Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 4,5,6,7-czterowodorotieno (2,3-c) i (3,2-c)pirydyn dajacych sie uzyc w lecznictwie.Nowe pochodne wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wzór ogólny 1 lub 2 w których to wzorach R1 oznacza wodór lub chlorowiec a zwlaszcza chlor, R2 ozna¬ cza wodór lub grupe hydroksylowa a R3 i R4 które moga byc takie same lub rózne oznaczaja kazdy z nich wodór albo rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowynT przez co najmniej jeden (zwlaszcza 1—3) atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cy- janowa lub trójfJuorometylowa. «.Wynalazek obejmuje takze wytwarzanie soli addycyjnych pochodnych o wzorze 1 lub 2 z kwasami nieorganicznymi lub organicznych o wzorze 1 lub 2 z kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi. Zwiazki takie moga byc stosowane jako leki lub jako pólprodukty do syntez.W patentach francuskich 2 215 948 i 2 312 247 opisano juz pochodne 4,5,6,7-cZterowodorotienopirydyn ale zaden z tych patentów nie opisuje wytwarzania tego rodzaju po¬ chodnych zawierajacych grupe karboksylowa COOR* w pozycji orto wzgledem atomu azotu w pierscieniu piry¬ dynowym.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub 2, który polega na tym, ze: a) w roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie z formaldehydem zwiazek 15 20 25 30 o wzorze 3 luj? 4, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej dla wzorów 1 i 2, otrzymujac zwiazek o wzorze 5 lub 6 w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzorów li 2, b) pochodna o wzorze 5 lub 6 ewentualnie poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze R3X w którym R3 ma zna¬ czenie takie samo jak we wzorze 1 i 2 z wyjatkiem wodoru a X jest chlorowcem, otrzymujace w ten sposób pochodna 0 wzorze 7 lub 8, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 i 2, R3 ma wyzej podane znaczenie, c) pochodna o wzorze 7 lub 8 poddaje sie ewentualnie hydrolizie, uzyskujac przez to zwiaze^ o wzorze 9 lub 10, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 i 2, R3 ma znaczenie podane dla wzoru 1 i 2 z wyjatkiem wodoru, oraz d) pochodne o wzorze 9 lub 10 ewentualnie estryfikuje sie za pomoca alkoholu o wzorze R4OH, w którym R4 ma znaczenie podane dla wzorów 1 i 2 z wyjatkiem wodoru, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lub 2.Wedlug wariantu sposobu otrzymane w etapie a) zwiaz¬ ki o wzorze 5 lub 6 estryfikuje sie wyzej wymienionym alkoholem R4OH, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzorów 1 i 2, a R4 ma znaczenie podane dla wzoru 1 i 2 z wyjatkiem wodoru oraz ewentualnie zwiazki o wzorze 11 lub 12 poddaje sie reakcji z wyzej wymienionym halogen¬ kiem o wzorze R3X w celu uzyskania zwiazków o wzorze 1 lub 2. Reakcja etapu a), w której kwasem nieorganicznym jest zwlaszcza kwas solny lub kwas siarkowy, przebiega zazwyczaj w temperaturze pokojowej ale w niektórych przypadkach moze byc konieczne lekkie ogrzewanie sro- 118 048118 048 3 dowiska reakcyjnego na przyklad do temperatury 50°C.W etapie b) zwiazki o wzorze 5 i 6 poddaje sie reakcji z halogenkiem R3X, korzystnie w lekkim nadmiarze, przy czym X korzystnie stanowi chlor, brom lub jod. Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku takim jak nizszy alkanol, na przyklad etanol lub dwumetylo- formamid w obecnosci srodka zabezpieczajacego kwas, takiego jak weglan metalu alkalicznego na przyklad weglan potasu. Temperatura reakcji przewaznie zawarta jest po¬ miedzy 60 °C a temperatura wrzenia uzytego rozpuszczal¬ nika. Gdy X oznacza chlor lub brom, to mozna korzystnie dodac katalitycznej lub stechiometrycznej ilosci jodku metalu alkalicznego jak np. jodku potasu.Otrzymane zwiazki o wzorze 7 i 8 mozna poddac zasa¬ dowej hydrolizie, ogrzewajac je pod chlodnica zwrotna we wrzeniu w rozpuszczalniku alkanolowym np. takim jak metanole lub etanol w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego np. wodorotlenku sodu, wskutek czego uzys¬ kuje sie zwiazki o wzorze 9 i 10. Te ostatnie mozna z kolei zestryfikowac poprzez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna we wrzeniu z alkoholem o wzorze R4OH, w obecnosci gazowego chlorowodoru, przez co otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 i 2.Wedlug podanego uprzednio wariantu mozna takze zestryfikowac bezposrednio zwiazki o wzorze 5 i 6 przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna we wrzeniu z alkaholem o wzorze R4OH, w obecnosci gazowego chlorowodoru, wskutek czego otrzymuje sie zwiazki o wzorze 11 i 12, które mozna z kolei przeksztalcic w zwiazki o wzorze 1 i 2 poprzez kondensacje z halogenkiem o wzorze R3X w wy¬ zej wymienionych warunkach.Potrzebne w sposobie wedlug wynalazku alaniny o wzorze 3 lub 4 (R1 = H lub chlorowiec; R2 = H) oraz seryny o wzorze 3 lub 4 (Ri = H lub chlorowiec; R2 = OH) mozna otrzymac nastepujaco: fi- (2-tienylo)-analina jest produktem handlowym który mozna wytworzyc wedlug K. Dittmera, W. Herza i J. S.Chambersa, J. Biol. Chem. 1946, 166, 541, fi- (2-tienylo)-seryne mozna wytworzyc* wedlug G. Weit- -nauera, Gazz. Chim. Ital. 1951, 81, 162, /?-(5-chloro-2-tienylo)-analine otrzymuje sie wedlug F. Crowe i F.F. Nord, J. Org. Chem. 1950, 15, 688, fi- (5-chloro-2-tienylo)-seryne mozna wytworzyc z 5- -chlorotiofeno -2-aldehydu dostosowujac wyzej wymieniony sposób G. Weitnauera; biale krysztaly, temperatura top¬ nienia (rozklad) = 200—205 °C, wydajnosc 83 %, fi- (3-tienylo)-alanine mozna otrzymac wedlug J. Shapira, R. Shapira i K. Dittmer, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3655, fi- (3-tienylo)-seryne mozna wytworzyc z tiofeno-3-al- dehydu dostosowujac wyzej wymieniony sposób G. Weit¬ nauera. Chlorowodorek: biale krysztaly, temp. top. = = 241°C.Inne zwiazki o wzorze 3 i 4 mozna wytworzyc za pomoca jednego z podanych uprzednio sposobów.Wszystkie zastosowane seryny maja konfiguracje treo a zatem pochodzace z nich tienopirydyny o wzorze 1 i 2 w którym R2 = OH wykazuja konfiguracje cis.Sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi (kwas solny, siarkowy itd.) lub organicznymi (kwas maleinowy itd.) mozna wytworzyc za pomoca sposobów dobrze znanych fachowcom.Przedstawione ponizej wyniki badan farmakologicznych i toksykologicznych wykazaly wlasciwosci zwiazków, wy- 4 twarzanych wedlug wynalazku a mianowicie niska toksycz¬ nosc i znakomita tolerancje, jak tez dzialanie powstrzymuja¬ ce agregacje plytek krwi, dzialanie zapobiegajace zaczopo- waniu naczyn wlosowatych przez krwinki oraz dzialanie 5 przeciwzakrzepowe. ' Badanie toksykologiczne. Zwiazki wedlug wynalazku odznaczaja sie znakomita toleracja i niska toksycznoscia.A wiec wskaznik DLs0/24 godz./kg ciala zwierzecia ozna¬ czony na myszy metoda Millera i Taintera jest przy po¬ lo dawaniu doustnym wyzszy od 350 mg dla wszystkich po¬ chodnych. Oznaczony ta sama metoda dla drogi dozylnej wskaznik DLs0/24 godz./kg ciala zwierzecia wynosi np. 118 mg dla pochodnej z przykladu I, 235 mg dla pochodnej z przykladu II, 180 mg dla pochodnej z przykladu XXIII 15 i 325 mg dla pochodnej z przykladu XXV. Oprócz tego badania toksycznosci ostrej, chronicznej, subchronicznej i opóznionej przeprowadzone na róznych gatunkach zwie¬ rzat nie wykazaly zadnej reakcji miejscowej ani ogólnej, zadnego zaburzenia w regulacji normalnie przebiegajacych 20 procesów biologicznychjak tez zadnych anomalii w obrazach mikroskopowych i makroskopowych u zwierzat sekcjono- wanych i poddanych ogledzinom po zakonczeniu doswiad¬ czen.Badanie farmakologiczne. 1) Dzialanie powstrzymuja- 25 ce agregacje plytek krwi. Od szczurów rasy Wistar pobiera sie krew z zyly szyjnej. Po zadaniu tejjcrwi kwasem cytry¬ nowym i,po odwirowaniu uzyskuje sie osocze zawierajace 600000±20000 plytek w 1 mm* które sluzy do wszystkich pomiarów agregacji. 30 a) Pomiar agregacji plytek krwi pod wplywem A. D. P.Do silikonowanej probówki z umieszczonym w niej równiez silikonowanym namagnesowanym precikiem wprowadza sie 0,4 ml osocza. Probówke umieszcza sie w agregometrze sprzezonym z aparatem rejestrujacym zmiany gestosci 35 optycznej. Gdy przepuszczalnosc swiatla osiagnie stala wartosc wprowadza sie do probówki 0,5 ml roztworu za¬ wierajacego 10 jum A. D. P. (adenozynodwufosforan).Agregacja plytek krwi powoduje wtedy zwiekszenie prze- , puszczalnosci swiatla a ^nastepnie jej zmniejszenie w fazie 40 dezagregacji. Tak oznaczona maksymalna zmiana gestosci optycznej okresla intensywnosc agregacji. b) Pomiar agregacji plytek krwi pód wplywem kolagenu.Roztwór A. D. P. zastepuje sie roztworem kolagenu (wy¬ ciag ze sciegien wolowych). 45 c) Wyniki: Do badan bierze sie kilka grup szczurów liczacych po 20 osobników i kazdej grupie aplikuje sie doustnie badana pochodna w dawce po 100 mg/kg. Naj¬ bardziej znamienne wyniki otrzymane w trakcie tych 2 prób zestawione sa w ponizszej tablicy, 1 która podaje 50 w procentach uzyskane dzialanie powstrzymujace agregacje plytek krwi w stosunku do grupy kontrolnej po uplywie 3 godzin od zaaplikowania leku. 2) Dzialanie przeciwdzialajace zaczopowaniu naczyn wlosowatych krwinkami. Dzialanie to badano na szczurach 55 in vivo oraz in vitro. a) Badanie in vitro. Przemyte trzykrotnie cialka krwi szczura rozciencza sie fizjologicznym roztworem soli w sto¬ sunku 1:250.-W kazdej z 5 probówek umieszcza sie 0,6 ml tej zawiesiny i 0,2 ml fizjologicznego roztworu soli. Do 60 kazdej probówki dodaje sie nastepnie odpowiednio 0, 25, 50, 100 i 200 //g badanej pochodnej zawartej w 0,2 ml roztworu. Po inkubacji w ciagu jednej godziny w tempera¬ turze 37 °C dodaje sie 0,2 ml roztworu zawierajacego 125 jug/ /ml siarczanu protaminy a nastepnie ponownie inkubuje 65 w ciagu pól godziny w temperaturze 37 °C. Cialka krwi118 048 Tablica 1 Traktowanie pochodna z przykladu: I IV 1 V VIII X XI XII XIII XVII XX XXIII xxv XXVIII XIX xxx Dzialanie powstrzymujace w procentach | A.D.P. | Kolagen | 63,8 63,1 62,3 61,8 62,2 60,5 61,6 64,4 61,2 60,4 63,9 61,6 60,8 62,7 62,4 / 95,8 | 91,3 | 90,5 | 90,4 | 92,1 | 91,6 | 90,8 | 96,1 | 92,0 \ 91,5 | 95,2 | 92,4 | 90,2 | 92,7 1 93,0 | z kazdej probówki bada sie nastepnie w komorze Mallases i zapisuje procent wolnych cialek krwi oraz procent skupisk utworzonych przez 2, 3, 4, 5 itd. cialek krwi.Wyniki takiego traktowania „zapobiegawczego" przed¬ stawione sa w tablicy 2. Badanie to wykazuje wlasciwosci pochodnych wg wynalazku przeciwdzialajace zaczopowaniu naczyn wlosowatych krwinkami. Doswiadczenie powtórzo¬ no wedlug trybu „leczniczego". Czerwone cialka krwi wprowadzono najpierw w zetkniecie z siarczanem protaminy a nastepnie po pólgodzinnej inkubacji dodano 0,2 ml roz¬ tworu zawierajacego 25 ug badanej pochodnej po czym ponownie inkubowano w ciagu jednej godziny w tempera¬ turze 37 °C. Otrzymano nastepujace wyniki przy czym 10 15 io 25 30 35 6 w tablicy 3 podano w procentach ilosci aglomeratów w za¬ leznosci od ich wielkosci. Mozna wiec wnioskowac o duzym znaczeniu róznicy pomiedzy wartosciami znalezionymi dla wolnych cialek krwi z próby kontrolnej i uzyskanymi w przypadku pochodnych wedlug wynalazku. \ b) Badanie in vivo. Szczury rasy Wistar o wadze od 200 do 300 g znieczula sie pentobarbitalem (2,5 mg/kg i.p.). Po centralnej laparatomii wydostaje sie na zewnatrz petle jelitowa z krezka i umieszcza ja w roztworze Ringera w temperaturze 37 °C; znajdujacym sie w otwartej plytce Petriego nad mikroskopem inwersyjnym (25 x 10). Badanie - tetnic krezkowych umozliwia stwierdzenie normalnego krazenia. Po podaniu siarczanu protaminy w ilosci 25 mg/ /kg za pomoca bezposredniego wstrzykniecia do zyly szyjnej nastepuje zaczopowanie naczyn wlosowatych z za¬ stojami w licznych tetniczkach. Wówczas do zyly szyjnej wstrzykuje sie 0,2 ml roztworu zawierajacego albo 1 mg/ml albo 0,1 mg/ml badanej pochodnej.Grupa kontrolna otrzymuje tylko 0,2 ml fizjologicznego roztworu soli. Przecietne wyniki zaobserwowane na 70 zwierzetach byly nastepujace: Po wstrzyknieciu 1 mg/ml badanej pochodnej stwierdza sie: znikniecie w ciagu 4—8 minut punktowego zaczopo- wania naczyn z ponownym pojawieniem sie normalnego krazenia sciennego przeplywu osocza i krwinkowego prze¬ plywu osiowego oraz utrzymywanie sie objawów punkto¬ wego zaczopowania naczyn w grupie kontrolnej. Po wstrzyk¬ nieciu 0,1 mg/ml badanej pochodnej stwierdza sie:.znik¬ niecie w tych samych granicach czasu objawów punktowych i przywrócenie normalnego przeplywu ale mniej szybko oraz utrzymywanie sie zaczopowania naczyn w grupie kontrolnej.Z prób wykonanych in vitro lub in vivo wynika ze po¬ chodne wedlug wynalazku sa zdolne do silnego dzialania przeciwko zaczopowaniu naczyn, 3) Wlasciwosci przeciwzakrzepowe. Zastosowana tu technika oparta jest na opisanej przez Friedmana (Amer.Tablica 2 Wielkosc 1 aglomera¬ tów l 1 (wolne G.R) 1 2 1 3 1 4~~ | 5 6 1 7 8, 1 9 10 11 12 13 Kon¬ trola 35 22 13 6 5 3 5 4 2 4 2 1 0 Pochodna i I 25 Mg 64 25 11 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 50.[ Ug 69 24 5 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 przykladu 100 ug 86 7. 4 3 0 0 0 0 0 0 0 0 o 200 Mg 89 9 2 . 9 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 Pochodna z przykladu XIII 25 Ug 65 26 9 0 0 . 0 0 ,0 0 0 0 0 0 50 Mg 68 23 5 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100 Mg 87 8 3 2 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 1 200 Mg 90 9 1 0 ' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 „ Pochodna z przykladu XXIII •25 Mg 60 21 16 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 50 Mg 65 25 6 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100 Mg 78 14 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 .0 ' 200 Mg 83 11 4 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 \ Pochodna z przykladu XXVII 25 Mg 62 16 17 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 50 Mg 66 20 10 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100 Mg 75 15 7 3 0 0 0 0 o. 0 0 0 0 , 200 Mg 84 9 5 2 0 • o 0 0 ° 0 0' 0 0 G.R —¦ czerwone cialka krwi118 048 Tablica 3 Wielkosc aglomeratów 1 (wolne cialka krwi) 1 2 1 3 1 4 | 5 1 6 1 7 1 8 1 9 1 10 Kontrola 36 22 9 6 7 9 6 3 1 1 Pochodna z przykladu: I | V | XIII | XV | XXIII | XXVI | XXVII | XXIX 84 12 3 1 0 0 0 0 0 0 86 11 3 0 0 0 0 0 0 0 86 9 5 0 0 0 0 0 0 0 87 11 2 0 0 0 0 0 0 0 85 , 10 4 1 0 0 0 0 0 0 86 12 2 0 0 0 0 0 0 0 87 10 3 0 0 0 0 0 0 0 . 87 9 2 . 1 0 0 0 0 0 o Uwaga: uzyto po 25 yg kazdego produktu J. Med. Sci. 253, 83, 1967). Po znieczuleniu eterem i srod¬ kowej laparatomii samic szczurów rasy Wistar wazacych od 200 do 300 g obnaza-sie dolna zyle glówna. Do swiatla naczynia na poziomie rozdwojenia nerkowego wprowadza vsie zaostrzona spirale metalowa o dlugosci 1,8 cm i ,,wsru- 25 bowuje" ja do zyl biodrowych. Po pieciu godzinach zwierze ponownie znieczula sie eterem. Dolna zyle glówna pod- wiazuje sie nad i pod spirala jak tez zyly boczne pomiedzy tymi dwoma podwiazaniami. Spirale z nagromadzonym przez nia skrzepem wyjmuje sie po szczególowym otwarciu 30 scianki zyly glównej na calej jej odnosnej dlugosci. Na¬ stepnie suszy sie ja przez kilkakrotne tamponowanie na bibule filtracyjnej i wazy po raz pierwszy. Bezposrednio potem usuwa sie ze spirali skrzep poprzez zanurzenie do roztworu fizjologicznego soli a nastepnie suszy sie 35 spirale i wazy ponownie. Róznica ciezarów daje wage skrzepu. Badanie histologiczne tych skrzepów wyjasnilo .ze chodzi tu o skrzepy biale.. Kazda z grup liczacych po 10 szczurów traktuje sie poprzez zglebnikowanie zoladka jedna z badanych pochodnych na 48 godzin, 24 godziny 40 i 2 godziny przed wszczepieniem spirali metalowej. Po¬ branie próbek przeprowadzono po 5 godzinach od wszcze¬ pienia.Identyczne badania przeprowadzono z dipirydamolem i kwasem acetylosalicylowym. Wyniki zebrane sa w tabli- 45 cy 4.Stwierdzono ze dipirydamol jest nieaktywny, a kwas acetylosalicylowy wykazuje tylko niewielkie dzialanie tak wiec pochodne wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwzakrzepowe.Uzyskane wyniki uwydatniaja dobra tolerancje i intere¬ sujace wlasciwosci powstrzymujace agregacje cialek krwi, przeciwdzialajace zaczopowaniu naczyn wlosowatych oraz przeciwzakrzepowe zwiazków wytworzonych wedlug wy¬ nalazku które czynia je bardzo przydatnymi w medycynie oraz weterynarii. Zwiazki te dla podawania doustnego moga miec postac pastylek, drazetek, kapsulek, kropli i syropu. Dla podawania doodbytniczego moga miec po¬ stac czopków a dla podawania pozajelitowego postac roz¬ tworów do wstrzykiwali. Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 0,010 g do 0,300 g substancji czynnej a dawki dzienne moga wynosic od 0,010 g do 0,900 g substancji czynnej w zaleznosci od wieku pacjenta i rodzaju leczonego schorzenia.Przedstawione badania toksykologiczne i farmakologicz¬ ne wykazaly dobra tolerancje pochodnych wytworzonych wedlug wynalazku, jak tez ich dzialanie powstrzymujace, agregacje plytek krwi, przeciwdzialajace zaczopowaniu naczyn wlosowatych oraz przeciwzakrzepowe Moga wiec byc one podawane z korzyscia zapobiegawczo lub tera¬ peutycznie w leczeniu chorób powodujacych patologiczna zmiane agregacji plytek krwi takichjak choroba zakrzepowo- -zatorowe. Dla objasnienia wynalazku podano ponizsze przyklady nie ograniczajace jego zakresu.Przyklad I. 6-karboksy-7-hydroksy-4, 5, 6, 7-cztero- wodorotieno (3, 2-e) pirydyna (wzór 6; R1 = H; R2 = OH).Tablica 4 Produkt podawany Kontrola pochodna z przykladu I pochodna z przykladu VI pochodna z przykladu XV | pochodna z przykladu XXII [ pochodna z przykladu XXIV pochodna z przykladu XXVII Dipirydamol Kwas acetylosalicylowy Dawka — 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg 200 mg/kg Waga ciala 248 g 237 g 245 g 243 g 250 g 245 g 242 g 248 g 243 g Waga skrzepu 3,75 mg ± 0,20 1,95 mg ± 0,13 1,85 mg ± 0,12 1,89 mg ± 0,14 1,82 mg ± 0,12 1,88 mg ± 0,13 1,95 mg ± 0,14 3,75 mg ± 0,32 3,13 me ± 0,24118 048 9 10 Roztwór 205 g (1 ml) fi- (2-tienylo)-seryny w 1200 ml 35%-owego, wodnego roztworu formaliny i 1100 ml 0,5- -normalnego kwasu siarkowego miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ many osad o barwie jasno-piaskowej przemywa sie ostroz¬ nie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem: temp. top. 260°C (102,5 g). Do przesaczu dodaje sie ilosc wodoro¬ tlenku sodu konieczna dla dokladnego zobojetnienia calego kwasu siarkowego uzytego w reakcji. Otrzymany nowy osad saczy sie, przemywa niewielka iloscia wody a nastepnie etanolem i eterem. Po wysuszeniu pod zmniejszonym . cisnieniem otrzymuje sie druga szarze (43,5 g) oczekiwa¬ nego produktu. Wydajnosc calkowita: 73%.Przyklad II. 6-karboksy-4,, 5, 6, 7-czterowodoro- tieno(3, 2-c)pirydyna (wzór 6; R* = H;R2 = H).Postepujac wedlug sposobu podanego w przykladzie I, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy fi- (2-tienylo)-alanine otrzymuje sie oczekiwany produkt w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia powyzej 260 °C (H20); wydajnosc wynosi 76 %.Przyklad III. 6-karboksy-2-chloro-7-hydroksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyna (wzór 6; R1 = Cl, R2 - OH).' Postepujac wedlug sposobu podanego w przykladzie I, lecz stosujacjako zwiazek wyjsciowy /?-(5-chloro-2-tienylo)- -seryne otrzymuje sie oczekiwany produkt w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia powyzej 260 °C; wy¬ dajnosc wynosi 43 %.Przyklad IV. 6-karboksy-2-chloro-4, 5, 6, 7-cztero¬ wodorotieno (3, 2-c)pirydyna (wzór 6; R1 = Cl; R2 .= H).Postepujac wedlug sposobu podanego w przykladzie I, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy fi- (5-chloro-2-tienylo)r -alanine otrzymuje sie oczekiwany produkt w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia powyzej 260°C; wydajnosc wynosi 75 %.PrzykladV.5-karboksy-4-hydroksy-4, 5, 6, 7-cztero¬ wodorotieno (2, 3-c)pirydyna (wzór 5; R1 = H, R2 = OH).Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy fi- (3-tienylo)-seryne otrzymuje sie oczekiwany produkt w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia powyzej 260 °C; wydaj¬ nosc 75 %. ¦ .Przyklad VI. 5-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotie¬ no (2, 3-c)pirydyna (wzór 5; R1 = R2 = H).Postepujac wedlug sposobu opisanego w przykladzie I, / lecz stosujac jako produkt wyjsciowy fi- (3-tienylo)-alanine otrzymuje sie chlorowodorek 5-karboksy-*4, 5, 6, 7-cztero- . wodorotieno (2, 3-c)pirydyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia powyzej 260 °C z wydajnoscia 87%.Przyklad VII. 5-benzylo-6-benzylokarbonylo-7-hy- droksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyna (wzór 8; Ri = H, R2 = OH, R3 = rodnik benzylowy).Mieszanine 20,5 g (0,103 mola) 6-karboksy-7-hyroksy- -4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyny z przykladu I, 28,4 g (0,206 mola) weglanu potasu i 200 mg jodku po¬ tasu w 150 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 80 °C w ciagu 30 minut. Nastepnie dodaje sie 26,07 g (0,206 mola) chlorku benzylu i miesza w tempera¬ turze 100 °C w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie sole mineralne, przemywa etanolem przesacz odparowuje do. suchosci i pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do suchosci. Otrzymany olej przeksztalca sie w chlorowodorek który przekrystalizowuje sie dwukrot¬ nie z etanolu. Biale krysztaly o temp. top. 175—185 °C, wydajnosc 52 %.Przyklad VIII. Wychodzac z 6-karboksy-7-hydroksy- -4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyny i chlorku 5 o-chlorobenzylu i postepujac analogicznie jak w przykladzie VII otrzymuje sie 5-o-chlorobenzylo-6-o-chlorobenzylo- ksykarbonylo-7-hydroksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2- -c)pirydyne o wzorze 8, w którym (R1 = H, R2 = OH, R3 = rodnik o-chlorobenzylowy), chlorowodorek w postaci 10 bialych krysztalów o temperaturze topnienia 160—180°C (izopropanol); wydajnosc 48,5 %.Przyklad IX. Wychodzac z 6-karboksy-7-hydroksy- -4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyny otrzymuje . sie 5-o-metylobenzylo-6-o-metylobenzyloksykarbonylo-7- 15 -hydroksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyne o wzorze 8, w którym (R1 = H, R2 = OH, R3 = rodnik o-metylobenzylowy). Postepuje sie sposobem analogicznym jak w przykladzie VII. Chlorowodorek wystepuje w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 180—190 °C 20 (izopropanol-etanol); wydajnosc 48%./ Przyklad X. 4-hydroksy-5-o-fluorobenzyloksykarbo- nylo-6-o-fluoro-benzylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (2, 3- -c) pirydyna o wzorze 7, w którym (R1 = H, R2 = OH, R3 = rodnik o-fluorobenzylowy). Otrzymuje sie ja sposo- 25 bem analogicznym jak w przykladzie VII, wychodzac z 4- -hydroksy-5-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (2, 3-e) pirydyny i--z chlorku o-fluorobenzylu. Chlorowodorek wystepuje w postaci jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 175°C (etanol); wydajnosc 57%. 30 P r z y k l a d XI. 4-hydroksy-5-benzyloksykarbonylo-6- -benzylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (2, 3-c)pirydyna o wzorze 7, w którym (R1 = H, R2 = OH, R3 = rodnik benzylowy).Wychodzac z 4-hydroksy-5-karboksy-4, 5, 6, 7-cztero- 35 wodorotieno (2,3-c)pirydyny i z chlorku benzylu otrzymuje sie sposobem analogicznym jak w przykladzie X oczekiwany produkt, chlorowodorek w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 160—165 °C (etanol- eter dwu- izopropylowy); wydajnosc 47 %.Przyklad XII. 5-benzylo-6-benzyloksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyna (wzór 8; R1 = = R2 = H, R3 = rodnik benzylowy).Wychodzac z *6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyny oraz z chlorku benzylu otrzymuje sie oczekiwany produkt postepujac sposobem analogicznym jak w przykladzie VII. Chlorowodorek: biale krysztaly o temperaturze topnienia 135—140 °C (izopropanol); wydajnosc 65 %. 50 Przyklad XIII. 5-o-chlorobenzylo-6-o-chlorobenzy- loksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3, 2-c)pirydyna o wzorze 8, w którym (R1 = R2 = H, R3 = rodnik o-chlo¬ robenzylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno 55 (3,2-c)pirydyny i z chlorku o-chlorobenzylu, otrzymuje sie oczekiwany produkt sposobem wedlug przykladu VII.Chlorowodorek: biale krysztaly o temperaturze topnienia 120—130 °C (etanol-izopropanol); wydajnosc 20%.Przyklad XIV. 5-p-metoksybenzylo-6-p-metoksy- eo benzyloksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodórotieno (3,2-c) pirydyna o wzorze 8, w którym (R1 = R2 = H, RA.= rod¬ nik p-metoksybenzylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,^-c)pirydyny i z chlorku o-chlorobenzylu, postepujac 65 wedlug przykladu VII, otrzymuje sie oczekiwany produkt. 40 45118 048 11 Zasada: biale krysztaly o teifiperaturze topnienia 72°C (izopropanol), wydajnosc 31 %.Przyklad XV. 5-p-nitrobenzylo-6-p-nitrobenzylo- ksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno(3,2-c)pirydyna o wzorze 8, w którym (R1 = R2 = H, R3 = rodnik p-nitro- benzylowy).Wychodzac z 6-karbóksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,-2-c)pirydyny i z chlorku p-nitrobenzylu otrzymuje sie oczekiwany produkt postepujac wedlug przykladu VII.Zasada: krysztaly o barwie piaskowej majace temp. top. 122°C (acetonitryl), wydajnosc 51,5%.Przyklad XVL 5-o-cyjanobenzylo-6-o-cyjanobenzy- loksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 8; R1 = R2 = H, R* = rodnik o-cyjanobenzylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny i z chlorku o-cyjanobenzylu, otrzymuje sie oczekiwany produkt sposobem analogicznym jak w przy¬ kladzie VII. Zasada: biale krysztaly o temp. top. 107°C (izopropanol-acetonitryl); wydajnosc 44 %.Przykla.d XVII. 5-(3, 4, 5-trójmetoksybenzylo)-6- -(3, 4, 5-trójmetoksybenzyloksykarbonylo)-4, 5, 6, 7- -czterowodorotieno(3,2-c)pirydyna (wzór 8; R1 = R2 = = H, R3 ¦ = rodnik 3, 4, 5-trójmetoksybenzylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny i z chlorku 3, 4, 5-trimefoksybenzylu, otrzymuje sie oczekiwany produkt sposobem analogicznym jak, w przykladzie VII. Chlorowodorek: biale krysztaly o temp. top. 150—170°C (etanol), wydajnosc 12 %.Przyklad XVIII. 5-butylo-'6-butoksykarbonylo-4, 5,- 6, 7-czterowodorotieno(3,2-c)piiydyna (wzór 8; R1 = R2 .= = H, R3 = rodnik butylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny i z chlorku butylu otrzymuje sie oczeki¬ wany produkt sposobem analogicznym jak w przykladzie VII. Chlorowodorek: biale krysztaly o temp. top. 141 °C (izopropanoleter dwuizopropylowy); wydajnosc 46%.Przyklad XIX. 5-fenetylo-6-fenetyloksykarbonylo- -4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 8; Ri = R2 = H, R3 • = rodnik fenetylowy).Wychodzac z 6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny i z chlorku fenetylu, otrzymuje sie oczeki¬ wany produkt, postepujac sposobem analogicznym jak w przykladzie VII. Szczawian: biale krysztaly o temp. top. 160°C (etanol); wydajnosc 17%.Przyklad XX. 5-benzyloksykarbonylo-6-benzylo-4,- 5, 6, 7-czterowodorotieno (2,3-c)pirydyna (wzór 7; R1 = = R2 = H, R3 = rodnik benzylowy).Wychodzac z 5-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (2,3-c)pirydyny oraz z chlorku benzylu otrzymuje sie oczekiwany produkt, postepujac wedlug przykladu VII.Chlorowodorek: jasno-zólte krysztaly o temperaturze topnienia 135—140 °C (izcpropanol); wydajnosc 53%.Przyklad XXI, 2-chloro-5-benzylo-6-benzyloksykar- bonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 8; R1 = Cl, R2 = H, R3 = Todnik benzylowy). Otrzymuje sie ten produkt sposobem analogicznym jak w przykladzie VII wychodzac z 2-chloro-6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowo¬ dorotieno (3,2-c)pirydyny oraz z chlorku benzylu. Chloro¬ wodorek: krysztaly o barwie piaskowej majace temp. top. 140—160°C; wydajnosc 56%.Przyklad XXII. 5-benzylo-6-karboksy-4, 5, 6, 7- -czterowodorotieno(3,2-c)pirydyna o wzorze 10; (R1 = = R2 = H, R3 = rodnik benzylowy). Roztwór 8 g (0,02 mola) chlorowodorku 5-benzylu-6-benzyloksykarbonylo- -4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny z przykladu 12 XII i 7 ml wodorotlenku sodu (d = 1,38) w 70 ml etanolu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymany osad rozpuszcza sie przez dodanie lodowatego kwasu octowego. Po odparowaniu do suchosci 5 pozostalosc traktuje sie chlorkiem metylenu i woda. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do suchosci. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie dwukrotnie z -dwumetyloformamidu.Biale krysztaly o temp. top. 230 °C, wydajnosc 69,5%. 10 Przyklad XXIII. 5-o-chlorobenzylo-6-karboksy-4, 5,- 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 10; R1 = = R2 = H, R3 = rodnik o-chlorobenzylowy). Otrzymuje sie ten produkt wychodzac z chlorowodorku (3, 4, 5-tri- metoksy-5-benzylo) (trimetoksy-6-benzylokarbonylo)-4,5,- 15 6, 7-tieno(3,2-c)pirydyny, otrzymuje sie sposobem wedlug przykladu XXII oczekiwany produkt. Chlorowodorek: temperatura top. 175—180°C (etanol), wydajnosc 55,5%.Przyklad XXIV. 5- (3, 4, 5-trójmetoksybenzylo)-6- -karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna 20 (wzór 10; R1 = R2 = H, R3 = rodnik 3, 4, 5-trójmetoksy¬ benzylowy). Otrzymuje sie ten produkt wychodzac z chlo¬ rowodorku o-5-chlorobenzylo-6-benzyloksykarbonylo-4, 5,- 6, 7-tieno (3,2-c)pirydyny sposobem analogicznym jak w przykladzie XXII. Zasada: krysztaly o barwie piaskowej 25 majace temp. top. 199°C (izopropanol-eter dwuizopropylo¬ wy), wydajnosc 57 %. ' Przyklad XXV. 5-metylo-6-karboksy-4, 5, 6, 7- -czterowodorotieno(3,2-c)pirydyna (wzór 10; R1 = R2 = = H, R3 = rodnik metylowy). Otrzymuje sie ten produkt 0 sposobem analogicznym jak w przykladzie XXII, wycho- - dzac z 5-metylo-6-metoksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowo¬ dorotieno (3,2-c)pirydyny. Chlorowodorek: biale krysztaly o temp. top. 180—200 °C, wydajnosc 79%.Przyklad XXVI. 5-benzylo-6-karboksy-2-chloro-4,- 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 10; R1 = = Cl, R2 = H, R3 = rodnik benzylowy). Otrzymuje sie ten produkt sposobem analogicznym jak w przykladzie XXII, wychodzac z 2-chloro-5-benzyloksykarbonylo-4, 5,- 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c) pirydyn. Zasada: krysztaly 40 o barwie piaskowej majace temp. top. 205 °C; wydajnosc 45%.Przyklad XXVII. 2-chloro-5-benzylo-6-etoksykarbo- nylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (Wzór 2; 45 R1 = Cl, R2 = H, R3 = rodnik benzylowy, R4 = rodnik ^ etylowy).Przez ogrzewany pod chlodnica zwrotna we wrzeniu roztwór- 450 mg (1,46 mola) 2-chloro-5-benzylo-6-karbo- ksy-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno(3,2-c)pirydyny z przy- 0 kladu XXVI w 5 ml absolutnego etanolu przepuszcza sie lekki strumien chlorowodoru. Po 90 minutach ogrzewania otrzymany osad rozpuszcza sie dodaniem wody, alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do suchosci. Otrzymany olej przeksztalca sie w chloro¬ wodorek który przekrystalizowuje sie' z izopropanolu.Krysztaly o barwie piaskowej majace temperature topnienia 130—140 °C; wydajnosc 46%. - Przyklad XXVIII. 5-metylo-6-etoksykarbonylo-4,5,- 60 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyna (wzór 2; R1 = H, R2 = H, R3 = rodnik metylowy, R4 = rodnik etylowy).Otrzymuje sie sposobem analogicznym jak w przykladzie XXVII wychodzac z 5-metylo-6-karboksy-4, 5, 6, 7-cztero¬ wodorotieno (3,2-c)pirydyny z przykladu XXV. Zasada: 65 , jasno-zólty olej; temp. wrzenia = 105 °C, wydajnosc 15 %.13 Przyklad XXIX. 2-chloro-6-metQk&ykarbonylo-4, 5,- 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)prrydyna (wzór 12; R1 = Cl, R2 = H, R4 = rodnik metylowy).Poprzez ogrzewana we wrzeniu pod chlodnica zwrotna zawiesine 4,5 g 2-chloro-6-karboksy-4, 5, 6, 7-czterowodo- rotieno (3,2-c)pirydyny w 50 ml metanolu przepuszcza sie lekki strumien gazowego chlorowodoru. Po godzinie ogrze¬ wania niewielki osad usuwa sie przez odsaczenie a przesacz odparowuje sie do suchosci. Z pozostalosci po przekrystaH- zowaniu z izopropanolu uzyskuje sie brudno-biale krysz¬ taly. Temperatura topnienia eiastowatej masy 190—200 °C; wydajnosc 52%.Przyklad XXX. 2-chloro-5-o-chlorobenzylo-6-me- toksykarbonylo-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno(3,2-c)pirydyna (wzór 2; R1 = Cl, R2 = H, R3 = rodnik-o-chlorobenzylo- wy, R4 = rodnik metylowy).Mieszanine zlozona z 2,1 g (7,86 m moli) chlorowodorku 2-chloro-6-metoksykarbonyló-4, 5, 6, 7-czterowodorotieno (3,2-c)pirydyny z przykladu XXIX, 1,27 g (7,86 moli) chlorku o-chlorobenzylu i 1,1 g (7,86 m moli) weglanu potasu w 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 21 godzin. Po ochlodzeniu od¬ sacza sie sole mineralne, przemywa etanolem, przesacz odparowuje do suchosci i pozostalosc rozpuszcza sie w ete¬ rze. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje do suchosci. Pozostajacy olej przeksztalca sie w chlorowodorek który po przekrystalizo- waniuz mieszaniny izopropanolu i eteru dwuizopropylowego ma postac bialych krysztalów o temp. topnienia 125—130 °C.Wydajnosc 30%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 4, 5, 6, 7-czterowodo- -rotieno (2,3-c) i (3,2-c)pirydyn o wzorach 1 lub 2, w któ¬ rych R1 oznacza wodór lub chlorowitc a zwlaszcza chlor, R2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa a R3 i R4 ozna¬ czaja kazdy z nich wodór jak tez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w- roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie ^ formaldehydem zwiazek o wzorze 3 lub 4, w których to wzorach R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze konden¬ sacje przeprowadza sie w temperaturze pomiedzy tempera¬ tura pokojowa a temperatura 50°C, a kwasem nieorganicz¬ nym jest w szczególnosci kwas solny lub kwas siarkowy. 3. Sposób wytwarzania pochodnych 4, 5, 6, 7-czterowo¬ dorotieno(2,3-c) i (3,2-c)pirydyn o wzorach 1 lub 2, w któ¬ rych R1 oznacza wodór lub chlorowiec a zwlaszcza chlor, R2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa a R3 i R4 sa takie same i oznaczaja kazdy z nich rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i ewentualnie podstawiony w piers¬ cieniu fenylowym przez co najmniej jeden atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy- lowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometylowajak tez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie z formaldehydem zwiazek o wzorze 3 lub 4, w których - R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, otrzymujac zwiazek o wzorze 5 lub 6, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, pochodna o wzorze 5 lub 6 poddaje sie reakcji' z halogenkiem o wzorze R3X w którym R3 ma znaczenie podane powyzej a X jest chlorowcem, 4. JSposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze konden- 8 048 14 sacje przeprowadza sie w temperaturze pomiedzy tempera¬ tura pokojowa a 50°C, a kwasem nieorganicznym jest w szczególnosci kwas solny lub kwas siarkowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje £ z halogenkiem przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, w obecnosci srodka zabezpieczajacego kwas o wzorze 5 i 6 i w temperaturzepomiedzy 60 °C a tem¬ peratura wrzenia rozpuszczalnika. - 6. Sposób wytwarzania pochodnych 4, 5, 6, 7-cztero- 10 wodorotieno (2,3-c) i (3,2-c)pirydyn o wzorach \ lub 2, w których R1 oznacza wodór lub chlorowiec a zwlaszcza chlor, R2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej 15 i ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym przez co najmniej jeden atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowao 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trój¬ fluorometylowa a R4 oznacza wodór, jak tez ich soli addy- 20 cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie z formaldehydem zwiazek o wzorze 3 lub 4, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej,' otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 5 lub 6, w którym R1 i R2 maja 25 znaczenie podane powyzej, pochodna o wzorze 5 lub 6 poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze R3X w którym R3 ma znaczenie podane powyzej a X- jest chlorowcem, otrzymujac w ten sposób pochodna o wzorze 7 lub 8, w któ¬ rym R1, R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej, i poddaje 30 sie hydrolizie pochodna o wzorze 7 lub 8. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze konden¬ sacje przeprowadza sie w temperaturze pomiedzy tempera¬ tura pokojowa- a 50 °C, a kwasem nieorganicznym jest ' w szczególnosci kwas solny lub kwas siarkowy. 35 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze hydro- , liza jest hydroliza alkaliczna przeprowadzana za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego w rozpuszczalniku alkanolowym. ^ 9. Sposób wytwarzania pochodnych 4, 5, 6, 7-czterowodo¬ rotieno (2,3-c) i (3,2-c)pirydyn o wzorach 1 lub 2, w których R1 oznacza wodór lub chlorowiec av-zwlaszcza chlor, R2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa a R3 i R4 które moga byc takie same lub rózne oznaczaja kazdy z nich 45 rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenylo¬ alkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym przez co najmniej jeden atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorome¬ tylowa, jak tez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie z formaldechydem zwiazek o wzorze 3 lub 4, w których R1 i R2 maja znaczenie podane _5 powyzej * otrzymujac zwiazek o wzorze 5 lub 6, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, pochodna o wzorze 5 lub 6 poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze R3X w którym R3 ma znaczenie podane powyzej, a X jest chloro¬ wcem, otrzymujac w ten sposób pochodna o wzorze 7 lub 60 8, w którym R1, R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej, pochodna o wzorze 7 lub" 8 poddaje sie hydrolizie, uzyskujac przez to zwiazek o wzorze 9 lub 10, w którym R1, R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej pochodne o wzorze 9 lub 10 estryfikuje sie za pomoca alkoholu, o wzorze R4OH, 65 w którym R4 ma znaczenie podane powyzej.118 048 15 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze kon¬ densacje przeprowadza sie w temperaturze pomiedzy tem¬ peratura pokojowa a 50 °C, a kwasem nieorganicznym jest w szczególnosci kwas solny lub kwas siarkowy. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze etap estryfikacji przeprowadza sie w obecnosci gazowego chloro¬ wodoru. 12. Sposób wytwarzania pochodnych 4, 5, 6, 7-cztero- wodofotieno(2, 3-c) i (3, 2-c)pirydyn o wzorach 1 lub 2, w których R1 oznacza wodór lub chlorowiec a zwlaszcza chlor, R2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, R3 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenylo- alkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym przez co najmniej jeden atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluoro- metylowa a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy, o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej, ewentualnie podstawiony w pierscieniu fenylowym przez atom chlorowca lub rodnik alkilowy 10 15 20 18 o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa, hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometylowa, jak tez ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze w roztworze wodnym i w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego kondensuje sie z formaldehydem zwiazek o wzorze 3 lub 4, w których R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, otrzy¬ mane zwiazki o wzorze 5 lub 6, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, estryfikuje sie alkoholem o wzo¬ rze R4OH, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik fenyloalkilowy o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i ewentualnie podstawiony w piers¬ cieniu fenylowym przez co najmniej jeden atom chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy¬ lowa o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometylowa, uzyskujac przez to zwiazki o wzorze 11 lub 12, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1 i 2 a R4 ma znaczenie podane powyzej, pochod¬ ne te o wzorze 11 lub 12 poddaje sie reakcji z halogenkiem o wzorze R3X, w którym R3 ma znaczenie podane powyzej. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze etap estryfikacji przeprowadza sie w obecnosci gazowego chlo¬ rowodoru.R< A, C00R N WZdR 1 c3 R1 S T " C00R4 ! ! C00H WZCiR 2 WZÓR 5 X.C00H NH.WZdR 3118 048 X C00R* N.WZÓR 7 COOR- WZÓR 11 COOH ^-NH R2 •WZ0R 12 WZtiR 9 PL PL PL PL PL PL