PT96828B - Processo para a preparacao de um agente para a terapia de gangrena diabetica,contendo o factor xiii de coagulacao do sangue - Google Patents
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Description
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM AGENTE PARA A TERAPIA DE GANGRENA DIABÉTICA
INVENTORES: Masahiko Shikano, Satoshi Tanaka, Massao Ikdes e Hiroshi Nim.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Japão, em 20 de Fevereiro de 1990, sob ο Νθ. 2-37284.
INPI MOO. 113 RF 16732
Descrição referente â patente de invenção de HOECHST JAPAN LIMITED, japonesa, industrial e comercial, com sede em 10-16, 8-chome, Akasa ka, Minato-ku, Tokyo, Japão, (inventores: Masahiko Shikano, Satoshi, Tanaka, Massao Ikdea e Hiroshi Nim, residentes na Japão), pa ra PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM AGENTE PARA A TERAPIA DE GANGRENA DIABÉTICA, CONTENDO O FACTOR XIII DE COAGULAÇÃO DO SANGUE,
DESCRIÇÃO
Antecedentes da Invenção
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a agentes terapêuticos para gangrena diabética.
Descrição do Estado Anterior da Técnica
A gangrena diabética aparece normalmente em doentes com diabetes avançados deficientemente controlados e muitas vezes ocorre nas partes terminais das extremidades, tais como dedos das mãos e dos pés. A frequência de apare cimento da doença tem aumentado de ano para ano.
Embora se acredite que o ataque da doença seja iniciado pelo fluxo de sangue deficiente devido a lesões arterio-escleróticas ou a uma doença vascular nos vasos de sangue periféricos mais pequenos não hã ainda um
conceito estabelecido até ao presente. Para tratamento da gangrena diabética tem-se aplicado tratamento conservativo e tratamento cirúrgico. As tentativas de tratamento conservativo incluem tratamento físico, tal como, banho das partes afectadas ou cinesioterapia e tratamento local por aplicação de vários unguentos, tais como, antibióticos, anticoagulantes do sangue locais, fibrinolisina ou insulina. Na far macoterapia utilizam-se principalmente vasodilatores periféricos tais como formulações de prostaglandina. Estes agentes terapêuticos, contudo, não foram ainda estabelecidos como sendo de confiança.
No caso em que o tratamento conservativo não é eficaz, aplica-se tratamento cirúrgico, tal, como by-passe, ganglionectomia simpatética no limbus, trans plantação vascular e amputação, mas o prognóstico depois da amputação das extremidades inferiores é muito mau.
Descrição pormenorizada da Invenção
É um objectivo da presente invenção proporcionar agentes terapêuticos para a gangrena diabética que sejam altamente eficazes nas fases iniciais da terapia.
A presente invenção refere-se a agentes terapêuticos para a gangrena diabética que contêm o factor XIII de coagulação de sangue humano (daqui em diante referido como o factor XIII) como ingrediente principal.
Têm-se utilizado preparações do factor XIII principalmente para tratar perturbações na cura de feridas. Verificou-se, agora, que o factor XIII exerce uma acção de melhoria na gangrena diabética. Esta descoberta levou à realização desta invenção.
factor XIII tem sido chamado factor estabilizante da fibrina, fibrinose ou transglutaminase do plasma, tendo a existência sido sugerida por Robbins em 1944. Depois de estudos por Laki and Lorand, et al., adoptou-se o factor XIII com o seu nome oficial no Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis em 1963. É comummente visto no plasma, placenta, etc. Funciona como uma transaminase que é activada por trombina e CA e forma reticulações entre as moléculas de
fibrina. Estas reticulações crescem numa rede forte de fibrina que é estável contra os ataques mecânicos e físicos. Além deste efeito estabilizante da fibrina, demonstrou-se também que o factor XIII tem papel importante no processo de cura de feridas formando uma reticulação entre a fibrina e a fibronectina e promovendo também a proliferação de fibroplasto e a formação de epiderme.
As preparações de factor XIII foram já utilizadas em grande escala como um agente terapêutico para perturbações da cura de feridas, etc. A avaliação a partir de experiências domésticas e de experiências no estrangeiro da sua utilização em pacientes excedendo 10.000, mostram que são totalmente livres de efeitos secundários e toxicidade a uma dose normal compreendida entre aproximadamente 20 e 50 unidades por kg do peso do corpo.
A eficácia do factor XIII na gangrena diabética é descrita com pormenor, adiante, com referência a experiências clínicas.
Indivíduos
Sete pacientes de gangrena diabética com idades compreendidas entre 49 e 71 anos (5 machos e 2 fêmeas todas sofrendo de diabetes independentes de insulina) que tenham sido hospitalizados de Janeiro a Novembro de 1989 e tratados no departamento de medicina interna de um hospital.
Resultados
Todos os 7 pacientes possuíam um nível de factor XIII de 70% ou inferior ao normal. A administração de uma preparação de factor XIII de 1500U durante um período de 5 dias originou a normalização do nível de faç tor XIII em todos os casos. Dois ou três dias depois do início da administração observou-se a degeneração inicial aparente da gangrena demonstrando assim um efeito nítido quando comparado com tratamentos convencionais.
Processos para a produção de concentrado de factor XIII
Fabricaram-se as preparações de factor XIII a partir de placenta ou plasma humano, por intermédio de métodos bem conhecidos. Um exemplo dos métodos
de fabrico utilizando placenta humana com matéria prima é como se segue:
Congelam-se placentas e cortam-se em unidades pequenas .
Adiciona-se uma solução de NaCl às pequenas unidades de placenta, agita-se e centrifuga-se para recolher o sobrenadante I.
Depois de se verificar por imuno-ensaio de enzima que este sobrenadante I está livre de antigéne HBs, adiciona-se uma solução de Rivanol e recolhe-se o pre cipitado II que contém factor XIII.
Depois da lavagem do precipitado, adiciona-se uma solução de NaCl contendo EDTA e agita-se.
Removem-se as substâncias não dissolvidas (precipitado III) e obtém-se o sobrenadante III.
Adiciona-se depois uma solução de cloreto de N-cetil-piridínio ao sobrenadante III para precipitar as pro teínas e os muco-poli-sacarídeos contaminados.
Adiciona-se uma solução de Rivanol ao sobrenadante IV assim obtido, e gera-se o precipitado V que contém factor III.
Adiciona-se uma solução de NaCl contendo EDTA a este precipitado seco, agita-se e removem-se as substâncias não dissolvidas (precipitado VI) para se obter o sobrenadante VI.
Adicionou-se sulfato de amónio ao sobrenadante VI para gerar o precipitado VII que contém factor XIII.
Adiciona-se uma solução de EDTA ao precipitado VII e faz-se a diálise contra um agente tampão Tris-HCl contendo EDTA e azida de sódio.
Depois de se ajustar o pH, remove-se o precipitado VIII e submete-se o sobrenadante VIII a filtração em gel para recolher as fracções activas.
Adiciona-se sulfato de amónio às fracçoes e gera-se o precipitado IX que contém o factor XIII.
Dissolve-se este precipitado IX num tampão Tris-HCl contendo EDTA, faz-se a diálise contra o mesmo agente tampão, e ajusta-se o pH para recolher o precipitado que contém o factor XIII na forma de euglobulina.
Dissolve-se o precipitado de euglobulina numa solução de NaCl contendo EDTA, e adiciona-se ãcido amino acético e sacarose.
Adiciona-se depois sulfato de amónio para gerar o precipitado X contendo o factor XIII, e dissolve-se este precipitado X uma solução de NaCl contendo EDTA, e faz-se a diálise contra a mesma solução.
Ajusta-se o título do factor XIII utilizando uma solução de NaCl contendo glicose e albumina de ser humano.
Submete-se esta solução a filtração estéril, deita-se em copos de vidro e liofiliza-se.
Em adição ao método de fraccionação atrás referido, o factor XIII pode também fabricar-se utilizando engenharia genética.
As preparações do factor XIII de acordo com esta invenção incluem todas as preparações de factor XIII fabricadas por qualquer método possível, incluindo os métodos de fraccionamento e os métodos de engenharia genética.
Uma vez que as preparações de factor XIII fabricadas pelos métodos de fraccionamento podem possivelmente conter o vírus da hepatite, o vírus da sida, etc., é desejável inactivar estes vírus por tratamento a quen te ou qualquer outro meio.
tratamento a quente efectua-se como segue:
dissolve-se o precipitado contendo o factor XII na forma de euglobulina numa solução de NaCl contendo
EDTA, e permite-se que a solução repouse a uma temperatura de aproximadamente 602C durante 10 horas.
Pode utilizar-se aminoácidos, por exemplo, glicina, sacarídeos, etc, como estabilizadores no tratamento a quente.
A preparação do factor XIII liofilizada pode utilizar-se directamente como uma injecção por dissolução de água destilada para injecção (JP), antes da utilização. A concentração do factor XIII na solução para injecção deve ser de aproximadamente 250 unidades/4 ml. A injecção pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular. Não foi referido qualquer problema da solução do factor XIII na compatibilidade com outros agentes. Contudo, por precaução, em geral, deve-se evitar a administração, por injecção, do factor XIII misturado com outros agentes.
Mais desejavelmente, o factor XIII deve ser administrado por injecção, mas as formas de dosagem possíveis incluem formas parentéricas, tais como, micro-cápsulas implantes, formas orais, tais como, líquidos, pastilhas e cápsulas, e formas de dosagens externas, tais como, unguentos e supositórios.
Dosagem e período de tratamento
A dose diária para doentes de gangrena diabética é de aproximadamente 1500 unidades.
Deve continuar-se a administração até se observar a degeneração ou cura da gangrena, isto é, durante 5 dias em casos normais. Nos casos em que se observe recorrência ou ocorrências noutros sítios a administração pode ser reiniciada em qualquer altura.
Exemplo
Dissolveu-se o factor XIII, distribuído em pequenos frascos com uma potência ajustada a 250 unidades cada e liofilizados, em 4 ml de água destilada para injecção (JP) para produzir uma injecção de factor XIII.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÃOProcesso para a preparação de um agente para a terapia de gangrena diabética caracterizado por se incorporar o factor XIII da coegulação do sangue com uma concentração em solução para injecção de 250 umidades/ml opcionalmente com adição de um auxiliar numa forma adequada para administração.A requerente reivindica a prioridade do pedido japonês apresentado em 20 de Fevereiro de 1990, sob ο NS.
- 2-37284.
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