FI60009B - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 4-(4-piperidyliden)-4h-benso(4,5)-cyklohepta(1,2-b)tiofen-10(9h)-oner - Google Patents

Description

M3te-T·} TrI KUULUTUSJULKAISU

Ma *· ·* ( } UTLÄGGNI NGSSKRIFT 60009 ' (51) Kv.ik.3/Int.ci.3 c 07 D 409/08 SUOMI —FINLAND (*) Patenttihakemus — Patantanattknlng 21+ 3 3 /71 (22) Hakamlapllvi — Ansttknlngadag 31.08.71 * ' (23) Alkuptivt—Glklghatadag 31.08.71 (41) Tullut Julkiaaktl — Bllvlt offantllg 25.03.72

Patentti- ja rekisterihallitus .... .... _ ...

_ ^ ^ , (44) Nlhtlvlkalpanen ]a kuuL(ulkalaun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Anittkan utlagd och utl.skrlftan publicarad 31.07.81 (32)(33)(31) Pyy4*«y atuolkaua—Begird prlorltat 21.09.70 0U.02.71 Sveitsi-Schveiz(CH) lll20/70, 1632/71 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jean-Pierre Bourquin, Magden/AG, Gustav Schwarb, Allschwil,

Erwin Waldvogel, Aesch, Sveitsi-Schweiz(CH) (7l) Oy Kolster Ab (5I) Uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden l-(l-piperidylideeni)- -lH-bentso/^,5/~syklohepta/l>2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi - Ett nytt för farande för framställning av terapeutiskt värdefulla 1-(1-piperidyli den)-lH-benso/^, 5/-cyklohepta/1,2-b/tiofen-10(9H)-oner

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden k-{k-piperidylideeni)-lH-bentso/l,57syklohepta/fi ,2-b7tiofeeni-10(9H)_onien valmistamiseksi, joilla on kaava I

/Ny-VS > — i i 1

rS

2 60009 jossa R1 on vety, 6-asemassa oleva kloori- tai bromiatomi tai 7-asemassa oleva klooriatomi tai metoksiryhmä, ja Rg on 1-h hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

Keksinnön mukaisesti saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että yhdisteitä, joilla on kaava II

R,-- I J II

jossa ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi, käsitellään voimakkailla, vesipitoisilla, ei-hapettavilla hapoilla.

Voimakkaiksi hapoiksi soveltuvat sekä epäorgaaniset hapot, kuten esim. rikkihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja fosforihappo, että myös orgaaniset hapot kuten esim. alifaattinen ja aromaattinen sulfonihappo, trifluorietikka-happo, trikloorietikkahappo.

Menetellään esimerkiksi siten, että kuumennetaan kaavan II mukaista yhdistettä 20-70 $:isessa voimakkaan hapon vesiliuoksessa noin 80-120°:ssa.

Reaktioaika on hapon laadun ja väkevyyden sekä reaktiolämpötilan mukaan 1 1/2 - noin 15 tuntiin.

Jos käytetään hyvin laimeita happoja, työskennellään tarkoituksenmukaisesti korkeammissa lämpötiloissa, esim. noin 200-230°C:ssa, ja autoklaavissa.

Kaavan II mukaiset yhdisteet liukenevat happojen vesiliuoksiin kohtalaisesti tai hyvin. Sen vuoksi liuottimen lisääminen ei yleensä ole tarpeellista.

Jos käytetään liuotinta, esim. alkanolia, liuottimen määrä suositellaan pidettäväksi mahdollisimman pienenä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä analogiamenetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ovat tunnettuja suomalaisesta patenttijulkaisusta 52 980. Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettiin kahdessa vaiheessa vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä antamalla näiden reagoida primääristen tai sekundääristen amiinien kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa tai antamalla näiden reagoida kaiiumalkoholaattien kanssa ja lopuksi hydrolysoimalla näin saadut sekundaariset tai tertiaäriset amiinit tai lohkaisemalla näin saadut eetterit happojen avulla.

3 60009 Tällä analogiamenetelmällä on haittana, että valmistettaessa amiineja tai eettereitä syntyy kulloinkin seos, jossa on i+H-bentsoZ?* »5.7syklohepta/i ,?-b_7-tiofeenejä, jotka ovat 9-asemassa substituoituja, ja ^H-bentso^,57syklohepta-/1 ,2-b7tiofeenejä, jotka ovat 10-asemassa substituoituja, suhteessa noin 2:1.

Käytettäessä keksinnön mukaista menetelmää syntyy yksinomaan 10-ketoyhdis-teitä, minkä johdosta aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin verrattuna saanto voidaan kaksinkertaistaa ja laatua oleellisesti parantaa.

Sen lisäksi oli kirjallisuudessa annettujen tietojen perusteella halogeenien vaihtokyvystä vinyylisissä halogenideissa oletettavissa, että X (kaavassa II) ei reagoisi käytännöllisesti katsoen lainkaan happamien aineiden kanssa. Täten vinyyli sillä halogenideilla, päinvastoin kuin alkyylihalogenideilla, ei ole juuri taipumusta nukleofiilisiin substituutioreaktioihin (halogenidi-ioni vaihtuu hydroksidi-ioniin), esim. Fieser, "Organische Chemie", Verlag Chemie (1965)» sivu k02, ja Hoben Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (i960), osa V/U, sivu 70^.

Halogeenien vaihtokykyä vinyylisissä halogenideissa happamassa liuoksessa ei ole kuvattu kirjallisuudessa. Keksinnön mukaista menetelmää voidaan pitää yllätyksellisenä, koska reaktio etenee nopeasti ja saannot ovat erinomaiset.

Kaavan H mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien esim. kaavan III mukaisista yhdisteistä,

_X

I ' * III

il™

Ra joissa X, R ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, lohkaisemalla niistä vettä.

Veden lohkaisemiseen voidaan käyttää esim. mineraalihappoja, kuten rikkihappoa, etanolipitoista kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa tai myös voimakkaita orgaanisia happoja, etikkahappoanhydridia tai epäorgaanisia happohalogenideja.

Valitsemalla vettälohkaisevaksi aineeksi voimakas vesipitoinen, ei-hapet-tava happo, voidaan kaavan III mukaiset yhdisteet myös muuttaa suoraan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi eristämättä kaavan II mukaisia yhdisteitä. Myös näissä suorissa menetelmävaihtoehdoissa suositellaan mahdollisen liuottimen määrä pidettäväksi mahdollisimman alhaisena.

k 60009

Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet ovat myös uusia, ja niitä voidaan esimerkiksi valmistaa siten, että annetaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden,

O

jossa R.j ja X on määritelty edellä, reagoida kaavan V mukaisen magnesiumorgaanisen yhdisteen kanssa,

R_-N /“MgHal V

2 V_V

jossa on määritelty edellä ja Hai on kloori, bromi tai jodi, ja reaktioseos hydrolysoidaan kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi.

Käytännössä kaavan III mukainen yhdiste valmistetaan siten, että lisätään tipottain kaavan IV mukaista yhdistettä inertissä vedettömässä orgaanisessa liuot-timessa, esim. avoketjuisessa tai syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraa-nissa tai dietyylieetterissä, samassa liuottimessa valmistettuun magnesiumorgaani-seen kaavan V mukaiseen halogeeniyhdisteeseen ja seosta sekoitetaan tarkoituksenmukaisesti vielä noin 1 1/2 tunnin ajan, edullisesti huoneen lämpötilassa. Lopuksi seos hydrolysoidaan kylmässä ammoniumkloridin vesiliuoksella ja uutetaan veteen sekoittumattomalla inertillä orgaanisella liuottimena, esim. klooratulla alifaat-tisella hiilivedyllä, kuten metyleenikloridilla tai kloroformilla.

Myös kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Niiden valmistamiseksi lohkaistaan kaavan VI mukaisista yhdisteistä,

X X

r^V—S-S

Ri — j I I VI

o joissa R.j ja X merkitsevät samaa kuin edellä, halogeeni vety (HX, jossa X merkitsee samaa kuin edellä). Tämä lohkaiseminen tapahtuu alkaalisissa olosuhteissa, esim.

5 60009 antamalla kaliumhydroksidiliuoksen vaikuttaa kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, tai antamalla vesipitoisten emästen vaikuttaa kaavan VI mukaiseen yhdisteeseen lisäämällä samalla alempia alkoholeja liuottimeksi, ja lohkaisemista nopeutetaan kuumentamalla reaktioseosta.

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esim. siten, että kloorataan tai bromataan kaavan VII mukaisia yhdisteitä,

R1' I T Ί) VII

o joissa R.j merkitsee samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten sykloheksaanissa, vastaaviksi 9,10-dikloori- tai 9,10-dibromi-yhdisteiksi . Edelläolevia kaavan VII mukaisista yhdisteistä saatuja 9,10-dibromi-yhdisteitä voidaan myös saada esim. antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden, ri -f^r r ^ vm -4 o joissa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoida lasketun määrän N-bromisukkiini-imidiä kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. klooratussa alifaattises-sa hiilivedyssä kuten hiilitetrakloridissa.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat lähemmin keksintöä, seuraavat kaikki lämpötila-arvot Celsiusasteina ja ne ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1: H-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-UH-bentso/i,57syklohepta£T ,2-bJ~ tiofeeni-10(9H)-oni

Seosta, jossa on 100 g 10-bromi-l+-( 1-metyyli-H-piperidylideeni )-UH-bentso-A,57syklohepta^1 ,2-b7tiofeeni-emästä ja 900 ml 50-% rikkihappoa, sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan 100°:n lämpötilassa (öljyhauteen lämpötila 110°). Reaktioliuos 6 60009 jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 3 000 ml:aan vettä. Sen jälkeen seos tehdään jäähdyttämällä 20 :ssa 1 300 ml:11a konsentroitua natriumhydroksidia alkaaliseksi. Erottunut emäs uutetaan 1 350 ml:11a kloroformia pienissä erissä. Kloroformiuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Näin saatu raaka i*-(1-metyyli-l-piperidylideeni)-Uh-bentsoA,5jsyklohepta/l ,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs kiteytetään uudelleen 320 ml:sta isopropanolia. Tällä tavalla saadaan puhdas b-{1-metyyli-^-piperidy-lideeni )-^H-bentso/^ , 5,7syklohepta//1 ,2-ti/tiofeeni-l 0(9H) -oni-emäs, joka sulaa 152-153°:ssa.

Lähtöaineena käytettyä 10-bromi-4-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-liH-bentso-A,§/syklohepta/i ,2-b7tiofeeni-emästä voidaan valmistaa esim. seuraavasti:

Seosta, jossa on 129 g 9,10-dihydro-UH-bentsoA,5jsyklohepta/l,2-b7tio-feeni-U-onia, 21U g N-bromisukkiini-imidiä, 1,2 g bentsoyyliperoksidia ja 2 000 ml vedetöntä hiilitetrakloridia, keitetään sekoittaen 3 tunnin ajan palautusjäähdyt-täen. Seos suodatetaan kuumana, ja suodos konsentroidaan yhteen kolmasosaan sen alkuperäisestä tilavuudesta. Sen jälkeen kun seos on muutaman tunnin ollut huoneenlämmössä, kiteet suodatetaan ja kuivataan. Tämä raakatuote kiteytetään uudelleen 7-kertaisesta määrästä kloroformia. Tällä tavoin saadaan puhdas 10-bromi~9,10-di-hydro-lH-bentsoZ^,57syklohepta/l ,2-1j7tiofeeni-l+-oni , joka sulaa 1 3^-135°:ssa hajoten. Mikroanalyysi on yhtäpitävä kaavan C HgB^OS kanssa. Rakenne määritettiin NMR-spektrin avulla.

VnMR (CDC13): 5,68 (1) d (J = 5H7); 6,05 O) d (J = 5H7); 7,2-7,8 (5) m; 8,0-8,25 (1) m.

Seosta, jossa on 70 g 9,10-dibromi-9,10-dihydro-l+H-bentso/I»,57syklohepta-β ,2-b7tiofeeni-U-onia, 31,6 g kaliumhydroksidia ja 3 200 ml metanolia, kuumennetaan sekoittaen 2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Seosta sekoitetaan noin ^ tunnin ajan 0-5°:ssa, ja kiteet suodatetaan. Tuote kiteytetään uudelleen 100-kertai-sesta määrästä metanolia, jolloin saadaan puhdas 10-bromi-UH-bentsoZT4,57syklo-hepta/l,2-b/tiofeeni-U-oni, joka sulaa 13**-135°:ssa. Mikroanalyysi on yhtäpitävä kaavan C^H BrOS kanssa.

1H-NMR (CDC13: 7,b-7,8 (5) m; 8,1 (1) d (J = 5,5 H7); 8,5-8,8 (1) m.

5 g:aan jodilla aktivoitua magnesiumia lisätään 15 ml vedetöntä tetra-hydrofuraania, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa. Lisätään 2 g vasta tislattua l-metyyli-ij-klooripiperidiiniä ja muutamia tippoja 1,2-libromietaania, jolloin Grignard-reaktio käynnistyy. Nyt tiputetaan lämmittämättä 7 60009 22,8 g vasta tislattua 1-metyyli-^-klooripiperidiiniä, liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, niin nopeasti, että seos yhä kiehuu. Sen jälkeen kun tiputtaminen on päättynyt, reaktioseosta keitetään vielä 2 tuntia palautus-jäähdyttäen, minkä jälkeen magnesium on käytännöllisesti katsoen täysin reagoinut. Sitten lisätään tiputtamalla jäähdyttäen 20-25°:ssa lämmin liuos, jossa on 30 g 10-bromi-l+H-bentso/i+,5.7sykloheptaJ/~1 ,2-b_7tiofeeni-l+-onia 160 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, 1 tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tuntia 20-25°:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 250 g jäävettä ja 35 g ammoniumkloridia, ja erottunut emäs uutetaan pienissä erissä yhteensä 600 ml :11a kloroformia. Kloroformifaasit yhdistetään ja pestään 50 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa. Jäännökseksi saadaan raaka 10- bromi-H-(1-metyyli-H-piperidyyli)-l+H-bentso/I+,5jsyklohepta/j ,2-b/tiof eeni-l+- 011- emäs, jota käsitellään heti edelleen.

Liuosta, jossa on 51 g raakaa 10-bromi-l+-(l-metyyli-l+-piperidyyli)-l+H-bentsoA,57syklohepta/1,2-b_7tiofeeni-olia ja 1+20 ml lb-% etanolipitoista bromivety-happoa, kuumennetaan 1 tunnin ajan 100°:ssa öljyhaudelämpötilassa palautusjäähdyttäen. Seos konsentroidaan vakuumissa, ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan vettä.

Se tehdään alkaaliseksi konsentroidulla natronlipeällä, ja erottunut emäs uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a kloroformia, Kloroformiuutteet yhdistetään ja pestään 50 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan TO mlraan kloroformia, joka sisältää 5 % metanolia ja adsorboidaan 1 000 g:aan piihappogeeliä. Eluoidaan kloroformilla, joka sisältää 5 % metanolia. Ensimmäiset 8 1 eluointituotetta heitetään pois, seuraavat 1+ 1 haihdutetaan yhdessä. Saadaan öljyinen haihdutusjäännös, joka liuotetaan keittäen 50 ml:aan isopropanolia ja kiteytetään yli yön 0-5°:ssa. Kiteet suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan puhdas 10-bromi-l+-(l-metyyli-i+-piperidylideeni)-l+H-bentso/^,5_7_ syklohepta/1,2-b/tiofeeni-emäs, joka sulaa 11+9-150°:ssa. Mikroanalyysi on yhtäpitävä kaavan C^H^BrNS kanssa.

1H-NMR (CDC13): 1,9-2,8 (11) m; 6,95 (D d (J = 5 HT)» 7,05-7,5(6) m.

β 60009

Esimerkki 2: 6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,5/syklohepta-/1,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni

Seosta, jossa on 10 g 10-bromi-6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,5/syklohepta/l,2-b7tiofeeni-emästä ja 110 ml 60-% rikkihappoa, sekoitetaan 3 tuntia 85-90°:ssa. Reaktioliuos kaadetaan 300 g:aan jäätä ja tehdään konsentroidulla natriumhydroksidilla alkaaliseksi jäähdyttämällä 20°:ssa. Erottunut emäs uutetaan pienissä erissä yhteensä 200 ml:11a kloroformia. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Kiinteä haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen 50 mlrsta etyyliasetaattia. Tällä tavoin saadaan puhdas 6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57-syklohepta/1,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs, sp. 168-169°. Mikroanalyysi täsmää kaavan C^gH^gClNOS kanssa. Rakenne määritettiin IR-, NMR- ja MS-spektrien avulla.

Läntöaineena tarvittavaa 10-bromi-6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidyli-deeni)-4H-bentso74,57syklohepta^I,2-b7tiofeeniemästä valmistettiin lähtien 6-kloori-9,10-dihydro-4H-bentso/4,57syklohepta/l ,2-b7tiofeeni-4-onista. Synteesin kuluessa eristettiin seuraavat välituotteet: - 6-kloori-9,10-dibromi-9,10-dihydro-4H-bentso/4,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-4-oni (hajoamispiste 147-149°) - 10-bromi-6-kloori-4H-bentsoT4,57syklohepta/T,2-^7tiofeeni-4-oni (sp. 198-200°) - 10-bromi-6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidyyli)-4H-bentso/4,57syklohepta/T,2-b7-tiofeeni-4-oli-emäs (suoraan raakana edelleenkäsitelty) - 10-bromi-6-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)4H-bentso/4,57syklohepta-/3,2-b7tiofeeni-emäs (sp. 193-195°).

Esimerkki 3: 7-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso74,57syklohepta-/1,2-b7tiofeeni-10(9H) -oni

Seosta, jossa on 10 g 10-bromi-7-kloori-4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso/4,57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-emästä ja 100 ml 60-% rikkihappoa, sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan 100-105°:ssa. Sitten reaktioseos kaadetaan 300 g:aan jäätä ja tehdään väkevällä ammoniakilla jäähdyttämällä 20-25°:ssa alkaaliseksi. Erottunut emäs uutetaan pienissä erissä yhteensä 300 ml:11a kloroformia. Uutteet Q 60009 yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuu-missa. Haihdutusjäännös liuotetaan kloroformiin ja adsorboidaan 250 g:11a pii-happogeeliä. Eluoidaan kloroformilla, joka sisältää 5 % metanolia. Ensimmäiset 0,6 1 eluointituotteita heitetään pois, seuraavat 0,8 1 konsentroidaan. Kiinteä haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen 1+-kertaisesta määrästä isopropanolia.

Tällä tavoin saadaan puhdas 7-kloori-l+-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-UH-bentso-Z^>5jsyklohepta/1-2,b7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs, joka sulaa 150-151°:ssa. Mikro-analyysi täsmää kaavan C^H^gClNOS kanssa. Rakenne määritettiin IR-, NMR- ja MS-spektrien avulla.

Lähtöaineena käytettyä 10-bromi-7-kloori-L-(1-metyyli-l+-piperidylideeni)-UH-bentso/?t ,5j^syklohepta/l ,2-b/tiofeeni-emästä saadaan lähtien 7~kloori-9,10-dihydro-UH-bentsoZ^,57sykloheptaZl ,2-b.7tiofeeni-1+-onista.

Synteesin kuluessa eristettiin seuraavat välituotteet: - 7~kloori-9,10-dibromi-9,10-dihydro-l+H-bentso/^, 5_7syklohepta/r!,2-b7tiofeeni-L-oni (raakana edelleenkäsitelty) - 10-bromi-7-kloori-iiH-bentsoZ^,57syklohepta^1i ,2-b7tiofeeni-i*-oni (sp. 218-220°C) - 10-bromi-7-kloori-L-( 1 -metyyli-L-piperidyyli )-1+H-bentso/i+ ,57syklohepta/l ,2-b7~ tiofeeni-^-oli-emäs (öljyisenä, raakana edelleenkäsitelty) - 10-bromi-7~kloori-U-(1-metyyli-L-piperidylideeni)-1+H-bentsoA ,57syklohepta-[\ ,2-b7tiofeeni-emäs (sp. 1^7-1^9°).

Esimerkki k·. 6-bromi-1+-( 1-metyyli-^-piperidylideeni )-UH-bentsoZ^ ,57syklohepta-C\ ,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni

Seosta, jossa on 15 g 6,10-dibromi-1+-( 1-metyyli-1+-piperidylideeni )-UH-bentso/?i,57sykloheptaZj ,2-b7tiofeeni-emästä ja 160 ml 6θ-% rikkihappoa, sekoitetaan 1 1/2 tunnin ajan 100°:ssa. Reaktioseos laimennetaan 200 ml :11a vettä ja tehdään jäähdyttäen 20-25°:ssa väkevällä ammoniakilla alkaaliseksi. Erottunut emäs uutetaan pienissä erissä yhteensä 1+00 ml:11a tolueenia. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan kloroformiin ja adsorboidaan 500 g:aan piihappogeeliä. Eluoidaan kloroformilla, joka sisältää 2 % metanolia. Ensimmäiset 2,5 1 eluointituotteita heitetään pois, seuraavat 2,7 litraa konsentroidaan. Kiinteä haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen 8-kertaisesta määrästä isopropanolia. Tällä tavoin saadaan puhdas ö-bromi-^-i 1-metyyli-1+-piperidylideeni)-UH-bentso/1+ ,57syklohepta-D ,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs, joka sulaa 172-173°:ssa. Mikroanalyysi täsmää kaavan C^H^gBrNOS kanssa. Rakenne määritettiin IR- ja NMR-spektrien avulla.

Lähtöaineena tarvittavaa 6,10-dibromi-l+-( 1-metyyli-1+-piperidylideeni )-l+H-bentso^* ,5_7syklohepta£l ,2-b7tiofeeni-emästä saatiin seuraavasti lähtien 6-bromi- 9,10-dihydro-1+H-bentsoZi+ ,57sykl°hePtaZi ,2-b7tiofeeni-l+-onista.

10 60009

Synteesin kuluessa eristettiin seuraavat välituotteet: - 9,10-dihydro-6,9,10-tribromi-UH-bentso/^ ,57syklohepta/"l ,2-b7tiofeeni-4-oni (raakana edelleenkäsitelty) - 6,10-dibromi-UH-bentso/Ji,^7syklohepta^l jS-l^tiofeeni-li-oni (sp. on 177-190°) - 6,19-dibromi-k-(1-metyyli-U-piperidyyli)-UH-bentso/U,57syklohepta/fl,2-b7tio-feeni-^-oli-emäs (öljyisenä, raakana edelleenkäsitelty) - 6,10-dibromi-U-( 1-metyyli-l+-piperidylideeni)-l+H-bentso^,57syklohepta£i ,2-bJ-tiofeeni-emäs (sp. 185-186°).

Esimerkki 5: 7~metoksi-i(-( 1-metyyli-l+-piperidylideeni )-ltH-bentso/It ,5_7syklohepta-/1,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni

Seosta, jossa on 8 g öljyistä 10-bromi-7-metoksi-H-(l-metyyli-U-piperi-dylideeni)-^H-bentso/^,^7syklohepta/i ,2-b7tiofeeni-emästä ja 250 ml 60-$ rikkihappoa, sekoitetaan 1 1/2 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos kaadetaan 600 g:aan jäätä, tehdään , väkevällä ammoniakilla alkaaliseksi, ja erottunut emäs uutetaan useita kertoja kloroformilla. Uutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen kerran 5~kertaisesta määrästä etyyliasetaattia ja kerran 10-kertaisesta määrästä isopropanolia. Tällä tavoin saadaan puhdas 7-metoksi-l+-( 1-metyyli-H-piperidylideeni )-i+H-bentso/I* ,§7-syklohepta/l,2-b7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs, joka sulaa 157-158°:ssa. Mikroanalyysi täsmää kaavan C^qH^^NO^S kanssa. Rakenne määritettiin IR-, NMR- ja MS-spektrien avulla.

Lähtöaineena tarvittava 10-bromi-7-metoksi-U-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-UH-bentso£S,5_7sykloheptaZ1,2-b7tiofeeni-emäs saatiin lähtien li-metoksiftaalialde-hydihaposta. Synteesin kuluessa eristettiin seuraavat välituotteet: - ^-metoksi-2-/2-(2-tienyyli)vinyyli/bentsoehappo (sp. 170-172°) - 14-metoksi-2-^2-(2-tienyyli)etyyli7bentsoehappo (raakana edelleenkäsitelty) - 9,10-dihydro-7-metoksi-l+H-bentso/Ji,57syklohepta/j ,2-b7tiofeeni-i4-oni (raakana edelleenkäsitelty) - 9,10-dibromi-9,10-dihydro-7~metoksi-UH-bentso/)+ ,i?7syklohepta£i ,2-h7tiofeeni-i4-oni (raakana edelleenkäsitelty) - 10-brorni-7-metoksi-i+H-bentso/Ii,57syklohepta/1 ^-li/tiofeeni-U-oni (sp. 182-18*4°) - 10-bromi-7-metoksi-!t-( 1-metyyli-h-piperidyyli )-UH-bentso/il· ,57syklohepta7i ,2-^7-tiofeeni-**-oli (raakana edelleenkäsitelty).

Esimerkki 6: *4-( 1-etyyli-k-piperidylideeni)-^H-bentso^,57syklohepta£T,2-b7tio-( feeni-10(9H)-oni

Seosta, jossa on 10 g *4-( 1-etyyli-*i-piperidylideeni )-10-bromi-*4H-bentso-0* ,57sy^l°hepta£i ,2-b/tiofeeni-emästä ja 100 ml 50-$ rikkihappoa, sekoitetaan 11 60009 1 1/2 tuntia 100°:ssa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan 300 ml:11a vettä ja tehdään väkevällä ammoniakilla alkaaliseksi. Erottunut emäs uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos pestään vedellä kuivataan natriumsulfaa-tilla ja konsentroidaan. Jäännös kiteytetään uudelleen 3-kertaisesta määrästä isopropanolia. Tällä tavoin saadaan puhdas L-(1-etyyli-L-piperidylideeni)-LH-bentso-A»57syklohepta£1 ,2-h7tiofeeni-10(9H)-oni-emäs, joka sulaa 113-115°:ssa. Mikro-analyysi täsmää kaavan C^H^NOS kanssa. Rakenne määritettiin IR- ja NMR-spektrien avulla.

Lähtöaineena tarvittava ä-(1-etyyli-L-piperidylideeni)-10-hromi-äH-bentso-ΰ* jöjsyklohepta/"! ,2-b7tiofeeni-emäs (sp. 130-132°) saatiin lähtien 9(!0)-bromi-äH-bentso/ä,57syklohepta£l ,2-b7tiofeeni-ä-onista. Synteesin kuluessa eristetty ^-(1-etyyli-L-piperidyyli)~9(10)-bromi-LH-bentso/i· ,57syklohepta,Tl,2-b7tiofeeni-L-oli-emästä käsiteltiin edelleen raakana.

Esimerkki 7: ä-(1-isopropyyli-L-piperidylideeni)-LH-bentso/^,57syklohepta£l,2-b7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 6 kuvattiin, mutta käytetään 1Q-bromi-l+-(1-isopropyyli-L-piperidylideeni)-äH-bentso/^, 57syklohepta/l,2-b7tiofeeni-emästä lähtöaineena ä-(1-etyyli-U-piperidylideeni)-10-bromi-äH-bentsoA,57syklohepta-£\ ,2-b7tiofeeni-emäksen sijasta. Otsikon mukaisen yhdisteen vetyfumaraatti kiteytetään uudelleen etanolista ja se sulaa 225-226°:ssa hajoten.

Lähtöaineena tarvittava 10-bromi-ä-(1-isopropyyli-ä-piperidylideeni)-UH-bentso/?* ,57-syklohepta/j ,2-b7tiofeeni-emäs saatiin lähtien lO-bromi-lH-bentso-/¾ ,57syklohepta/1,2-b7~^-onista. Synteesin kuluessa eristettyä 9(10)-brorai-U-(1-isopropyyli-ä-piperidyyli )-äH-bentso£^ ,57syklohepta/“l ,2-b7tiofeeni-L-oli-emästä käsiteltiin edelleen raakana.

Esimerkki 8: ä-( 1-n-butyyli-ä-piperidylideeni )-äH-bentso/Ji ,5^7syklohepta/l ,2-b7~ tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 6 kuvattiin, mutta käytetään 10-bromi-L-(1-n-butyyli-t-piperidylideeni)-^H-bentso^4 jö^syklohepta^l,2-b7tiofeeni-emästä lähtöaineena U-( 1-etyyli-^-piperidylideeni)-10-bromi-l+H-bentso/?i,57syklohepta-/1 ,2-b7tiofeeni-emäksen sijasta. Puhdas otsikon mutkainen yhdiste sulaa 10t-105°:ssa (isopropanolista).

Lähtöaineena tarvittava 10-bromi-i+-( 1-n-butyyli-it-piperidylideeni )-lH-bentso/J*,57syklohepta/i,2-b7tiofeeni-emäs saatiin lähtien 10-bromi-tH-bentso-[\,§7syklohepta/fl ,2-b7tiofeeni-l*-oni sta. Synteesin kuluessa eristetty 10-bromi-l-(1-n-butyyli-L-piperidyyli )-liH-bentsOj/£,57syklohepta//l ,2-b7tiofeeni-l+-oli-emäs jatkokäsiteltiin raakana.

12 60009

Esimerkki 9 : U-( 1-metyyli-lt-piperidylideeni )-äH-bentso/ii ,57syklohepta/j ,2-b.7tio-feeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 6 kuvattiin, mutta käytetään 10-bromi-1+-(1-metyyli-U-piperidylideeni )-l*H-bentso/)+,57syklohepta£i ,2-b7tiofeeni-emästä lähtöaineena U-( 1-etyyli-li-piperidylideeni )-10-bromi-HH-bentso/It ,57syklohepta-C\ ,2-1i7tiofeeni-emäksen sijasta ja 25~# rikkihappoa 50-# rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15-tuntisen kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 10: k-{ 1-metyyli-^-piperidylideeni )-i+H-bentso£^ , 5_/-syklohepta£1 ,2-li7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 10 kuvattiin, mutta käytetään 50-% metaani-sulfonihappoa 25~# rikkihapon asemesta, jolloin saadaan 3-tuntisen kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 11: U-( 1-metyyli-1+-piperidylideeni )-i+H-bentso/i ,57syklohepta-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 10 kuvattiin, mutta käytetään 50-# tolueeni-sulfonihappoa 25~% rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15_tuntisen kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 12: U-( 1-metyyli-i*-piperidylideeni J-^H-bentso/It ,i?7syklohepta//i ,2-lj7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään 18-# kloori-vetyhappoa 25~% rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 3-tuntisen kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 13: *+-( 1 -metyyli-U-piperidylideeni )-ltH-bentso/£,5.7syklohepta/i ,2-b7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään 63-# bromi-vetyhappoa 25~# rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 1 1/2-tuntisen kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki lU: U-( 1-metyyli-it-piperidylideeni )-l+H-bentso/l· , 57syklohepta/!i ,2-bJ-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään 30-# bromi-vetyhappoon 25-# rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15-tuntisen lämmittämisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 15: h-{ 1-metyyli-U-piperidylideeni )-^H-bentso/I+ ,5.7syklohepta/j ,2-b7_ tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään k0-% fosfori-happoa 25~# rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15-tuntisen lämmittämisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

13 60009

Esimerkki 16: U-( :]-metyyli-l+-piperidylideeni )-lH-bentso/X ,57syklohepta£l ,2-b7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään 50-$ trifluori-etikkahappoa 25-$ rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15~tuntisen lämmittämisen jälkeen 120°:ssa otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 17: k-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-lH-bentsoZi,5jsyklohepta£i ,2-bJ-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään 50-$ trikloori-etikkahappoa 25~$ rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 15~tuntisen kuumentamisen jälkeen 100°:ssa otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 18: l-(1-metyyli-U-piperidylideeni)-lH-bentso[h ,5_7syklohepta//i tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään yhtä moolia kohti 10-bromi-l-(1-metyyli-l-piperidylideeni)-lH-bentso/5,57syklohepta/l ,2-b7~ tiofeeni-emästä yksi mooli rikkihappoa 20-kertaisessa määrässä vettä 25-$ rikkihapon sijasta, jolloin saadaan 6-tuntisen kuumentamisen jälkeen 230°C:ssa 20 atyn paineessa otsikon mukainen yhdiste, sp, 152-153°C.

Esimerkki 19: l-( 1 -metyyli-^-piperidylideeni )-lH-bentso/^ ,5_7syklohepta/l ,2-t>7-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 18 kuvattiin, mutta käytetään yhtä moolia kohti 10-bromi-H-(1-metyyli-^-piperidylideeni)-UH-bentso/?i ,5/syklohepta/i,2-b_7-tiofeeni-emästä 1/2 moolia rikkihappoa 20-kertaisessa määrässä vettä, jolloin saadaan β-tuntisen 230°:ssa kuumentamisen jälkeen 20 atyn paineessa otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Esimerkki 20: l-( 1 -metyyli-l-piperidylideeni )-lH-bentso/& Ȥ7syklohepta/i ,2-tJ-tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkeissä 9“19 kuvattiin, mutta käytetään 10-kloori-l-(1-metyyli-U-piperidylideeni ^H-bentso/^,57syklohepta/l,2-h7tiofeeni-emästä 10-bromi-l-( 1 -metyyli-U-piperidylideeni )-l+H-bentso/Il· ,5/syklohepta/j ,2-b7tiofeeni-emäksen sijasta, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Lähtöaineena tarvittava 10-kloori-U-(1-metyyli-l-piperidylideeni)-lH-bentsoA,5jsyklohepta/3,2-h/tiofeeni-emäs (sp. 150-152°) valmistettiin lähtien i+H-bentsoZ5,5jsyklohepta/l ,2-h7tiofeeni-U-onista. Synteesin kuluessa eristettiin seuraavat välituotteet: - 9( 10)-dikloori-9,10-dihydro-^H-bentso/Ji,57syklohepta//i ,2-b7tiofeeni-i*-onista (raakana jatkokäsitelty) lit 60009 - 10-kloori-lH-bentsoZ£»57syklohepta/],2-£7tiofeeni-l-oni (sp. on 121-126°) - 10-kloori-U-( 1-metyylipiperidyyli )-lH-bentsoAs!j7syklohepta/i ,2-b7tiofeeni-l-oli (raakana jatkokäsitelty)

Esimerkki 21; 1-( 1-metyyli-l-piperidylideeni )-lH-bentso£l ,57syklohepta/i ,2-b7~ tiofeeni-10(9H)-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käytetään seosta, jossa on 50-$ rikkihappoa ja n-butanolia (painosuhde 1:2) 25~$ rikkihapon sijasta, jolloin saadaan ΐβ-tuntisen 100°:ssa kuumentamisen jälkeen otsikon mukainen yhdiste, sp. 152-153°.

Claims (2)

15 60009 Patenttivaatimus Uusi menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden U-(U-piperidylideeni)-lUi-bentso/fr ,§7syklohepta/I,2-b7tiofeeni-10(9H)-onien valmistamiseksi, joilla on kaava I ΓΊ K jossa R1 on vety, 6-asemassa oleva kloori- tai bromiatomi tai T-asemassa oleva klooriatomi tai metoksiryhmä, ja R^ on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteitä, joilla on kaava II R,--I

1. II ΓΊ K jossa ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi, käsitellään voimakkailla, vesipitoisilla, ei-hapettavilla hapoilla.