molempien diastereoisomeeristen llo(,15-dihydroksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),13(E)--dieeni-l-happo-metyyliestereiden seokseksi. Näillä estereillä on sama absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ (joka on päinvastainen verrattuna molempiin kohdassa A saatuihin happoihin) ja päinvastainen absoluuttinen konfiguraatio asemassa C-^ . Diastereoisomeeristen es-tereiden seos kromatografoidaan (kuten kohdassa A on selitetty molemmille C-^-isomeerisille hapoille) jolloin saadaan molempia tuotteita käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa.
ίο / 64578
Ensimmäisenä eluoitu österi on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: r20 = - 85 (C = 0,82$ CHC13) NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^rssa seuraavilla taajuuksilla -yksikköinä: 3Λ7; 3,72; 3,8-*+,5; 5,3-5,6; 5,7-5,9.
IR-absorptiospektri (CDdU liuos): tärkeimmät absorptiojuovat seuraa-villa taajuuksilla (cm ): 3^70, 3005, 2950 , 2925, 2870, 221+0, i7*+0, 1600, 1^55, 1^38, 1^05, 12if5, 1220, 1155, 1090, 970.
Toisena eluoitu esteri on öljy, jolla on seuraavat tunnusmerkit: R = - 77,7 (C = 0,67 % CHOI·,) D 0 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDClyssa seuraavilla taajuuksilla £ -yksikköinä: 3,*+3,· 3,68; 3,9-^Λ; 5,2-5,5; 5,6-5,8.
IR-absorptiospektri (pelkkä): tärkeimmät absorptiojuovat seuraavilla taajuuksilla (cm-1): 3V00, 3005, 2950, 2930, 2870, 221+0, 17^0, 11+55, 1^0, i»+05, 1250, 1220, 1155, 1090, 970.
Esimerkki 10 11 o(,i5-dihydroksi-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5 (Z),-13 (E)-dieeni-l-happo-metyyliesterit jjLSomeerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,i6r3 A) 310 mg esimerkin 8 kohdan A polaarisemman tuotteen T n20 (|o(j = + 50) 9W-asetaattilähtöainetta liuotetaan 30 ml:aan bentsee- niä ?a kuivataan atseotrooppisesti tislaamalla. Kuivattuun tuotteeseen lisätään 1 ml 3,lt-dihydro-2H-pyraania ja 3° mg p-tolueenisulfonihappoa. 15 minuutin kuluttua on reaktio yleensä päättynyt. Reaktioseos neutraloidaan ravistelemalla se NaHCO^n liuoksella ja pesemällä vedellä. Orgaaninen faasi väkevöidään kuiviin tyhjössä, jolloin jäännöksenä saadaan *+00 mg llo(,l5-bis-tetrahydropyranyylieetteri-johdannaista.
Tähän tuotteeseen, liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä metanolia, lisätään *+00 mg vedetöntä ^CO^a. ^+ tunnin kuluttua reaktioseos neutraloidaan lisäämällä hapanta hartsia ja suodatetaan. Suodos väkevöidään kuiviin tyhjössä jolloin saadaan 360 mg 9^-hydroksi-ll'^( ,15-bis-- j(tetrahydropyran-2-yyli )-oksi"j -16-raetyyli-l6-metoksi-prosta-5 (Z), - 20· 64578 13(E)-dieenihappo-metyyliesteriä. 50 ml:aan vedetöntä metyleeniklori-dia lisätään samalla mekaanisesti hämmentäen 2,5 g Collins-reagenssia (Py^CrO^), 2 g celite'ä ja 360 mg edellä saatua yhdistettä.
2 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan etyylieet-teriä, suodatetaan ja pestään NaHCO^-liuoksella ja vedellä. Eetterifaa-si väkevöidään tyhjössä jäännökseksi joka on 350 mg llo(,l5-bis-jj/tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksoJ-l6-metyyli-16-metoksi-9-okso-prosta--5(Z),13(E)-dieeni-l-happo-metyyliestereitä. 150 mg tätä tuotetta liuotetaan 2 ml:aan ΟΗ-,ΟΟΟΗ: HpO : THF-seosta (19:11:3) ja kuumennetaan Λ •+0 C:sessa 2 tuntia. Tämän ajan jälkeen reaktioseos neutraloidaan kiinteällä NaHC0^:lla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä kuiviin jäännökseksi, joka kromatografoidaan happopestyssä piihappogeelipylväässä. Saatu yhdiste on yksi otsikon neljästä isomeerisestä esteristä ja sillä on seuraavat tunnusmerkit: 20 = -1+5 (C = 0,1+6 % CHClyssa) B) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 630 mg:sta esimerkin 8 kohdan A tuotteen = + 6,0) vähemmän polaa rista 9e(-asetaatti-edeltäjää 1+00 mg yhtä otsikon neljästä isomeerisestä tuotteesta. Tällä tuotteella on t~ —| 20 = - 60,6 (C = 1,15 % CHCl^: ssa) C) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 600 mg:sta esimerkin 8, kohdan B tuotteen (\^J = + 9,9) vähemmän polaa rista 90^-asetaatti-edeltäjää 1+00 mg yhtä otsikon ndjästä isomeerises-tä tuotteesta. Tällä yhdisteellä on -''x V *1 20 M = - 62 (C = 2,52$ CHClo:ssa) D 3 D) Käyttämällä kohdassa A kuvattua menetelmää saadaan 700 mg: s ta esimerkin 8, kohdan B tuotteen = - 23,3) polaarisempaa 9o^-asetaatti-edeltäjää 1+20 mg yhtä otsikon neljästä isomeerisestä tuotteesta. Tällä tuotteella on
Idi]20 =-1+8 (C = 1,02 % CHOU:ssa)
D J
Esimerkki 11
Ho(,l5-dihydroksi-l6-metoksi'-9-oksa-prosta-13 (E)-eeni-l-hapot jj.someerit: (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16rT| 21 64578 O 1,7 g esimerkin ^f, kohdan B vähemmän polaarisen tuotteen w - + 13?5) 9^-asetaatti-edeltäjää muutetaan esimerkin lo, kohdan A menetelmää vastaavasti vastaavaksi llo<,l5-dihydroksi-l6-metoksi-9--oksa-prost-1'3 (E)-eeni-l-happo-metyyliesteriksi. Saanto 1,02 g. Tällä yhdisteellä on seuraavat tunnusmerkit: V Ί 20 dJ = - 67,6 (C = 1,08 % CHCUissa)
^ D J
NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla S -yksikköinä: 0,93; 3,^7; 3,69; 3,8-^,5; 5,6-5,9.
B) Työskentelemällä edellä kohdassa A kuvatulla tavalla, lähtemällä esimerkin *+, kohdan B polaarisemman tuotteen (Hjf = * 19,7) 9 o( —a s e taa 11 i — e del tä j ä s tä, saadaan vastaavaa 11d,15—dihydroksi—16— -metoksi-9-oksa-prost-13(E)-eeni-l-happo-metyyliesteri-isomeeriä, jolla on seuraavat tunnusmerkit:
IcJ] = - 63,6 (C = 1,07 % CHCl.issa) D -5 NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^issa seuraavilla taajuuksilla § -yksikköinä: 0,93; 3Λ8; 3,70; 3,8-^,3; 5,6-5,9.
Edellä selitettyä menetelmää vastaavasti ja käyttämällä lähtöaineina esimerkin *+, kohdan A mukaan saatua kahta diastereoisomeeriä, saadaan vastaavat diastereoisomeeriset Ilo(,l5-dihydroksi-l6-metoksi--9-oksa-prost-13(E)-eeni-l-happo-metyyliesterit.
Esimerkki 12 l5-hydroksi-l6-metyyli-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z), 10,13 (E)-,- ' -trieeni-l-happo-metyyliesterit [isomeerit: (15S,16S), (15^','” 16S), (15S,16R), (15R,16R)| Γ A) 300 mg esimerkin 10, kohdassa A saatua 11 <d,l5dDis- \(tetra- s v— hydro-2H-pyran-2-yyli)-oksi] -l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z), -13(E)-dieeni-l-happo-metyyliesteriä liuotetaan seokseen jossa on 2 ml 2N oksaalihappoa ja 2 ml THF:ää ja kuumennetaan sitten 50°C:sessa ^8 tuntia. Reaktioseos neutraloidaan kiinteällä NaHC0^:lla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi väkevöidään tyhjössä; jäännös kromatografoidaan happopestyssä piihappogeelipylVäässä eluoimalla etyylieetteri/heksaanilla, jolloin saadaan käytännöllisesti katsoen puhdasta tuotetta (150 mg), jolla on T —f 20 |_o(| = + >f8,2 (C = 1,68# CHCl3:ssa) ! \ 22 64578 B) Saman menetelmäni mukaisesti mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkin 10, kohdan B mukaisesti saatua 11^ ,15-bis- ^(tetrahydro-2H--pyran-2-yyli)-oksiJ-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z),13(E)--dieeni-l-happo-metyyliesteriä, saadaan vastaavaa l5-hydroksi-l6-metyy-li-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni-l-happo-metyyliesteri -isomeeriä. Tällä yhdisteellä on Y~ —I 20 = + 7^,1 (C = 1,3 % CHCl.rssa) D -3
Molemmat muut diastereoisomeerit valmistetaan saman menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineina molempia muita esimerkin 10 kohdissa C ja D saatuja isomeerisiä llc^,l5-bis-jl/tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)--oksi^j-l6-metyyli-l6-metoksi-9-okso-prosta-5(Z) ,13 (E)-dieeni-l-happo--metyyliestereitä.
Esimerkki 13 l5-hydroksi-l6-metoksi-9~oksa-prosta-5(Z),1Q,13(E)-trieeni-l- -hapot ja metyyliesterit j~Lsomeerit: (15S,16S), (17H,16S),
(15S,16R), (15R,16R)J
A) Esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineina esimerkin 9, kohdan A mukaan saatujen isomeeristen llo(,l5-bis-- j(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksij-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),-13(E)-dieeni-l-happojen seosta saadaan diastereoisomeeristen 15-hyd-roksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni-l-happoj en vastaava seos.
Seoksella on seuraavat tunnusmerkit: NMR-spektri: tärkeimmät absorptiopiikit CDCl^:ssa seuraavilla taajuuksilla % -yksikköinä: 3Λ7; 3,68; 3,8-M; 5-5,5; 6,16; 7Λ5.
B) Esimerkin 12 menetelmän mukaisesti ja käyttämällä lähtöaineena esimerkin 9, kohdan B mukaan saatujen 11 ,15-bis-^(tetrahydro- -2H-pyran-2-yyli)-oksi| -l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),13(E)-dieeni--1-happo-metyyliestereiden seosta, saadaan vastaava, diastereoisomeeristen l5-hydroksi-l6-metoksi-9-oksa-prosta-5(Z),10,13(E)-trieeni--1-happo-metyyliestereiden seos. Molemmat diastereoisomeerit erotetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografialla (eluoimisaine heksaani: etyyliesteri) ja niillä on seuraavat tunnusmerkit: H 20 = + *+1,2 (C = 1,02 % CHCl^:ssa)
D J
1 —t 20 b) polaarisempi tuote: \ ^1 = + 170,8 (C = 0,35 % CHClo:ssa) u D -5 23 64578
Edustavissa biologisissa kokeissa on osoittautunut että esimerkin 2 kohdassa B selitetyllä viimeisellä isomeerillä (1=¾ if = +31i7) on 100 %inen keskenmenon aiheuttava vaikutus raskaan? olevissa naaras-hamstereissa annettuna subkutaanisesti raskauden *f:nä - 6:na päivänä annoksen ollessa 0,5 mg/kg.
Esimerkin 9 kohdassa A selitetyllä viimeisellä isomeerillä " *+6) ja sen kohdassa B selitetyllä viimeisellä isomeerillä (|j^]i)0= ~ 71,1) on pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus annettuina nukutetuille koirille j? kissoille suoneen annosten ollessa 3-10 jig/kg.
Esimerkin 2 kohtien A ja B mukaan saatujen prostaanihappojen kahden isomeeriseoksen estävä vaikutus mahaeritykseen on, ennen niiden kromatograafista erottamista, kokeiltu nukutetuissa koirissa Bertaccini et al.'in julkaisuissa Jour. Pharmacol. 28, 360, 197^ ja British J. Pharmacol. j[2, 219, 197^ selitetyn tekniikan mukaan. On todettu molempien seosten olevan tehokkaita annoksissa b - 10 pg/kg.
Esimerkin 2 kohdan A mukaan saadulla seoksella, ennen isomeerien kromatograafista erottamista, on osoittautunut olevan hyvä rauhoittava vaikutus ilmatorveen in vitro ilman suolta stimuloivaa vaikutusta konsentraatiossa 5 ]ig/ml.
Claims (3)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen, kaavan CI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi A -^CH^ CH2^CH^oor Cf-"· R3 jossa rengas P tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: 9H 0 /“>··" /'Y' /’v- CH2 CHK ΓΗ CH 1 VCU f* \ \»"c\ ! OH OH a b c symboli A tarkoittaa ryhmää -CH^-CHj- tai cis-CHsCH-, symboli B tarkoittaa ryhmää -C^-CHj- tai trans-CH=CH-, R on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai kationi, R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyyli, R2 on suoraketjuinen metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli-, tai heksyyliradikaali, Rj on vety tai metyyli, R^ on vety tai metyyli, R on hydroksi, O tai R^ ja Rfi muodostavat yhdessä oksoryhmän, tunnettu siitä, että syklopentaanialdehydi, jonka kaava on 25 64578 0R6 1 ph / CH« -v. ,-"CH2\a^CH^ch2^ 2^coor VJ\ (ID ' ^ CHO » l 0R? jossa Rg ja R7 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä tai hydrok-syylifunktion suojaryhmää, kondensoidaan reagenssin kanssa, jonka kaava on ?R1 z - c - R2 R3 jossa Z tarkoittaa jompaakumpaa seuraavista ryhmistä:
0 Ru Il I ** (R'0)2P-CH2-C0- tai (C6Hg>3=CH-C- K y jossa R^, R2, Rg, R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on 1-5 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, vedettömässä inertissä liuottimessa 0-80°C:sen lämpötilassa, ja mahdollisesti saadussa kaavan (I) mukaisessa prostaglandiini-analogissa, jonka 15-asemassa on okso-ryhmä, tämä haluttaessa pelkistetään hydroksiryhmäksi NaBH^rllä, Zn(BH^)2:11a, difenyyli-tina-dihydridillä tai litium-trialkyyli-boori-hydrideillä, tai mahdollisesti saadusta stereoisomeeristen yhdisteiden seoksesta haluttaessa erotetaan yksittäiset komponentit.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa rengas P tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: °H 0 0 i L » / >" / V" CH I c\ ^ CH I %„/C\ f»xC\ \h/c\ I i OH OH abc \ 64578 26 } symboli A tarkoittaa ryhmää -CHj-CH^ tai cis-CH=CH-, symboli B tarkoittaa ryhmää -CHj-CHj-; tai trans-CH=CH-, R on vety , metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobu-tyyli, tert.butyyli, pentyyli tai heksyyli, tai farmaseuttisesti hyväksyttävä myrkytön kationi, on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert.butyyli, pentyyli tai heksyyli tai fenyyli, R2 on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli tai heksyyli, R3 on vety tai metyyli, R,^ on vety tai metyyli, Rg on hydroksi, tai R^ ja Rg muodostavat yhdessä oksoryhmän.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa rengas P tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmistä: OH 0 ! Il o ch \ /c%- /V c< f'" CH* “ / Τ'" vc\ Y \ OH 0H ab c symboli A tarkoittaa ryhmää -CHj-CHj- tai cis-CH=CH-, symboli B tarkoittaa ryhmää trans-CH=CH-, R on vety tai metyyli, R1 on metyyli tai fenyyli, Rj on butyyli, Rj on vety tai metyyli, R^ on vety, Rj. on hydroksi, tai R^ ja Rg muodostavat yhdessä oksoryhmän. ( 64578 27
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3248/75A GB1538871A (en) | 1975-01-24 | 1975-01-24 | Prostaglandins |
| GB324875 | 1975-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760002A FI760002A (fi) | 1976-07-25 |
| FI64578B true FI64578B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64578C FI64578C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=9754749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760002A FI64578C (fi) | 1975-01-24 | 1976-01-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva prostaglandin-analoger |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6024098B2 (fi) |
| AR (1) | AR212328A1 (fi) |
| AT (1) | AT351186B (fi) |
| BE (1) | BE837865A (fi) |
| CA (1) | CA1076569A (fi) |
| CH (1) | CH609682A5 (fi) |
| CS (1) | CS187333B2 (fi) |
| DD (1) | DD122517A5 (fi) |
| DE (1) | DE2601646A1 (fi) |
| DK (1) | DK27376A (fi) |
| FI (1) | FI64578C (fi) |
| FR (1) | FR2298322A1 (fi) |
| GB (1) | GB1538871A (fi) |
| GR (1) | GR58537B (fi) |
| HU (1) | HU174185B (fi) |
| IE (1) | IE43821B1 (fi) |
| IL (1) | IL48870A (fi) |
| LU (1) | LU74240A1 (fi) |
| NL (1) | NL185203C (fi) |
| NO (1) | NO147714C (fi) |
| NZ (1) | NZ179816A (fi) |
| PH (1) | PH14040A (fi) |
| PT (1) | PT64737B (fi) |
| RO (1) | RO71901A (fi) |
| SE (1) | SE446726B (fi) |
| SU (1) | SU607550A3 (fi) |
| YU (1) | YU40805B (fi) |
| ZA (1) | ZA7681B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064350A (en) * | 1976-11-22 | 1977-12-20 | G. D. Searle & Co. | 15,16-Dihydroxyprostaglandins |
| US4194055A (en) * | 1976-03-03 | 1980-03-18 | American Cyanamid Company | 15,16-dioxy prostenoic acids and esters |
| IT1162731B (it) * | 1979-04-10 | 1987-04-01 | Lepetit Spa | 16-metil-16-metossi-5,6-diidro-prosta-glandine della serie e1 ad attivita'antisecretoria |
| JPS56162014A (en) * | 1980-05-16 | 1981-12-12 | Nippon Denso Co Ltd | Measuring device for flow rate of gas |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1392716A (en) * | 1971-05-11 | 1975-04-30 | Ici Ltd | Moulding |
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
-
1975
- 1975-01-24 GB GB3248/75A patent/GB1538871A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-05 FI FI760002A patent/FI64578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-01-07 ZA ZA00760081A patent/ZA7681B/xx unknown
- 1976-01-09 GR GR49742A patent/GR58537B/el unknown
- 1976-01-15 YU YU111/76A patent/YU40805B/xx unknown
- 1976-01-16 CS CS76305A patent/CS187333B2/cs unknown
- 1976-01-17 DE DE19762601646 patent/DE2601646A1/de active Granted
- 1976-01-19 IL IL48870A patent/IL48870A/xx unknown
- 1976-01-21 RO RO7684563A patent/RO71901A/ro unknown
- 1976-01-21 AT AT36776A patent/AT351186B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-22 PH PH18006A patent/PH14040A/en unknown
- 1976-01-22 DD DD190915A patent/DD122517A5/xx unknown
- 1976-01-22 IE IE120/76A patent/IE43821B1/en unknown
- 1976-01-22 FR FR7601707A patent/FR2298322A1/fr active Granted
- 1976-01-23 DK DK27376*#A patent/DK27376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-01-23 CA CA244,132A patent/CA1076569A/en not_active Expired
- 1976-01-23 SU SU762311606A patent/SU607550A3/ru active
- 1976-01-23 PT PT64737A patent/PT64737B/pt unknown
- 1976-01-23 BE BE163765A patent/BE837865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 SE SE7600729A patent/SE446726B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 CH CH83176A patent/CH609682A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 NO NO760214A patent/NO147714C/no unknown
- 1976-01-23 HU HU76LE788A patent/HU174185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 NL NLAANVRAGE7600696,A patent/NL185203C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-23 AR AR262009A patent/AR212328A1/es active
- 1976-01-23 JP JP51006567A patent/JPS6024098B2/ja not_active Expired
- 1976-01-23 NZ NZ179816A patent/NZ179816A/xx unknown
- 1976-01-23 LU LU74240A patent/LU74240A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4020097A (en) | Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE | |
| EP3556743B1 (en) | Process for preparing (9e,11z)-9, 11-hexadecadienal | |
| FI64578B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva prostaglandin-analoger | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4151361A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| GB2030144A (en) | Keto-bicyclooctanes | |
| US4035415A (en) | Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| US4000305A (en) | 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives | |
| DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| KITAGAWA et al. | Chemical Transformation of Terpenoids. VI. Syntheses of Chiral Segments, Key Building-Blocks for the Left Half of Taxane-Type Diterpenoids | |
| Banwell et al. | Diastereoselective synthesis of the tetrahydropyranoid core of the polyketide herbicide herboxidiene and model studies pertaining to attachment of the side-chain | |
| US4918202A (en) | Precursor of prostaglandin | |
| US4041064A (en) | 16-Methyl prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| NO146280B (no) | Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien | |
| KR810001216B1 (ko) | 프로스타글란딘계 화합물의 제조방법 | |
| Leppard et al. | Preparation of 4‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐pentan‐1‐ol and Derivatives of 3‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐butan‐1‐ol | |
| CA1254577A (en) | 7-oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
| US4499292A (en) | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
| US4213907A (en) | Prostaglandin intermediates | |
| JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
| JP2788333B2 (ja) | シクロペンタノール類の製造法 | |
| SU1291587A1 (ru) | Способ получени простагландина @ 2 @ или его аналогов | |
| US4309351A (en) | Chemical synthesis | |
| JPS5929587B2 (ja) | フエニル置換ｐｇｅ↓２型化合物類の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |