FI63521C - Foerfarande foer framstaellning av ett antihemofilfaktorpreparat av djupfryst moenniskoblodplasma - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett antihemofilfaktorpreparat av djupfryst moenniskoblodplasma Download PDFInfo
- Publication number
- FI63521C FI63521C FI793389A FI793389A FI63521C FI 63521 C FI63521 C FI 63521C FI 793389 A FI793389 A FI 793389A FI 793389 A FI793389 A FI 793389A FI 63521 C FI63521 C FI 63521C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- plasma
- bag
- frozen
- precipitate
- frequency
- Prior art date
Links
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 41
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 claims 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 23
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 23
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 5
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000002085 hemarthrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
- H01R13/00—Details of coupling devices of the kinds covered by groups H01R12/70 or H01R24/00 - H01R33/00
- H01R13/46—Bases; Cases
- H01R13/52—Dustproof, splashproof, drip-proof, waterproof, or flameproof cases
- H01R13/5219—Sealing means between coupling parts, e.g. interfacial seal
- H01R13/5221—Sealing means between coupling parts, e.g. interfacial seal having cable sealing means
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ΓβΙ ^iCUULUTUSJULKA.SU ,,r01 J8a lbj (11) utlAggningsskrift P0021 C (45) Patentti cyonnetty 11 07 1903 .ÄrSjg», Patent oeddelat V ’ ^ (51) Kv.ik?/tnt.a.3 A 61 K 37/02, C 07 G 7/00 SUOMI—‘FINLAND (21) P*M«tti»«k*m»·· —NMnamMuiini 793389 (22) Hak*ml*plJvt — An*6fcninf*4«f 30.10.79 ' (23) AlkupUv·—Gltetfh«tad«c 30.10.79 (41) Tulkit |ulklMkal — kllvlt offancHg 02.05.80 fklfrlhallltw (44) NlhUvltulpanon ja kuuL|ulk*l«in pvm. — -, n- o-
Patent- och rafiatantyraiMn ' · amMu» ut*fd och wi.*»mft*n puMicarad ji.uj.oj (32)(33)(31) •’yriatty «wolkw·—t^lrd prior*·* 01.11.78
Tanska-Danmark(DK) U875/78 (71) Nordisk Insulinlaboratorium, Niels Steensensvej 1, DK-2820 Gentofte, Tanska-Danmark(DK) (72) Mirella Ezban Rasmussen, Ktfbenhavn, Jurgen Vikels^e Jensen, Bagsvaerd, Jurgen Frederik Hansen, R^dovre, Tanska-Danmark(DK) • (7*0 Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä antihemofiliatekijävälmisteen valmistamiseksi ihmisen syvä-jäädytetystä veriplasmasta - Förfarande för framställning av ett anti— hemofilfaktorpreparat av djupfryst människoblodplasma i Tämä keksintö koskee menetelmää antihemofiliatekijävälmisteen (AHF) valmistamiseksi sulattamalla syväjäädytettyä ihmisen veriplasmaa, sentrifugoimalla sulanut tuote, jolloin muodostuu kyl-mäsakkaa (kryopresipitaattia), uudelleenliuottamalla sakka puskuriin ja eristämällä konsentroitu liuos, joka niin haluttaessa pakastekuivataan.
!
Normaalin veren hyvin olennaisena ominaisuutena on sen kyky koa-guloitua, kun se tulee ulos suonista verenvuodon yhteydessä. Jo vuosikausia on.suoritettu laajoja tutkimuksia veren koaguloitumi-Seen vaikuttavista mekanismeista. Oletetaan, että on olemassa useita osatekijöitä, jotka osallistuvat veren koaguloitumissys-teemiin ja että niiden lukumäärä on kaksitoista. Osatekijöitä kutsutaan tavallisesti :koaguloitumistekijöiksi ja niiden perään liitetään roomalainen numero I-XII.
Koaguloitumistekijää VIII, jota tämä keksintö koskee, nimitetään myös antihemofiliatekijäksi (lyhennettynä AHF) ja se on suuren molekyyTipainon omaava proteiini. Sitä on olemassa hyvin pieniä määriä veriplasmassa, jossa sen normaali konsentraatio on noin 10 mg/1 plasmaa kohti.
2 63521
Tunnettu perinnöllinen veritauti, jota kutsutaan myös hemofilia A:ksi, on tunnettu siitä, ettei biologisesti aktiivista koagu-loitumistekijää VIII (AHF) ole veressä. Pahanlaatuinen hemofilia ilmenee voimakkaasti lisääntyneenä verenvuototendenssinä, jolloin pieninkin haava aiheuttaa hengenvaarallisen verenvuodon. Sairaus ilmenee jo hyvin nuorella iällä ja voi aiheuttaa erilaisia komplikaatioita. Esimerkiksi on hyvin tavallista, että potilas saa yhä uusia nivelverenvuotoja, mikä johtaa nivelten tulehtumiseen, mikä taas aikaa myöten synnyttää invaliditeetin. Tällä tavoin voivat vaikeasti sairastuneet hemofiliapotilaat jo 20 vuoden iässä olla invalidisoituneita, ellei heitä jatkuvasti hoideta valmisteilla, jotka sisältävät AHF:ä.
On tunnettua valmistaa AHF:ä joko matalan konsentraation omaavi-na valmisteina (kylmäsakka/keskimääräinen puhtausaste) tai korkean konsentraation omaavina valmisteina (korkean puhtausasteen valmisteina).
Alhaisen konsentraation omaavia valmisteita ovat varsinkin ns. kylmäsakat (kryopresipitaatit), nimittäin pakastamalla saatu liukenematon fraktio, joka on veriplasmassa ja joka sulatettaessa alhaisessa lämpötilassa pysyy liukenemattomana. Kylmäsakka sisältää pääasiassa AHF:ä ja suuria määriä fibrinogeeniä.
Tällainen sulattaminen suoritetaan tavallisesti käyttäen vesi-haudetta tai sulattamalla hitaasti huoneessa, jonka lämpötila pidetään 4°C:ssa. Sulatuksen jälkeen suoritetaan vain yksinkertaisia jatkokäsittelyjä kuten suodatus, sentrifugointi sekä pa-kastekuivaus, vrt. J. Pool, E.K. Hershgold ja A. Pappenhagen, Nature 203, 1964, sivu 312. Lähes vastaavaa sakkaa voidaan saada käyttämällä tunnettua Cohnin fraktiointia (fraktiot I-O). Tällöin tapahtuu saostaminen lisäämällä alkoholia ja saatu tuote sisältää olennaisesti enemmän fibrinogeeniä kuin kylmäsakkaa.
Cohnin fraktiointi 1-0 on selostettu Arkiv Kemi 12:ssa (1958, sivu 387), M. Blombäck. Näiden kahden periaatteen kombinointi on selostettu US-patenttijulkaisussa n:o 3 652 530.
Näiden menetelmien avulla saadaan sakkaa, joka kuten mainittua, sisältää varsinkin AHF:ä ja fibrinogeeniä, jälkimmäistä melko 63521 runsaasti. Yksinkertaisen, mutta kuitenkin melko lailla aikaa-vievän menetelmän avulla voidaan päästä melko hyvään 30-40 %:n saantoon laskettuna plasman kokonais-AHF-sisällöstä, mutta alkoholin käyttämisen vuoksi ja jäätyneen plasman hitaan sulatuksen vuoksi tapahtuu jonkin verran AHF:n denaturoitumista, niin että biologinen teho ja siten myös puoliintumisaika, jolla tarkoitetaan aikaa, jonka kuluessa biologinen teho on laskenut puoleen alkuperäisestä tehosta, alenevat.
Näiden valmisteiden pääasiallinen puute on kuitenkin niiden vähäinen liukoisuus, joka aiheuttaa sen, että tarvitaan 35-100 ml vettä liuottamaan sellainen määrä valmistetta, joka vastaa 500 yksikköä AHF:ä ja sen vuoksi on lääkärin läsnäolo infuusiota suoritettaessa pakollinen.
Hemofiliapotilaiden tarkoituksenmukainen hoito vaatii jo nykyään ja tulevaisuudessa varmasti vielä lisääntyvässä määrin, että potilas voi itse antaa itselleen ruiskeena annoksen puuttuvaa veritekijää (AHF). Koska injektiovolyymit, jotka voidaan antaa ilman lääkärin apua, eivät saa ylittää 20-30 ml, vaatii tämä tuotteelta suurta liukenevaisuutta eli että 20-30 ml:n liuotusvolyy-mi voi sisältää noin 500 yksikköä AHF:ä.
Tämä voidaan saavuttaa korkean konsentraation omaavilla valmisteilla (high purity), jotka voidaan valmistaa kylmäsakoista tai Cohnin fraktioista 1-0 kuten edellä on selostettu siten, että puhdistetaan useissa vaiheissa saatu saostustuote, eli pääasiallisesti poistetaan fibrinogeeni; vrt. esimerkiksi US-patentti-julkaisua n:o 3 652 530.
Näillä menetelmillä voidaan tosin saada valmisteita, joilla on hyvin suuri liukoisuus, niin että 500 AHF-yksikön liuotukseen tarvittava liuotinvolyymi, aina käytetystä menetelmästä riippuen, vaihtelee välillä 15-25 ml, mutta menetelmiin liittyy hyvin olennaisia haittoja, nimittäin huomattavasti pienentynyt saanto, niin että voidaan eristää vain 10-20 % veriplasman sisältämästä AHF:stä ja huomattavasti alentunut puoliintumisaika, joka on vain 4-5 h, kun taas "natiivin" AHF:n puoliintumisaika on 12 h. Koska lähtöme-teriaalia on vain rajoitettu määrä, on tämä luonnollisesti erittäin ei-toivottavaa.
63521
Kyseessä olevan keksinnön kohteena on saada aikaan yksinkertainen ja nopea menetelmä suuren liukoisuuden omaavan AHF-valmisteen valmistamiseksi hyvällä saannolla sulattamalla syväjäähdytettyä plasmaa ja muodostamalla kylmäsakkaa, joka uudelleenliuotetaan puskuriin, eristetään väkevänä liuoksena ja mahdollisesti syväjäähdytetään.
Keksintö pohjautuu siihen toteamukseen, että laajat ja pitkäaikaiset veriplasman ja sen fraktioiden jatkokäsittelyt vaikuttavat plasman proteiineja hajottavasti ja että saanto sekä liukoisuus paranevat, jos suoritetaan sulatus ja kylmäsakan eristäminen mahdollisimman lyhyessä ajassa ja tarkan lämpötilakontrollin alaisena käyttämättä kemiallisia aineita, jotta AHF:n hajoaminen olisi minimaalisen pientä. On osoittautunut, että nämä vaatimukset voidaan täyttää tyydyttävästi siten, että suoritetaan sulatus tai ainakin sen viimeinen osa elektromagneettisten aaltojen säteilyllä, edullisesti mikroaalloilla tai infrapuna-alueen aalloilla. Käsittely suoritetaan plasman ollessa vielä steriileissä olosuhteissa pussissa, jossa se on syväjäädytetty, mikä on edullisimmin 200 ml:n pussi.
Edellä olevasta käy ilmi, että nopealla sulatuksella ei ole merkitystä vain AHF:n suhteen, vaan se on kaikkien plasmaproteiini-en suhteen hellävarainen, ja siis menetelmä on edullinen kaikille työprosesseille, jotka kohdistuvat plasmaproteiineihin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle, joka on patenttivaatimuksen 1 johdannossa esitettyä lajia, on tunnusomaista, että jäädytetyn plasman sulattaminen tapahtuu kokonaan tai osittain säteilyttä-
Q
mällä sähkömagneettisilla aalloilla, joiden taajuus on noin 10 - 1015 Hz, niin pitkän ajan ja sellaisella säteilyenergialla, ettei lämpötila sulatetussa veriplasmassa missään vaiheesa ylitä 10°C. On yllättäen osoittautunut, että tuotetta saadaan hyvin korkealla saannolla, aina 50 % veriplasman sisältämästä AHF:stä, ja että puoliintumisaika on kohonnut, ja että tuotteen liukene-vaisuus on hyvin suuri. On siis mahdollista liuottaa 500 yksikköä 25 ml:n liuotinvolyymiin. Oletetaan, että eräänä tähän vaikuttavana tekijänä on se, että keksinnön mukainen sulatus aiheuttaa vain hyvin vähän sekä AHF:n että fibrinogeenin denaturoitumista, mi^nkä' vuoksi näiden liukoisuusominaisuudet eivät huonone.
5 63521
Tosin on aikaisemminkin todettu, että eräät kliiniset tilanteet, kuten voimakkaat verenvuodot avoimissa sydänleikkauksissa, vaativat että käytettävissä on suuria määriä veriplasmaa sekä että spesifisten plasmakomponenttien, kuten kylmäsakan saanti ei ole aina riittävä jotta voitaisiin korjata potilaan hemostaattinen puute. Tämän vuoksi on ollut pakko olla suuria määriä sulatettua plasmaa valmiina käytettäväksi, koska plasman sulatus vie pitkän ajan. Tämä aiheuttaa esimerkiksi haitallista plasman koaguloitu-mistekijoiden tuhoutumista niiden joutuessa seisomaan sulatetussa tilassa. Tämän estämiseksi ovat Sherman ja Dorner, Transfusion, marras-joulukuussa 1974, osa 14, n:o 6 sivut 595-97 ehdottaneet tarvittavan plasman sulattamista mikroaaltojen avulla ennen käyttöä, niin että se voidaan antaa välittömästi potilaalle, eli toisin sanoen se saatetaan lämpötilaan, joka on suunnilleen potilaan ruu-miinlämpötila (37°C). Sherman ja Dorner ovat tosin osoittaneet määrityksellä välittömästi sulatuksen jälkeen, etteivät plasman koaguloitumistekijät tuhoudu suuremmassa määrin kuin traditionaalisessa sulatuksessa 37°C:ssa, mikä kuitenkin AHF-tekijän (VIII) osalta on niin korkea kuin 25 % suhteessa alkuperäiseen määrään. Shermanin et ai tarkoituksena on kuitenkin ollut vain todistaa, että sulatettua koko plasmaa voidaan antaa ilman riskiä akuutisti esiintyvässä tarpeessa, eivätkä he ole vielä viitanneet siihen, että plasmaa voitaisiin käyttää tekijöiden eristämiseen, vaan he ovat päinvastoin väittäneet, että saattaa olla vielä välttämätöntä lisätä spesifisiä tekijöitä spesifisissä olosuhteissa.
Vertailuna voidaan mainita, että tekijä VIII:n määrityksessä analogisesti Shermanin kanssa keksinnön mukaan sulatetusta plasmasta saadaan 90-100 % plasman sisältämästä koko tekijä VIII:n määrästä. Tästä menee noin 60-70 % kylmäsakkaan, kun taas jäännös on jäljellä liuenneena kylmäsakan supernatantissa (sakan yläpuolella olevassa nesteessä).
Sherman tähtää, kuten on ymmärrettävää, täysin toiseen tehtävän ratkaisuun kuin AHF:n valmistukseen, eikä hänen julkaisunsa sen vuoksi sisällä mitään suoranaista opetusta tämän suhteen. Asiantuntijan oli vaikeata olettaa, että ylipäätänsä on mahdollista ohjailla veriplasman mikroaaltosulatusta siten, että saadaan kylmä-sakkaa, vaan hän lienee laskenut, että plasman sulanut osa lämpeni-si kiehumiseen asti johtuen suuresta dielektrisiteettivakioiden erotuksesta, veden (sulanut plasma) ja jään (vielä jäinen plasma) välillä. Tällaiset valtavat lämpötilaerot tekevät a priori mahdottomaksi, että voidaan ylläpitää kylmäsakan muodostumiselle välttämättömät kontrol- 6 63521 loidut lämpötilaolosuhteet. Shermanin täytyi saada välttämättä mahdollisimman nopeasti kaikki tekijät liukenemaan, eikä hänen tarvinnut välittää lämpötilaeroista plasmassa sulatuksen aikana. Asiantuntija ei voinut varsinkaan olettaa, että oli mahdollista saada helposti liukenevaa kylraäsakkaa runsas saalis.
Patenttivaatimuksessa 1 ilmoitettu lämpötila 10°C vastaa käytännön ylärajaa kylmäsakan säilyttämisessä, sillä se liukenee korkeammassa lämpötilassa.
Sopiva lämpötilaväli on +1 - 6°C, ja katsotaan olevan eduksi, ettei lämpötila säteilytyksen aikana nouse koskaan yli 4°C:en. Tässä lämpötilassa vallitsee sopivan tasapainoitettu alhainen kylmäsakan liukenevaisuus ja koko säteilytysaika voidaan rajoittaa noin 4-5 minuuttiin.
Jotta helpotettaisiin käsittelyä sähkömagneettisilla aalloilla, voidaan edullisesti suorittaa esilämmitys, esimerkiksi noin 0°C:en, antamalla esimerkiksi pussin, jossa jäätynyt plasma on, olla sopiva aika, esimerkiksi noin 1/2 h huoneenlämmössä tai jääkaapissa tai vesihauteessa. Esilämmitys voidaan suorittaa myös antamalla plasmapussille säteilytystä sähkömagneettisilla aalloilla lyhyemmän tai pitemmän ajan. Näitä säteitä voidaan kuitenkin antaa, jos niin halutaan, koko sulatusprosessin ajan ja antaa tällöin aaltoja, joiden taajuus on sama tai eri.
Mikroaaltolämmitys voidaan suorittaa kaupasta saatavassa mikroaaltouunissa, esimerkiksi Husquarna malli 105:ssä, joka antaa mikroaaltoja, joiden taajuus on 2450 MHz, joka antaa riittävän tunkeutumissyvyyden, niin että sulatus tapahtuu sopivan lyhyessä ajassa. Ratkaisevaa on ainoastaan, että koko säteilytys suoritetaan sillä tavoin, että keskimääräinen antenniteho on riittävän alhainen, niin ettei lämpötila missään ajankohdassa ylitä 10°C. Antenniteholla tarkoitetaan sitä osaa käytetystä tehosta, joka muuttuu mikroaaltoenergiaksi ja joka uunin antennin tai aplikaattorin kautta säteilee uuniin. Antenniteho kuvaa täten hyväksikäytettyä tehoa tai säteilytehoa. Olosuhteista riippuen voidaan säteilytys sen vuoksi suorittaa vaiheittain tai jatkuvana.
• ·;» » 7 63521
Tarkoituksenmukainen lämmitysaika vaihtelee yleensä käytetyn uunityypin mukaan varsinkin sen antennitehosta johtuen sekä käytetystä taajuudesta sekä plasman muodosta, hienojakoisuus- asteesta ja aloituslämpötilasta johtuen, ja se voidaan säätää 8 11 kokeilemalla. Yleisesti käytetään taajuutta 10 - 3 x 10 Hz.
9 10
Edullisin taajuus on 2 x 10 - 3 x 10 Hz.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan myös käyttää infrapuna- säteilyä. Tällaisen säteilyn energia jakautuu hyvin laajalle 13 15 taajuusalueelle noin 10 - 10 Hz. Energiamaksimi voidaan mää rätä käytetyn lampun mukaan ja voi esim. olla taajuudessa 2,5 x 1014 Hz.
Sulatuksessa muodostuva sakka, kylmäsakka, jatkokäsitellään ennestään tunnetulla tavalla sentrifugoimalla alhaisessa lämpötilassa (+1 - +4°C), liuottamalla uudelleen sopivaan fysiologisesti vaarattomaan puskuriin, esimerkiksi sitraatti-glukoosipusku-riin, jonka pH on noin 6,5.
Uudelleen liuotettu kylmäsakka suodatetaan ja voidaan sen jälkeen jakaa infuusiopulloihin, joiden sisältö vastaa 500 yksikköä AHF:ä ja se voidaan edullisesti syväjäädyttää. Valmis preparaatti liuotetaan uudelleen käyttöä varten täydellisesti 25 ml:an vettä ja se on sen vuoksi sopivaa injektoitavaksi kotikäytössä.
Alla olevassa taulukossa on keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua preparaattia verrattu vastaaviin kaupasta saataviin preparaatteihin. Taulukosta nähdään, että keksinnön niukkaan valmistettu preparaatti verrattuna kylmäsakkaan/keskimääräi-sen puhtausasteen omaaviin preparaatteihin, on ehdottomasti parhaiden tuotteiden tasolla, mitä tulee saantoon ja puoliintumis-aikaan. Liukoisuuden suhteen saavutetaan kyseessä olevalla preparaatilla arvoja, jotka ovat lähes 3 kertaa parempia kuin mainituilla tunnetuilla tuotteilla. Verrattaessa korkean puhtaus-asteen omaaviin preparaatteihin on keksinnön mukaan valmistetun preparaatin liukoisuus näiden tasolla, mutta saaliin suuruuden ja puoliintumisajan arvot ovat noin 3 kertaa parempia kuin· korkean puhtausasteen omaavien preparaattien.
8 63521
Tuote Saanto Konsentraatio 2) Volyymi joka tar- 1) puoliintumis- %:issa yksikköä/ml vitaan liuottamaan aika tunneissa 500 yksikköä/ml
Kylmäsakka/ keskimääräisen puhtausasteen cmaavat prepa- raatit 30-40 5-15 35-100 8-9 ’
Korkean puhtausasteen omaa- vat preparaatit 10-20 20-40 15-25 4-5
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu 40-50 20 25 10-12 preparaatti_ 1) "Natiivissa" tilassa olevan AHF:n puoliintumisaika on 12 h 2) 1 yksikkö = AHF:n pitoisuus 1 ml:ssa tuoretta normaalia ihmisen veriplasmaa 3) J.H. Smith'in, G.R. Miller'in, R.T. Beckenridge'n mukaan, JAMA, osa 220, 1352 (1973)
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan lähemmin alla olevien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 Lähtömateriaalina käytetään jäädytetyssä tilassa olevaa ihmisen veriplasmaa, joka on 200 ml:n muovipusseissa. Syväjäädytetyt pussit esilämmitetään huoneenlämmössä 3/4 h, minkä jälkeen sisältö jauhetaan hienoksi mekaanisesti. Sen jälkeen pussi pannaan mikroaaltouuniin, joka on Husquarna mikroaaltouuni malli 105 (säteilytaajuus 2450 MHz). Kuhunkin edellä mainittua tyyppiä olevaan uuniin pannaan 4 pussia S 200 ml. Yhteensä 4 1/2 min sulatusajan jälkeen (7 sykliä S 15 s sykäys ja 30 s paussi) on pussien sisältö sulanut ilman että lämpötila on ylittänyt 4°C. Näin muodostunut sakka, kylmäsakka, erotetaan sentrifugoimalla (10.000 kierr., T = 4°C, 15-20 min) minkä jälkeen se liuotetaan uudelleen sitraatti-glukoosipuskuriin, joka sisältää 0,5 g sitraat-tia/1 ja 25 g glukoosia/1. pH = 6,5 säädetään suolahapon avulla.
Jokaista erilleen sentrifugoitua sakkaa kohti käytetään sen suuruinen volyymi puskuria, että se vastaa noin 1/25 alkuperäisestä veri-plasmavolyymistä. Uudelleenliuotettu kylmäsakka suodatetaan sen jälkeen 8 ^um:n suodattimen läpi. Suodatuksen jälkeen jaellaan 9 63521 liuos 100 ml:n infuusiopulloihin kuhunkin 50 ml.
Tämän jälkeen linkojäähdytetään liuos (-40°C), minkä jälkeen se pakastekuivataan WKF pakastekuivauslaitteessa 24 h ajan.
Valmis valmiste sisältää 500 yksikköä tekijä VIII:a (+20 %) pulloa kohti, ja voidaan liuottaa uudelleen ennen käyttöä 25 ml:an vettä.
Esimerkki 2
Sulatus 2 450 MHz:n säteilytaajuudella ja Valmistus edelleen suoritetaan kuten esimerkissä 1 sillä poikkeuksella, että syväjäädytetty plasma esilämmitetään sulattamalla lyhytaikaisesti mikroaaltouunissa (2 sykliä ä 30 s sykäys ja 1 min paussi). Valmistuksen jälkeen saadaan pakastekuivattua preparaattia, jolla on samat hyvät liukoisuus- ja konsentraatio-ominäisuiidet kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 3
Saman tyyppisiä pusseja kuin esimerkissä 1 pantiin syväjäädytetyssä tilassa mikroaaltouuniin ja sulatettiin kokonaan pitkäaikaisen säteilytyksen (taajuus 2 450 MHz) avulla. Se sulatettiin kokonaan lyhyillä mikroaaltoimpulsseilla (32 sykliä ä 5 s sykäys ja 55 s paussi). Näin syntynyt kylmäsakka valmistettiin edelleen kuten esimerkissä 1 ja saatiin preparaattia, jolla oli samat hyvät liukoisuus- ja korisentraatio-ominaisuudet kuiri esimerkissä 1 ja 2.
Esimerkki 4
Saman tyyppisiä pusseja kuin esimerkissä 1 pantiin syväjäädytetyssä tilassa mikroaaltouuniin, jota oli muunnettu siten, että sen antenniteho oli noin 10 % esimerkissä 1 ilmoitetun uunin antennitehosta. Pusseja sulatettiin jatkuvalla mikroaaltosäteily-tyksellä (taajuus 2 450 MHz) noin 1/2 h ajan. Saatua kylmäsakkaa jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä 1 ja saatiin näin preparaattia, jolla oli samat hyvä liukoisuus- ja kohsentraatio-ominai-suudet kuin esimerkissä 1.
Esimerkki 5
Muovipussi, jossa oli noin 200 ml syväjäädytettyä plasmaa esi-lämjnitettiin antamalla Sille infrapuna säteilytystä taajuudella 2,5 x 10"^ Hz 5 min ajan. Etäisyys infrapunasäteilynläh- teeseen (lamppu) sovitettiin siten, että pussi vastaanotti 2 2 W/cm suuruisen voiman.
· ^ t) ;
Claims (3)
1. Menetelmä antihemofiliatekijävalmisteen (AHF) valmistamiseksi sulattamalla syväjäädytettyä ihmisen veriplasmaa, sentrifugoimalla sulanut tuote, jolloin muodostuu kylmäsakkaa (kryopresipitaattia), uudelleenliuottamalla sakka puskuriin ja eristämällä konsentroitu liuos, joka niin haluttaessa pa-kastekuivataan, tunnettu siitä, että jäädytetyn plasman sulattaminen tapahtuu kokonaan tai osittain säteilyttämällä g sähkömagneettisilla aalloilla, joiden taajuus on noin 10 10"^ Hz, niin pitkän ajan ja sellaisella säteilyenergialla, ettei lämpötila sulatetussa veriplasmassa missään vaiheessa ylitä 10°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että säteilytys suoritetaan siten, ettei lämpötila sulatetussa plasmassa missään vaiheessa ylitä 4°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n -n e,, t. t u siitä, että säteilytys tapahtuu mikroaalloilla, joi- ’ Q 1 1 Q 1 Λ den taajuus on 10 - 3 x 10 Hz, etupäässä 2 x 10 - 3 x 10 Hz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK487578 | 1978-11-01 | ||
| DK487578 | 1978-11-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793389A FI793389A (fi) | 1980-05-02 |
| FI63521B FI63521B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63521C true FI63521C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=8137444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793389A FI63521C (fi) | 1978-11-01 | 1979-10-30 | Foerfarande foer framstaellning av ett antihemofilfaktorpreparat av djupfryst moenniskoblodplasma |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251437A (fi) |
| JP (1) | JPS5585523A (fi) |
| AR (1) | AR217576A1 (fi) |
| AT (1) | AT369652B (fi) |
| AU (1) | AU522556B2 (fi) |
| BE (1) | BE879733A (fi) |
| CA (1) | CA1119094A (fi) |
| DD (1) | DD146892A5 (fi) |
| DE (1) | DE2943512A1 (fi) |
| ES (1) | ES485550A1 (fi) |
| FI (1) | FI63521C (fi) |
| FR (1) | FR2440193A1 (fi) |
| GB (1) | GB2034327B (fi) |
| HU (1) | HU180898B (fi) |
| IL (1) | IL58541A (fi) |
| IT (1) | IT1162791B (fi) |
| NL (1) | NL7907984A (fi) |
| NO (1) | NO793501L (fi) |
| OA (1) | OA06368A (fi) |
| SE (1) | SE7909026L (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033932C2 (de) * | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
| US4620908A (en) * | 1983-10-03 | 1986-11-04 | Biocell Laboratories, Inc. | Method for destroying microbial contamination in protein materials |
| US4975246A (en) * | 1985-09-30 | 1990-12-04 | Charm Stanley E | High temperature, short time heating system and method of heating heat-sensitive material |
| US4839142A (en) * | 1985-09-30 | 1989-06-13 | Charm Stanley E | High temperature, short time heating system and method of sterilizing or pasteurizing heat sensitive biological fluids |
| FR2634381B1 (fr) * | 1988-07-25 | 1990-09-07 | Morez Jean Bernard | Procede pour la fabrication de medicaments homeopathiques en une seule operation quelque soit la dilution choisie |
| WO1991010450A1 (fr) * | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Morez Jean Bernard | Procede pour la fabrication homeopatiques en une seule operation quelque soit la dilution choisie |
| US6187572B1 (en) | 1990-04-16 | 2001-02-13 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| US5644032A (en) * | 1990-08-06 | 1997-07-01 | Fibrin Corporation | Process for producing fibrinogen concentrates |
| DE4308360C1 (de) * | 1993-03-16 | 1994-10-27 | Transmed Medtech Gmbh | Aufwärm- und Auftaugerät |
| US5362442A (en) * | 1993-07-22 | 1994-11-08 | 2920913 Canada Inc. | Method for sterilizing products with gamma radiation |
| US20040067157A1 (en) * | 1993-07-22 | 2004-04-08 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| US5616268A (en) * | 1994-07-07 | 1997-04-01 | Microwave Medical Systems | Microwave blood thawing with feedback control |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US20040086420A1 (en) * | 2000-03-23 | 2004-05-06 | Macphee Martin J. | Methods for sterilizing serum or plasma |
| US6682695B2 (en) * | 2001-03-23 | 2004-01-27 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by multiple rates |
| US6696060B2 (en) | 2001-06-14 | 2004-02-24 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of monoclonal immunoglobulins |
| US20030031584A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-13 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing biological materials using dipeptide stabilizers |
| US6946098B2 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-20 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials |
| US7252799B2 (en) | 2001-08-31 | 2007-08-07 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations containing albumin |
| US6749851B2 (en) | 2001-08-31 | 2004-06-15 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes |
| US20030095890A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-05-22 | Shirley Miekka | Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents |
| US20110091353A1 (en) * | 2001-09-24 | 2011-04-21 | Wilson Burgess | Methods for Sterilizing Tissue |
| US6783968B2 (en) | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing preparations of glycosidases |
| US20030185702A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-10-02 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing tissue |
| US20030124023A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Wilson Burgess | Method of sterilizing heart valves |
| US20030180181A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-25 | Teri Greib | Methods for sterilizing tissue |
| US20040013562A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Wilson Burgess | Methods for sterilizing milk. |
| US6908591B2 (en) * | 2002-07-18 | 2005-06-21 | Clearant, Inc. | Methods for sterilizing biological materials by irradiation over a temperature gradient |
| US20060226086A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Robinson Thomas C | Centrifuge for blood processing systems |
| DE202010004830U1 (de) | 2010-04-10 | 2010-07-29 | Pelster, Michael, Dipl.-Ing. | Vorrichtung zum Auftauen und/oder Erwärmen von sich in einem Behältnis befindlichen medizinischen Gut |
| US9173248B2 (en) * | 2011-03-14 | 2015-10-27 | Products Support, Inc. | Thawing oven |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2867567A (en) * | 1955-01-21 | 1959-01-06 | Nat Res Dev | Process of preparing anti-haemophilic globulin |
| US3492212A (en) * | 1966-12-01 | 1970-01-27 | Hoffmann La Roche | Ultrasonic treatment of protein materials |
| US3652530A (en) * | 1967-08-28 | 1972-03-28 | American Nat Red Cross | Antihemophilic factor prepared from blood plasma using polyethylene glycol |
| US3645849A (en) * | 1969-04-17 | 1972-02-29 | Gray Ind Inc | Stability of enzymes |
| FR2363577A1 (fr) * | 1976-09-03 | 1978-03-31 | Recherches Hematologiques | Procede simplifie pour preparer avec un rendement eleve du concentre de facteur antihemophilique pur |
-
1979
- 1979-10-23 IL IL58541A patent/IL58541A/xx unknown
- 1979-10-26 AU AU52231/79A patent/AU522556B2/en not_active Ceased
- 1979-10-26 US US06/088,671 patent/US4251437A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-27 DE DE19792943512 patent/DE2943512A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-30 BE BE0/197898A patent/BE879733A/fr unknown
- 1979-10-30 ES ES485550A patent/ES485550A1/es not_active Expired
- 1979-10-30 DD DD79216550A patent/DD146892A5/de unknown
- 1979-10-30 IT IT26925/79A patent/IT1162791B/it active
- 1979-10-30 GB GB7937595A patent/GB2034327B/en not_active Expired
- 1979-10-30 FI FI793389A patent/FI63521C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-31 AT AT0703979A patent/AT369652B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-31 NO NO793501A patent/NO793501L/no unknown
- 1979-10-31 SE SE7909026A patent/SE7909026L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-10-31 CA CA000338815A patent/CA1119094A/en not_active Expired
- 1979-10-31 FR FR7927040A patent/FR2440193A1/fr active Granted
- 1979-10-31 NL NL7907984A patent/NL7907984A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-01 AR AR278737A patent/AR217576A1/es active
- 1979-11-01 JP JP14051279A patent/JPS5585523A/ja active Pending
- 1979-11-01 HU HU79NO237A patent/HU180898B/hu unknown
- 1979-11-01 OA OA56928A patent/OA06368A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO793501L (no) | 1980-05-05 |
| JPS5585523A (en) | 1980-06-27 |
| BE879733A (fr) | 1980-04-30 |
| OA06368A (fr) | 1981-07-31 |
| DD146892A5 (de) | 1981-03-11 |
| AT369652B (de) | 1983-01-25 |
| ES485550A1 (es) | 1980-07-01 |
| HU180898B (en) | 1983-05-30 |
| SE7909026L (sv) | 1980-05-02 |
| IL58541A0 (en) | 1980-01-31 |
| ATA703979A (de) | 1982-06-15 |
| DE2943512A1 (de) | 1980-05-14 |
| CA1119094A (en) | 1982-03-02 |
| GB2034327A (en) | 1980-06-04 |
| US4251437A (en) | 1981-02-17 |
| AU5223179A (en) | 1980-05-08 |
| NL7907984A (nl) | 1980-05-06 |
| FI793389A (fi) | 1980-05-02 |
| IL58541A (en) | 1982-02-28 |
| GB2034327B (en) | 1982-11-17 |
| FI63521B (fi) | 1983-03-31 |
| IT1162791B (it) | 1987-04-01 |
| IT7926925A0 (it) | 1979-10-30 |
| AU522556B2 (en) | 1982-06-10 |
| FR2440193A1 (fr) | 1980-05-30 |
| AR217576A1 (es) | 1980-03-31 |
| FR2440193B1 (fi) | 1983-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett antihemofilfaktorpreparat av djupfryst moenniskoblodplasma | |
| AU590546B2 (en) | Purification of blood coagulation factor viii by precipitation | |
| JPS5928537B2 (ja) | フアクタ−８高濃縮物の製造方法 | |
| JPH02114A (ja) | トロンビン凝固性蛋白質の濃縮物、その製造方法及びその治療的用途 | |
| US5432167A (en) | Cell proliferation matrix and use thereof | |
| US4556558A (en) | Treatment of factor VIII concentrate to minimize the affect of undesirable microorganisms | |
| US4478825A (en) | Warm ethanol method for preparation of low fibrinogen antihemophilic factor | |
| JPH07206888A (ja) | 胎盤抽出物およびその製造方法 | |
| US4994438A (en) | Heat treatment of lyophilized plasma fractions | |
| DK143837B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et antihaemofilifaktorpraeparat ud fra dybfrosset humant blodplasma | |
| JPS597695B2 (ja) | 免疫制御作用を有するペプタイド製剤 | |
| US4845074A (en) | Heat treatment of Factor VIII | |
| US4394374A (en) | Thymus gland extracts | |
| CN1081041C (zh) | 一种用于治疗恶性肿瘤的药物及其制备方法 | |
| Van Creveld | Transfusion in hemophilia | |
| Vartanyan et al. | Induction of postural asymmetry in an intact recipient by brain extract from a donor with the same syndrome | |
| RU2743227C1 (ru) | Способ получения комплекса аллогенных лиофилизированных тромбоцитарных факторов роста для стимуляции регенеративного остеогенеза | |
| KR830002739B1 (ko) | 정맥주사용 감마글로블린의 제조방법 | |
| RU2155068C1 (ru) | Способ получения вещества, стимулирующего антигеннезависимую дифференцировку в-лимфоцитов | |
| GB2098506A (en) | Drug coated materials | |
| RU2669051C1 (ru) | Способ лечения несросшегося перелома костей конечности | |
| PT96828B (pt) | Processo para a preparacao de um agente para a terapia de gangrena diabetica,contendo o factor xiii de coagulacao do sangue | |
| RU2141326C1 (ru) | Способ получения вытяжки из медицинских пиявок и средство с ее использованием | |
| FI109766B (fi) | Menetelmä eskaraasia sisältävän proteolyyttisen seoksen valmistamiseksi | |
| JPH04502324A (ja) | 純粋なｉ因子蛋白質および該蛋白質の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NORDISK INSULINLABORATORIUM |