NO144792B - Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propyl-acetamid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av di-n-propylacetamid med formelen:

Di-n-propylacetamid er et kjent produkt som har farmakologiske egenskaper, så som illustrert i B.S.M. (fransk spesial-medikament-patent) nr. 2.442 M, og har spesielt fremragende anti-konvulsive egenskaper.

I våre dager er di-n-propylacetamid i omfattende

grad anvendt kommersielt som anti-eleptisk middel. Videre har det foranlediget en ny klasse med nevropsykotropiske midler, de psykotropiske midler eller stabilisatorer for den cerebrale funk-

sjon. I denne henseende er di-n-propylacetamid i stand til å

stabilisece thymitis uten eksitasjon eller sedasjon og til å.

regulere forstyrrede mentale funksjoner, både med hensyn til opp-

førsel og psyke.

En av de mest konvensjonelle og den mest utbredt

anvendte metode for fremstilling av di-n-rpropylacetamid består i behandling av dietylmalonat under trykk og i et metanolisk medium,

først med natriummetylat og så med allylklorid, og disse to om-setninger blir utført i henhold til to forskjellige utførelses-

metoder.

Dietyldiallylmalonatet blir så forsåpet med natriumhydroksyd og det resulterende salt blir surgjort for å tilveiebringe diallylmalonsyre, hvilken blir dekarboksylert ved oppvarming til diallyleddiksyre, og denne blir deretter hydrogenert på palladisert karbon til di-n-propyleddiksyre.

Den sistnevnte syre blir så omformet til dens klor-id, som så blir behandlet med ammoniakk for å tilveiebringe det endelige di-n-propylacetamid. Denne fremgangsmåte er karakterisert ved et stort antall trinn som må utføres, og ved å gå ut fra malonatet er det i virkeligheten 7 trinn tilsammen, hvorav det. første omfatter to-faser. Videre reiser de driftsforhold som man må ta hensyn til, vanskeligheter av teknisk natur, så som oppvarming under trykk under det første trinn, hydrogenering med katalysator og fremstilling av et generelt giftig acylklorid, hvilket ofte skaper sikkerhetsproblemer for det personell som arbeider i fabrikken.

Dessuten kan sekundære reaksjoner forårsake dannelse av forurensninger, for eksempel 2-allyl-valerolakton sammen med diallyl-malonsyre, og det er nødvendig at disse forurensninger blir eliminert.

Alle disse ulemper har en ufordelaktig innflytelse på utbyttet og produksjonsomkostningene til det endelige produkt.

Det er derfor av meget stor betydning å finne en fremgangsmåte for fremstilling av di-n-propylacetamid hvorved alle ulemper er fjernet.

Hittil har syntesen av acetamid som er substituert i a-stillingen med to propyl-grupper, ved å gå ut frå det tilsvarende nitril, bare blitt undersøkt i det tilfellet hvor hver av de to propyl-grupper er et isopropylradikal. Forsøk på å erholde diisopropyl-acetamid fra diisopropyl-acetonitril er beskrevet av SAREL og medarbeidere i J. Am. Chem. Soc, vol 78, sidene 5416-5420 (1956) og av TSAI og medarbeidere i J. Am. Chem. Soc, vol 79, sidene 2530-2533 (1957).

I henhold til deres metode fremstiller SAREL og medarbeidere diisopropyl-acetamid ved hydrolysering av diisopropyl-acetonitril ved hjelp av en vandig løsning av 96 %-ig svovelsyre (2,1 g fortynnet syre/g nitril) i 30 minutter ved en temperatur på 145-155°C.

For sin del fremstiller også TSAI og medarbeidere diisopropyl-acetamid ved hydrolysering av diisopropyl-acetonitril i 30 minutter, men ved hjelp av en vandig løsning av 75 %-ig svovelsyre (1,7 g fortynnet syre/g nitril) og ved en temperatur på 140°C.

Med henblikk på den store likhet i kjemisk struk-tur mellom diisopropyl-acetamid og di-n-propylacetamid har det

blitt gjort forsøk på ved fremstilling av den sistnevnte forbindelse å anvende fremgangsmåtene referert til.ovenfor for fremstillingen av diisorpopyl-acetamid.

Ved anvendelse av de nøyaktige driftsforhold foreslått av TSAI og medarbeidere, har urenset di-n-propylacetamid blitt fremstilt med et utbytte på 86,1 %, tritrating 81,3 % med rent produkt/ hvilket betyr et endelig utbytte som er lik 69,9 % med rent di-n-propylacetamid. Dessuten inneholder det urensede produkt opptil 18,5 % med di-n-propyl-eddiksyre som forurensning. _ På den annen side, ved å følge driftsforholdene beskrevet av SAREL og medarbeidere i den foran nevnte referanse, ble det erholdt et utbytte på absolutt null av di-n-propylacetamid, idet produktet fra hydrolysereaksjonen karamelliserer med en sterk lukt av svovel-dioksyd under syntesen.

Det har nå ganske uventet blitt oppdaget at det er mulig å oppnå di-n-propylacetamid ved hydrolysering av di-n-propyl-acetonitril med vandig svovelsyre, men med utbytter som langt overstiger utbyttene erholdt ved fremgangsmåtene foreslått i den tidligere kjente teknikk, idet disse utbytter kommer ganske nær. 90 % med rent produkt og endog opptil 96 % etter recyklisering. I henhold til fremgangsmåten i følge oppfinnelsen fremstilles således di-n-propylacetamid ved hydrolysering av di-n-propyl-acetonitril ved hjelp av 80% vandig svovelsyre,

i forholdet 2 til 2,5 g fortynnet syre/g nitril, og ved en temperatur mellom 80 og 130°C.

Ved hydrolyse-reaksjonen er den foretrukne temperatur mellom.80 og 85°C da dette muliggjør at utbyttet.på

90 % av di-n-propylacetamid kan erholdes.

Likeledes anbefales det et forhold på 2,5 g fortynnet syre/ q nitril, og omsetningen utføres da i én periode på 60 til 90 minutter.

Det opprinnelig anvendte di-n-propyl-acetonirtil ér et kjent produkt, det har for eksempel blitt omtalt i Z. Physiol. Chem. 282, sidene 137-142 (1947).

Det kan for eksempel fremstilles fra en cyaneddiksyreester, så som for eksempel metyl- eller etyl-esteren, ved, en temperatur mellom 45 og 55°C, å innføre natrium-n-propylat i n-propanol-medium i et reaksjonsmedium som inneholder den angjeldende cyaneddiksyreester og n-propylbromid eller -iodid og holde temperaturen ved tilbakeløp i ca. 3 timer. Den således dannede di-n-propyl-cyaneddiksyreester blir så forsåpet med en 10 til 20 %-ig løsning av natrium- eller kalium-hydroksyd ved en temperatur mellom 60 og 70°C i 3 timer og deretter blir det resulterende salt surgjort med en sterk syre, så som for eksempel 36 %-ig saltsyre, ved en temperatur litt under 40°C, for å oppnå den urensede di-n-propyl-cyaneddiksyre, som blir dekarboksylert ved oppvarming til en temperatur mellom 140 og 190°C.

Forsåpningsfasen kan utføres i nærvær av et kvartært ammonium, så som for eksempel trimetylcetyl-ammoniumbromid.

Denne fremstillingsmetode muliggjør at tiden for hydrolyse av esterfunksjonen kan reduseres og at man unngår i maksimal utstrekning å hydrolysere nitril-funksjonen åv di-n-propyl-cyaneddiksyreesteren.

Ved å følge denne fremgangsmåte er det mulig å erholde det rene di-n-propyl-acetonitril med et utbytte på minst 85 %, beregnet på basis av cyaneddiksyreesteren. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstillingen av di-n-propyl-acetonitril-utgangsmaterialet muliggjør videre at dette produkt kan erholdes med en minimal grad av forurensning av valeronirtil og etylpropyl-acetonitril. Disse forurensninger er i virkeligheten brysomme og må elimineres.

De opprinnelige cyaneddiksyreestere er kjente produkter, og de er publisert i J. Am. Chem. Soc. 43, 205-208

(1921).

De utmerkede resultater som er oppnådd ved er-holdelse av di-n-propyl-acetamid i. henhold til fremgangsmåten i følge oppfinnelsen er alle enda mer overraskende på grunn av at tester utført etterpå hvorved minst ett av driftsforholdene ved den tidligere kjente teknikk var opprettholdt, ikke gav tilsvarende resultater som dem som ble oppnådd ved å gå frem i henhold til fremgangsmåten i følge oppfinnelsen.

Således ble hydrolysen av di-n-propyl-acetonitril med svovelsyre utført i samsvar med den nedenfor angitte reaksjons-prosess, ved hvilken følgende parametre ble variert:

- mol-forholdet svovelsyre/nitril,

- konsentrasjonen av den anvendte svovelsyre,

- hydrolyse-tiden,

- temperaturen ved hydrolyse av nitrilet.

I en 500 ml<1>s rund kolbe ble svovelsyre-mengden innført sammen med den for testen valgte fortynning. Under om-røring ble 125,2 g di-n-propyl-acetonitril tilsatt i løpet av ca. 15 minutter og ved en temperatur lik eller lavere enn 40°C. Hydrolysen ble så utført under de valgte forhold for testen:

- tid for heving av temperatur,

- hydrolyse-temperatur,

- den tid temperaturen ble opprettholdt.

Kolben blek avkjølt til romtemperatur og reaksjons-mediet ble hellet progressivt, mens det ble avkjølt, ned i en 2000 ml,'s rund kolbe som under omrøring inneholdt en tilstrekkelig mengde med rent is-vann for å oppnå svovelsyre med en konsentrasjon på tilnærmet 16

Under denne operasjon var temperaturen i blandingen begrenset til 25°C. Blandingen ble avkjølt og krystallene ble suge-filtrert etter å være holdt i en time ved en temperatur på 0 til -5°C.

Krystallene ble skyllet på en Buchner-trakt ved hjelp av to fraksjoner, hver på 125 g, med rent is-vann, og så

ble massen av det fuktige produkt tatt opp i en 1000 ml's rund kolbe inneholdende 620 g toluen. Blandingen ble under omrøring brakt til tilbakeløps-temperaturen til toluen/vann-azeotropen (k.p. 84°C) inntil det var foregått fullstendig oppløsning.

Den lavere vandige fase ble hellet av, det organiske sjikt vasket under tilbakeløp .i 15 til 30 minutter mens det ble omrørt, og så ble 6,25 g natriumbikarbonat dekantert méd 125

g renset vann, og så med så mange fraksjoner av 125 g med renset vann som var nødvendig for å fjerne sulfationene fra avløpet. Toluen-løsningen ble så behandlet under tilbakeløp i 30 minutter med 4,4 g aktivt karbon, mens vannet ble eliminert ved hjelp av et Dean-Stark-system. Filtrering ble utført, fulgt av skylling under varme med 62 g toluen. Filtratet og den skylte væske ble forenet i en annen 1000 ml's rund kolbe, krystallisering ble ut-ført ved ising og under omrøring og det ble foretatt suge-filtrering etter å ha holdt temperaturen mellom -5 og -10°C i 2 timer. Skylling ble utført på en Buchner-trakt ved hjelp av to fraksjoner, hver på 62 g av filtrert og iset toluen. Suge-fultrering ble utført i maksimal utstrekning, fulgt av tørking til konstant vekt i en ventilert ovn ved 50°C. På denne måte ble det erholdt en første fraksjon av di-n-propylacetamid.

Til sist ble de tolueniske moderluter fra suge-flitreringen og skylleoperasjonene brakt til tørrhet under redusert trykk (50°c/200 mm Hg). På denne måte ble det erholdt et tørt ekstrakt dannet av di-n-propylacetamid.

Den følgende tabell viser resultatene erholdt i henhold til driftsforholdene foreslått for den tidligre kjente teknikk:

Resultatene av de forskjellige tester som er an-gitt ovenfor, viser den utvilsomme overlegenhet for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ovenfor fremgangsmåtene foreslått for den tidligere kjente teknikk.

Det temperaturområde som er foreslått innen omfanget av foreliggende oppfinnelse er svært lett tilgjengelig og . kan anvendes i industriell målestokk.

Oppvarming til 120-130°C kan i virkeligheten svært lett utføres med damp ved et trykk på o 3 kg/cm 2, mens en temperatur på 145-155°C ikke kan frembringes med et slikt damptrykk, men deri-mot med damp på 10 kg/cm., hvilket avgjort er dyrere.

Det kan konkluderes med at fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er funnet bedre enn den tidligere nevnte konvensjonelle fremgangsmåte.. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omfatter for eksempel bare fem trinn og hvert av dem: blir utført med en enkelt operasjon. Videre fører fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen bare til dannelse ay en minimal mengde forurensninger som lett kan elimineres. Endelig er fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen spesielt billig: omkostningene ved fremstilling av di-n-propylacetamid ..er.: ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen to til to og en halv ganger lavere enn, ved den konvensjonelle fremgangsmåte.

De følgende ikke^begrensende eksempler illustrerer

>■■.■■■■ i • * • fremgangsmåten i henhold til oppfinnélseh.

EKSEMPEL 1

Fremstilling' av di- n- propylacetamid.

Det ble først 'fremstilt en "løsning av natrium-n-propylat fra 7,42 g (0,322 mol) natrium og 180 ml vannfri n-propanol ved oppvarming med forsiktig tilbakeløp inntil all natrium var oppløst.

I en. 500 ml' s rund .kolbe, forsynt med en til-førselstrakt, en mekanisk rører, et"termometer og en kondensator hvorover det var anbrakt en kalsiumklorid-felle, ble det innført 16,95 g (0,141 mol)"etylcyanacétat og 40,69 g (0,33 mol) n-propylbromid. Blandingen ble oppvarmet til 45°C og så ble, sakte og under omrøring,:den tidligere fremstilte løsning ay natrium-n-propylat tilsatt, og temperaturen til reaksjdhs-mediet ble holdt ved 50-55°C ved forsiktig ytre kjøling. Når innføringen var fullført,, ble temperaturen

i blandingen brakt til tilbakeløpstemperatur på 30 minutter og densble holdt i denne tilstand i 3 timer. Så ble n-propanolen destillert og destillasjonen ble stanset når temperaturen i den gjenværende masse hadde nådd 115°C.

Den urensede ester som ble erholdt på denne måte, ble så behandlet med en løsning av 7,5 g natriumhydroksyd i form av plater i 67,5 ml vann. Blandingen ble anbrakt i en 250 ml's rund kolbe forsynt med en kondensator, og så ble temperaturen i reaksjons-mediet sakte brakt på 60-70 o C. Denne temperatur ble' opprettholdt i 3 timer, fulgt av kjøling til ca. 50°C og elimi-nering under et trykk på 70 mm Hg av den dannede etanol og resten av n-propanol. Den således erholdte løsning ble avkjølt til 20°C og surgjort, mens den ble rørt, ved tilsetning av 26,25 g av 36 %-ig saltsyre. Under denne operasjon ble temperaturen i reaksjons-mediet holdt under 40°C ved kjøling. Det ble opprettholdt røring i 30 minutter og så ble mediet hensatt i 30 minutter. Det olje-aktige sjikt av di-n-propyl-cyaneddiksyre ble dekantert og så ble den vandige fase ekstrahert med 35 ml toluen. Toluen-ekstraktet ble satt til den dekanterte di-n-propyl-cyaneddiksyre, hvoretter toluen-løsningen ble vasket i en dekanterings-trakt med en løsning av 1,5 g natriumklorid i 14 ml vann. Toluenfasen ble dekantert og toluenet ble destillert under atmosfæretrykk.

På denne måte ble det oppnådd 25 g med urenset di-n-propyl-cyaneddiksyre.

k) Di-n-grogYl^Sftonitril^

I en 100 ml<1>s rund kolbe forsynt med et termometer og en kondensator ble det innført 25 g urenset di-n-propyl-cyaneddiksyre, erholdt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, og blandingen ble oppvarmet på et oljebad.

Dekarboksylering startet ved en temperatur nær 140°C. Blandingen ble så brakt til tilbakeløps-temperatur, det vil si til området ved 160°C og så til 190°C på 2 timer. Denne temperatur ble opprettholdt inntil frigivelse av gass var opphørt, og til dette medgikk 2 timer. Det således dannede di-n-propyl-acetonitril ble så sakte destillert og den fraksjon som gikk over mellom 165 og 175°C ble oppsamlet. Det ble så utført en andre destillasjon.

På denne måte ble de oppsamlet 14,7 g med di-n-propylacetonitril. K.p: 170°C Utbytte: 83 % i forhold til det anvendte etyl-cyanacetat.

c)

I en 100 ml's rund kolbe forsynt med en mekanisk

rører, en kondensator og et termometer, ble det blandet 10 g (0,08 mol) di-n-propylacetonitril, erholdt ved den tidligere beskrevne fremgangsmåte, og 25 g med 80 %-ig svovelsyre. Blandingen ble oppvarmet til 80 til 82°C og holdt ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjons-mediet ble avkjølt til ca. 15°C og hellet inn i 100 ml vann med en slik hastighet at temperaturen til mediet

ikke overskred 25°C. Dette ble fulgt av avkjøling til ca. O til 2°C og blandingen ble hensatt ved denne temperatur.i én time. De således dannede krystaller av di-n-propylacetamid ble såsuge-filtrert og vasket med 20 ml vann. Krystallene ble tørket og på denne måten ble det oppnådd 10,98 g urenset di-n-propylacetamid, hvilket .representerer et utbytte på 96

Det således erholdte urensede di-n-propylacetamid ble renset ved å oppløses under varme i toluen og vaskes med en vandig løsning av natrium-bikarbonat inntil oppnåelse av en pH-verdi nær 7 i den vandige fase, og så med Vann inntil sulfat-ionene var fullstendig eliminert. Toluenfasen ble så avkjølt til 60°C f> og til denne ble det satt aktivt karbon for avfargingsformåi. Toluen-løsningen ble så oppvarmet i én time-under tilbakeløp og ble så tørket ved azeotropisk destillasjon' av'vannet. Dét aktive krabbn ble så frafiltrert og filtratet bel avkjølt til -10°C. Utfeiningen som ble dannet, ble suge-filtrert og, så tørket'.

Rensing ay di-n-propylacetamidet kan utføres på en lignende måte i metylenklorid for å fjerne sulfat-ionene. Dette løsningsmiddel blir så eliminert, residuet blir tatt opp under varme i dikloretan og løsningen blir avfarget med aktivt karbon..

Di-n-propylacetamidet utkrystallisert ved av-kjøling og de erholdte krystaller. ble suge->f iltrert.

På denne måte, i henhold til hvorvidt den ene eller den andre av disse rensemetoder ble anvendt, ble det oppnådd 10,1 til 8,92 g med di-n-propylacetamid, hvilket representerer utbytter på henholdsvis 91,5 % og 90,5 %.

Hydrblyse-utbytte: 87.til 88 %, i forhold til det anvendte di-n-propyl-acetonitril.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av di- n- propylacetamid.

I en 500 ml's rund kolbe forsynt med en rører, et termometer, en tilbakeløpskondensator og en dråpetrakt, ble det innført 312 g med 80 %-ig svovelsyre (2,5 g syre/g nitril). Under omrøring og i løpet av en periode på 15 minutter ved en tilnærmet temperatur på 40°C, ble det tilsatt 125,2 g di-n-propyl-acetonitril. Temperaturen i reaksjons-mediet ble hevet til 80-85°C på 30 minutter og ble opprettholdt i 90 minutter. Reaksjons-mediet ble avkjølt til romtemperatur og blandingen ble hellet progressivt, mens den ble avkjølt, inn i en 2000 ml's rund-kolbe som inneholdt 1250 g med renset is-vann som ble holdt under om-røring for å oppnå en fortynning av syren til ca. 16 %. Under denne operasjon ble temperaturen i blandingen begrenset til 25°C. Blandingen ble så avkjølt, hvoretter de dannede krystaller ble suge-filtrert etter at det var opprettholdt en temperatur på fra 0 til -5°C i én time. Skylling ble utført på en Buchner-trakt ved hjelp av to fraskoner, hver på 125 g, av renset is-vann, og massen med fuktet produkt ble tatt opp i en 1000 ml's rund kolbe som inneholdt 620 g toluen. Blandingen ble under omrøring brakt på til-bakeløpstemperaturen for toluen/vann-azeotropen (k.p. : 84°C) inntil fullstendig oppløsning. Den lavere vandige fase ble dekantert, det organiske sjikt ble vaskét under tilbakeløp mens det ble omrørt i 15 til 30 minutter, og så ble dekantering utført med 125 g renset vann inneholdende 6,25 g natriumbikarbonat, og så med så mange fraksjoner av 125 g renset vann som var nødvendig for å fjerne sulfat-ionene i avløpet. Toluen-løsningen ble så behandlet under tilbakeløp i 30 minutter med 4,4 g aktivt karbon, mens vannet ble eliminert ved hjelp av et Dean-Stark-system. Det ble utført filtrering, fulgt av varm-skyIling med 62 g toluen. Filtratet og skylle-væsken ble forenet i en annen 1000 ml's rund kolbe, krystallisering ble utført ved ising under omrøring og dette ble fulgt av suge-filtrering etter at en temperatur mellom

-5 og -10°C var opprettholdt i 2 timer.

Skylling ble utført på en Buchner-trakt ved hjelp av to fraksjoner, hver på 62 g, av filtrert og iset toluen. Suge-filtrering ble utført i maksimal utstrekning, fulgt av tørking til konstant vekt i en ventilert ovn ved 50°C. På denne måte ble det oppnådd en første fraksjon på 126 g med di-n-propylacetamid,

og dette betyr et utbytte på 88,0 % med hensyn til det anvendte di-n-propyl-acetonitril .

De tolueniske moderluter som stammer fra suge-filtreringen og skulleoperasjonene, ble brakt til tørrhet under redusert trykk (50°C, 20 mm Hg). På denne måte ble det oppnådd 4 g med tørt ekstrakt dannet av di-n-propylacetamid i krystallform, hvilket representerer et ytterligere utbytte på 2,8 %. Ved anvendelse av denne fremgangsmåte ble di-n-propylacetamidet erholdt med et samlet utbytte på 90,8 % i forhold til det anvendte di-n-propyl-acetonitril.

Ved resyklisering av de tolueniske moderluter kunne di-n-propylacetamidet erholdes med et utbytte på 96 %.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av di-n-propyl-acetamid med formelen: k a r a k, t e r i. s e r t ved at di-n-propyl-acetonitril hydrolyseres ved hjelp av 80% vandig svovelsyre, i forholdet 2 til 2,5 g fortynnet syre/g nitril ved en temperatur mellom 80 og 130°C.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, . '.*'*■' karakterisert ved at det.anvendes 2,5 g fortynnet syre/g nitril ved en temperatur mellom 80 og 85°C, og at hydrolysereaksjonen varer fra 60 til 90 minutter. r