SE421922B - Forfarande for framstellning av derivat av 5-karboxi-(respektive 6-karboxi)4,5,6,7,-tetrahydro-tieno(2,3-c)-(respektive(3,2-c)-)pyridin - Google Patents
Forfarande for framstellning av derivat av 5-karboxi-(respektive 6-karboxi)4,5,6,7,-tetrahydro-tieno(2,3-c)-(respektive(3,2-c)-)pyridinInfo
- Publication number
- SE421922B SE421922B SE7714940A SE7714940A SE421922B SE 421922 B SE421922 B SE 421922B SE 7714940 A SE7714940 A SE 7714940A SE 7714940 A SE7714940 A SE 7714940A SE 421922 B SE421922 B SE 421922B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- acid
- hydrogen
- carboxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
lO
l5
20
25
30
35
40
_771494o-9
' 4,5,6,7-tetrahydro-tieno-pyridinderivat har redan beskrivits i de franska
patentskrifterna 2 215 948 och 2 312 247. Ingen av dessa patentskrifter utlär
emellertid sådana derivat, som innefattar en karboxylgrupp, COOR4, som befinner
sig i grtgçställning i förhållande till kväveatomen i pyridinringen.
Således hänför sig uppfinningen till ett förfarande för framställning av
föreningar med formlen (I) eller (ID , vid vilket I
(a) en förening med formeln
2
CÛOH
\Y/I eller
NH2
1 2 (III) (IV) R
där R och R har samma betydelser som ovan i förhållande till formlerna (I) och
(II), kondenseras med formaldehyd i vattenlösning, i närvaoav en stark mineralsyra,
för erhållande av ett derivat med formeln
* 2
eller
R
där n? = R4 = H; (Ha)
(b)-att derivatet med formeln (Ia) eller (IIa) eventuellt bringas att reagera med
en halogenid med formeln R3X, där R3 har i samband med formlerna (I) och (Im an-
given betydelse, med undantag av väte, och X är halogen, för erhållande av ett
(Ia) R R2
derivat med formeln 3
* R
cooR3
//H\S ) eller
3.
Rl R
där Rs = R4f H; (Ib) . (un)
(c) att ett derivat med formeln (Ib) eller (IIb) eventuellt hydrolyseras för
erhållande av ett deíivat med formeln
eller fJ[:: I
CÛOH
2
\ C
\P3 (1) R
där R3 fn och R = H; och R (m)
(d) derivaten med formeln (Ic) eller (IIc) eventuellt förestras med en alkohol
med formlen R4OH, där R4 har i samband med formlerna I ochII angiven betydelse,
med undantag av väte, för erhållande av ett derivat med formeln
4
0
7714940-9
eller I I
(Ia) (na)
dar R3 51 R4 in.
I enlighet med en modifikation förestras de derivat med formeln (Ia) eller
(Ib), som erhållits i steg (a), med ovannämnda alkohol med formeln R40H, för
erhållande av derivat med formeln
2
R
COÛR4
( l eller ( l
H .
Y/f*~S FOR
(ie) (me)
där RI* = n och R4 I! n;
varefter derivatet med formeln (Ie) eller (Ile) eventuellt bringas att reagera
med ovannämnda halogenid med formeln R3X, för erhållande av derivaten med
formeln (Id) eller (IId).
Reaktionen enligt steg (a), där don oorganiska syran typiskt utgöres av klor-
vätesyra eller svavelsyra, sker vanligtvis vid rumstemperatur. I vissa fall kan
det emellertid vara nödvändigt att värma reaktionsblandningen till en temperatur
av exempelvis 5006.
I steg (b) bringas derivaten med formlerna (Ia) och (IIa) att reagera med
halogeniden med formeln R3X, företrädesvis i något överskott, varvid X företrädesvis
är klor, brom eller jod. Reaktionen genomföres med fördel i ett inert lösningsmedel,
såsom en lägre alkohol, exempelvis etanol, eller dimetylformamid, i närvaro av
ett syrabindande medel, såsom ett alkalimetallkarbonat, exempelvis kaliumkarbonat.
Reaktionstemperaturen är vanligtvis mellan 60°X och kokpunkten för det använda
lösningsmedlet.
Da X är klor eller brom kan en katalytisk eller stökiometrisk mängd av en
alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid, med fördel tillsättas.
De erhållna föreningarna med formlerna (lb) och (IIb) kan utsättas för en ba-
sisk hydrolys genom áterflöde i ett alkohollösningsmedel, såsom metanol eller
etanol, i närvaro av en alkalimetallhydroxid, såsom natriumhydroxid, för bildning
av derivaten med formlerna (Ic) och (IIc).
De senare kan i sin tur förestras genom återflöde i en alkohol med formeln
lO
20
?5
_7714g4o-9 I 4
R40H i närvaro av gasformig väteklorid för bildning av derivaten med formlerna
(Id) och (IId).
I enlighet med den ovan beskrivna modifikationen kan föreningarna med formlerna
(Ia) och (IIa) förestras genom âterflöde i en alkohol med formeln R40H i närvaro
av gasformig väteklorid för erhållande av derivaten med formlerna (Ie) och (IIe),
vilka, i sin tur, kan omvandlas till föreningar med formlerna (Id) och (Ild) genom
kondensation med en halogenid med formeln R3X, under de ovannämnda betingelserna.
Alaninerna med formeln (III) eller (IV) (R1 = H eller Hal; R2 =-H) och serinerna
med formeln (III) eller (IV) (R1 = H eller Hal; R = OH) som erfordras för för-
farandet enligt uppfinningen kan erhållas pâ följande sätt:
- s-(2-tienyl)alanin är en handelsprodukt, som kan framställas i enlighet med
K. Dittmer, N. Herz och J.S. Chambers, J. Biol. Chem., l946, l66,54l.
- 5-(2-tienyl)serin kan framställas i enlighet med G. Heitnauer, Gazz. Chim. Ital.,
l95l, Bl, l62. _
~ ß-(5-klor-2~tienyl)alanin kan framställas enligt F. Crowe och F.F. Nord,
a.oi~g. them., 1950, is, ess. '
- ß-(5-klor-2-tienyl)serin kan framställas utgående från 5-klor-2-tienaldehyd
genom tillämpning av det ovannämnda förfarandet enligt G. Weitnauer: vita kristaller,
smältpunkt (sönderfall)= 200-205°C, Utbyte: 83%.
- ß-(3-tienyl)-alanin kan framställas enligt J. Shapira, R. Shapira och K. Dittmer,
J. Am. Chem. Soc., l953, lå, 3655.
- ß-(3-tienyl)serin kan framställas utgående från 3-tienaldehyd genom tillämpning
av det ovannämnda förfarandet enligt G. Neitnauer. Väteklorid: vita kristaller,
smältpunkt 24l°C.
De övriga derivaten med formlerna (III) och (IV) kan framställas medelst
ett av de ovannämnda förfarandena. 7
Samtliga seriner, som används, uppvisade tregykonfigurationen och följaktligen
uppvisade tienopyridinerna med formeln (I) och (II), som härletts därifrån, där
R2 = OH, gjsfkonfigurationen.
De oorganiska (baserade på klorvätesyra, svavelsyra, och liknande) eller
organiska(i:serade på maleinsyra och liknande) syraadditionssalterna kan framställas
medelst metoder, som är välkända inom facket.
Följande icke begränsande exempel återges för att belysa framställningen av
föreningarna enligt uppfinningen.
Exempel l a
6-karboxi-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/š,2:Éypyridin (formel IIa; R] = H;
R2=oH;R3=R4=H). ' '
En lösning av 205 g (l mol)ß-(2-tieny])serin i l200 cm
haltig formalinlösning och ll00 cm3s0,5N svavelsyra omröres vid rumstemperaturen
72 h under kvävgasatmosfär. Den erhållna, ljusa, beiga fällningen tvättas försiktigt
3 av en 35%-ig vatten-
15
20
25
30
35
40
5 7714940-9
med vatten och torkas i vakuum: smältpunkt > 260°C (l02,5 g). Den mängd natrium-
hydroxidlösning, som erfordras för att neutralisera exakt hela den mängd svavel-
syra, som förbrukats vid reaktionen, tillsättes filtratet. Den erhållna, nya fäll-
ningen filtreras, tvättas med en liten mängd vatten och därefter med etanol och
eter för att efter torkning i vakuum ge en andra fraktion (43,5 g) av den önskade
produkten. Totalt utbyte 73%.
Exempel 2
6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotienozš,2f57pyridin
(formel IIa; R1 = R2 ; R3 = R4 = H)
Ovannämnda produkt erhölls medelst förfarandet enligt exempel l utgående
från ß-(2~tienyl)alanin. Vita kristaller: Smältpunkt }>260°C (H20); Utbyte 76%.
åíàfßâlå.
6-karboxi-2-klor-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno¿f§,2-e)7pyridin (Formel Ila;
R] = cr, Rz = on; R3 = R4 = H).
Denna produkt erhölls i enlighet med förfarandet enligt exempel l utgående
frånß -(5-klor-2-tienyl)serin. Vita kristaller: Smältpunkt ) 260°C. Utbyte: 43%.
Exempel 4
6-karboxi-2-klor~4,5,6,7-tetrahydrotieno¿§,2-Ejpyridin (Formel IIa: R
:<4 = H).
Produkten erhölls i enlighet med förfarandet enligt exempel l utgående från
ß-(5-klor-2-tienyl)alanin. Vita kristaller: Smältpunkt )260°C. Utbyte: 75%.
Exempel_§
s-karboxi-a-hyaraxi-4,snsa-tetrahyaratieno/Ãs-Efpyriain (Farmei Ia: R] = n;
RZ = oH; R3 = R4 = H).
Produkten erhölls medelst förfarandet enligt exempel l utgående från
B-(3-tienyl)serin. Vita kristaller: Smältpunkt,> 260°C. Utbyte: 75%.
Ekempel 6
5-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotienq¿§,31§7pyridin (Formel Ia: R1 = R2 = R = R
Denna förening erhölls medelst förfarandet enligt exempel l utgående från
F-(3-tienyl)alanin.
Väteklorid: vita kristaller; Smältpunkt>260°C. Utbyte: 877.
ïäuefíl
5-bensyl-6~bensyloxikarbonyl-7-hydroxi-
4,5,ß,7-tecrar1eno[3,2-c]pyriain (Formel nu; n* = H; R = mi; p? = m4 = bensyi)
En blandning av 20,5 g (0,l03 mol) 6-karboxi-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno
Åš,2¿57pyridin från exempel l, 28,4 g (0,206 mol) kaliumkarbonat och 200 mg kalium-
jodid i l50 cm3 dimetylformamid upphettas vid 8006 under 30 min. Bensylklorid 26,07 9;
0,206 mol) tillsättes därefter och reaktionsblandningen omröres vid l00°C under 4 h.
Efter kylning bortfiltreras de oorganiska salterna, filtratet indunstas till torr-
het och återstoden upplöses i eter. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas
l
4=H).
2
= Cl; R = R =
Z5
30
40
7714940-9
över natriumsulfat och indunstas till torrhet. Den erhållna oljan omvandlas till
' vätekloriden, som omkristalliseras tvâ gånger ur etanol. Vita kristaller: Smältpunkt
175-1ss°c. utbyte 52%.
Exempel-8
Sfg-klorobensyl-6-o-klorobensyloxikarbonyl-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno
[š,2:E?pyridin (Formel IIb; R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = o;klorobensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt: 160-l80°C (isopro-
panol). Utbyte: 48,5%.
Exempel 9 g
5-o-metylbensyl-6-o-metylbensyloxikarbonyl-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno
Z§,21S7pyridin W
(Formel Ilb; R = H; R2 = OH; R3 = R = gfmetylbensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt: l80~l90°C
(isopropanol-etanol). Utbyte: 48%.
4
Exempel l0
4-hydroxi-5¿o- fluorbensyloxikarbonyl-6-gffluorbensyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno
¿{â,3-c pyridin (Formel Ib; R1 = H; R2 = OH; R3 = R4 = 2-fluorbensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna utgående från 4-hydroxi-5-karboxi-4,5,6,7~tetrahydro-tieno-
¿f§,3-§7pyridin (Exempel 5) och gyfluorbensylklorid.
Väteklorid: ljusgula kristaller. Smältpunkt l75°C (etanol). Utbyte: 57%.
Exempel ll
4-hydroxi~5-bensyloxikarbonyl-6-bensyl-4,5,6,7-tetrahydrotienoZ§,3-c pyridin
(Formel Ib; R? = H; R2 = on; R3 = R4 = bensyi).
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l0 beskrivna. Väteklorid: Vita kristaller. Smältpunkt l60-l65°C (etanol-
diisopropyleter). Utbyte: 47%. '
.fäaemsrelsleê '
5-bensyl-6~bensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienq¿§,2-c pyridin
Farmei Ita; nl = R2 = H; R3 = R4 = bensyi)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna utgående från 5-karboxi 4,5,6,7-tetrahydrotienoħ:2fS7pyridin
(Exempel 2) och bensylklorid. E
Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l35-l40°C (isopropanol). Utbyte: 65%.
Exempel l3
5¿o-klorbensyl-6¿o-klorbensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienošš,2:37pyridin
(Farmei Iïb; R1 = R2 = H; R3 = R4 = 9-kiarbensyi)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
50
7 7714940-9
exempel 12 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l20-l30°C
(etanol-isopropanol). Utbyte: 20%.
Exempel_l§
513-metoxibensyl-6-E-metoxibensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[5,2-E7byridin
(Formel Ilb; R1 = R2 = H; R3 = R4 = Bfmetoxibensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Bas: vita kristaller. Smältpunkt 72°C (isopropanol).
Utbyte: 31%.
Exempel 15
5-p-nitrobensyl-6-B-nitrobensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienoZ5,2-c yridin
(Formel Ilb; R] = R2 = H; R3 = R4 = E¿nitrobensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Bas: beiga kristaller. Smältpunkt l22°C (acetonitril).
Utbyte: 5l.5%.
_fï_>.<_efl112f*l_._l_â
5-Q-cyanobensyl-6-gfcyanobensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienozš,2-Ezbyridin
(Formel IIb; RI = R2 = H; R3 = R4 = 9-cyanobensyl)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Bas: vita kristaller. Smältpunkt l07°C (isopropanol-
acetonitril). Utbyte: 44%.
Exempel~lZ
5-(3,4,5-trimetoxibensyl)-6-(3,4,5-trimetoxibensyloxikarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-
tieno¿§,2-efbyridin
(Farmei nu; R] = RZ = H; R3 = R4 = snus-trimetaxibensyi)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som är analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l50-l70°C (etanol).
Utbyte: 12%.
Bemeiilê
5-butyl-6-butoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienozš,2-ejbyridin
(Farmei 1:a; Rl = Rz = H; R3 = R4 = som)
R Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l4l°C (isopropanol-
diisopropyleter). Utbyte: 46%.
.F-.åefllifilå
5-fenetyl-6-fenetyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienozê,2-Szpyridin
(Formel IIb; R] = R2 = H; R3 = R4 = ßenetyl) f
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel l2 beskrivna. Dxalatz vita kristaller. Smältpunkt l60°C (etanol).
Utbyte: l7%.
Exempel 20
5-bensyloxikarbonyl-6-bensyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno/5,3
10
15
40
OO
7714940-9
(Formel Ib; R] = H2 = H; H3 = H4 = bensyn
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna utgående från 5-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotienoZš,3-c pyridin
(Exempel 6) och bensylklorid. Vätekloríd: ljusgula kristaller: Smältpunkt l35-l40°C
(isopropanol). Utbyte: 53%. I
Exempel 2l
2-klor-5-bensyl-6-bensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienoZ§,2-c pyridin
(rormei Iib; R] = ci; H2 = H; H3 = H4 = bensyi) .
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 7 beskrivna, utgående från 2-klor-6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno
¿§,2-Ejbyriain (Exempel 4) och bensyikioria.
Väteklorid: beige kristaller. Smältpunkt 140-l60°C. Utbyte: 56%.
Exempel 22
5-bensyl-6~karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[§,2-c pyridin
(Formel Ilc; R] = R2 = H; R3 = bensyl; R4 = H)
En lösning av 8 g (0,02 mol) 5-bensyl-6-bensyloxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-
tieno[§,2-c pyridinvägeklorid (Exempel l2) och 7 cm3 natriumhydroxidlösning
(d = l,38) i 70 cm3 etanol âterflödas under 2 hl Den erhållna fällningen upplöses
genom tillsats av isättika. Efter indunstning till torrhet upptas återstoden i
metylenklorid och vatten. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över
natriumsulfat och indunstas till torrhet. Återstoden omkristalliseras tvâ gånger
ur dimetylformamid. Vita kristaller. Smältpunkt 23006. Utbyte 69,52.
Exempel 23 7
519-klorbensyl-6-karboxi?4,5,6,7-tetrahydrotienoZ§,2eS2byridin
(Formel Ilc; R] = R2 = H; R3 = Q-klorbensyl; R4 = H).
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 22 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l75~l8D°C (etanol).
Utbyte 55,5%.
ëffmßlâLåâ s
5-(3,4,5,-trimetoxibensyl)-6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno¿é:2-_}§yridin
(Formei 11c; H1 = H2 = H; R3 = a,4,s-trimetaxibensyi; H9 = H)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 22 beskrivna. Bas: beiga kristaller. Smältpunkt l99°C (isopropanol-
diisopropyleter). Utbyte: 57%.
Exempel 25
5-metyl-6~karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[§,2-eípyridin
(Formex Iic; RI = H2 = H; H3 = metyi; H4 = H
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 22 beskrivna. Väteklorid: vita kristaller. Smältpunkt l80-20006. Utbyte:
79%.
xfl
f' 7714940-9
Exempel 26
5-bensyl-6-karboxi-2-klo-4,5,6,7-tetrahydr0tienoZš,2-c pyridin
(Formel IIc; R] = Cl; R2 = H; R3 = bensyl; R4 = H)
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 22 beskrivna. Bas: beiga kristaller. Smältpunkt 205°C. Utbyte: 45%.
Exempel 27
2-klor-5-bensyl-6-etoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienoÅš,2-c pyridin
(Formel IId; R] = Cl; R2 = H; R3 = bensyl; R4 = etyl)
En lätt vätekloridström bubblas genom en äterflödande lösning av 450 mg
(l,46 mol) 2-klor-5-bensyl-6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotienolä,2-clpyridin
(Exempel 26) i 5 cm3 absolut etanol. Efter upphettning under 90 min upplöses den
erhållna fällningen genom tillsatser av vatten, göres basisk med ammoniak och
extraheras med eter. Eterextrakten tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat
och indunstas till torrhet. Den erhållna oljan omvandlas till vätekloriden, som
omkristalliseras ur isopropanol. Beiga kristaller. Smältpunkt 130-l40°C. Utbyte: 46%.
Exempel 28
5-metyl-6-etoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotienolâ,2-c pyridin (Formel Ild;
R] = H; RZ = H; Rf* = metyl; R4 = em).
Denna förening erhölls medelst ett förfarande, som var analogt med det i
exempel 27 beskrivna, utbående från 5~metyl-6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotieno
[5,2-gjpyridin (Exempel 25).
Bas: ljusgul olja; kokpunkt = l05°C. Utbyte: l5%.
lmm
Exempel 29
2-klor-5-metoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno1§,2-c pyridin (Formel Ile;
R] = Cl; R2 = H; R3 = H; R4 = metyl).
En lätt vätekloridström bubblas genom en àterflödande suspension av 4,5 9
2-klor-6-karboxi-4,5,6,7-tetrahydrotienoZš,2-c pyridin i 50 cm3 metanol. Efter upp~
hettning under l timme bortfiltreras en liten mängd olösligt material och filtratet
indunstas till torrhet. Efter omkristallisation ur isopropanol ger återstoden
vitaktiga kristaller (pastaartade). Smältpunkt l90-20006. Utbyte: 52%.
Exempel 30
2-klor~5-9-klorbensyl-6-metoxikarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno¿š,2-_]pyridin
(Formel IId; R1 = Cl; R2 = H; R3 = o.klorbensyl; R4 = metyl)
En blandning av 2,1 g (7,85 millimol) 2-klor~6-metoxikarbonyl-4,5,6,7-tetra-
hydrotieno 3,2-c7pyridin väteklorid (Exempel 29), 1,27 g (7,86 millimol) g.-klor-
bensylklorid och l,l g (7,86 millimol) kaliumcarbonat i 20 cm3 dimetylformamid
upphettas vid l00°C under Zl h. Efter kylning bortfiltreras de oorganiska salterna
och efter tvättning med etanol indunstas filtratet till torrhet och återstoden
upplöses i eter. Den organiska fasen tvättas med vatten. torkas över natriumsulfat
och indunstas till torrhet. Aterstodsoljan omvandlas till vätekloriden. vilken.
l0
{O
25
30
_771494n-9 E E 10
'- vid'omkristallisation utgör isopropanol-diisopropyleter, ger vita kristaller.
smaitpunku i2s-i3o°c. utbyte; 30%.
Resultaten från farmakologiska och toxikologiska försök, som återfinns nedan,
visar egenskaperna hos derivaten med formlerna (I) och (II), särskilt deras låga
toxicitet och utmärkta tolerans, och deras hämmande aktivitet på aggregering
(hopklumpning) av blodplättar, deras anti-agglutinerande aktivitet och deras anti-
trombotiska aktivitet.
I. TOXIKGLOGISK BESTÄHNING
Föreningarna med formlerna (I) och (II) uppvisar utmärkt tolerans och låg
toxicitet. Således överskrider LD50/24h/kg kroppsvikt, som bestämtsoralt på
möss medelst metoden enligt Miller och Tainter, 350 mg för samtliga derivat.
I enlighet med samma metod, och på intravenös väg, är LD50/24h/kg kroppsvikt
exempelvis ll8 mg för derivatet enliqt Exempel l, 235 mg för derivatet enligt
Exempel 2, l80 mg för derivatet enligt Exempel 23 och 325 mg för derivatet enligt
Exempel 25. ,
Vidare visar de akuta, kroniska, sub-kroniska och fördröjda toxicitetstester,
som genomfördes med olika djurarter, icke någon lokal eller systemisk reaktion,
icke någon ändring i de regelbundet utförda, biologiska kontrollproven, icke nägra
avvikelser eller någon abnormitet vid de mikroskopiska och makroskopiska undersök-
ningarna, som genomfördes på djuren, sedan de dödats och obducerats efter försökens
slut. _
II. FARHAKOLOGISK BESTÄMNING
l. Hämmande aktivitet pä aggregering av blodplättar.
Ett blodprov tas från jugularvenen på råttor av arten Histar. Från detta
citratförsedda blod och efter centrifugering rekonstitueras en plasma, som inne-
håller 600 000 1 20 000 blodplättar per ml, vilken plasma därefter används vid
samtliga aggregationsbestämningar.
É)_ßÉ5ÉäEUiflå.2X;ÅJÄfÉfÅflÉHE5É?É.ÉHSTÉHÉYÃÜS.šV_Ül9ÉPlÄÉÉâÛ.
0,4 ml plasma överföras i ett silikonbehandlat rör, som försetts med en magnet-
omrörarstång, som även silikonbehandlats. Röret införes i en aggregometer kopplad
till en apparat, som upptecknar variationer i optisk densitet. Dä ljustransmissionen
uppnått ett stabilt värde tillföres 0,5 ml av en lösning innehållande l0)fll A.D.P.
(adenosindifosfat) till röret.
Aggregering av blodplättar inducerar en ökning av ljustransmissionen följt
av en minskning efter deaggregeringsfasen. '
Den maximala variationen i optisk densitet, som således bestämts, är ett mått
på graden av aggregering. '
ëLBe-Sïäeflins. evJellagenindaflersdßflsgsesezineflx àledelëtifl:
Istället för adenosindifosfatlösningen används en kollagenlösning (extrakt av
fârsena).
LP.
<2-,
” 7714940-9
ELRâSELÉai
01ika grupper om 20 råttor vardera användes, varvid varje grupp erhå11er ora1t
100 mg/kg av ett testderivat. De mera betyde1sefu11a resu1taten, som erhå11its vid
båda de ovannämnda försöken, återfinns i följande Tabe11 I, som visar hämningen
(i procent), som erhä11es av aggregerinqen av b1odp1ättar med avseende på referens-
gruppen 3 timmar efter nämnda behandiinq.
IEÉERLJ.
Behand1ing_ Procent hämninp
Derivat en1igt Exempe1 nr. A.D.P. Ko11agen
1 63,8 95,8
4 63,1 91,3
5 62,3 90,5
8 61,8 90,4
10 _ 62,2 92,1
11 “ 60,5 91 ,s
12 61,6 90,8
13 ' 64,4 96,1
17 61,2 92,
20 60,4 91,5
23 63,9 95,2
25 61,6 92,4
28 60,8 90,2
29 62,7 92,7
30 62,4 93,0
2. Anti-agg1utinerande aktivitet
Denna aktivitet bestämdes in_vjtrg och
1- HHQQt-SšL-ikning in 1111111.
B1odkroppar från en råtta, vi1ka tvättats tre gånger, utspädes ti11 1/250
i fysioiogisk sa1t1ösning. I vart och ett av fem rör införes 0,6 m1 av denna
suspension och 0,2 m1 fysioiogisk sa1t1ösning. Ti11 vart och ett av rören ti11-
sättes därefter O; 25; 50; 100; resp. 200 yg av försöksderivatet i 0,2 m1 1ösning.
Efter inkubation under 1 h vid 3700 ti11sättes 0,2 m1 av en ïösning innehä11ande
125 pg/m1 protaminsuifat, varefter röret därefter inkuberas åter under 0,5 h vid
37°C. B1odkropparna i varje rör undersökes därefter mede1st en ce11 en1igt Ha11ases
och ha1ten (i procent) fria b1odkroppar och haiten (i procent) aggregat, som biidats
mede1st 2, 3, 4, 5 etc. b1odkroppar bestämmes därefter. Resu1taten från denna
"preventiva" behandling återges i Tabe11 II.
in vivo på råttor.
12
7714940-9
Lounooxuoon mun; u ^.u.æv
o oo o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o .o o o o o o o. o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o .o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
o o oo oo o o o oo o o oo o o o o oo oo
o oo oo oo oo oo oo oo o o oo oo o o oo oo oo
oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo oo ooo oït o
o; ooo ooo ooo ooo ooo o... ooo o; ooo ooo ooo ooo ooo ooo ooo :å
. ooo ooo oo oo ooo ooo oo oo ooo ooo oo oo ooo ooo oo oooooooooo
KN .xm umwwcw vm>ToomU mN .xm uuwïow vmziowv mw .xm ...omwfco Qmzzowv ._. .xm pmïcm PmSTLmU xmToovmumLmEo~mm<
HH 44wm
7714940-9
13
mmw:m>=m px:uoLQ mwLm> >m mk mm Um:«:¥;mE:<
O Q Q O Q Q O Q N
Q Q Q Q Q O Q O _
Q G 0 0 Q Q Q Q N
Q G Q Q Q O O O N
Q Q Q O C O Q Q N
Q O Q Q Q O O Q N
F C N F Q Q Q N w
N N N N N m N N N
N G. N_ Q. N. N .N N. NN
NN NN wa mm Nm NN ww Nm mm ^L~QQQNNw°_n N.LNv N
NN NN QN NN m_ m_ m P >°LN~_°>p=o¥ Nw~N°pw»@>@Eo_@@<
"Fmnswxm pmïcw ÉPTEQ
MHN 44mm
l0 ,
l5
25
30
-- agglutinatet förblir i kontrollproven.
g _771494o-9 m
Detta försök visar den anti-agglutinerande aktiviteten hos derivaten medl
formlerna (I) och (II).
Försöket upprepades medelst ett "kurativt" förfarande; de röda blodkropparna
bringades först i beröring med protaminsulfat och, efter inkubering under 0,5 h,
tillsattes 0,2 ml innehållande 25 pg av försöksderivatet, vilken operation följdes
av ytterligare en inkubering under l h vid 3700. De erhållna resultaten framgår
av Tabell III, som visar agglomeratmängden som funktion av storleken.
Man kan således dra den slutsatsen att skillnaden mellan de värden, som
erhållits i fall av de fria blodkropparna i enlighet med referensförsöket och
det försök, där derivaten enligt uppfinningen använts, är i hög grad markant.
2. Undersökning in vivo. c
Råttor av arten wistar, vilka vardera vägde 200-300 g, bedövades med pentobarbi-
tal (2,5 mg/kg; intraperitonialt). Efter ett centralt, operativt buksnitt uttogs
en intestinal slinga (med sitt mesenterium) och placeras i en Ringer's lösning
vid 37°C i en Petri-skàl,¶som var placerad under ett inverterat mikroskop (25 x l0).
Cirkulationen visade sig vara normal vid undersökning av de mesenteriala kärlen.
Efter administrering av 25 mg/kg protaminsulfat genom direkt injektion i jugularvenen
uppträdde en agglutination med staser i åtskilliga kärl.
0,2 ml av en lösning innehållande antingen l mg/ml, eller 0,1 mg/ml testderivat
injiceras därefter i jugularvenen. Kontrolldjuren erhöll endast 0,2 ml fysiologisk
saltlösning.
Medelresultaten, som observerades i fall av l0 djur var följande:
Vid injektion av l mg/ml testderivat observeras: '
försvinnande inom 4-8 min, av det punktformiga agglutinatet tillsammans med ett
återkommande av normal cirkulation av det parietala plasmaflödet och det axiella
blodkroppsflödet; det punktformiga agglutinatet kvarblir i kontrollproven.
Vid injektion av 0,1 mg/ml testderivat observeras:
- försvinnandet av de punktformiga bilderna inom samma tidsperiod, men normal
cirkulation återupprättas mindre snabbt.
Det är således uppenbart, att derivaten med formlerna (I) och (II) uppvisar
en hög anti-agglutinerande aktivitet oavsett försöken genomföras in vitrg eller
jnrvivo.
o
w 7714940-9
3. Anti-trombotiska egenskaper
Den använda tekniken är baserad pá tekniken enligt Friedman (Amer. J. Med. Sci.,
253, 83, l967). Efter eteranestesi och laparotomi av råttor av honkön och av arten
wistar, med en vikt av 200-300 g, frigöres den undre hálvenen (vena cava inferior).
En l,8 cm läng skarp metallspiral införes i kärlöppningen vid nivån för "den renala
gaffeln“ och skruvas mot höftvenerna. 5 timmar senare bedövas djuret äter med eter.
Den undre hâlvenen underbinds uppströms och nedströms spiralen tillsammans med
de mellan de båda bindningsställena befintliga blodkärlen. Spiralen, tillsammans
med den blodpropp, som kvarhàlles däri, uttas sedan hálvenen öppnats försiktigt
längs det aktuella längdpartiet. Den torkas därefter genom upprepad lätt beröring
med filterpapper och väges en första gànq. Omedelbart därefter befrias spiralen
från blodproppen i ett bad av fysiologisk saltlösning, och torkas därefter på nytt
och väges. Viktsskillnaden ger blodproppens vikt. Det visade sig vid histologisk
undersökning att blodproppen var av den vita typen.
Olika grupper om l0 råttor vardera behandlas genom qastrisk intubation med
ett av försöksderivaten, 48 h, 24 h och 2 h före implanteringen av spiralen av
metall. Prov togs 5 timmar efter nämnda implantering.
Identiska försök genomfördes med dipyridamol och acetylsalicylsyra.
De erhållna resultaten framgår av Tabell IV. Det är uppenbart utgående från
de erhållna resultaten att dipyridamol icke har någon aktivitet, att acetylsalicyl-
syra har liten aktivitet, medan derivaten med formlerna (I) och (II) har en väsent-
lig tromboshindrande effekt.
TABELL IV
Administrerad produkt Dos mg/kg_ Kroppsvikt g Vikt av blodpropp mg
Referensprodukt 248 3,75 i 0,20
derivat enl. Ex. l 200 237 l,95 1 0,l3
derivat enl. Ex. 6 200 245 l,85 i 0,12
derivat enl. Ex l5 200 243 l,89 i 0,14
derivat enl. Ex. 22 200 250 l,82 i 0,12
derivat enl. Ex. 24 200 245 l,88 i 0,13
derivat enl. Ex. 27 200 242 l,95 1 0,l4
dipyridamol 200 248 3,75 1 0,32
acetylsalicylsyra 200 243 3,l3 i 0,24
De erhållna resultaten visar den goda toleransen och de användbara egenskaperna
avseende hämning av agqregeringen av blodplättar, anti-aonlutination och hämning av
trombos hos föreningarna med formlerna (I) och (II), vilket gör dessa i hög grad
användbara inom human- och veterinärmedicinen.
För oral administrering kan man utgående från föreningarna med formlerna
(I) och (II) framställa tabletter, dragerade tabletter, kapslar, droppar och
25
30
7714940-9 0 ie
' 'F trögflytande beredningar. Utgående från ovannämnda föreningar kan även exempelvis
suppositorier framställas avsedda för rektal administrering, jämte injicerbara
lösningar avsedda för parenteral administrering.
Varje enhetsdos innehåller med fördel 0,010-0,300 g aktiv beståndsdel, varvid
den dagliga dosen varierar från 0,0l0 g till 0,900 g aktiv beståndsdel beroende
på patientens ålder och det tillstànd, som skall behandlas.
Icke begränsande exempel på farmaceutiska preparat återfinns nedan.
l - Tabletter
0 derivat nr. l
excipient: "Aerosil" av standardtyp,
majsstärkelse, laktos, talk
0,125 g
2 - Qragerade tabletter
ærwatnn 5 0J00g
excipient: kisélsyra, potatisstärkelse,
"Aerosil", socker, laktos, talk, magnesium-
stearat, kaolin, shellak, dragantgummi,
hartssyra, stärkelse, titandioxid.
3 - kapslar
derivat nr. l0
excipient, talk, laktos,'Åerosil"
0,l25 g
4 - Injicerbara ampuller
derivat nr. l8
excipient: isotoniskt lösningsmedel,
i tillräcklig mängd för 3 ml
o,o7s g
5 - Suppositorier
derivat nr. 27 0,100 g
excipient: halvsyntetiska triglycerider
De ovan beskrivna toxikologiska och farmakologiska undersökningarna visar
den goda toleransen hos derivaten med formlerna (I) och (II) tillsammans med
deras anti-agglutinerande egenskaper, anti-trombosegenskaper och deras hämmande
inverkan på aggregeringen av blodplättar.
Således är föreningarna enligt uppfinningen användbara vid den preventiva
W eller kurativa behandlingen av sjukdomar, som orsakar en patologisk modifikation
av aggregeringen av blodplättar, såsom tromboemboliska sjukdomar.
Claims (6)
- l. Förfarande för framställning av 4,5,6,7-tetrahydrotieno/2,3-c/- och /3,2-c/pyridiner med formlerna R 2 3 coon4 R (1) och (11) 3 R R R 2 CDOR där R] är väte eller halogen; R2 är väte eller en hydroxylgrupp; R3 och R4, som kan vara lika eller olika, är var och en väte eller en alkylradikal med l-6 kolatomer eller en fenylalkylradikal med l-6 kolatomer i alkylgruppen, eventuellt substituerad på fenylkärnan med minst en halogenatom eller en C1_6- alkylgrupp, en C1_6-alkoxigrupp, eller en hydroxylgrupp, nitrogrupp, cyanogrupp eller trifluorgrupp; jämte deras syraaddítionssalter, k ä n n e t e c k n a t av att (a) en förening med formeln 2 R coon I NHZ I I eller 1! I »m2 R] C00" 2 > <1v> R (III där R] och R2 har ovan angivna betydelser kondenseras med formaldehyd i vattenlösninq. i närvaro av en stark mineralsyra, för erhållande av ett derivat med formeln R2 COOH NH l eller Rl COOH R (Ia) (IIa) Rl Rl där R3 = R4 j H; att (b) eventuellt derivatet med formeln (Ia) bringas att reagera med en halogenid med formeln R3X där R3 har ovan angiven betydelse, med undantag av väte, och X är halogen, för erhållande av ett derivat med formeln R2 cooR3 I [_ eller R3 cømfi (m) mb) _ 1114940-9 l8 ' aäï» 1:35! R4 ='H; att (c) eventuellt derivatet med formeln (Ib) eller (IIb) utsättes för hydrolys för erhållande av ett derivat med formeln Rz Rs coon / k\ eller I/H:;::1í:;;;ïi\ RI R3 R » coon Rz (Ic) (IIC) där R3 4! H och R4 = H, och att (d) eventuellt derivatet med formeln (Ic) eller (IIc) förestras med en alkohol med formeln R40H, där R4 har ovan angiven betydelse, med undantag av väte, för erhållande av ett derivat med formeln H2 í ,coon4 /R3 I 1 eller \ 3 1 | i c 4 R] R RW OOR 2 (m) (ma) där R3 frå* f/H.
- 2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att derivatet med formeln (Ia) eller (Ib), som erhållits i steg (a), förestras med nämnda alkohol R40H för erhållande av ett derivat med formeln (Ia) (na) där R3 = H och R4 # H, och att derivatet med formeln (Ie) eller (Ile) eventuellt bringas att reagera med den ovannämnda halogeniden med formeln RBX, för erhållande av derivatet med formeln (Ib) eller (IId).
- 3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att steg (a) genom- föres vid en temperatur mellan rumstemperatur och ungefär 5006, och att den oorga- niska syran utgöres av klorvätesyra eller svavelsyra.
- 4. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen i steg (b) genomföras i ett inert, organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syra- bindande medel, vid GH temperatur HV från 60°C till koktemperaturen för lösningsmedlet. w 1114940-9
- " ' 5. Förfarande enïigt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att hydroïysen i steg (c) utgöres av en aïkaïísk hydroïvs genomförd med en aïkaïimetaïïhydroxid i en aïkohol som lösningsmedel.
- 6. Förfarande enligt krav 1 eïïer 2, k ä n n e t e c k n a t av att för- estringssteget genomföras i närvaro av gasformig väteklorid. ÅNFURDA PUBLIKATIONER:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7700408A FR2376860A1 (fr) | 1977-01-07 | 1977-01-07 | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7714940L SE7714940L (sv) | 1978-07-08 |
SE421922B true SE421922B (sv) | 1982-02-08 |
Family
ID=9185247
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7714940A SE421922B (sv) | 1977-01-07 | 1977-12-30 | Forfarande for framstellning av derivat av 5-karboxi-(respektive 6-karboxi)4,5,6,7,-tetrahydro-tieno(2,3-c)-(respektive(3,2-c)-)pyridin |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4147787A (sv) |
JP (1) | JPS6040436B2 (sv) |
AR (1) | AR217668A1 (sv) |
AT (1) | AT357532B (sv) |
AU (1) | AU508277B2 (sv) |
BE (1) | BE862695A (sv) |
CA (1) | CA1087187A (sv) |
CH (1) | CH631179A5 (sv) |
DD (1) | DD133673A5 (sv) |
DE (1) | DE2800596C2 (sv) |
DK (1) | DK147826C (sv) |
ES (1) | ES465683A1 (sv) |
FI (1) | FI62308C (sv) |
FR (1) | FR2376860A1 (sv) |
GB (1) | GB1574394A (sv) |
GR (1) | GR66061B (sv) |
HU (1) | HU175645B (sv) |
IE (1) | IE46288B1 (sv) |
IL (1) | IL53708A (sv) |
LU (1) | LU78816A1 (sv) |
MX (1) | MX5274E (sv) |
NL (1) | NL184220C (sv) |
NO (1) | NO780050L (sv) |
NZ (1) | NZ186168A (sv) |
PH (1) | PH12856A (sv) |
PL (1) | PL118048B1 (sv) |
PT (1) | PT67501B (sv) |
SE (1) | SE421922B (sv) |
SU (1) | SU683625A3 (sv) |
YU (1) | YU40023B (sv) |
ZA (1) | ZA7833B (sv) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA743814B (en) * | 1973-06-15 | 1976-01-28 | Merck & Co Inc | Mercaptoalkylpyridines and derivatives |
US4400384A (en) * | 1980-10-06 | 1983-08-23 | Sanofi, S.A. | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof |
US4448779A (en) * | 1981-07-16 | 1984-05-15 | Sanofi | Use of MS salt in geriatric medicine |
US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
DK0581250T3 (da) * | 1992-07-31 | 1999-09-27 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til bioteknisk fremstilling af L-thienylalaniner i enantiomerren form ud fra 2-hydroxy-3-thienyl-acrylsyrer o |
FR2710495B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-10-27 | Celaflor Gmbh | Dispositif pour effectuer des traitements insecticides, et leur utilisation dans les habitations. |
AU1615895A (en) | 1994-03-31 | 1995-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase |
WO2000001364A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of thieno [3,2-c] pyridine derivatives |
AU5606400A (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
MXPA03005770A (es) * | 2000-12-25 | 2003-09-10 | Sankyo Co | Composiciones medicinales que contienen aspirina. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
FR2215948B1 (sv) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-01-07 FR FR7700408A patent/FR2376860A1/fr active Granted
- 1977-12-22 YU YU3040/77A patent/YU40023B/xx unknown
- 1977-12-27 US US05/864,939 patent/US4147787A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-28 IL IL53708A patent/IL53708A/xx unknown
- 1977-12-30 SE SE7714940A patent/SE421922B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 IE IE2655/77A patent/IE46288B1/en unknown
-
1978
- 1978-01-02 NL NLAANVRAGE7800034,A patent/NL184220C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-03 GB GB68/78A patent/GB1574394A/en not_active Expired
- 1978-01-03 HU HU78PA1299A patent/HU175645B/hu unknown
- 1978-01-04 GR GR55094A patent/GR66061B/el unknown
- 1978-01-04 ZA ZA00780033A patent/ZA7833B/xx unknown
- 1978-01-04 CH CH7178A patent/CH631179A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 AT AT6178A patent/AT357532B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 CA CA294,348A patent/CA1087187A/en not_active Expired
- 1978-01-05 LU LU78816A patent/LU78816A1/xx unknown
- 1978-01-05 DD DD7800203109A patent/DD133673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 AR AR270641A patent/AR217668A1/es active
- 1978-01-05 ES ES465683A patent/ES465683A1/es not_active Expired
- 1978-01-06 PL PL1978203863A patent/PL118048B1/pl unknown
- 1978-01-06 SU SU782562904A patent/SU683625A3/ru active
- 1978-01-06 BE BE184146A patent/BE862695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 NO NO780050A patent/NO780050L/no unknown
- 1978-01-06 FI FI780048A patent/FI62308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 NZ NZ186168A patent/NZ186168A/xx unknown
- 1978-01-06 DK DK7578A patent/DK147826C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 PT PT67501A patent/PT67501B/pt unknown
- 1978-01-06 MX MX786754U patent/MX5274E/es unknown
- 1978-01-06 AU AU32238/78A patent/AU508277B2/en not_active Expired
- 1978-01-07 JP JP53000787A patent/JPS6040436B2/ja not_active Expired
- 1978-01-07 DE DE2800596A patent/DE2800596C2/de not_active Expired
- 1978-01-09 PH PH20633A patent/PH12856A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fouad et al. | Synthesis and in vitro antitumor evaluation of some new thiophenes and thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives | |
SE421922B (sv) | Forfarande for framstellning av derivat av 5-karboxi-(respektive 6-karboxi)4,5,6,7,-tetrahydro-tieno(2,3-c)-(respektive(3,2-c)-)pyridin | |
CN107835812A (zh) | 靶向突变体k‑ras 的组合物和方法 | |
CA2978823A1 (en) | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
UA105758C2 (uk) | 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки | |
WO2012154888A1 (en) | Compounds for treating protein folding disorders | |
CN101466669B (zh) | 苯基吡咯氨基胍衍生物 | |
CN111712491B (zh) | 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
Zhu et al. | Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives | |
CN102333776B (zh) | 2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制备和治疗用途 | |
CA2955059A1 (en) | Spiroquinoxaline derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
CN107683282A (zh) | 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用 | |
DD216019A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterocyclisch ankondensierter pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one | |
Girgis et al. | Novel synthesis of [1]-benzothiepino [5, 4-b] pyridine-3-carbonitriles and their anti-inflammatory properties | |
CN106749271B (zh) | 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途 | |
JPS6126546B2 (sv) | ||
CN109111426A (zh) | 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物,及其用途 | |
CN101974015B (zh) | 酯类化合物、其制备方法和用途 | |
US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
CN104860900A (zh) | 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 | |
HU186951B (en) | Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them | |
BR112019012464A2 (pt) | moduladores dos receptores a3 de adenosina | |
CN101693718B (zh) | 含噻吩并吡啶的酯类衍生物、其制备方法和用途 | |
CN108929275A (zh) | 6-(3,4-取代苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-酰肼类化合物及其用途 | |
CN114671861B (zh) | 一种汉黄芩素衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7714940-9 Effective date: 19901106 Format of ref document f/p: F |