CS201049B2 - Process for preparing di-n-propylacetamide - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby di-n-propylacetmidu vzorce I

CH₃-CH₂-CH₂ f

JjCH—C—NH ₂ СН3-СН2-СН2/ (I)

Di-n-propylacetemid je známý produkt, který má fermakologické vlaatnoeti, jak jest popsáno ve francouzském patentu δ. 2 442 lí. Tato látka má zvláště vynkající - aitikon výživní vlastneos!.

Di-n-propylacetamid je v současné době široce používán jako antiepileptický prostředek. Od této sloučeniny je odvozena celá skupina neuropsychotropnich látek, jmenooitě psychoothotické látky a stabilizátory mozkové činnost. V tomto směru může di-n-propylacetímid stabilizovat činnost brzlíku bez dráždění či utišeni a také může regulovat narušené duševní funkce co do chováni i psýché.

Jedna z nejběžnějších a nejpouŽivanějších metod výroby ii-n-propylactj^miiu spočívá v reakci diety], esteru kyseliny malonové za zvýšeného tlaku v prostředí metanolu nejdříve 8 metylnatriem a potom s allycchlorieem, přičemž obě dvě reakce se uskuteční v souhlase s dvěma možnými způsoby postupu.

Dittyliiallylmalomao se potom zmý^lní roztokem hydroxidu sodného a výsledná sůl se olkssel, aby se získala iiallylmalonliá k/see-ina, která zahříváním dekarboxyluje na ^⁸θϋnu iiallyloc0ovlu· Tato se potom hydrogenuje na kyselinu ii-n-propyl·octoilu pomooí paládia naneseného na uhlíku jako katalyzátoru.

Kyselina di-n-propyloctová se potom přemění na chlorid, který reakcí 8 amoniakem dává výsledný di-n-propylacetamid. Tento způsob je charakterizován velkým množstvím kroků, vycházeje z malomanu je tento počet sedm, přičemž první představuje dvoufázový systém. Provozní podmínky, které musí být dodrženy, způsobují nesnáze technického charakteru, jako je zahřívání při zvýěeném tlaku během prvního stupně výroby ,.„hydrogenace na katalyzátoru a výroba obecně toxického, acylchloridu, který velmi často způsobuje problémy pro osoby zúčastněné ve výrobě.

Sekundární reakce navíc mohou způsobit tvorbu nečistot, například 2-allylvalerolaktonu současně s kyselinou diallylmalonovou, a potom je nutné tyto nečistoty odstranit.

Všechny uvedené nedostatky nepříznivě ovlivňují výtěžek a výrobní náklady na konečný produkt.

Nalezení metody výroby di-n-propylacetamidu, která by odstranila všechny tyto nedostatky, je tudíž svrchovaně důležité.

Syntéza acetamidu substituovaného v alfa-poloze dvěma propylovými skupinami, vycházejíc z odpovídajícího nitrilu, byla dosud studována pouze pro případ, kdy každá z těchto propylových skupin je isopropylový zbytek. Pokusy o získání diisopropylacetamidu z diisopropylacetonitrilu byly popsány Sarelem a spolupracovníky v J. Am. Chem. Soc., vol. 78, strany 5 416-5 420 (1956) a Tsaiem se spolupracovníky v J. Am. Chem. Soc., vol. 79, strany 2 530-2 533 (1957).

Podle popsané metody připravuje Sarel se spolupracovníky diisopropylacetamid hydrolýzou diisopropylacetonitrilu působením 96% vodného roztoku kyseliny sírové (2,1 g zředěné kyseliny (g nitrilu) po dobu 30 minut při teplotě 145 až 155 °C.

Pokud se týče Tsaie a spolupracovníků, tito rovněž připravují diisopropylacetamid hydrolýzou diisopropylacetonitrilu 8 dobou reakce 30 minut, ale působením 70% vodného roztoku kyseliny sírové (1,7 g zředěné kyseliny/g nitrilu) a při teplotě 140 °C.

Se zřetelem ke značné podobnosti chemické struktury diisopropylacetamidu a di-n-propylacetamidu byly učiněny pokusy o použití výše zmíněných způsobů výroby diisopropylacetamidu pro výrobu di-n-propylacetamidu.

S použitím přesných podmínek výroby navržených Tsaiem a spolupracovníky byl získán surový di-n-propylacetamid s výtěžkem 86,1 %, titrací 81,3% čistého produktu, což představuje celkový výtěžek rovný 69,9 % čistého di-n-propylacetamidu. Surový produkt navíc obsahuje až 18,5 % kyseliny di-n-propyloctové jako nečistotu. Na druhé straně podle způsobu výroby popsaného Sarelem a spolupracovníky ve zmíněném odkaze, nebyl získán naprosto Žádný di-n-propylacetamid, přičemž produkt hydrolytické reakce karamelizoval a systém silně zapáchal kysličníkem siřičitým během syntézy.

Nyní bylo celkem neočekávaně objeveno, že di-n-propylacetamid lze získat hydrolýzou di-n-propylacetonitrilu vodným roztokem kyseliny sírové, ale s výtěžky daleko většími než jsou výtěžky při způsobech výroby výše uvedených; tyto výtěžky jsou blízké 90 % čistého produktu a dokonce 96 % po recirkulaci. Di-n-propylacetamid se vyrobí způsobem podle vynálezu hydrolýzou di-n-propylacetonitrilu působením 80% vodného roztoku kyseliny sírové v poměru 2 až 2,5. g zředěné kyseliny/g nitrilu a při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C.

Při hydrolytické reakci se s výhodou použije teplota v rozmezí 80 až 85 °C, a to samo o sobě umožňuje dosáhnout výtěžky 90 % di-n-propylacetamidu.

Podobně je doporučen poměr 2,5 g zředěné kyseliny/g nitrilu a reakční doba 60 až 90 minut.

Výchozí di-n-propylacetonitril je známý produkt, mázli být citován, pak např. Z. Plhysiol. Chem. 282, strany 137-142 (1947).

TaOn látka se může vyrobbt například z esteru kyseliny kyanoctová, například metol- či eOylesOeru zavedením n-propyláOu sodného v prostředí n-propanolu při teplotě v rozmezí 45 až 55 °C do reakčního prostředí obasaiujícího ester kyseliny kyanoctové ' a n-propylbromid či n-pro^J^y-jodid a při udržování refluxní teploty po dobu asi 3 hodin. Di-n-propylester kyseliny kyanoctové takto vznnkaaíeí se potom z^delní pomoci 10 až 20% roztoku hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě v rozmezí 60 až 00 °C po dobu 3 hodin a potom se vzniklá sůl o^isIí silnou kyselinou, například 36% kyselinou chlorovodíkovou při teplotě málo pod 40 °C, aby se získala surová kyselina di-n-propll)yrcnneOná/, která se dekarbo^luje zalhíváním na teplotu v rozmezí 140 až 190 °C.

Zmádlnování se může uslkitečnnt v přítomiooSi kveuterní amoniové sod, jakou je nappíklad OrimltyCaeolylmonnimbi'nmie.

Tento způsob dovoluje snížit dobu potřebnou pro hydrolýzu esterové funkce a nejlépe umožňuje vyrovnat se hydrolýzy niOrinové funkce esteru kyseliny di-n-propyllyfpoctové.

Podle OoUoOo způsobu je možné získat čistý eilnlpinpplaceeooitrrl ve výtěžku nejméně 05 %, počítáno na ester kyseliny kyanoctové. Výše uvedený způsob výroby -výchozího ei-n-pinpylccelooitoilž navíc umožňuje získat tento produkt minimálně kontaminovaný vcleinniOiieem a etllpinpylccetonntrieem. Tyto nečistoty jsou vskutku zvláště nepříeemné a musí být odstraněny.

Výchozí estery kyseliny ayanocOové jsou známé produkty popsané v J. Am. Chem. Soc. 43. 205-208 (1921).

Výtečné výsledky dosažené při získávání ei-n-propylaceCmidu způsobem podle vynálezu jsou ještě více pře^vap^cí, jelikož v pozddji provedených zkouškách, při nichž byla udržována alespoň jedna z provozních podmínek dřívějšího způsobu výroby, nebylo docíleno výsledků podobných těm, které byly získány způsobem podle vynálezu.

Hydrolýza eilnlpinpylaceloontoilu kyselinou sírovou se tedy uskuteční podle níže uvedeného reakčního způsobu, přičemž byly měněny tyto parameery:

a) monární poměr kyselina sírová/nUtri,

b) koncentrace použité kyseliny sírové,

c) trvání hydrolýzy a

d) teplota, při které se provádí hydrolýza nitrilu.

Do kulaté baňky o obsahu 500 ml se předloží kyselina sírová v koncennraci zvolené pro test; 125,2 g eilnlpinpplaceloontoilž se za stálého mích^zí roztokem přidá během asi 15 minut a při teplotě rovné či menší než 40 °C. Hpdrolýza se poté provede za podmínek zvolených pro zkoušku: .

a) čas vzrůstu teploty,

b) teplota, při níž se provádí ^^(^ro^Lýza a

c) doba, po kterou se udržuje teplota.

Baňka se ochladí na teplotu místnooSi a reakci médium se za současného chlazení postupně nadje a smíchá v kulaté baňce o obsahu 2 000 ml s takovým mioostvím čisté ledové vodp, aby se získala přibližně 16% kyselina sírová. Při této operaci se teplota směsi udržuje na 25 °C. Směs se ochladí a udržuje 1 h při teplotě 0 až -5 °C, načež se krystaly vakuově ^1Κ^ί.

Krystaly se dvalkrát promni na Buctaierově nálevce, pokaždé 125 g čisté ledové vody a potom se vlhký produkt přenese do 1 000 ml baňky obssaující 620 g toluenu. Směs se zadívá za současného míchání na teplotu'varu azeotropu toluen/voda (t. v. 84 °C), dokud se produkt úplně nerozppssí.

Spi^c^r^zí vodná vrstva se odssrní. Organická vrstva se za míchání promývá pod zpětným chladičem po dobu 15 až 30 minut 125 g čištěné vody, která obsahuje 6,25 g hydrogennuiiččtanu sodného a pak takovým počtem 125 g dávek čištěné vody, který je nutný pro odstranění síranových iontů z promývací kapaliny zbylé po promýváií. Poté se spodní vodná vrstva odstraní pomooí. Dean-Starkova nástavce. Toluenový roztok se pak zalhřívá pod zpětným chladičem se 4,4 aktivního uhhí.

Po filtraci se baňka č filtr vymjí za - tepla 62 g toluenu. Filtrát a vy^vací kapalina se spooí ve druhé kulaté baňce o obsahu 1 000 ml, po ochlazení roztoku ledem látka krystalizuje. ^Teplota ^při krystalizaci se udržuje v rozmezí -5 až -10 °C ^po dv^ě hodin^y. Poté se krystaly oddaaí. Krystaly se promí na Buchrierově nálevce dvěma dávkami 62 g zfi-tr^ov^íného a ochlazeného toluenu a důkladně se oddsaí. Následuje sušení do konstantní hmoonoosi v sušárně opatřené vennilací při 50 °C. Takto se získá první frakce Si-n-propylacetιmčSs.

Toluenové matečné roztoky z fiirrací a prorvání se nakonec zahuusí za sníženého tlaku (50 °C, 2,67 kPa). Tak se získá druhý poddl di-n-propylaceami-du.

Ndásedduící tabulka ukazuje výsledky získané podle pracovních podmínek navržených v dřívějším způsobu výroby:

Pootuitá kyselina sírová	Podmínky pokud jde o čas a teplotu	Výtěžky čistého di-n-propylacetamidu
	Koncentrace (hmotnost - kyseliny/hmotnost vody)	Hnotncistní poměr zředěné kyseliny/ni trii	Doba růstu teploty	Reakční teplota (°C)	Doba reakce (min)	Hutnost vody pro 16% H2SO4
221 g	75 %	1,76	30 min	145-150	20	820 g	112,1	g	(78,6
265 g	96 %	2,1	45 min	145-155	30	1 325 g	0,0	g	(0 «)
312 g	80 %	2,5	30 min	145-150	20	1 250 g	104,3	g	(72,8 «)
265 g	96 %	2,1	30 min	80-85	90	1 325 g	111,3	g	(77,7 «)
Srovnávací zkoušky provedené způsobem podle	vynálezu	poatyyiy	tyto výsledky:
312 g	80 %	2,5	30 min	80-85	90	1 250 g	130,0	g	(90,8 «)
312 g	80 - %	2,5	30 min	120-130	60	1 250 g	123,1	g	(86 %)

Výsledky rozličrých výše naznačených testů nepochybné přednoosi způsobu podle vynálezu před způsoby navrženými dříve.

Teplotní rozsah navržený v rozsahu předkládaného - vynálezu je velmi přísuupný a použitelný v průmyslovém měřítku.

Zařhívání na 120 až 130 °C může být v poddtatě velmi lehce uskutečněno vodní parou pod tlakem 300 k'Pa, zatímco teplota 145 až 155 °C nemůže být dosažena takto stlačenou vodní parou, ale naopak parou stlačenou na 1 MPa, což je rozhodně náklad!jáí.

Závěrem lze uvést, že způsob podle vynálezu byl shledán lepšm než zmíněný konvenční způsob. Způsob podle vynálezu obsahuje pouze pět stupňů, z nichž každý je realioován jedním procesem. Způsob podle vynálezu navíc vede ke tvorbě minimálního množsví oeči8tot, které mohou být lehce odstraněny. Konečně je způsob podle vynálezu zvláště nenákladný: výrobní cena di-n-propylacetamidu připraveného způsobem podle vynálezu je dva až dvaapůlkrát nižší než cena produktu připraveného konvenčním způsobem.

Dále uváděné příklady objasňují způsob podle vynálezu, avšak neomezují jej.

Přikladl

Příprava di-n-propylacetamidu

a) Kyselina di-n-propylkyanoctová

Ze 7,42 g (0,322 molů) sodíku a 180 ml bezvodého propanolu se nejdříve připraví roztok propylátu sodného zahříváním pod zpětným chladičem, dokud se všechen sodík nerozpustí.

Do kulaté banky o obsahu 500 ml, opatřené kapací nálevkou, mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s chlorkaleiovým uzávěrem, se vnese 16,95 g (0,141 molu) ^! etylesteru kyseliny kyanoctové a 40,69 g (0,33 molu) n-propylbromidu. Tato směs se zahřeje na 45 °C a potom se za stálého míchání pomalu přidá shora uvedeným způsobem připravený roztok propylátu sodného, přičemž se teplota reakční směsi udržuje mírným vnějším chlazením v rozmezí 50 až 55 °C.

Po přidání veškerého roztoku n-propylátu sodného se teplota směsi zvýší na teplotu varu během 30 minut a udržuje se na této hodnotě pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Poté se n-propanol oddestiluje a destilace se ukončí, když teplota destilačního zbytku dosáhne 115 °C.

Surový ester získaný tímto způsobem se pak nechá reagovat s roztokem 7,5 g Šupinkovitého hydroxidu sodného v 67,5 ml vody. Směs se přenese do 250 ml kulaté baňky opatřené zpětným chladičem a roztok se pomalu zahřeje na 60 až 70 °G. Tato teplota se udržuje 3 hodiny. Následuje ochlazení asi na 50 °C a odstranění vzniklého etanolu a zbytků n-propanolu při tlaku 9,33 kPa. Získaný roztok se ochladí na 20 °G a okyselí za současného míchání přidáním 26,25 g 36% kyseliny chlorovodíkové. Během této operace se teplota reakční směsi udržuje chlazením pod 40 °C. Roztok se míchá 30 minut a pak se nechá dalších 30 minut stát. Olejovitá vrstva kyseliny di-n-propylkyanoctové se děkantuje a pak se vodná fáze extrahuje 35 ml toluenu. Toluenový extrakt se přidá к děkantované kyselině di-n-propylkyanoctové. Toluenový roztok se v promývačce promyje roztokem připraveným z 1,5 g chloridu sodného ve 14 ml vody. Toluenová fáze se oddělí a toluen se oddestiluje za atmosférického tlaku. Uvedeným způsobem se získá 25 g surové kyseliny di-n-propylkyanoctové.

b) Di-n-propylacetonitril

Do kulaté banky o obsahu 100 ml opatřené teploměrem a zpětným chladičem se vnese 25 g surové kyseliny di-n-propylkyanoctové získané shora uvedeným způsobem a směs se zahřívá na olejové lázni.

Dekarboxylace začíná při teplotě blízké 140 °C. Směs se pak zahřeje na teplotu varu, tj. přibližně na 160 °C a pak na 190 °C v průběhu 2 hodin. Tato teplota se udržuje tak dlouho, dokud nepřestane unikat plyn, což trvá 2 hodiny. Di-n-propylacetonitril takto vzniklý se pak pomalu oddestiluje, přičemž se jímá frakce v rozmezí 165 až 175 °C. Pak se provede druhá destilace.

Uvedeným postupem se získá 14,7 g di-n-propylacetonitrilu o t. v. 170 °C. Výtěžek = = 83 %, počítáno na výchozí etylester kyseliny kyanoctové.

c) Di-n-propylacetímLd

V . kulaté baňce o obsahu 100 ml opatřené mechanickým michadlem, zpětným chladičem a teploměrem se smíchá 10 g (0,08 molu) di-n-propplacetooitrilu získeného shora uvedeným způsobem s 25 g 80% kyseliny sírové. Směs se zahřívá na 80 až 82 °C a při této teplotě se udržuje 2 hodi^·. Poté se reakční směs ochladí na cca ¹⁵ °^C a nal-ije se do ¹⁰⁰ ml vody takovou richlossíj. aby teplota získaného roztoku nepřesáhla 25 °C. Roztok se dále ochladí na 0 až 2 °C a směs se nechá při této teplotě stát 1 hodinu. Získané krystaly dl-n-propylaceOamidu se vakuově odfiltruji a promU 20 ml vody. Krystaly se -vysuší a tímto způsobem se získá 10,98 g surového fi-n-prrpllaeetcmifU) což představuje 96% výtěžek.

Surový di-n-propylaettEmid získaný shora uvedeným způsobem se čistí rozpuštěním v toluenu za tepla a proutím vodným roztokem hldrogennhličitодu sodného, dokud nemá vodná fáze pH blízké 7. Následuje prorvání vodou tak dlouho, dokud nejsou odstraněny sírtrnové ionty. Toluenová fáze se pak ochladí na 60 °C a do ní se přidá aktivní uhí za účelem odbarvení. Toluenový roztok se zahřívá pod zpětrým chladičem k varu a pak se vysuš azertrrpickru dee^^cí. Aktivní uhlí se odfiltruje a filtrát se ochladí'na -10 °C. Vytvořená sraženina se vakuově odfil0rujt a pak vysuší.

Čištění di-n-propylacsami-du se může provést obdobně v prostředí metyltnchlorifu, aby se o^s^so^i^i^í^Ii síraové ionty. Rozpouutědlo se pak odd^nan, zbytek se rozpuusí v dich^Lorethanu a roztok se odbarví aktivním uhlím. Di-n-propllaettamif krystalizuje po ochlazení roztoku a vzniklé se vakuově odfiltrují.

Tímto způsobem, bez ohledu na Oo, která z čisticích metod byla pouuita, se získá 9,92 až 10,1 g fi-n-propllaettemifu, což představuje 90,5 až 91»5% výtěžek.

Výtěžek hydrolýzy: 87 až 88 %, počítáno na výchoz! di-n-proppllcetooitril.

Příklad 2

Výroba d i-n-propllaceCmifu ...

Do kulaté baňky o obsahu 500 ml opatřené míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem a kapací nálevkou se vnese 312 g 80% kyseliny sírové (2,5 ' g kpseliny/g nitrilu); 125,2.g . di-n-^pгo^pplacetooⁿtrilu se ^při^dá v ^pr^ůběhu ¹⁵ minut za st^ál^ého míchfoí ^při ⁴⁰ °G.

Reakční směs se zahřeje na- 80 až 85 °C během 30 minut a při této teplotě se udržuje 90 minut. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnooti a postupně se za současného chlazení nalije do dvoiuitrové kulaté banty, která obsahuje 1 250 g čisté ledové vody. Roztok se míchá a získá se asi 16% roztok kyseliny sírové. Při provádění této operace se teplota směsi udržuje pod 25 °C. Směs se poté ochladí a nechá se 1 hodinu stát při teplotě v rozmezí 0 až -5 °C. Vzniklé ^^ΌεΙι se vakuově odfiltrují a prom^ na Buchierově nálevce dvěma dávkami čisté ledové vody po 125 g. Vlhký produkt se pak přenese do lirrové kulaté baňky obssaujjcí 620 g toluenu. Směs se za stálého míchání zahřeje na teplotu varu azeotropu toluen/voda (t.v. 84 °C), dokud se krystaly úplně nerozp^sí.

Spodní vodná vrstva se od d sraní. Orgioiická vrstva se za míchání promývá pod zpětným chladičem po dobu 15 až 30 minut 125 g čištěné vody, která obsahuje 6,25 g Ul⁽frogenuhUiČitanu sodného a pak takovým počtem 125g dávek čištěné vody, který je nutný .pro odstranění síranových iontů z prom^vací kapaliny zbylé po promvváí. Poté se spi^c^i^^í vrstva odstraní pomocí Dean-S tarkova nástavce.

Toluenový roztok se pak zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem se 4,4 g aktivního uHí. Roztok se filtruje a pouuité nádobí a oddělené uhlí se vypláchnou 62 g horkého toluenu. Filtrát a kapalina použitá pro vyplachování se spooi v další libové kulaté bance. Kystalizace se provede po ochlazení roztoku ledem při stálém míchání. Roztok se udržuje při teplotě -5 až -10 °C dvě hodiny a pak se oddělí krystaly vakuovou filtrací.

Krystaly se na Buchnerově nálevce promyjí dvěma 62g dávkami zfiltrovaného, ledem ochlazeného toluenu. Oddělí matečného louhu vakuovou filtrací se provede co nejúplněji. Následuje sušení krystalů do konstantní hmotnosti v sušárně opatřené ventilací při 50 °C. Takto se získá první část di-n-propylacetamidu, tj. 126 g, což odpovídá 88,0% výtěžku, vztaženo na di-n-propylacetonitrii.

Toluenový matečný louh po vakuové filtraci a promývání se odpaří při sníženém tlaku (50 °C, 2,67 kPa). Tak se získají 4alší 4 g di-n-propylacetamidu ve formě krystalů. To odpovídá dodatečnému výtěžku 2,8 %. S použitím tohoto způsobu se di-n-propylacetamid získá v celkovém výtěžku 90,8 %, vztaženo na výchozí di-n-propylacetonitrii.

Recyklizací toluenového matečného louhu se docílí 96% výtěžek di-n-propylacetamidu.

Claims (2)

1. Způsob výroby di-n-propylacetamidu vzorce I

CH₃-CH₂-CH₂ i >CH-C-NHn ch₃-ch₂-ch₂^ vyznačující se tím, že se di-n-propylacetonitrii hydrolyzuje vodným roztokem 80% kyseliny sírové při teplotě v rozmezí 80 až 130 °C, s výhodou 80 až 85 °C, přičemž se uvedeného roztoku kyseliny sírové použije v poměru 2 až 2,5 g na 1 g nitrilu, s výhodou 2,5 g na 1 g nitrilu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí po dobu 60 až 90 minut.