FI64577B - Foerfarande foer framstaellning av di-n-propyl-acetamid - Google Patents

Description

Tri „„KUULUTUSJULKAISU „

Ma LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 577 C (45) tentti zyZ::^ l*y 12 12 1933

Patent ceddelat (51) Kv.lk.'llm.CI.3 C 07 C 103/127 SUOMI — FINLAND (21) P*l«itt1h»k*mu* — P«t«nc«n*eknlng 7717Ö2 (22) H*k«mlipltot — Amöknlnfidaf 03.06.77 ^^^ (23) AlkupUvt — Glltigheudag 03.06.77 (41) Tullut Julkltckil — Bllvlt offwKlIg l6.09. 78

Patentti· ja rekisterihalli** N«htSrtt,.p«on |. k««l.julk*aun pvm. -

Patent-och registerstyrelsen ' ' Anteiun utiagd och utiJkrHten pubikerad 31.08.83 (32)(33)(31) etuoikeu*—Begird priorttet 15.03-77

Ranska-Frankrike(FR) 7707586 (71) Sanofi, UO, avenue George V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Michel Chignac, Sisteron, Claude Grain, Volonne, Charles Pigerol, -· Saint-Ouen, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5*0 Menetelmä di-n-propyyli-asetamidin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av di-n-ipropyl-acetamiä

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä seuraavan kaavan mukaisen d i-n-propyyliaseta-midin valmistamiseksi

CHo — CHti — CHo O

\ Il CH - C - NHo / CH3 - ch2 - ch2'

Di-n-propyvli-asetamidi on tunnettu yhdiste, jolla on farmakol.oqisia ominaisuuksia, kuten on selitetty julkaisussa B.S.M. (ranskalainen erikoislääkepatentti) no 2442 M, ja varsinkin erinomaiset kouristuksia vastustavat ominaisuudet.

Di-n-propyyli-asetamidia käytetään nykyään laajalti kaupallisesti kaatumatautia vastustavana lääkkeenä. Lisäksi sen perusteella on saatu uusi luokka neuro-psykotrooppisia eli hermoston psyykkisiin toimintoihin vaikuttavia lääkkeitä, psykortotiittisiä eli aivojen toimintaa stabiloivia lääkkeitä. Tässä suhteessa di-n-propyyli-asetamidi kykenee stabiloimaan kateenkorvarauhasen toimintaa aiheutta- ί

II

i 2 64577 matta liiallista kiihoittumista tai rauhoittumista, ja säätämään ^ häiriintyneitä henkisiä funktiolta sekä käyttäytymiseen että mielenlaatuun nähden.

Eräs sopivimmista ja yleisemmin käytetyistä menetelmistä di-n-propyyli-asetamidin valmistamiseksi perustuu siihen, että di-etyylimalonaattia käsitellään paineenalaisena metanoliväliaineessa, ensin natriummety-laatilla ja sitten allyylikloridilla, jotka molemmat reaktiot suorite-taan soveltamalla kahta eri valmistusmenetelmää.

Tämän jälkeen dietyyli-diallyyli-malonaatti saippuoidaan natriumhydrok-sidilla, ja muodostunut suola tehdään happameksi diallyyli-malonihapon saamiseksi, joka kuumentamalla dekarhoksiloidaan di-allyyli-etikka-hapoksi, joka tämän jälkeen hydrogenoidaan palladioidun hiilen avulla di-n-propyyli-etikkahapoksi.

Tämä viimeksi mainittu happo muutetaan sitten sen kloridiksi, jota tämän jälkeen käsitellään ammoniakilla siten, että lopuksi saadaan di-n-propyyli-asetamidi. Tälle menetelmälle, jossa lähtöaineena käytetään malonaattia, on tunnusomaista suoritettavien vaiheiden suuri lukumäärä eli kaikkiaan on seitsemän eri vaihetta, joista ensimmäiseen kuuluu kaksi osavaihetta. Lisäksi sovellettavat käyttöolosuhteet aiheuttavat tekniseltä luonteeltaan vaikeuksia, kuten lämmitys paineenalaisena ensimmäisessä vaiheessa, hydrogenointi katalysaattoria käyttäen ja yleensä myrkyllisen asyylikloridin valmistus, mikä sangen usein aiheuttaa turvallisuusongelmia valmistukseen osallistuvalle henkilökunnalle .

Lisäksi voivat sekundääriset reaktiot johtaa epäpuhtauksien, esim.

2-allyyli-valerolaktonin muodostumiseen yhdessä diallyyli-malonihapon kanssa, ja nämä epäpuhtaudet on poistettava.

Kaikki edellä mainitut haitat vaikuttavat epäedullisesti tuotokseen ja lopullisen tuotteen valmistuskustannuksiin.

On näin ollen erittäin tärkeää keksiä sellainen menetelmä di-n-propyyli-asetamidin valmistamiseksi, josta kaikki nämä haitat on poistettu.

Tähän asti käytettäessä lähtöaineena vastaavaa nitriiliä on tutkittu sellaisen asetamidin synteettistä valmistusta, jonka «L-asemassa on substituentteina kaksi propyyliryhmää, ainoastaan siinä tapauksessa, 3 64577 että kumpikin isopropyyliryhmistä on isopropyyliradikaali. Sarel 3a kumpp. J. Am.Chem. Soc*, voi. 78, sivut 54-16-5420 (1956) ja Tsai ja kumpp. J.Am.Chem. Soc., voi. 79, sivut 2530-2533 (1957) ovat selittäneet yrityksiä valmistaa di-isopropyyli-asetamidia di-isopropyyli-asetonitriilistä.

Sarel ja kumpp. valmistavat menetelmänsä mukaisesti di-isopropyyli-asetamidia hydrolysoimalla di-isopropyyli-asetonitriiliä rikkihapon 96% vesiliuoksella (2,1 g laimennettua happoa/g nitriiliä) 30 minuutin kuluessa 145...155 °C:ssa.

Tsai ja kumpp. valmistavat puolestaan myös di-isopropyyli-asetamidia hydrolysoimalla di-iso-propyyli-asetonitriiliä 30 minuuttia, mutta käyttämällä rikkihapon 75% vesiliuosta (1,7 g laimennettua happoa/g nitriiliä), ja lämpötilan ollessa 140 °C.

Di-isopropyyli-asetamidin ja di-n-propyyli-asetamidin kemiallisen rakenteen suuren samankaltaisuuden takia on yritetty soveltaa viimeksi mainitun yhdisteen valmistukseen edellä mainittuja menetelmiä di-isopropyyli-asetamidin valmistamiseksi.

Soveltamalla niitä tarkkoja käyttöolosuhteita, jotka Tsai ja kumpp. ovat ehdottaneet, on 86,1% tuotoksella valmistettu raakaa di-n-propyyli-asetamidia, josta hiertämällä saadaan 81,3% puhdasta yhdistettä, mikä vastaa lopullista 69,9% tuotosta puhtaana di-n-propyyli-asetamidina. Tämä raaka tuote sisältää lisäksi jopa 18,5% di-n-propyyli-etikkahappoa epäpuhtautena. Sovellettaessa toisaalta niitä käyttöolosuhteita, jotka Sarel ja kumpp. ovat selittäneet edellä mainitussa viitteessä, ei muodostunut mitään di-n-propyyli-asetamidia, koska hydrolyysireaktion tuloksena saatu tuote muuttui karamelliksi synteesin aikana ja kehittyi voimakas rikkidioksidin haju.

Nyt on yllätyksellisesti havaittu mahdolliseksi valmistaa di-n-propyyli-asetamidia hydrolysoimalla di-n-propyyli-asetonitriiliä rikkihapon vesiliuoksella, mutta paljon suuremmin tuotoksin kuin on voitu saavuttaa aikaisemman tekniikan mukaisilla menetelmillä, jolloin nämä tuotokset ovat melkein 90% puhdasta tuotetta, ja uudelleen kierrättämisen jälkeen jopa 96%. Niinpä keksinnön menetelmän mukaan di-n-propyyli-asetamidia valmistetaan hydrolysoimalla di-n-propyyli-aseto-nitriiliä rikkihapon 80% vesiliuoksella käyttämällä 2...2,5 g laimennettua happoa/g nitriiliä, ja lämpötilan ollessa 80...130 °C.

4 64577

Hydrolysoimisreaktion sopiva lämpötila on 80...85 °C, koska ainoastaan tällä lämpötila-alueella voidaan saavuttaa di-n-propyyli-asetami-din 9096 tuotoksia.

Samoin suositellaan käytettäväksi suhdetta 2,5 g laimennettua happoa/g nitriiliä, ja reaktion pituus on sopivasti 60...90 minuuttia.

Lähtöaineena käytetty di-n-propyyli-asetonitriili on tunnettu yhdiste, joka on selitetty esim. julkaisussa Z. Physiol. Chem. 282, sivut 137.. .H2 (1947).

Tätä yhdistettä voidaan valmistaa esim. syaanietikkähappoesteristä, kuten metyyli- tai etyyliesteristä lisäämällä 45...55 °C natrium-n-propylaatin n-propanoliliuosta reaktioväliaineeseen, joka sisältää ko. syaanietikkahappoesteriä ja n-propyylibromidia tai -jodidia, ja lämmittämällä palautustislauslämpötilassa noin 3 tuntia. Täten muodostunut di-n-propyyli-syaanietikkahappoesteri saippuoidaan tämän jälkeen natrium- tai kaliumhydroksidin 10...20% liuoksella 60...70 °C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen muodostunut suola tehdään happameksi voimakkaalla hapolla, esim. 36% kloorivetyhapolla, lämpötilassa, joka on hiukan alempi kuin 40 °C, jolloin saadaan raakaa di-n-propyyli-syaani-etikkahappoa, joka tämän jälkeen dekarboksyloidaan kuumentamalla 140.. .190 °0:een*

Saippuointi voidaan suorittaa kvaternäärisen ammoniumyhdisteen, esim. trimetyyli-setyyli-ammoniumbromidin ollessa läsnä.

Täten menettelemällä voidaan lyhentää esterifunktion hydrolysoimiseen kuluvaa aikaa, ja samalla mahdollisimman hyvin välttää di-n-propyyli-syaanietikkaesterin nitriilifunktion hydrolysoituminen.

Tämän menetelmän avulla voidaan puhdasta di-n-propyyli-asetonitriiliä valmistaa vähintään 85% tuotoksin, laskettuna syaanietikkahappoesterin perusteella. Soveltamalla edellä selitettyä menetelmää lähtöyhdisteenä käytetyn di-n-propyyli-aeetonitriilin valmistamiseksi voidaan tätä tuotetta edelleen valmistaa siten, että epäpuhtauksina muodostuu mahdollisimman vähän valeronitriiliä ja etyyli-propyyli-asetonitriiliä. Nämä epäpuhtaudet ovat itse asiassa erittäin vahingollisia, joten ne on poistettava.

5 64577 Lähtöyhdisteinä käytetyt Byaanietikkahappoesterit ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä, jotka on selitetty julkaisussa J.Am.Chem.Soc.

42, 205...208 (1921).

Ne erinomaiset tulokset, jotka saavutetaan valmistettaessa di-n-propyyli-asetamidia keksinnön mukaista menetelmää soveltaen, ovat sitäkin enemmän yllättäviä, koska tämän jälkeen suoritetut kokeet, joissa käytettiin vähintään yhtä ennestään tunnetun tekniikan mukaista käyttöolosuhdetta, eivät antaneet samanlaisia tuloksia kuin ne tulokset, jotka saavutettiin keksinnön raukaisen menetelmän avulla.

^Niinpä di-n-propyyli-asetonitriilin hydrolysoiminen rikkihapolla suoritettiin soveltamalla seuraavassa selitettyä reaktiomenetelmää, jolloin vaihdeltiin seuraavia parametrejä: - rikkihapon ja nitriilin moolisuhdetta, - käytetyn rikkihapon konsentraatiota, - hydrolyysiaikaa, - nitriilin hydrolyysilämpötilaa.

Kokeessa lisättiin 500 ml pallomaiseen keittopulloon valittu määrä rikkihappoa, jolla oli valittu konsentraatio. Sekoittaen lisättiin noin 15 minuutin kuluessa 125,2 g di-n-propyyli-asetonitriiliä, jolloin lämpötila oli 4-0 °C tai alempi. Tämän jälkeen hydrolyysi suoritettiin koetta varten valituissa olosuhteissa: - lämpötilan nostamisen ajankohta, - hydrolysoimislämpötila, - sen ajan pituus, jolloin tämä lämpötila pysytettiin.

Keittopullo jäähdytettiin huoneenlämpöön, ja reaktioväliaine kaadettiin vähitellen sekä sekoittaen ja jäähdyttäen 200 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli niin suuri määrä jääkylmää puhdasta vettä, että saatiin rikkihapon konsentraatioksi noin 16%.

Tämän käsittelyn aikana seoksen lämpötila ei saanut ylittää 25 °C.

Seosta jäähdytettiin, ja kiteet suodatettiin imulla sen jälkeen,, kun ne oli pidetty tunnin ajan 0...-5 °C:ssa.

Kiteet huuhdottiin Buchner-suppilossa kahdesti 125 g:11a jääkylmää puhdasta vettä, minkä jälkeen kostea massa pantiin 1000 ml:n pallomaiseen pulloon, jossa oli 620 g tolueenia. Seos lämmitettiin sekoittaen tolueenin ja veden atseotrqbppiseen palautus-tislauslämpötilaan l ) i 64577

O

(kiehumapiste 84 °C), kunnes kiteet olivat täydellisesti liuenneet.

Alapuolinen vesifaasi kaadettiin pois, orgaaninen kerros keitettiin 15...20 minuutin aikana palautustislausta soveltaen, ja pestiin sitten 125 gilla puhdistettua vettä, jossa oli 6,25 g natriumbikarbonaattia, ja lopuksi niin monta kertaa kulloinkin 125 g:lla puhdasta vettä, kunnes sulfaatti-ioneja ei enää esiintynyt pesuvedessä. Tämän jälkeen tolueeniliuosta keitettiin palautustislausta soveltaen 50 minuuttia ja käsiteltiin 4,4 g:lla aktiivihiiltä, jolloin vesi poistettiin Dean-Starck-järjestelmän avulla. Tämän jälkeen suodatettiin ja huuhdottiin lämmittäen 22 g:lla tolueenia. Suodos ja huuhteluneste yhdistettiin ja kaadettiin toiseen 1000 ml:n pallomaiseen keittopulloon, minkä jälkeen kiteytyminen aikaansaatiin jäähdyttämällä jään avulla ja sekoittaen. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin 2 tunnin aikana -5...-10 °Cissa, minkä jälkeen suodatettiin imulla. Huuhdottiin Buchner-suppilossa kahdesti 62 gilla suodatettua jääkylmää tolueenia. Tämän jälkeen suodatettiin imulla perusteellisesti, ja kuivattiin 50 °Csssa tuuletuskaapissa, kunnes paino pysyi vakiona. Täten saatiin di-n-propyyli-asetamidin ensimmäinen jae.

lopuksi imusuodatus- ja huuhtelukäsittelyissä saadut tolueeniliuottimet haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (50 °C/20 mm Hg). Tällä tavoin saatiin kuivaa di-n-propyyli-asetamidia.

Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset, jotka saatiin soveltamalla aikaisemmin tunnetun tekniikan ehdottamia käyttöolosuhteita: i j i i ,1 ~ 64577 t A 7

8 © "SR cR ·· cR

I ra xa νο CO f- 43 00 vo

rl 5) n · ** «CD

ot i a oo <mc-- ra o ^ •h g f- e— i>- A4 σ>

Ö rH S ' ' ^ ^ O '—' hO

Cy g] cR H

CO >> ro *- O to to P bO ·«- .p (¾ · '—' · · -P · ,8 0 8 CM ^t· O to

p J-l -H r- o >- 4-> (O CM

PM P<O O "Γ- -r- CO t~ T- !> cö cö H 8 ^ Cö ·· Φ —p ra :cö cö O ra f-l CÖ So O 60 60 60 60 8 60 60

S>>:cö ra cv# -H

POT ffi -H O in O LO -H O O

•PScÖi-lCMCMlOCM -P LO LA

Χί-Η-Ρ a CO tO CM tO CÖ CM CM

ram-P-H·^. T- r- T- CÖ r r •h φ o -h vo ra t> *n 01 T- 8 Φ cö 43 I 43 © cö · · 1-t · · Φ -P «8 © S 8

P 8 *H -H r> -H «H

.8 O 0 = 0 = O 00 p ra rt ra ra -h o o o o o o

O © -H CM ro CM (Tl JCÖ (Τ' VO

H W ci :ro O 0

CÖ rH

H <D

•H O O O O -P O O

Pl OOOO © O O

to O O to O 8 O

λ ή i in to in tn ra in to ä-P :θ r- r- r- 00 0 CO r M Pfcö i i i i i i-4 ro g h in in in o ro o o

Φ OT *H rt r* rj- CO -P CO CM

cö pe! H -P r-T-T- ra T- ^ rt ro I §8 8 8 ^88 ,!xj :Ö 8 P 8 rl "H 0 ·Η·Η •h PMrt ra p rt 0 - 0 ε 00 <J 0H ΡΗΛί 8

OT -H O p *H o m o o to OO

hi -P 8 Ä ro to to to g toto

•H

ra

8 M

p φ ω 43 _ 8*8 Ai © ro -h ä 8 •'"»H p ro 8 *H ra vp +» o) p-ri o [--·«— m ·ρ* ·η min

00^8 .... © ·· rl 8Ρ·Η T- CM CM CM ^ CM CM

ro ro ή ro o 8J.8 8 Pc Aj 8 «“*

0>Φ^ -H

h o-ra o ro o -P 8 M O +*

Pl 34 OH 8 ft ro ro p . ©

,8 -P -SR -SR 'SR "SR "SR

•H 8 8 O m VO O M3 ro OO

M ©008 r- cp» co σν n 00 co S ra ra •h 8 ro o ro 2 $4 o ä m p« ro M'-' +» o >> 43 M 43 © 3 4-> 43

P Φ 60 60 60 60 -P to U

H 43 8 p >» T-mcMm o cm cm © OT CM VO VO p T— T— EH CM cm 10 cm tn to to s 64577

Edellä esitettyjen eri kokeiden tulokset osoittavat keksinnön mukaisen menetelmän ylivoimaisuutta verrattuna ennestään tunnetun tekniikan mukaisiin menetelmiin.

Keksinnön mukaan ehdotettu lämpötila-alue on sangen sopiva, ja sitä voidaan hyvin käyttää teollisuusmittakaavassa.

lämmitys 120...130 °C:een voidaan sangen helposti suorittaa höyryllä, jonka paine on noin 0,3 MPa, kun taas 145...155 °C:n lämpötilaa ei voida aikaansaada tällaisella höyrynpaineella, vaan on käytettävä noin 10 MPa suuruista painetta, mikä on paljon kalliimpaa.

Yhteenvetona todettakoon, että keksinnön mukainen menetelmä on edullisempi kuin ennestään tunnetut menetelmät. Niinpä keksinnön mukaiseen menetelmään sisältyy ainoastaan viisi vaihetta, jotka kukin käsittävät vain yhden ainoan toimenpiteen, lisäksi todettakoon, että keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostuu minimimäärä epäpuhtauksia, jotka voidaan helposti poistaa, lopuksi todettakoon, että keksinnön mukainen menetelmä on erikoisen edullinen, koska keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetun di-n-propyyli-asetamidin hinta on 2...2,5 kertaa pienempi kuin ennestään tunnetun menetelmän avulla valmistetun yhdisteen hinta.

Seuratavat esimerkit kuvaavat keksinnön raukaista menetelmää.

Esimerkki 1

Di-n-propyyli-asetamidin valmistus a) Di-n-propyyli-syaanietikkahappo

Ensin valmistettiin natriumin n-propylaattiliuos käyttämällä 7,42 g (0,322 moolia) natriumia ja 180 ml vedetöntä n-propanolia ja keittämällä varovasti palautustislausta soveltaen, kunnes natrium oli täydellisesti liuennut.

r

Lisättiin 500 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli tiputussuppilo, mekaaninen sekoitin, lämpömittari ja lauhdutin, jonka yläpuolelle oli sovitettu kalsiumklorldia sisältävä loukku, 16,95 g (0,141 moolia) etyyli-syaaniasetaattia ja 40,69 g (0,35 moolia) n-propyyli-bromidia. Seos lämmitettiin 45 °C:een, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti sekoittaen natriumin edellä valmistettu n-propylaattiliuos, jolloin reaktioväliaineen lämpötila pidettiin 50...55 °C:ssa varovasti ulkopuolelta jäähdyttäen.

9 64577

Lisäyksen päätyttyä seos lämmitettiin palautustislauslämpötilaan 30 minuutissa ja pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen n-propanoli poistettiin tislaamalla, ja tislaus keskeytettiin, kun jäännösmassan lämpötila oli noussut 115 °C:een.

Tällä tavoin saatua raakaa esteriä käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli 7,5 g natriumhydroksidihiutaleita 67,5 ml:ssa vettä. Seos kaadettiin 250 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli lauhdutin, minkä jälkeen reaktioväliaine hitaasti lämmitettiin 60...70 °C:een.

Tämä lämpötila pysytettiin 3 tuntia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja muodostunut etanoli ja jäljellä oleva n-propanoli poistettiin 70 mm Hg paineessa. Täten saatu liuos jäähdytettiin 20 °C:een ja tehtiin happameksi lisäämällä sekoittaen 26,25 g 36% kloorivetyhappoa. Tämän käsittelyn aikana reaktioväliaineen lämpötila pidettiin jäähdyttämällä 4-0 °C:n alapuolella. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla 30 minuuttia. Di-n-propyyli-syaanietikkahappoa oleva öljymäinen kerros dekantoitiin,ja vesifaasi uutettiin 35 ml:11a tolueenia. Tolueeniuutos lisättiin sitten dekantoi-tuun dl-n-propyyli-syaanietikkähappoon, minkä jälkeen tolueeniliuos pestiin erotussuppilossa liuoksella, jossa oli 1,5 g natriumkloridia H ml:ssa vettä. Tolueenlfaasi dekantoitiin ja tolueeni tislattiin normaalipaineessa.

Tällä tavoin saatiin 25 g raakaa di-n-propyyli-syaanietikkahappoa. ^ y' b) Di-n-propyyli-asetonitriili

Lisättiin 100 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli lämpömittari ja lauhdutin, 25 g edellä selitetyllä tavalla valmistettua di-n-propyyli-syaanietikkahappoa, ja seosta lämmitettiin öljyhauteessa.

Lekarboksyloituminen alkoi noin HO °C:ssa. Tämän jälkeen seos lämmitettiin palautustislauslämpötilaan, eli noin 160 °C:een, ja sitten 2 tunnin kuluessa 190 °C:een. Tämä lämpötila pysytettiin, kunnes kaasun vapautuminen päättyi, mihin kului 2 tuntia. Täten muodostunut di-n-propyyli-asetonitriili tislattiin sitten hitaasti, ja otettiin talteen fraktio, joka tislautui 165...175 °C:ssa. Tämän jälkeen tislattiin vielä kerran, jolloin saatiin 14,7 g di-n-propyyli-asetonitriiliä, kiehumapiste 170 °C, saanto 83% käytetystä etyyli-syaaniasetaatista.

< 10 64577 c) Di-n-propyyli-asetamidi

Sekoitettiin 100 ml:n pallomaisessa keittopullossa, jossa oli mekaaninen sekoitin, lauhdutin ja lämpömittari, 10 g (0,08 moolia) edellä selitetyllä tavalla valmistettua di-n-propyyli-asetonitriiliä ja 25 g 80% rikkihappoa. Seos lämmitettiin 80...82 °C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin tämän jälkeen noin 15 °C:een ja kaadettiin 100 ml:aan vettä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei noussut yli 25 °C. Tämän jälkeen jäähdytettiin noin 0...2 °C:een, jossa lämpötilassa seoksen annettiin olla tunnin ajan. Täten muodostuneet di-n-propyyli-asetamidikiteet suodatettiin imulla ja pestiin 20 ml:11a vettä. Kiteet kuivattiin, jolloin saatiin 10,98 g raakaa di-n-propyyli-asetamidia, mikä vastaa 96% saantoa.

Täten saatu raaka dl-n-propyyli-asetamidi puhdistettiin liuottamalla lämmittäen tolueeniin ja pesemällä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kunnes vesifaasin pH oli noin 7, ja tämän jälkeen vedellä, kunnes sulfaatti-ionit oli saatu täydellisesti poistetuiksi. Tämän jälkeen tolueenifaasi jäähdytettiin 60 °C:een ja lisättiin siihen aktiivihiiltä värin poistamiseksi. Tolueeniliuosta keitettiin tunnin ajan palautus-tislausta soveltaen, minkä jälkeen kuivattiin tislaamalla vesi atseo-trooppisesti. Tämän jälkeen aktiivihiili poistettiin suodattamalla, ja suodos jäähdytettiin -10 °C:een. Muodostunut sakka suodatettiin imulla ja kuivattiin.

Di-n-propyyli-asetamidi voidaan puhdistaa samankaltaisella tavalla metyleenikloridin avulla sulfaatti-ionien poistamiseksi. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan, jäännös otetaan lämmittäen dikloorietaaniin, ja väri poistetaan liuoksesta aktiivihiilen avulla.

Di-n-propyyli-asetamidi kiteytyi jäähdytettäessä, ja muodostuneet kiteet suodatettiin imulla.

Tällä tavoin saatiin, riippuen kumpaako puhdistusmenetelmää käytettiin, joko 10,1 tai 8,92 g di-n-propyyli-asetamidia, mikä vastaa 91,5%, vast. 90,5% saantoa.

Hydrolysoinnin saanto 87.. .88%, käytetystä di-n-propyyli-asetonitrii-listä laskettuna.

Esimerkki 2

Di-n-propyyli-asetamidin valmistus 11 64577

Lisättiin 500 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli sekoitin, lämpömittari, palautustislauslauhdutin ja tiputussuppilo, 312 g 80% rikkihappoa (2,5 g happoa/g nitriiliä). Sekoittaen 15 minuuttia noin 40 °C:ssa lisättiin 125,2 g di-n-propyyli-asetonitriiliä. Reaktio-seos lämmitettiin 30 minuutin kuluessa 80.,*85 °C;een, ja tämä lämpötila pysytettiin 90 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpöön, ja kaadettiin vähitellen ja jäähdyttäen 2000 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli 1250 g jääkylmää puhdistettua vettä, jolloin sekoitettiin siten, että saatiin noin 16% happoliuosta. Tämän käsittelyn aikana seoksen lämpötila oli enintään 25 °C. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin, ja muodostuneet kiteet suodatettiin imulla sen jälkeen, kun tunnin ajan' oli . ylläpidetty lämpötila 0...-5 °C Huuhdottiin Buchner-suppilossa kahdesti kulloinkin 125 gs11a jääkylmää puhdistettua vettä, minkä jälkeen märkä massa pantiin 100 ml:n pallomaiseen keittopulloon, jossa oli 620 g tolueenia. Seos lämmitettiin sekoittaen tolueenin ja veden atseotrooppiseen palautustislauslämpö-tilaan (kiehumapiste 84 °C), kunnes kiteet olivat täysin liuenneet. Alapuolinen vesifaasi dekantoitiin, ja orgaaninen kerros pestiin sekoittaen 15...20 minuuttia 125 g:lla puhdistettua vettä, jossa oli 6,25 g natriumbikarbonaattia, minkä jälkeen dekantoitiin ja pestiin 125 g suuruisilla puhtailla vesimäärillä niin monta kertaa, kunnes pesuvedessä ei enää ollut mitään sulfaatti-ioneja. Tolueeniliuokseen lisättiin 4,4 g aktiivihiiltä ja keitettiin palautustislausta soveltaen 30 minuuttia, jolloin vesi poistettiin Dean-Stark-loukun avulla. Tämän jälkeen suodatettiin ja huuhdottiin 62 g:11a kuumaa tolueenia. Suodos ja huuhteluneste yhdistettiin ja kaadettiin toiseen 1000 ml:n pallomaiseen pulloon, minkä jälkeen kiteytettiin jäähdyttämällä jään avulla ja sekoittaen, ja lopuksi suodatettiin . imulla. sen jälkeen, kun reaktioseos oli pidetty 2 tuntia -5...-10 °C:ssa.

Huuhdottiin Buchner-suppilossa kahdesti kulloinkin 62 g:11a suodatettua jääkylmää tolueenia. Suodatettiin imulla maksimlliaalipainetta käyttäen, minkä jälkeen kuivattiin kuivauskaapissa 50 °C:ssa, kunnes paino pysyi vakiona. Tällöin saatiin ensimmäinen jae, jossa oli 126 g di-n-propyyliasetamidia, mikä vastaa 88,0% .saantoa, käytetystä di-n-propyyli-asetonitriilistä laskettuna.

Imusuodatuksen ja huuhtelun jälkeen saadut tolueeniliuokset haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (50 °C/20 mm Hg), jolloin saatiin 4 g kiteistä di-n-propyyli-asetamidia, mikä vastaa 2,8% suuruista

Claims (4)

12 64577 lisäsaantoa. Tätä menetelmää sovellettaessa saatiin di-n-propyyli-asetamidia 90,8% kokonaissaannoin käytetystä di-n-pr°Pyyl asetonitriilistä laskettuna. Kierrättämällä tolueeniliuokset uudelleen saatiin di-n-propyyli-asetamidia 96% saannoin.

1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisen di-n-propyyli-asetamidin valmistamiseksi CH3 - CH2 - CH2 O NVSS\h - c - nh2 X ch3 - ch2 - ch2 tunnettu siitä, että di-n-propyyli-asetonitriili hydrolysoidaan rikkihapon 80% vesiliuoksella käyttämällä 2...2,5 g laimennettua rikkihappoa/q nitriiliä 80...130 °C:ssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 2,5 q laimennettua happoa/g nitriiliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 80...85 °C.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolysoimisreaktio kestää 60...90 minuuttia.