FI63945C - Foerfarande foer framstaellning av nya tumoerer motverkande anracyklinglykosidantibiotika - Google Patents

Description

[B] m^kuulutusjulkaisu sXqac: lJ ( UTLÄGGNI NGSSKRIFT 6 6 9 4 5 • SpS c (45) r.v : ^ : i" :} ::.3 ^ ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 H 15/24- SUOM I—FINLAND <*) Ptt«nttiK»k«mut— P*t«nt«wMcninf 800l69 (22) H»k«ml*ptly* — AiwtMcnlnpdig 21.01.80 ' " (23) AlkupUvt—GIM(h«od»| 03.10.T7 (41) Tullut |ulkl««ksl — Blhrtt cffantMg 21 01 80 fMXO· |. rrtlrt^ltallltu.

Patent-och ragistaratyralMn ' AmMcm uti^d och νϋ.·Μ*·η puMicmrf 31.05.83 (32)(33)(31) l*yr«l*«r •wolk·*'*—t*j*rd pilotit* 05.10.76 2i4.05.77 Japani-Japan(JP) Sho51-120237 Sho52-60908 (Tl) Zaidanhojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai, lU-23, Kamiosaki 3-chome, Shinagawa-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Hamao Umezava, Tokyo, Tornio Takeuchi, Tokyo, Toshikazu Oki,

Kanagawa-ken, Taiji Inui, Kanagawa-ken, Japani-Japan(JP) (7*0 0y Boreni’is & C:o Ab (514) Menetelmä uusien tuumoreiden kasvua vastustavien antrasykliini-gly- kosidiantibioottien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya tumörer motverkande antracyklinglykosidantibiotika (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 772915 (patentti 57^*0 -Avdelad frän ansökan 772915 (patent 57UI4I4)

Keksinnön kohteena on menetelmä tuumoreiden kasvua vastustavien antrasykliiniglykosidiantibioottien MA144 valmistamiseksi, joiden kaava on R1 0 C00CH3

Wv®2®3 OH D (H Ö (II)

/“ÖJ

iCchJ

N " «3

f OH H

jolloin R1 on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä.

Erikoisesti keksinnön kohteena on menetelmä antrasykliiniglykosidi-antibioottien valmistamiseksi yksinkertaisella happohydrolyysillä vastaavista antrasykliiniglykosideista, joilla on sama runkokaavio, eli aklavinoni, L-rodosamiini ja 2-deoksi-L-fukoosi.

_ · I.

2 63945

On aikaisemmin löydetty erityyppisiä antrasykliini-glykosideja Streptomyces-sukuun kuuluvien mikro-organismien viljelyliemistä ja myös selitetty näitä kirjallisuudessa. Näistä on daunomysiiniä (US-patenttijulkaisu 3.616.242) ja adriamysiiniä (US-patenttijulkaisu 3.590.028) jo käytetty kliinisesti ihmisen syöpää vastaan, ja aklasino-mysiiniä A, karminomysiiniä ja rubidatsonia kokeillaan kliinisesti suurella mielenkiinnolla syövän kemoterapiassa.

Tutkittaessa Streptomyces-viljelmiä tuumoreiden kasvua vastustavan vaikutuksen omaavien metaboliittien löytämiseksi ovat keksijät löytäneet uusia yhdisteitä, jotka sen jälkeen, kun ne on puhdistettu ja luokiteltu niiden fysiko-kemiallisten ominaisuuksien perusteella, on vahvistettu, että antibiootit, joista nyt käytetään nimityksiä MA144-G1, G2, -L, -N1, -S1, -S2, -U1, -U2 ja -Y ovat uusia yhdisteitä, joilla on tuumoreiden kasvua vastustava vaikutus ja pieni myrkyllisyys eläimissä.

Tämän hakemuksen kantahakemuksessa FI-772.915 on esitetty näiden antibioottien valmistus viljelemällä Streptomyces-sukuun kuuluvia MA144-kehittäviä kantoja. Samalla keksijät ovat todenneet, että näitä MA144-antibiootteja voidaan valmistaa entsymaattisesti sekä myös kemiallista muunnosmenetelmää soveltaen, johon sisältyy pelkistys ja hydrolyysi. Erikoisesti MA144-sarjaan kuuluvat yhdisteet, joissa kaavassa on vetyatomi, eli MA144-S1, ja on hydroksyyliryhmä eli MA144-S2, voidaan valmistaa yksinkertaisella happohydrolyysillä. Näin ollen keksinnön kohteena on kemiallinen muunnosmenetelmä uusien MA144-S1 ja -S2 antibioottien valmistamiseksi, jolloin keksinnölle on tunnusomaista, että hydrolysoidaan yleisen kaavan R o cooch3 OH 0 OH 0

OiST ^«3

I S

R3 mukainen antrasykliiniglykosidiyhdiste, jolloin kaavassa R^ ja R^ merkitsevät seuraavia ryhmiä: 3 63945 R1 R3 — cfT^j

MA1HU-G1 0 / °\J

G2 OH \ / MA1 *+*+—N1 H" j HO^-' MA144-U1 H A—0., U2 OH ) HO 1-'

OH

MA144-Y H

Aklasinomysiini A H _ _ MA1MM-M1 H "V7°\j

M2 OH \__J

Rodorubiini A OH /C7^ \l fey HO -'

Sinerubiini A OH A 0. i 63945 4

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan sopivasti laimealla epäorgaanisella hapolla kuten suolahapolla tai rikkihapolla käyttäen lähtöaineina samankaltaisia antrasykliiniglykosideja, kuten esim. aklasinomysiini A, MA144-N1, -G1, -U1, -Y, -M1, -G2, -U2, rodirubiini A, sinerubiini A ja -M2, joilla on sama runkokaavio, aklavinoni, L-rodosamiini ja 2-deoksi-L-fukoosi. Muodostunut MA144-S1 ja -S2 voidaan ottaa talteen, erottaa hydrolysaatista ja puhdistaa tavanomaisilla veteen liukenemattomien antibioottien erotus- ja puhdistusmenetelmillä. Näistä menetelmistä mainittakoon liuottimena uuttaminen, saostus, väkevöinti, geelisuodatus, vastavirtaan jakaminen, kelaatin muodostaminen ja pylväskromatografointi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla antrasykliiniantibiooteil-la on todettu olevan sekä bakteerien että kasvaimien kasvua vastustava vaikutus. Erikoisesti yhdisteillä on vaikutusta gram-positiivisiin bakteereihin, minkä lisäksi ne estävät nisäkkäiden erilaisten kasvaimien kasvua, kuten L-1210- ja P-388-leukemian kasvua hiirissä. Sitä paitsi niiden myrkyllisyys on pieni. Näin ollen keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää bakteereita ja kasvaimia vastustavina lääkkeinä.

Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden MA-144-S1 ja -S2 kemiallinen rakenne vastaa kaavan II mukaista 2-deoksi-L-fukosyyli-L-rodosaminyyli-aklavinonia tai -e-pyrromysinonia. Yhdisteiden fysikokemialliset ominaisuudet ilmenevät taulukosta 1 .

5 63945 MA mu_SI_S2_

Ulkonäkö Lievästi emäksistä amorfista Lievästi emäksistä amorfista ___keltaista jauhetta_punaista jauhetta

Alkuaineanalyysi C H NOCHNO

todettu 61 ,37 6,45 1 ,97 29,36 60,09 6,13 1 ,88 30,94 laskettu 61 ,79 6,84 2,00 29,72 60,41 6,34 1 ,96 31 ,13

Bnpiirinen kaava ^36^45^13^ C36^45^14^

Molekyylipaino 699,8 715,8

Sulamispiste (°C) 144...147 154...158

Ominaiskierto + 77° ΓαJl° (C = 1,0, CHC13)

Liukoisuus Liukenee happameen veteen, metanoliin, etanoliin, n-butanoliin, asetoniin, etyyliasetaattiin, kloroformiin, bentseeniin, tolueeniin, di-metyylisulfoksidiin, metyyli-sellosolviin, dimetyyliformamidiin.

Liukenee hiukan veteen, n-heksaaniin, sykloheksaaniin, di-etyylieetteriin ja petroliin. Hydrokloridisuola liukenee veteen, metanoliin, etanoliin ja liukenee hiukan kloroformiin, asetoniin ja etyyliasetaattiin.

R^-arvot** *C:M = 20:1 0,14 0,14

Reaktio Hapan vesi- ja metanoliliuos Hapan vesiliuos on punaista on keltaista ja muuttuu ja muuttuu purppuransiniseksi purppuranpunertavaksi enäksi- enäksisenä ja muuttuu purppu-senä ja muuttuu punertavan ranväriseksi konsentroidussa ruskeaksi konsentroidussa ^SO^-liuoksessa.

^SO^-liuoksessa.

Ultraviolettivalon Kuv. 5 Kuv. 6

IbsS^tioSpStri 230 (638)> 258’5 <371>’ 234,5 (607)» 258,5 <306), (E1% ) 289,5 (160), 432 (177) 293 (110), 491 (189) 1 an max (koko viiva)______________ 0,1 N HCl-MeOH 229,5 (652), 258,5 (380), 234,5 (629), 258,5 (318), (katkoviiva)_289,5 (163, 431 (192)_193 (114), 491 (197)_ 0,1N NaOH-MeOH 237,5(553), 286(141), 242(606), 566(244), (-.-.- viiva)_320 (90), 524 (161)_606 (210)_ 1nfrapuna-absorpt io- spektri (KBr)_Kuv. 1_Kuv. 2_

Ydinmagneettinen resonanssispektri (PMR) Kuv. 3_ Kuv. 4_______ 6 6394 5

Seuraavassa tarkastetaan MA144-komponenttien MA144-S1 ja -S2 mikrobeja vastustavaa vaikutusta erilaisiin mikro-organismeihin nähden. Taulukossa 2 on esitetty keksinnön mukaisten antibioottien estävä minimi-konsentraatio, joka on määritetty viljelyliemen laimennusmenetelmän avulla.

Taulukko 2 MA144-komponentin mikrobeja vastustava vaikutus

Koe-mikro-organismi ^1 C (wg/ml)^

Staph. aureus FDA 209P 6,25 6,25

Staph. aureus, Smith 3,1 0,78

Bac. subtilis ATCC 6633 3,1 3,1

Bac. cereus ATCC 9634 1,56 0,78

Bac. megaterium NRRL B-938 3,1 3,1

Sar. lutea ATCC 9341 1 ,56 1 ,56

Mic. flavus 1,56 0,78

Cory. bovis 1 81 0 0,78 0 ,78

Ps. fluorescens NIHJB-254 >100 >100

Pr. morganii > 100 > 100

Mycobact. smegmatis ATCC 607 >100 >100

Can. albicans IAM 4905 > 100 > 100

Can, tropicalis IAM 4942 >100 >100

Kuten taulukosta nähdäään, on keksinnön mukaisilla MA144-komponenteilla mikrobeja vastustava vaikutus, varsinkin gram-positiivisiin bakteereihin nähden, joten niitä voidaan käyttää nisäkkäiden hoidossa kurkkumätää, tuberkuloosia, keuhkotulehdusta, jäykkäkouristusta ja muita gram-positiivisten bakteerien aiheuttamia tartuntatauteja vastaan.

Seuraavassa tarkastetaan MA144-komponenttien kasvaimia vastustavaa vaikutusta ja akuuttista myrkyllisyyttä. Keksinnön mukaisilla MA144- komponenteilla on eläinkokeiden mukaan korostunut kasvaimia vastustava vaikutus ja pieni myrkyllisyys, joten niitä voidaan käyttää nisäkkäider kasvaimien kasvun estämiseksi. Erikoisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan korostunut estävä vaikutus hiiren leukemiaan L1210. Niinpä 19...22 g painaviin BDF^-hiiriin istutettiin £ vatsaontelon sisäisesti 1 x 10 L1210 solua/hiiri ja 24 tuntia istutuk sen jälkeen kokeiltavaa yhdistettä ruiskutettiin vatsaontelon sisäises- 7 63945 ti kerran päivässä yhdeksänä peräkkäisenä päivänä. Seuraavassa taulukossa on esitetty kolmantenakymmenentenä päivänä eloon jääneiden eläinten elinajan prosenttimääräinen pidentyminen suhteessa vertailu-eläimiin, ja vastaavat LD5Q-arvot, kun vatsaontelon sisäisesti oli kerran ruiskutettu yhdistettä hiiriin.

MA 144-komponenttien terapeuttinen tehokkuus hiiri-leukemiaa L 1210 vastaan ja niiden myrkyllisyys

Eloonjäämisajän piteneminen (% koe-eläimet/vertailueläimet)

Yhdisteet MA 144- S1 S2 Adriamysiini- _doksorubisiini_

Leukemiaa L1210 vastustava vaikutus, annos (mg/päivä) 20 - 1 0 98 - 5 140 85 myrkyllinen 2,5 168 110 219 1,25 133 145 236 0,6 114 130 176 0,3 96 118 157 0,15 - 97 143

Myrkyllisyys (hiiri) LD^q

Vatsaontelon sisäisesti annettu annos (mg/kg) 24,4· 12,5 12...14

Seuraavassa tarkastetaan MA144-komponenttien solumyrkyllisyyttä viljeltyihin L1210-soluihin nähden. Keksinnön mukaiset MA 144-komponentit estivät nisäkkäiden viljeltyjen kasvainsolujen kasvua varsinkin pienellä konsentraatiolla, ja estivät täydellisesti RNA-synteesin. Tässä kokeessa L1210-soluja istutettiin RPMI-väliaineeseen (Nissui, Rosewell Park Memorial Institute 1640), jossa oli 20% vasikkaseerumia, minkä jälkeen viljeltiin 37 °C:ssa 3 vuorokautta CC^-inkubaattorissa, ja lisättiin ensimmäisenä päivän 0,1 yg/ml keksinnön mukaista yhdistettä. Sisällytet-14 ...

täessä C koeyhdisteisun käytettiin keksinnön mukaisia yhdisteitä 0,5 yg/ml konsentraationa RNA-synteesiä varten ja 1,0 yg/ml konsentraatio-na DNA-synteesiä varten, ja väliaineeseen lisättiin C-tymidiiniä tai -uridiinia 60 minuutiksi 37 °C:ssa. Yhdisteiden vaikutus DNA- ja RNA-synteesiin ja kasvuun osoitettiin estpprosenttina vertailukokeisiin nähden, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty. Tuloksista ilmenee, 8 63945 että MA1HH-komponentit estivät jopa pienenä konsentraationa viljeltyjer L1210-solujen kasvua ja RNA-synteesiä huomattavasti. Nämä tulokset tukevat terapeuttista vaikutusta eläinkokeiden kasvaimiin.

RPMI-väliaineen koostumus L-ärginiinihydrokloridi 240,0 mg L-asparagiini (monohydraatti) 56,8 mg L-asparagiinihappo 20,0 mg L-systiini dihydrokloridi 65,0 mg L-glutamiinihappo 20,0 mg L-glutamiini 300,0 mg glutationi 1,0 mg glysiini 10,0 mg L-histidiinihydrokloridi (monohydraatti) 20,3 mg L-hydroksiproliini 20,0 mg L-isoleusiini 50,0 mg L-leusiini 50,0 mg L-lysiinihydrokloridi 40,0 mg L-metioniini 15,0 mg L-fenyylialaniini 15,0 mg L-proliini 20,0 mg L-seriini 30,0 mg L-treoniini 20,0 mg L-tryptofaani 5,0 mg L-tyrosiini 20,0 mg L-valiini 20,0 mg biotiini 0,2 mg

Ca-pantotenaatti 0,25 mg koliinikloridi 3,0 mg foolihappo 1,0 mg I-inositoli 35,0 mg nikotiiniamidi 1 >0 mg para-aminobentsoehappo 1 50 mg pridoksiinihydrokloridi 1>0 mg riboflaviini 0,2 mg tiamiinihydrokloridi 1 ,0 mg syanokobalamiini 0,005 mg natriumkloridi 6000,0 mg kaiiumkloridi 400,0 mg kalsiumnitraatti (vedetön) 69,5 mg 9 63945 dinatriumvetyfosfaatti (vedetön) 801 ,0 mg magnesiumsulfaatti 48,8 mg glukoosi 2000,0 mg fenolipunainen 5,0 mg natriumbikarbonaatti lääkeannoksena

Yllä olevat aineet liuotetaan veteen niin, että muodostuu 1 litra vesiliuosta.

MA144-komponenttien vaikutus viljeltyjen L1210-solujen kasvuun ja synteesiin.

Estymis-%

Kasvu RNA:n DNA:n

Yhdiste (2 päivässä)_synteesi_

Aklasinomysiini 89,7 81,6 69,6 MA144-S1 86,0 74,1 76,5 -S2 88,1 65,6 48,8

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa yksinkertaisena hydrolyysinä käyttäen laimennettuja epäorgaanisia happoja, kuten suolahappoa tai rikkihappoa. Lähtöaineina käytettyjä antrasykliini-glykosideja voidaan käyttää joko puhdistetussa muodossa, seoksina, suoloina tai epäpuhtaassa muodossa esimerkiksi käyttämällä aineita, jotka sisältävät näitä antrasykliiniglykosideja, kuten viljely-liemiä tai puhdistamattomia viljelyliemiuutteita.

Kemiallista prosessia kuvaa seuraava reaktiokaavio: 63945

TO

R, O OOOCHj COOCH, ΦΟΟ>“· 0H 0 /r-Q? hydrolyysi OH 0 OH 0 IPy ->

/g;0v? r~^CH CH

Iyy^s o(^n<«3 1 PH "oh R3

jossa Hj = H tai OH R3 = H

RV

CH3 » <Si) (¾ 0 Jj

HW3°N

hoV/ °\L/ tai V7

OH

63945

Reaktiot voidaan esittää seuraavasti:

Aklasinomysiini A MA144-N1 MA144-G1 MA144U1 MA11+14-Y Hydrolyysi MA144-S1 MA144-M1 ^ (R1=H» R3=H) MA144-G2 MA144-U2

Rodinorubiini A Hydrolyysi ^ MA144-S2

Sinerviini A <R1*0H· VH) MA144-M2

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet on esitetty kirjallisuudessa seuraavasti: MA144-G1, -G2, -N1, -U1, -U2, -Y tämän hakemuksen kantahakemuksesta FI-772915; aklasinomysiini A FI-patenttijulkaisusta 54.496; MA144-M1 ja -M2 DE-patenttijulkaisusta 2.715.255; rodirubiini A US-patenttijulkaisusta 4.127.714 ja sinerubiini A US-patenttijulkaisusta 3.864.480.

Reaktiolosuhteet keksinnön mukaista menetelmää sovellettaessa ovat tavanomaiset. Riippuen käytetystä epäorgaanisesta haposta, laimennus voi olla esim. 0,1-pari%, jos kyseessä on suolahappo tai 0,5-pari%, jos kyseessä on rikkihappo. Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti huoneenlämpötilassa ja reaktioaika vaihtelee 10 minuutista 1 tuntiin riippuen hapon konsentraatiosta.

MA144-S1 ja -S2:n hydrolyyttinen muodostuminen tunnistetaan käyttämällä piihappoohutkerroskromatografointia (Merck Co 6°F254 piihappo-levy, n-butanoli:etikkahappo:vesi 4:1:1 tai kloroformi:metanoli 20:1) neutraloinnin ja väkevöinnin jälkeen. R7~arvoja vertaillaan autenttisiin sokereihin ja lähtöaineglykosidin kemialliseen rakenteeseen.

MA144-S1 tai -S2 voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, joita käytetään veteen sekoittumattomien antibioottien puhdistamiseksi. Näistä voidaan mainita liuottimena uuttaminen, liuottimena 12 63945 saostaminen, väkevöiminen, geelisuodatus, vastavirtaan jakaminen, kelatoiminen metalli-ionien kanssa ja pylväskromatografointi.

Uuttamiseen voidaan käyttää orgaanista liuotinta, kuten kloroformia, asetonia, n-butanolia, metanolia, etanolia ja etyyliasetaattia, tai ne voivat esiintyä hydrolysaatissa happamena vesiliuoksena. Vaihtoehtoisesti ne voidaan uuttaa veteenliukenemattomalla orgaanisella liuottimena pH:n ollessa 6...9, väkevöidä alennetussa paineessa, sekoittaa happameen vesiliuokseen, jonka pH on alle 4, ja uuttaa uudelleen orgaanisella liuottimena heikosti emäksiseksi tehdystä liuoksesta. Tätä menetelmää kertaamalla tuote saadaan erittäin puhtaana.

Vaihtoehtoisesti tai uutosmenetelmän yhteydessä tuotteet voidaan ottaa talteen pylväskromatografoimalla käyttäen adsorbentteja kuten aktiivihiiltä, piihappogeeliä tai modifioitua dekstraania.

Voidaan myös soveltaa vastavirtajakamista tai nestekromatografointia käyttäen sopivia orgaanisia liuottimia. Näiden menetelmien avulla saadut aktiiviset uutteet konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan keltainen (-S1) tai punainen (-S2) jauhe.

MA144-S1 ja -S2 sisältävä liuos voidaan myös lyofiloida yksin tai vähintään yhden aineen kanssa, joka voi olla seerumi, seerumivalkuai-nen, globuliini, gelatiini, glyseroli, sokeri, aminohappo, deoksi-ribonukleiinihappo tai epäorgaaninen tai orgaaninen happo, kuten suolahappo, fosforihappo, etikkahappo, meripihkahappo tai pantoteeni-happo.

Tarvittaessa yllä mainitut puhdistus- ja erotusmenetelmät voidaan uusia useamman kerran puhtaamman tuotteen aikaansaamiseksi.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 400 mg yhdistettä MA144-M1 liuotettiin 100 ml:aan 0,5% kloorivetyhappoa ja hydrolysoitiin 20 °C:ssa 15 min. Reaktioseos neutraloitiin laimenne tulla emäksisellä liuoksella pH-arvoon 7,0, minkä jälkeen MA144-S1 uutettiin kahdesti 200 ml :11a kloroformia. Kloroformiuutokset yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kromatografoimalla 13 63945 piihappogeelipylvään avulla (pylväs 3x25 cm) ja käyttämällä metanolin ja tolueenin seosta 5:100, saatiin talteen aktiiviset fraktiot, jotka sisälsivät yhdistettä MA 144-N1, ja jotka yhdistettiin, haihdutettiin ja lisättiin n-heksaaniin. Saatiin 237 mg yhdistettä MA144-S1 keltaisena jauheena.

Esimerkki 2

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineina 500 mg seuraavia yhdisteitä: aklasinomysiini A, MA144-N1, -G1, U1 ja -Y, saatiin hydrolyysin, neutraloinnin, erottamisen ja puhdistamisen jälkeen keltaista MA144-S1 jauhetta, jolloin tuotos oli seuraavanlainen Lähtöaine Tuotos/mg

Aklasinomysiini A 302 MA14I+-N1 286 -G1 290 -U1 273 -Y 289

Esimerkki 3

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttäen lähtöaineina 500 mg seuraavia yhdisteitä: MA144-G2, -U2, rodorubiini A, sinerubiini A ja MA144-M2, saatiin hydrolysoimalla laimealla suolahapolla vesiliuoksessa ja puhdistamalla punaista MA144-S2 jauhetta, jolloin tuotos oli seuraavanlainen: Lähtöaine Tuotos/mg MA144-G2 293 -U2 278 -M1 310 rodorubiini A 287 sinerubiini A 265

Claims (1)

1“ 63945 Patenttivaatimus Menetelmä tuumoreiden kasvua vastustavien antrasykliiniglykosidi-antibioottien MA1UW valmistamiseksi, joiden kaava on R-l 0 COOCH3 OH 0 OH ö My I OH d H jolloin on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan yleisen kaavan R1 0 COOCH3 CH 9 CH o KXXXjbn 3 <«» OHO OH 0 /CHo 7 CH0 ovi 3 k OH R3 mukainen antrasykliiniglykosidiyhdiste, jolloin kaavassa ja R3 merkitsevät seuraavia ryhmiä: 15 6 3945 __ MA144-G1 H G2 OH o MA144-N1 II <& hon—' MA144-U1 H /—0., U2 OH |iH3 y HO )-' OH MA144-Y H _°€) Aklasinomysiini A H 0-0 MA 144-M1 H HO r-0 M2 OH KCH3 N \_!/ Rodorubiini A OH n Θ HO x-/ Sinerubiini A OH —O 16 63945 Förfarande för framställning av tumörer motverkande antracyklin-glykosidantibiotika MA1UU med formeln: R- 0 COOCH3 -Ä, M' «3 I OH H där R^ är en väteatom eller en hydroxylgrupp, kännetecknat därav, att man hydrolyserar en antracyklinglykosidförening med den allmänna formeln R1 o cooch3 OCOC®"’"· OH 0 0 0 i@7°nC®3 °0H ®3 R3 i vilken formel R1 och R^ betecknar följande grupper: