FI62308C

FI62308C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydro(2,3-c)- och 3,-(-c)pyridiner

Info

Publication number: FI62308C
Application number: FI780048A
Authority: FI
Inventors: Jean-Pierre Maffrand
Original assignee: Parcor
Priority date: 1977-01-07
Filing date: 1978-01-06
Publication date: 1982-12-10
Also published as: AU3223878A; IE46288B1; DK147826B; PL118048B1; BE862695A; MX5274E; YU304077A; NZ186168A; NO780050L; PL203863A1; NL7800034A; AR217668A1; YU40023B; JPS5387394A; SE421922B; NL184220C; DD133673A5; DK147826C; GB1574394A; LU78816A1

Description

ΓβΊ /«^UULUTUSJULKAISU ^οτηρ Wa lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT oZöVö c (45) Patentti ayonnetty 10 lp 19U0 (51) n».ik?/ii»t.a.3 C 0? D 495/04 SUOMI —FINLAND (21) Ptcunttlhtkumu· — PKuntaraeknlnf 780048 (22) Haktmltpilvt — AmBknlngadag 06.01.78 (FI) (23) AlkupUvt—Glttlfh«t«dt| 06.01.78 (41) Tullut luikituksi — Bllvft ofTtMlIf 08.07-78

Fetentti-ja rekisterihallltu* (44) Nlhttvtksip*non |« kuuUJulktiKin pvm. —

Patent- och regictarstyrelean AnaMttn utltgd och utl.ikrifttn pubiicund 31.0Ö. Ö2 (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikuut —B«(ird prlorttut 07.01.77

Ranska-Frankrike(FR) 7700U08 (71) Parcor, U0, Avenue Georges V, 75008 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jean-Pierre Maffrand, Toulouse, Ranska-Frankrike(FR) (71*) 0y Kolster At (5U) Terapeuttisesti käytettävien U,5,6,7-teträhydro/5,3-c7~ ja -/3,2-q7-pyridiinien 5- tai 6-karboksijohdannaisten valmistusmenetelmä -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5~ eller 6-karboxiderivat av ^,5>6,7wtetrahydro/2,3-c7- och -/3,2-c7pyridiner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I ja II mukaisten 4,5,6,7-tetrahydro/2,3-07- ja -/3,2-c7~ pyridiinien 5- tai 6-karboksijohdannaisten ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi, I · y juCa,, ” ,/λ,λ^,

K

(I) (II)

1 2 joissa kaavoissa R on vety tai halogeeni, edullisesti kloori; R

on vety tai hydroksyyliryhmä; R3 ja R4, jotka voivat olla samat 2 62308 tai erilaiset, ovat kumpikin vetyjä tai fenyyli-Cl-C6-alkyyliryhmiä, joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeni-atomilla tai Cl-C6-alkyyliryhmällä tai hydroksi-, nitro-, syano-tai trifluorimetyyliryhmällä tai 1-3 Cl-C6-alkoksiryhmällä.

Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina (verihiukkas-ten kasaantumista, veren suspendoitumista ja veritukosten muodostumista estävät ominaisuudet) tai välituotteina synteeseihin.

Ranskalaisissa patenttijulkaisuissa 2 215 948 ja 2 312 247 on kuvattu 4,5,6,7-tetrahydro-tienopyridiinien johdannaisia, mutta kumpikaan näistä julkaisuista ei kuvaa sellaisten johdannaisten valmistusta, jotka sisältävät pyridiinirenkaan typpiatorniin nähden ortoasennossa olevaa karboksyyliryhmää COOR^.

Myös DE-hakemusjulkaisuista 2 530 515 ja 2 623 567 tunnetaan esillä olevien yhdisteiden kanssa rakenteellisesti samankaltaisia yhdisteitä. Edellisen julkaisun mukaisissa yhdisteissä pyri-diinirungon typpiatorni ei kuitenkaan ole substituoitu, ja jälkim- 4 maisen julkaisun mukaisissa yhdisteissä pyridiini ei sisällä COOR -ryhmää orto-asemassa typpiatomiin nähden. Sitä paitsi kyseisillä yhdisteillä ei ole verihiukkasten kasaantumista estäviä ominaisuuksia .

DE-kuulutusjulkaisun 2 404 308 ja DE-hakemusjulkaisun 2 634 903 2 4 mukaisissa yhdisteissä symbolillä R ei ole merkitystä COOR , jolloin myös niiden aktiivisuus keksinnön mukaisiin yhdisteisiin verrattuna on erilainen. Kyseisten julkaisujen mukaiset yhdisteet estävät verihiukkasten kasaantumista esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tavoin, mutta keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi veren suspendoitumista estäviä ja veritukosten muodostumista estäviä ominaisuuksia. DE-kuulutusjulkaisun 2 404 308 ja DE-hakemusjulkaisun 2 634 903 mukaisilla yhdisteillä on lisäksi anti-inglammatorinen ja verisuonia laajentava vaikutus, jotka keksinnön mukaisilta yhdisteiltä puuttuvat.

DE-hakemusjulkaisuissa 2 435 025 ja 2 447 477 on esitetty yhdisteitä, joilla on mikrobisidisia ominaisuuksia. Täten ne eroavat farmakologiselta vaikutustavaltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä. Lisäksi niiden rakenne on erilainen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että siinä a) vesiliuoksessa vahvan mineraalihapon läsnäollessa konden-soidaan formaldehydillä yhdiste, jolla on kaava (III) tai (IV) i 3 62308 P.2 ' /^wCOOH j _ nh2

xFl T tai; XXI

s 2 S COOH

R2 dll) (IV) . . 1 . 2 joissa R 3a R merkitsevät samaa kuin kaavoissa (I) ja (II), jolloin saadaan kaavan (ia) tai (Ha) mukainen johdannainen, R2

\ C00H n—ΓΓ ^NH

JjQC H^sX^OOH

R s r2 (Ia) (Ha) 3 4 joissa R = R = H, ja b) mahdollisesti saatetaan kaavan (Ia) tai (Ila) mukaisen 3 johdannainen reagoimaan kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, 3 jossa R merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuunottamatta vetyä ja X on halogeeni, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ib) tai (Ilb) - ..ax', i2 (Ib) (Ilb) 3 4 joissa R = R / H, ja c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (Ib) tai (Hb) mukainen johdannainen, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) 4 62308 R2 3 A/^ooh r_^x /r3 rjX^ tai ,χΧλ

R \ COOH

R2 (Ic) (He) Λ Λ joissa RJ / H ja R = H, ja d) mahdollisesti esteröidään kaavan (Ic) tai (Ile) mukai-

4 A

nen johdannainen kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R

merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuun ottamatta vetyä, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Id) tai (Ild)

jnf^C00R4 jtjOT

R2 (ld) (Ild) joissa ^ H tai e) vaihtoehtoisesti esteröidään vaiheessa a) saadut kaavan (Ia) tai (Ha) mukaiset johdannaiset yllä mainitulla alkoholilla 4 R OH, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) R2 (le) (Ile) •5 Λ joissa R"3 = H ja R^H ja mahdollisesti kaavan (Ie) tai (Ile) mukaisten johdannaisten annetaan reagoida yllä mainitun kaavan R^X mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (Id) tai (Ild) mukainen johdannainen.

5 62308

Vaiheen a) reaktio, jossa mineraalihappona käytetään edullisesti kloorivetyhappoa tai rikkihappoa, suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa, mutta joissakin tapauksissa voi olla välttämätöntä lämmittää hieman reaktioseosta, esimerkiksi 50°C:een.

Vaiheessa b) johdannaiset (Ia) ja (Ha) saatetaan reagoi-3 maan halogenidin R X kanssa, käyttäen tätä hieman ylimäärin, X:n ollessa edullisesti kloori, bromi tai jodi. Reaktio on edullista suorittaa inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, esimerkiksi etanolissa, tai dimetyyliformamidissa, happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa; reaktiolämpötila on yleensä 60°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.

Kun X on kloori tai bromi, on edullista lisätä katalyyttinen tai stökiometrinen määrä alkalimetallijodidia, kuten kalium-jodidia.

Saadut yhdisteet (Ib) ja (Hb) voidaan hydrolysoida emäksisissä olosuhteissa keittämällä palautusjäähdyttäen alkanoliliuot-timessa, kuten metanolissa tai etanolissa, alkalimetallihydroksi-din, kuten natriumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Ie) ja (Ile).

Jälkimmäiset voidaan esteröidä keittämällä palautusjäähdyt- 4 täen kaavan R OH mukaisessa alkoholissa kaasumaisen kloorivedyn läsnä ollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Id) ja (Ild).

Edellä mainitun vaihtoehdon mukaan yhdisteet (Ia) ja (Ha) 4 voidaan esteröidä suoraan keittämällä palautusjäähdyttäen kaavan R -OH mukaisessa alkoholissa kaasumaisen kloorivedyn läsnä ollessa, jolloin saadaan johdannaiset (Ie) ja (Ile), jotka voidaan vuorostaan muuttaa yhdisteiksi (Id) ja (Ild) kondensoimalla kaavan R2X mukaisella halogenidilla yllä mainituissa olosuhteissa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvittavat kaavan (III)

tai (IV) mukaiset alaniinit (R1 = H tai Hal; R2 = H) ja kaavan III

1 2 tai IV mukaiset seriinit (R = H tai Hal; R = OH) voidaan valmistaa seuraavasti: -/3- (2-tienyyli)-alaniini on kaupallinen tuote, joka voidaan valmistaa K. Dittmerin, W. Herzin ja J. S. Chambersin mukaan, J.

Biol. Chem. 1946, 166, 541.

-β (2-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa G. Weitnauerin mukaan, Gazz. Chim. Ital. 1951, 81, 162.

6 62308 -β-(5-kloori-2-tienyyli)-alaniini voidaan valmistaa F.

Crowen ja F. F. Nordin mukaan, J. Org. Chem. 1950, 15, 688.

-β- (5-kloori-2-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 5-kloori-2-tienaldehydiä soveltaen yllä mainittua G. Weitnauerin menetelmää: saadaan valkoisia kiteitä, sp. (haj.) 200-205°, saanto: 83 %.

- β-(3-tienyyli)-alaniini voidaan valmistaa J. Shapiran, R. Shapiran ja K. Dittmerin mukaan, J. Am. Soc., 1953, 75, 3655.

-β-(3-tienyyli)-seriini voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineena 3-tienaldehydiä soveltaen yllä mainittua G. Weitnauerin menetelmää. Saadaan valkoisten kiteiden muodossa oleva hydroklori-di, sp. 241°.

Muut kaavojen (III) ja (IV) johdannaiset voidaan valmistaa jollakin edellä mainituista menetelmistä.

Kaikilla käytetyillä seriineillä on treo-konfiguraatio, ja siksi johdannaisina saaduilla kaavojen (I) ja (II) mukaisilla tieno-pyridiineillä on cis-konfiguraatio.

Happoadditiosuolat mineraalihappojen (kloorivetyhappo, rikkihappo jne.) ja orgaanisten happojen (maleiinihappo, jne.) kanssa voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet

Seuraavassa esitetyistä farmakologisten ja toksikologisten kokeiden tuloksista ilmenee keksinnön mukaisesti valmistettujen johdannaisten ominaisuudet, erityisesti niiden vähäinen myrkyllisyys, erinomainen siedettävyys sekä niiden verihiutaleiden kasaantumista estävä sekä veren suspendoitumista ja veritukosten syntymistä estävä vaikutus.

I - Toksikologinen tutkimus

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etunaan erinomainen siedettävyys ja vähäinen myrkyllisyys. Niinpä LDgQ/24h/eläimen paino-kg, määritettynä hiirillä Millerin ja Tainterin menetelmällä, annettaessa yhdiste suun kautta, on suurempi kuin 350 mg kaikilla johdannaisilla.

Samalla menetelmällä ja annettaessa yhdiste suonensisäisesti, LD50/24h/eläimen paino-kg on esimerkiksi 118 mg esimerkin 1 johdannaisella, 235 mg esimerkin 2 johdannaisella, 180 mg esimerkin 23 johdannaisella ja 325 mg esimerkin 25 johdannaisella.

Toisaalta akuutin, kroonisen, sub-kroonisen ja myöhemmin 62308 ilmenevän myrkyllisyyden selville saamiseksi eri eläinlajeilla suoritetut kokeet eivät osoittaneet minkäänlaista paikallista tai yleistä vastavaikutusta, minkäänlaisia häiriöitä säännöllisesti suoritetuissa biologisissa tarkastuksissa eikä minkäänlaista epäsäännöllisyyttä mikroskooppisissa ja makroskooppisissa tutkimuksissa eläimillä, jotka kokeiden päätteeksi tapettiin ja joille suoritettiin ruumiinavaus.

II - Farmakologinen tutkimus 1°) Verihiukkasten kasautumista estävä vaikutus

Wistar-sukuisilta rotilta otetaan verinäyte kaulasuonesta. Käyttäen tätä verta, johon oli lisätty sitraattia ja joka oli sentrifugoitu muodostetaan 600 000 + 20 000 verihiutaletta ml:ssa sisältävä plasma, joka käytetään kaikissa aggregaatiomäärityksissä.

a) ADP:llä indusoidun verihiukkasten kasautumisen määri-

Lisätään 0,4 ml plasmaa silikoniputkeen, jossa on siliko-nimagneettisauva. Putki pannaan aggregometriin, joka on kytketty optisen tiheyden muutoksia rekisteröivään laitteeseen. Kun valon transmissio on saavuttanut stabiilin arvon, lisätään putkeen 0,5 ml liuosta, joka sisältää 10 /umoolia ADP:tä (adenosiinidifosfaatti).

Verihiutaleiden kasautuminen aiheuttaa silloin valon transmission lisääntymisen, jota seuraa vastaava pieneneminen hajoarais-vaiheessa.

Näin määritetty optisen tiheyden maksimaalinen vaihtelu luonnehtii kasautumisen voimakkuutta.

b) Kollageenilla indusoidun verihiukkasten kasautumisen määritys ADP-liuos korvataan kollageeniliuoksella (nautaeläimen jänteistä uutettu).

c) Tulokset Käytettiin 20 rotan koe-eriä, kunkin erän saadessa yhtä testattavaa johdannaista suun kautta, annostuksen ollessa 100 mg/kg. Näissä kahdessa tutkimuksessa saadut merkitsevimmät tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I, joka ilmoittaa verihiutaleiden kasautumisen estoprosentin laskettuna suhteessa vertailukoe-erän tuloksiin kolme tuntia käsittelyn jälkeen.

8 62308

Taulukko I

Verihiukkasten kasaantumista estävä vaikutus Käsittely Esto-prosentti

Johdannainen esimerkistä: ADP Kollageeni 1 63,8 95,8 4 63,1 91,3 5 62,3 90,5 8 61,8 90,4 10 62,2 92,1 11 60,5 91,6 12 61,6 90,8 13 64,4 96,1 17 61,2 92,0 20 60,4 91,5 23 63,9 95,2 25 61,6 92,4 28 60,8 , 90,2 29 62,7 92,7 30 62,4 93,0 2°) Veren suspendoltumista estävä vaikutus Tämä vaikutus tutkittiin sekä in vitro että in vivo rotilla.

1 - Tutkimus in vitro

Kolme kertaa pestyjä rotan verisoluja laimennetaan suhteessa 1/250 fysiologisella seerumilla. Kuhunkin viiteen koeputkeen lisätään 0,6 ml tätä suspensiota ja 0,2 ml fysiologista seerumia. Putkiin lisätään sitten kuhunkin erikseen joko 0,25, 50, 100 tai 200 /ug tutkittavaa johdannaista 0,2 ml:ssa liuosta. Tunnin inku-boinnin jälkeen 37°:ssa lisätään 0,2 ml protamiinisulfaatin liuosta (pitoisuus 125 ug/ml), ja sitten inkuboidaan vielä puoli tuntia 37°:ssa. Kunkin putken sisältämät solut tutkitaan sitten Mallases-menetelmällä ja merkitään muistiin vapaiden solujen ja muodostuneiden kahden, kolmen, neljän, viiden jne. solun joukkojen prosenttimäärät. Tämän "ehkäisevän" käsittelyn tulokset käyvät ilmi taulukosta II.

62308 Tämä testi osoittaa keksinnön mukaisten johdannaisten estävän vaikutuksen veren suspendoitumiseen.

Koe toistettiin tarkoituksena tutkia johdannaisten "parantavia" ominaisuuksia; punaiset verisolut saatettiin ensin kosketukseen protamiinisulfaatin kanssa, sitten puolen tunnin inkuboin-nin jälkeen lisättiin 25 jag tutkittavaa johdannaista 0,2 ml:ssa fysiologista seerumia ja tätä toimenpidettä seurasi vielä tunnin inkubointi 37°:ssa.

Saatiin seuraavat tulokset, jotka on esitetty agglomeraat-tien prosenttimäärinä koon funktiona taulukossa III.

Siitä voidaan panna merkille vertailukokeessa vapaille soluille saatujen arvojen ja keksinnön mukaisilla johdannaisilla suoritetuissa kokeissa saatujen arvojen välinen erittäin merkitsevä ero.

1 o 62308 o ta %f-cnif\cvooooooooo r- O ZL 03

(N CM

<i o w mu>c^-fCNOoooooooo w O Λ r- 5 +j to

3 O A, coOO-M-OOOOOOOOO

•^6 lt\ c\j g ^ to

:ja LrcptCMCor-irvOOOOOOOOO

.2 CM CO <- T- •5 s

JOtOt^^-^ CMOOOOOOOOO

6 _ 03, o ^ .¾ CN ^ 5 o to σο^ί-ιπ^οοοοοοοοο il o a, c- >- a ^

g OÄ,tCc-cr\co^OOOOOOOOO

ω ΙΙΛ CO CM

3 w

c MO

nj a-\Ä.O--c0K>OOOOOOOOO

u CM co CM τ α >' I—I i—!

« 'OM OC^T-OOOOOOOOOO

g O Ä £ n ™ 3| r*

Ti . o to oo cm o o o o o o o o o

Γ0 j O Ä CO

M1! to

o 3, COt^LCN-cf-OOOOOOOOO

m co cm

O tO

05 LT\Ä LfCCDCTcOOOOOOOOOO

•H CM co CM

<y

E O to CncnCMOOOOOOOOOO

H O Λ CO

05 CM

1) rH

C O to cor-'M-t^OOOC'OOOOO

o o λ co c •H ·

Iti to

c 03tC7cstLT\CMOOOOOOOOO

c LT\ CD CM

Iti S t-0 o tn ri. vi-tn^-oooooooooo

*3 CM CO CM τι tACltOcOintOlOti-CMcJ-W^O

M KC CM T-

<0 I

V O μ

Min _ 8 .* H (ti 3

m -H rH

¢3, ω o

Iti -H 05 i >, tg -h g ^ M 3 jl>

Om « a > rH -pj o v— CM |C\ S Iti M T- CM fC\ vi- LCC VO r~- CO oc T- T- T- T-

« SS

11 62308 CT» C'-O'iCM»— oooooo

C\J CO

F- C-OtAOOOOOOO

a ^ CO ^

UI

G

4J

G

d CO C0CMCMOOOOOOO

rt CM CO - > :rt > :rt 4->

m :ro ΚΛ ΙΓΝ O ΧΓ ^— O O O O O O

+J CM CO r- rt w

4-1 ‘H

U) Ai H f-* P 0) 3 e

4J -H

•w ω ir\ C— τ-(\ΙΟΟΟΟΟΟΟ O V r- CO Ι Ό C g

Sr

Cu G

ω -h -

0 rO

M C

G

G Jö ιλ cocninOOOOOOO

cd V, - ω

M -G

Q) O

> ^

H

H u> u0^-rrvOOOOOOO

0 “ - 1 g r—I φ

3 «P

rt 5 .

EH 3 r- *m-CMK-\^-000000.£ CO T- >1 -

G

3 G.

X

-} vOCMCTiCOC-CncOt^^-r-^

r-l fO CM

s ti I £ 2 3 jj rt - §

Il us I

ti** rt o .¾ as « T- CM K\ en co . C'- CO O'! O ti 12 6 2 3 0 8 2 - Tutkimus in vivo 200-300 g:n painoisia Wistar-rottia nukutetaan pentobarbitaa-lilla (2,5 mg/kg i.p.)· Keskisen vatsapeitteen avaamisen jälkeen vedetään suolenmutka ulos liepeineen ja asetetaan se 37°:iseen Ringe-rin liuokseen avoimeen petrimaljaan käänteismikroskoopille (25 x 10). Suoliliepeen valtimoita tutkittaessa voidaan todeta normaali veren*·' kierto. Annettaessa 25 mg/kg protamiinisulfaattia suorana ruiskeena kaulavaltimoon. Suspendoitumista havaitaan useissa pikkuvaltimoissa aiheuttaen salpauksia.

0,2 ml liuosta, joka sisältää joko 1 mg/ml tai 0,1 mg/ml tutkittavaa johdannaista, ruiskutetaan sitten kaulasuoneen. Vertailu-eläimet saavat ainoastaan 0,2 ml fysiologista seerumia.

Kymmenellä eläimellä havaitut keskimääräiset tulokset olivat seuraavat: 1 mg:n/ml ruiskeella tukittavaa johdannaista havaitaan: - Suspensiokohtien häviäminen 4-8 minuutissa sekä parietaali-sen plasmavirran ja aksiaalisen soluvirran normaalin kierron palautuminen .

- Vertailueläimellä suspensiokohdat säilyvät.

0,1 mg:n/ml ruiskeella tutkittavaa johdannaista havaitaan: - Suspensiokohtien häviäminen samoissa aikarajoissa; normaali virtaus palautuu kuitenkin hitaammin.

- vertailueläimillä suspensio säilyy.

On siis ilmeistä, että keksinnön mukaisilla johdannaisilla on voimakas suspendoitumista estävä vaikutus sekä in vitro että in vivo.

3°) Veritukoksia estävät ominaisuudet Käytetty menetelmä perustuu Friedmanin (Amer. J. Med. Sei.

253, 83, 1967) kuvaamaan menetelmään. Kun naaraspuoliset 200-300 g:n painoiset Wistar-sukuiset rotat on nukutettu eetterillä ja niiden keskinen vatsanpeite on avattu, paljastetaan alempi onttolaskimo. Terävä, 1,8 cm pitkä metallinen spiraali viedään sisään suoneen munuaisiin johtavan haarautuman kohdalle tehdystä reiästä ja "ruuvataan" sisään kohti lonkkasuonia, 5 tuntia myöhemmin eläin nukutetaan uudestaan eetterillä. Alempi onttolaskimo sidotaan spiraalin ylä- ja alapuolelta, samoin kuin näiden kahden sidoksen väliin jäävät sivuhaarat. Spiraali ja siihen kiinnittynyt veritukos otetaan ulos tekemeällä onttolaskimon seinämään mahdollisimman pieni aukko kyseiselle välille; se kuivataan sitten imeyttämällä useita kertoja suodatin tinapaperilla ja punnitaan ensimmäisen kerran. Heti sen jälkeen spiraalista 6230 8 erotetaan veritukos pitämällä sitä fysiologisessa seerumissa, sitten spiraali! kuivataan ja punnitaan uudestaan. Painojen erotus ilmaisee veritukoksen painon. Tämän tukoksen histologinen tutkimus paljasti, että se sisälsi valkoisia verisoluja.

Kymmenen rotan koe-eriä käsiteltiin antamalla kullekin ruuansulatuskanavan kautta yhtä tutkittavista johdannaisista 48 tuntia, 24 tuntia ja 2 tuntia ennen metallispiraalin asennusta. Näytteidenotto suoritettiin 5 tuntia asennuksen jälkeen.

Dipyridamolilla ja asetyylisalisyylihapolla suoritettiin samanlaisia kokeita.

Tulokset on koottu taulukkoon IV: todetaan, että dipyridamolilla ei ole mitään vaikutusta, asetyylisalisyylihapolla on heikko vaikutus, kun taas keksinnön mukaisilla johdannaisilla on merkittävä veritukoksia estävä vaikutus.

Taal-ukko IV

Veritukoksia estävä vaikutus

Annettu tuote__Annos__Kehon paino__Tukoksen paino_ vertailukoe - 248 g 3,75 mg + 0,20 johdannainen esim. 1 200 mg/kg 237g 1,95 mg +0,13 johdannainen esim. 6 200 mg/kg 245g 1,85 mg +0,12 johdannainen esim. 15 200 mg/kg 243 g 1,89 mg + 0,14 johdannainen esim. 22 200 mg/kg 250 g 1,82 mg + 0,12 johdannainen esim. 24 200 mg/kg 245 g 1,88 mg + 0,13 johdannainen esim. 27. 200 mg/kg 242 g 1,95 mg + 0,14 dipyridamoli 200 mg/kg 248 g 3,75 mg + 0,32 asetyylisalisyylihappo 200 mg/kg 243 g 3,13 mg + 0,24

Saadut tulokset osoittavat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyvän siedettävyyden ja verihiukkasten kasautumista estävät, veren suspendoitumista ja veritukosten syntymistä estävät ominaisuudet, jotka tekevät niistä varsin käyttökelpoisia ihmis-ja eläinlääketieteessä.

62308 14

Seuraavat esimerkit, jotka eivät ole rajoittavia, annetaan keksinnön kuvaamiseksi.

Esimerkki 1 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava (Ila); R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = H)

Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 72 tunnin ajan typpikaasussa liuosta, joka sisältää 205 g (1 mooli) β-(2-tienyyli)-seriiniä 1 200 3 3 cm :ssä formaldehydin 35-%:ista vesiliuosta ja 1 100 cm :ssa 0,5-n rikkihappoa. Saatu vaalean beigen värinen saostuma pestään kohtuullisella määrällä vettä ja kuivataan vakuumissa: tuotteen sp. ^260°C (102,5 g). Suodokseen lisätään tarkalleen reaktiossa käytetyn rikki-happomäärän neutraloimiseen tarvittava määrä natriumhydroksidia.

Saatu uusi saostuma suodatetaan, pestään pienellä määrällä vettä, sitten etanolilla ja eetterillä ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan toinen erä (43,5 g) haluttua tuotetta. Kokonaissaanto 73 %.

Esimerkki 2 6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava 12 3 4

Ila; R = R = R = R* = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β- (2-tienyyli) -alaniinia.

Valkoisia kiteitä: sp. >260° (H20); saanto 76 %.

Esimerkki 3 6-karboksi-2-kloori-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = OH; R3 = R4 = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena (5-kloori-2-tienyyli)-seriiniä.

Valkoisia kiteitä: sp. 260°; saanto 43 %.

Esimerkki 4 6-karboksi-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = R3 = R4 = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β-(5-kloori-2-tienyyli)-alaniinia.

Valkoisia kiteitä: sp. >260°, saanto 75 %.

Esimerkki 5 5-karboksi-4-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (2,3-c)-tienopyridiini (kaava Ia; R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineina β-(3-tienyyli)-seriiniä.

15 62308

Valkoisia kiteitä: sp. 260°, saanto 75 %.

Esimerkki 6 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava 12 3 4 la? R = R = R = R = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti käyttäen lähtöaineena β-(3-tienyyli)-alaniinia.

Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp.> 260°, saanto 87 %.

Esimerkki 7 5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (3 , 2-c) -tieno-pyridiini (kaava Ilb; R* = H; R3 = OH; R3 = R4 = bentsyyli)

Seosta, joka sisältää 20,5 g (0,103 moolia) esimerkin 1 6-kar-boksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä, 28,4 g 3 (0,206 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 mg kaliumjodidia 150 cm :ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 80°:ssa 30 minuuttia. Lisätään 26,07 g (0,206 moolia) bentsyylikloridia ja sekoitetaan neljän tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan mineraalisuolat ja pestään ne etanolilla, haihdutetaan suodos kuiviin ja liuotetaan jäännös eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy muutetaan hydrokloridik-si ja kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etanolista: valkoisia kiteitä: sp. 175-185°, saanto 52 %.

Esimerkki 8 5-o-klooribentsyyli-6-o-klooribentsyylioksikarbonyyli-7-hydrok-si-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ilb; R^ = H; R3 = OH; R3 = R^ = o-klooribentsyyli).

Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyri-diiniä ja o-klooribentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 160-180° (isopropanoli), saanto 48,5 %.

Esimerkki 9 5-o-metyylibentsyyli-6-o-metyylibentsyylioksikarbonyyli-7- hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R1 = 2 3 4 H; R = OH; R = R = o-metyylibentsyyli).

Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 6-karboksi-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyri-diiniä ja o-metyylibentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 180-190° (isopropanoli-etanoli), saanto 48 %.

16 6 2 3 0 8

Esimerkki 10 4-hydroksi-5-o-fluoribentsyylioksikarbonyyli-6-o-fluoribentsyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R^ = H; R2 = OH; 3 4 R = R = o-fluoribentsyyli).

Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 4-hydroksi-5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 5) ja o-fluoribentsyylikloridia.

Hydrokloridi: vaalean keltaisia kiteitä, sp. 175° (etanoli), saanto 57 %.

Esimerkki 11 4- hydroksi-5-bentsyylioksikarbonyyli-6-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro- (2,3-c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R1 = H; R2 = OH; R2 = R4 = bentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 10 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 4-hydroksi-5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(2,3-c)-pyridiiniä ja bentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 160-165° (etanoli/di-isopropyylieetteri), saanto 47 %.

Esimerkki 12 5- bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava lib; R =R = H; R =R = bentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina esimerkin 2 mukaista 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä ja bentsyylikloridia.

Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 135-140° (isopropanoli), saanto 65 %.

Esimerkki 13 5-o-klooribentsyyli-6-o-klooribentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^" = R2 = H; R2 = R4 = o-klooribentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämättä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja o-klooribentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 120-130° (etanoli-isopropanoli), saanto 20 %.

Esimerkki 14 5-p-metoksibentsyyli-6-p-metoksibentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12 3 4 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lib; R =R = H; R = R = p-metoksibentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella taval- 17 62308 la käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridiiniä ja p-metoksibentsyylikloridia. Emäs: valkoisia kiteitä: sp. = 72°~(isopropanoli), saanto: 31 %.

Esimerkki 15 5-p-nitrobentsyyli-6-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12 3 4 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava ITb; R =R = H; R = R = p-nitrobentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja p-nitrobentsyylikloridia. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 122° (asetonitriili), saanto 51,5 %.

Esimerkki 16 5-o-syanobentsyyli-6-o-syanobentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7- 12* 3 tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb* R = R = H; R = 4 R = o-syanobentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja o-syanobentsyylikloridia. Emäs: valkoisia kiteitä: sp. 107° (isopropanoli-asetonitriili), saanto 44 %.

Esimerkki 17 5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6-(3,4,5-trimetoksibentsyylioksi-karbonyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ilb; R"*· = R^ = H; R^ = R^ = 3,4,5-trimetoksibentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja (3,4,5-trimetoksi)-bentsyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 150-170° (etanoli), saanto 12 %.

Esimerkki 18 5-butyyli-6-butoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^ = R^ = H; R^ = R^ = butyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja butyylikloridia. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 141° (isopropanolidi-isopropyylieetteri) saanto 46 %.

Esimerkki 19 5-fenetyyli-6-fenetyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava Hb) ; R = R = H} R = R = fenetyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 12 kanssa yhdenmukaisella taval- 62308 18 la käyttämällä lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2- c)-pyridiiniä ja fenetyylikloridia. Oksalaatti: valkoisia kiteitä: sp. 160° (etanoli), saanto 17 %.

Esimerkki 20 5-bentsyylioksikarbonyyli-6-bentsyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3- 12 3 4 c)-tieno-pyridiini (kaava Ib; R = R =H;R = R = bentsyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 5-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(2,3-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 6) ja bentsyylikloridia.

Hydrokloridi: vaalean keltaisia kiteitä: sp. 135-140° (isopropa-noli), saanto 53 %.

Esimerkki 21 2-kloori-5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6, 7-tetra-hydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Hb; R^ = Cl; R^ = H; R^ = = bentsyyli)

Saadaan menettelemällä esimerkin 7 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineina 2-kloori-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä (esimerkki 4) ja bentsyylikloridia.

Hydrokloridi: beigen värisiä kiteitä: sp. 140-160°, saanto 56 %. Esimerkki 22 5-bentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridii-ni (kaava Ile; R^ = R^ = H; R^ = bentsyyli; R^ = H)

Keitetään palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan liuosta, joka sisältää 8 g (0,02 moolia) esimerkin 12 mukaista 5-bentsyyli-6-bents- yylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiinin hydro- 3 3 kloridia ja 7 cm natriumhydroksidia (d-1,38) 70 cm :ssa etanolia.

Saatu saostuma liuotetaan lisäämällä jääetikkaa. Haihdutetaan kuiviin ja sen jälkeen jäännös uutetaan metyleenikloridilla ja vedellä.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa dime- tyyliformamidista. Valkoisia kiteitä: sp. 230°, saanto 69,5 %.

Esimerkki 23 5-o-klooribentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno- 12 3 4 pyridiini (kaava Ile, R = R = H; R = o-klooribentsyyli; R = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineena 5-o-klooTibentsvvli-6-o-klooribentsyyli-oksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)pyridiiniä. Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 175-180° (etanoli), saanto 55 %.

19 62308

Esimerkki 24 5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro- 12 3 (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava Ile; R = R = H; R = 3,4,5—trimetok- 4 sibentsyyli; R = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineena 5-(3,4,5—trimetoksibentsyyli)-6-(3,4,5-tri-metoksi)-bentsyylioksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2-c)-pyridiiniä. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 199° (isopropanolidi-isopropyylieetteri) saanto 57 %.

Esimerkki 25 5-metyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tienopyridiini (kaava Ile; R1 = R2 = H; R3 = metyyli; R4 = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla (7). Hydrokloridi: valkoisia kiteitä: sp. 180-200°, saanto 79 %.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, joka sisältää 20,5 g (0,103 moolia) 6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno-(3,2-c)-pyridiiniä (esimerkistä 2), 28,4 g (0,206 moolia) kaliumkarbonaattia ja 200 mg kaliumjodidia 150 ml:ssa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan 80°C:ssa 30 minuuttia. Seos jäähdytetään, minkä jälkeen lisätään metyylijodidia (29,8 g, 0,210 moolia), ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Epäorgaaniset suolat suodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Muodostunutta öljy-mäistä tuotetta (saanto 47 %) käytetään sellaisenaan ilman lisä-puhdistusta .

Esimerkki 26 5-bentsyyli-6-karboksi-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- 12 3 4 tieno-pyridiini (kaava Ile; R = Cl; R = H; R = bentsyyli; R = H)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 22 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttämällä lähtöaineena 5-bentsyyli-6-bentsyylioksikarbonyyli-2-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-(3,2-c)-pyridiiniä. Emäs: beigen värisiä kiteitä: sp. 205°, saanto 45 %.

Esimerkki 27 2-kloori-5-bentsyyli-6-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro 1 2 3 (3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lid; R = Cl; R =H;R = bentsyyli; R4 = etyyli)

Annetaan heikon kloorivetykaasuvirran kuplia 450 mg (1,46 milli-moolia) esimerkin 26,2-kloori-5-bentsyyli-6-karboksi-4,5,6,7-tetra-

O

hydro- (3,2-c)-tieno-pyridiiniä 5 cm :ssa absoluuttista etanolia sisäl- 20 62 30 8 tävään liuokseen, jota samalla keitetään palautusjäähdyttäen. 90:n minuutin keittämisen jälkeen saatu saostuma liuotetaan lisäämällä vettä, tehdään seos emäksiseksi ammoniakilla ja uutetaan eetterillä. Eetteri-uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy muutetaan hydrokloridiksi ja kiteytetään uudelleen isopropanolilla: beigen värisiä kiteitä, sp. 130-140°, saanto 46 %.

Esimerkki 28 5-metyyli-6-etoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- tieno-pyri-diini (kaava Tld; R1 = H; R2 = H; R3 = metyyli; R4 = etyyli)

Yhdiste valmistetaan esimerkin 27 kanssa yhdenmukaisella tavalla käyttäen lähtöaineena esimerkin 25 mukaista 5-metyyli-6~karboksi-4,5,6,- 7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä.

Emäs: vaalean keltainen öljy:kp. 1 mm 105°, saanto 15 %.

Esimerkki 29 2-kloori-5-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)- tiesno-pyri-diini (kaava Ila; R1 = Cl; R2 = H; R3 = H; R4 = metyyli)

Annetaan heikon kloorivetykaasuvirran kuplia 4,5 g 2-kloori-6-karboksi-4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiiniä 50 cm3:ssa metano-lia sisältävään suspensioon, jota samalla keitetään palautusjäähdyttäen. Tunnin keittämisen jälkeen poistetaan vähäinen määrä liukenematonta ainetta suodattamalla ja haihdutetaan suodos kuiviin. Jäännös, uudelleen kiteytettynä isopropanolista, antaa likaisen valkeita kiteitä, jotka muuttuvat tahnaksi 190-200°:ssa, saanto: 52 %.

Esimerkki 30 2-kloori-5-o-klooribentsyyli-6-metoksikarbonyyli-4,5,6,7-tetra-hydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini (kaava lid; R3, = Cl; R2 = H; R3 = o-klooribentsyyli: R4 = metyyli)

Kuumennetaan 100°:ssa 21 tunnin ajan seosta, joka sisältää 2,1 g (7,86 millimoolia) esimerkin 29 mukaista 2-kloori-6-metoksi-karbonyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-(3,2-c)-tieno-pyridiini-hydrokloridia 1,27 g (7,86 millimoolia) o-klooribentsyylikloridia ja 1,1 g (7,85 millimoolia) 3 natriumkarbonaattia 20 cm :ssa dimetyyliformamidia. Seoksen jäähdytetään ja mineraalisuolat suodatetaan pois, pestään etanolilla, haihdutetaan suodos kuiviin ja liuotetaan jäännös eetteriin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, öljymäinen jäännös muutetaan hydrokloridiksi, joka kiteytettynä uudelleen isopropanoli di-isopropyylieetteri-seoksesta antaa valkoisia kiteitä: sp. 125-130°, saanto 39 %.

Claims

21 62308 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I ja II mukaisten 4,5,6, 7-tetrahydro/2,3-c/- ja -/3,2-c/-pyridiinien 5- tai 6-karboksi-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, . CQOR4 R2 (I) »D 1. joissa kaavoissa R on vety tai halogeeni, edullisesti kloori; R on 3 4 vety tai hydroksyyliryhmä; R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat kumpikin vetyjä tai fenyyli-Cl-C6-alkyyliryhmiä, joiden fenyyliosa on mahdollisesti substituoitu yhdellä halogeeniatomi11a tai Cl-C6-alkyyliryhmällä tai hydroksi-, nitro-, syano- tai trifluori-metyyliryhmällä tai 1-3 Cl-C6-alkoksiryhmällä, tunnettu siitä, että siinä a) vesiliuoksessa vahvan mineraalihapon läsnäollessa konden-soidaan formaldehydillä yhdiste, jolla on kaava (III) tai (IV) R2 /γ“ |-, R2 (III) <lv) 1.2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin kaavoissa (I) ja (II), jolloin saadaan kaavan (Ia) tai (Ha) mukainen johdannainen, 62308 f2 ^ r-fY ··> XXa Ji NH R s roon R s r2 (Ia) (Ha) 3 4 joissa R = R = H, ja b) mahdollisesti saatetaan kaavan (Ia) tai (Ila) mukaisen 3 johdannainen reagoimaan kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, 3 jossa R merkitsee samaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuunottamatta vetyä ja X on halogeeni, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ib) tai (Ilb) jnic1 R s R S N COOR R2 (Ib) (Ilb) 3 4 joissa R = R ^ H, ja c) mahdollisesti hydrolysoidaan kaavan (Ib) tai (Hb) mukainen johdannainen, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) Ϋ R3 /cooh /X s R2 dc) <I*C> 6 2 3 0 8 23 3.4 joissa R /H ja R = H, ja d) mahdollisesti esteröidään kaavan (le) tai (Ile) mukainen 4 4 johdannainen kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R merkitsee scimaa kuin kaavoissa (I) ja (II) lukuun ottamatta vetyä, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Id) tai (Ild) γίΓτ C00R tai joCX rJLsA^\r3 r S (Id) (Iia) joissa R^ / R4 φ H tai ej vaihtoehtoisesti esteröidään vaiheessa a) saadut kaavan (Ia) 4 tai (Ha) mukaiset johdannaiset yllä mainitulla alkoholilla R OH, jolloin saadaan johdannainen, jolla on kaava (Ie) tai (Ile) r2 yN rp-jf Ψ Π—\ tai 1/\SX^>^\C00R JL a^h r l2 ΈΓ ^ K (Ile) (ie) joissa R^ = H ja R^j^H ja mahdollisesti kaavan (Ie) tai (Ile) mukais-ten johdannaisten annetaan reagoida yllä mainitun kaavan R X mukaisen halogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (Id) tai (Ild) mukainen johdannainen. 24 6 2 3 0 8 Patentkrav- Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5-eller 6-karboxiderivat av 4,5,6,7-tetrahydroi/2,3-c7~ och -/3,2-c7“ pyridiner med formlerna I och II, samt syraadditionssalter därav, Ä, CQOR4 R2 (I) <”> i vilka formeler betecknar väte eller halogen, företrädesvis klor; 2 3 4 R är väte eller en hydroxigruppj R och R , vilka kan vara identiska eller olika, betecknar vardera väte eller en Cl-C6-alkylgrupp eller en fenyl-Cl-C6-alkylgrupp eventuellt substituerad i fenyldelen med en halogenatom eller en Cl-C6-alkylgrupp eller en hydroxi-, nitro-, cyano- eller trifluormetylgrupp eller 1-3 Cl-C6-alkoxigrupper, kännetecknat därav, att man a) i vattenlösningen med formaldehyd och i närvaro av en stark mineralsyra kondenserar en förening med formeln (III) eller (IV) R2 JnSn^cooh _ nh2 ,‘JU X «ΧΧ'Λ». R2 (HX) UV) 1 2 väri R och R har samma betydelse som i formlerna (I) och (II), för erhällande av ett derivät med formeln (Ia) eller (TIa) 25 62 308 r2 ^ C00H π—ij nh XX ^NH eller R1//^S''^SA^^^ R S r2 (la) (Ila) 3 4 väri R = R = H ·, och b) eventuellt omsätter derivatet med formeln (la) eller (Ila) 3 3 med en halogenid med formeln R X, väri R har samma betydelse som i formlerna (I) och (II) med undantag av väte och X är halogen, för erhctllande av ett derivat med formeln (I ) eller (II ) I? ώ/COOR3 eller \R3 biA 3 ' s R S N COORJ l2 (lb) (lib) vari R^ = R^H; och c) eventuellt underkastar derivatet med formeln (lb) eller (lib) en hydrolys för erhällande av ett derivat med formeln (Ic) eller (lie) R2 \ R3 .x€C R2 (IC) (He)