Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy albo razem z R2 oznacza rodnik etylenowy albo razem z R3 oznacza rodnik etyle¬ nowy lub trójmetylenowy albo razem z R4 ozna¬ cza rodnik trójmetylenowy albo czterometylenowy, a R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Jesli Rx oznacza nizsza grupe alkoksylowa, to zawiera ona zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Sym¬ bol Rx jako chlorowiec oznacza zwlaszcza atom chloru i bromu, korzystnie atom chloru. Jesli R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to zawiera zwla¬ szcza 1—4 atomów wegla. Symbol R6 oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy, zawierajacy 1— 4 atomów wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rl5 R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, traktuje sie roztworami wodnymi mocnych, nieutleniajacych kwasów.Z wolnych zasad mozna otrzymac w znany spo¬ sób sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Jako mocne kwasy stosuje sie kwasy nieorgani¬ czne, takie jak kwas siarkowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy i tym podobne, a tak- 25 30 ze kwasy organiczne, takie jak alifatyczne i aro¬ matyczne kwasy sulfonowe, kwas trójfluoroocto- wy, kwas trójchlorooctowy i tym podobne.Postepuje sie na przyklad tak, ze roztwór zwiaz¬ ku o wzorze 2 ogrzewa sie, w 20—70% wodnym roztworze mocnego kwasu do temperatury okolo 80—120°.Czas trwania reakcji, w zaleznosci od rodzaju i stezenia kwasu i temperatury reakcji, wynosi od 1 1/2 do okolo 15 godzin.Stosujac maksymalnie rozcienczone kwasy reak¬ cje prowadzi sie korzystnie w wyzszej temperatu¬ rze, na przyklad w temperaturze okolo 200°—230°, w autoklawie.Zwiazki o wzorze 2 w roztworach wodnych kwasów maja rozpuszczalnosc od sredniej do do¬ brej. Zasadniczo nie potrzeba wiec wprowadzac srodka ulatwiajacego rozpuszczanie. Jesli jednak stosuje sie srodek ulatwiajacy rozpuszczanie, taki jak np. alkanol, to korzystnie wprowadza sie mo¬ zliwie mala jego ilosc.Znany jest sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru, chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R6 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R5 razem R2 oznaczaja lancuch etylenowy. Zwiazki te otrzymuje sie w dwóch etapach z odpowiednich zwiazków o wzorze 2 przez reakcje z pierwszorzedowymi lub drugorze- 82 7843 dowymi aminami w obecnosci srodka wiazacego kwasy lub przez reakcje z alkoholanami potasu i nastepna hydrolize tak otrzymanych drugorzedo- wych lub trzeciorzedowych amin, ewentualnie roz¬ szczepianie tak otrzymanych eterów za pomoca 5 kwasów.Ten sposób ma te wade, ze przy wytwarzaniu amin lub eterów otrzymuje sie mieszanine 4H- -benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofenów podstawionych w pozycji 9 z 4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- io fenami podstawionymi w pozycji 10, w stosunku okolo 2:1.Przy zastosowaniu sposobu wedlug wynalazku powstaja wylacznie pochodne zawierajace w po¬ zycji 10 grupe ketonowa, przez co w porównaniu 15 ze znanymi metodami osiaga sie podwojenie wy¬ dajnosci i wyrazne podwyzszenie jakosci produktu.Przyjmuje sie przy tym, na podstawie danych literaturowych o podatnosci wymiany chlorowca w chlorowcopochodnych winylowych, ze X (we wzo- 20 rze 2) zachowuje sie w stosunku do kwasnych czynników jako praktycznie nieaktywny. Reakcja wedlug wynalazku, w przeciwienstwie do oczeki¬ wanego przebiegu, nie tylko zachodzi, lecz przebie¬ ga latwo i uzyskuje sie doskonale wydajnosci. 25 Zwiazki o wzorze 1, w którym Rv oznacza atom wodoru, chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, R3 1 R4 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a R5 oznacza nizszy rodnik 30 alkilowy, albo R5 razem z R2 oznacza rodnik ety¬ lenowy, jesli przynajmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza grupe metylowa, albo R5 razem z R3 oznacza grupe etylenowa lub trójmetyleno- wa, albo R5 razem z R4 oznacza rodnik trójmety- 35 lenowy lub czterometylenowy, sa nowe.Takze nowe sa zwiazki o wzorze 2, które w nieoczekiwany sposób przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 1 przez potraktowanie wodnymi roztwo¬ rami mocnych, nieutleniajacych kwasów. 40 Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad przez od- szczepianie wody od zwiazków o wzorze 3, w któ¬ rym JX oznacza chlor lub brom, Rj oznacza atom wodoru, chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, 45 R2 oznacza wodór, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy albo razem z R2 oznacza lancuch etyle¬ nowy albo razem z R3 oznacza lancuch etylenowy lub trójmetylenowy albo razem z R4 oznacza lan- 50 cuch trójmetylenowy lub czterometylenowy, a R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Jako srodki odszczepiajace wode stosuje sie na przyklad kwasy* mineralne, takie jak kwas siar¬ kowy, etanolowe roztwory kwasu chlorowcowodb- 55 rowego, bromowodorowego lub takze mocne kwasy organiczne ,bezwodnik kwasu octowego lub nie¬ organiczne halogenki kwasowe.Przy zastosowaniu odpowiedniego srodka od- szczepLajacego wode — wodnego roztworu mocne- 60 go nieutleniajacego kwasu — zwiazki o wzorze 3 mozna przeprowadzac tez bezposrednio w zwiazki o wzorze 1, to znaczy bez wyodrebniania zwiaz¬ ków o wzorze 2. Takze przy tym wariancie po¬ stepowania zaleca sie, aby udzial procentowy 65 784 4 ewentualnie obecnego srodka ulatwiajacego roz¬ puszczanie byl mozliwie maly..Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa równiez nowe. Mozna je otrzymac na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze 4, w którym Rt i X maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem magnezoorganicznym o wzorze 5, w którym R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu i hydrolize mieszaniny reakcyjnej do zwiazku o wzorze 3.W praktyce otrzymywanie zwiazku o wzorze 3 prowadzi sie na przyklad tak, ze roztwór zwiazku o wzorze 4 w obojetnym w warunkach reakcji bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, na przy¬ klad w eterze cyklicznym lub o otwartym lancu¬ chu, takiim jak czterowodorofuran lub eter etylo¬ wy, wkrapla sie do roztworu halogenku magnezo- organicznego o wzorze 5 przygotowanego w takim samym rozpuszczalniku i miesza mieszanine ko¬ rzystnie jeszcze w ciagu okolo 1,5 godziny, korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej. Nastepnie hydro- lizuje sie na zimno wodnym roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje nie mieszajacym sie z woda, obojetnym w panujacych warunkach roz¬ puszczalnikiem organicznym, na przyklad chloro¬ wanym weglowodorem alifatycznym, takim jak chlorek metylenu lub chloroform itp.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 sa takze nowe.W celu ich otrzymania odszczepia sie chlorowco¬ wodór (HX, w którym X ma wyzej podane zna¬ czenie) od zwiazków o wzorze 6, w którym Rj i X maja wyzej podane znaczenie. Odszczepienie to prowadzi sie w warunkach alkalicznych, na przyklad przez dzialanie roztworem wodorotlenku potasowego w obojetnym w panujacych warunkach rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol albo przez dzialanie wodnymi roztworami zasad z dodatkiem nizszych alkoholi jako rozpuszczalni¬ ków, przyspieszajac reakcje poprzez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 mozna na przy¬ klad otrzymac przez chlorowanie lub bromowanie zwiazków o wzorze 7, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym w warunkach re¬ akcji rozpuszczalniku organicznym, takim jak cykloheksan, otrzymujac odpowiednie 9,10-dwu- chloro- lub 9,10-dwubromo-pochodne. Otrzymane ze zwiazków o wzorze 7 9,10-dwubromo-pochodne mozna na przyklad otrzymac równiez przez reak¬ cje zwiazków o wzorze 8, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, z wyliczona iloscia N-bromosuk- cynimidu w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak chlorowany weglowodór alifatyczny, na przyklad czterochlo¬ rek wegla.O ile otrzymywanie zwiazków wyjsciowych nie jest opisane, sa one znane albo mozna je otrzymac w znany sposób, ewentualnie analogicznie do tutaj opisanych albo analogicznie do znanych sposobów.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z ikwasami wykazuja interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne i dla¬ tego mozna je stosowac jako srodki lecznicze.82 784 5 6 Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, chlo¬ rowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R* oznacza nizszy rodnik alkilowy, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a R5 wraz z R2 oznacza lancuch etyleno¬ wy, wykazuja wlasciwosci histaminolityczne, co wynika z testów na toksycznosc histaminowa na swinkach morskich. To dzialanie histaminolityczne jest specyficzne, gdyz za pomoca testów na to¬ ksycznosc serotoninowa i acetylocholinowa na swinkach morskich mozna stwierdzic brak lub tylko nieznaczne wlasciwosci antycholinergiczne i antagonistyczne wzgledem serotoniny.Na podstawie ich specyficznych wlasciwosci his- taminolitycznych mozna zwiazki te stosowac przy atakach alergicznych róznego pochodzenia.Wlasciwosci histaminolityczne wystepuja szcze¬ gólnie silnie u zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R6 oznacza rodnik metylowy, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, la R5 razem z R2 oznaczaja lancuch, etylenowy, taki jak na przyklad 4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklo- hepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on, 6-chloro-4-(l-metylo-4- -piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyiklohepta[l,2-b]tio- fen-10 (9H)-on, 7-chloro-4- (l-metylo-4-piperydylide- no)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on itp.Stosowane dawki zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju stosowanej substancji, zalecen i leczonego stanu. Ogólnie jednakze zadowalajace wyniki na zwierzetach testowych uzyskano dla dawki 0,00*4— 3,0 mg/kg ciezaru ciala; dawke te w zaleznosci od potrzeb mozna podawac w 2—3 czesciach lub w postaci o opóznionym dzialaniu. Dla wyzszych ssa¬ ków dawka dzienna wynosi okolo 0,5—200 mg. Do stosowania doustnego dawki zawieraja okolo 0,15— 100 mg nowego zwiazku obok stalych lub cieklych nosników i rozcienczalników.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa, R6 oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub ro¬ dniki metylowe, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, albo R5, 'w przypadku gdy przynajmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza rodnik metylowy, tworzy razem z R2 lancuch etylenowy, albo R$ razem z R3 tworza grupe etylenowa lub trójmety¬ lenowa, albo R5 razem z R4 oznaczaja grupe trój- metylenowa lub czterometylenowa, posiadaja po¬ nadto wlasciwosci znieczulajace miejscowo, co stwierdzono na rogówkach u szczurów i dlatego sluza do znieczulen powierzchniowych. Ogólnie zadowalajace rezultaty na zwierzetach testowych ewentualnie wyzszych ssakach osiagnieto dla 0,1— 10% mieszanin zwiazku o wzorze 1 ze stalymi lub cieklymi nosnikami.W ponizszych przykladach, które wynalazek bli¬ zej wyjasniaja nie ograniczajac jednakze jego za¬ kresu dane temperaturowe podane sa w stopniach Celsjusza i sa niekorygowane.Przyklad I. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohepta-[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Mieszanine 100 g zasady 10-bromo-4-(l-metylo-4- -piperydylideno) -4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tio- fenowej i 900 cm3 50%-owego kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wewnetrznej 100° (temperatura lazni olejowej 110°).Roztwór reakcyjny chlodzi sie nastepnie do tern- 5 peratury pokojowej i wylewa do 3000 cm3 wody.Nastepnie, po ochlodzeniu do temperatury 20°, altoalizuje sie za pomoca 1300 cm3 stezonego roz¬ tworu lugu sodowego. Wydzielona zasade ekstra¬ huje sie porcjami 1350 cm3 chloroformu. Polaczone 10 ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia.Tak otrzymana surowa zasade 4- rydylideno)-4H-benzo- [4,5]cyklohepta [1,2-b]tiofen- 10(9H)-onowa przekrystalizowuje sie z 320 om3 15' izopjropanolu. W ten sposób otrzymuje sie czysta zasade 4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-onowa, która topi sie w temperaturze 152—153°.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- 20 -bromo-4- (l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofenowa mozna otrzymac na przyklad w nastepujacy sposób: Mieszanine 129 g 9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] cyklohepta-[1,2-b]tiofen-4-onu, 214 g N-bromosuk- 25 cynimidu, 1,2 g nadtlenku benzoilu i 2000 cm3 bezwodnego czterochlorku wegla gotuje sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 3 godzin.Nastepnie przesacza sie na goraco i przesacz zate¬ za sie do 1/3 pierwotnej objetosci. Po kilku go- 30 dzinach stania w temperaturze pokojowej, krysz¬ taly odsacza sie i suszy. Ten surowy produkt prze¬ krystalizowuje sie z 7-krotnej ilosci chloroformu, otrzymujac czysty 9,10-dwubromo-9,10-dwuwodoro- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, który 35 topi sie. z rozkladem w temperaturze 134—135°.Mikroanaliza odpowiada wzorowi C13H8Br2OS.Strukture ustalono za pomoca widma jadrowego rezonansu magnetycznego.Mieszanine 70 g 9,10-dwubromo-9,10-dwuwodoro- 40 -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu, 31,6 g wodorotlenku potasowego i 3200 cm3 metanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 2 godzin. Nastepnie miesza sie w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze 0—5°, a osad krystaliczny 45 odsacza sie. Po przekrystalizowaniu ze 100-krotnej ilosci metanolu otrzymuje sie czysty 10-bromo-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]-tiofen-4-on, który topi sie w temperaturze 134—135°. Mikroanaliza wska¬ zuje na wzór C13H7BrOS. 50 5 g magnezu aktywowanego jodem zalewa sie 15 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu i miesza¬ nine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze wrzenia. Nastepnie rozpoczyna sie reakcje Grignarda przez dodanie 2 g swiezo destylowanej 55 1-metylo-4-chloropiperydyny i kilka kropli 1,2- -dwubromoetanu. Teraz dodaje sie bez ogrzewania 22,8 g swiezo destylowanej l-metylo-4-chloropipe- rydyny rozpuszczonej w 30 cm3 bezwodnego czte¬ rowodorofuranu, wkrapla ja sie tak szybko, aby 60 mieszanina stale wrzala. Po zakonczonym wkra- planiu gotuje sie pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym magnez praktycznie calkowicie przereagowuje. Nastepnie chlodzac w * temperaturze 20—25° wkrapla sie w ciagu godziny 65 cieply roztwór 30 g 10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklo-7 hepta[l,2-b]tiofen-4-onu w IGO cm3 bezwodnego czterowodorofuranu. Po 1,5 godzinnym mieszaniu w temperaturze 20—<25° mieszanine reakcyjna wylewa sie do mieszaniny 250 g wody z lodem i 35 g chlorku amonowego, a wydzielona zasade ekstra¬ huje sie porcjami, stosujac lacznie 600 ml chloro¬ formu. Polaczone fazy chloroformowe przemywa sie 50 cm3 wody, suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowa zasade 10-bromo-4-(l-metylo-4-pipery- dylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olowa, która poddaje sie bezposrednio dalszej obróbce.Roztwór 51 g surowego 10-bromo-4-(l-metylo- -4-piperydylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofen- -4-olu w 420 cm3 14% roztworu kwasu bromowo- dorowego w etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny w temperaturze 100° na lazni olejowej. Nastepnie zateza sie pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 cm3 wody. Po zalkalizowaniu stezonym roztworem lugu sodowego wydzielona zasade ekstrahuje sie trzy¬ krotnie 100. cm3 chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie 50 cm3 wody, suszy • sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod próz¬ nia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 cm3 chlorofor¬ mu, zawierajacego 5% metanolu i adsorbuje na 1000 g zelu krzemionkowego. Elucje prowadzi sie chloroformem zawierajacym 5% metanolu. Pierw¬ sze 8 litrów eluatu odrzuca sie, nastepne 4 litry zateza sie lacznie. Po odparowaniu otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie gotujac w 50 cm3 izopropanolu i pozostawia' sie na noc do krystalizacji w temperaturze 0—5°. Po odsa¬ czeniu osadu krystalicznego i wysuszeniu go otrzy-% muje sie czysta zasade 10-bromo-4-(l-metylo-4- -piperydylideno) -4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tio- fenowa, która topi sie w temperaturze 149—150°.Mikroanaliza wskazuje na wzór C19H18BrNS.Przyklad li. 4- (l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo*[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Miesza sie roztwór 10 g 10-bromo-4-(l-metylo-4- -piperydylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen- -4-olu w 100 ml 50%-owego kwasu siarkowego w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100°. Roztwór reakcyjny wylewa sie do 400 ml wody z lodem, a nastepnie alkalizuje stezonym lugiem sodowym.Wydzielona zasade ekstrahuje sie porcjami 400 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty po przemyciu 100 ml wody suszy sie nad siarczanem sodu i za¬ teza pod próznia. Otrzymana surowa zasade prze¬ krystalizowuje sie z 25 ml izopropanolu. Otrzymu¬ je sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad III. 6-chloro-4-(l-metylo-4-pipery- dylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10 (9H)-on. Mieszanine 10 g zasady 10-bromo-6-chlo- ro-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5] cy¬ klohepta[1,2-b]tiofenowej i 110 cm3 60%-owego kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 85—90°. Nastepnie roztwór reakcyjny wylewa sie 'na 300 g lodu i alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym, chlodzac do temperatury 20°.Wydzielona zasade ekstrahuje sie porcjami chloro¬ formem, stosujac lacznie 200 cm3. Polaczone ek¬ strakty przemywa sie woda, suszy sie nad siar- ! 784 •8 czanem sodu i zateza. Stala pozostalosc po odpa¬ rowaniu przekrystalizowuje sie z 50 cm3 octanu etylu, otrzymujac czysta zasade 6-chloro-4-(l-me- tylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5],cyklohepta[l,2- 5 -b]tiofen-9(10H)-onowa o temperaturze topnienia 168—169°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi C19H18ClNOS. Strukture ustalono za pomoca widma w podczerwieni, widma jadrowego rezonansu ma¬ gnetycznego i widma spektroskopii masowej. io Stosowana jako material wyjsciowy zasade 10- -bromo-6-chloro-4- (l-metylo-4-piperydylideno)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofenowa otrzymuje sie wychodzac z 6-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo- [4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-onu. Podczas reakcji 15 wyodrebnia sie nastepujace produkty posrednie: 6-chloro-9,10-dwubromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta-[1,2-b]tiofen-4-on o temperaturze rozkladu 147—149°, 10-bromo-6-chloro-4H-benzo [4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-on o temperaturze 20 topnienia 198—200°, zasade 10-bromo-6-chloro-4- -(l-metylo-4-piiperydylo) -4H-benzo[4,5] cyklohepta [1,2-b]tiofen-4-olowa, która w stanie surowym bez¬ posrednio przerabia sie dalej, zasade 10-bromo-6- -chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-b|erazo[4,5] 25 -cyklohepta[l,2-b] tiofenowa o temperaturze topnie¬ nia 193—195°.Przyklad IV. 7-chloro-4-(l-metylo-4-pipery- dylideno)-4H-benzo[4,5] cyklohepta [1,2-b]tiofen- -10(9H)-on. Mieszanine 10 'g zasady lO-bromo-7- 30 - chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideno) -4H-benzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenowej i 100 cm3 60% kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100—105°. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie na 300 g lodu i chlodzac 35 do temperatury 20—25° alkalizuje sie stezonym amoniakiem. Wydzielona zasade ekstrahuje sie porcjami chloroformem, stosujac lacznie 300 cm3.Polaczone ekstrakty przemywa sie woda,, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Pozo- 40 stalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w chloro¬ formie i adsorbuje sie na 250 g zelu krzemionko¬ wego. Eluuje sie go chloroformem zawierajacym 5% metanolu. Pierwsze 0,6 litra eluatu odrzuca sie, nastepne 0,8 litra lacznie zateza. Stala pozostalosc 45 po odparowaniu przekrystalizowuje sie z 4-krotnej ilosci izopropanolu, otrzymujac czysta zasade 7- -chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4, 5] cyklohepta-[1,2-b]tiofen-10(9H)-onowa, która topi sie w temperaturze 150—151°. Mikroanaliza od- 50 powiada wzorowi C19HlgCl NOS. Strukture ustalo¬ no za pomoca widma w podczerwieni, widma ja¬ drowego rezonansu magnetycznego i widma spe¬ ktroskopii masowej.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- 55 -bromo-7-chloro-4- (l-metylo-4-piperydylideno)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenowa otrzymuje sie wychodzac z 7-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b] tiofen-4-onu.Podczas reakcji wyodrebnia sie nastepujace pro- 60 dukty posrednie: 7-chloro-9,10-dwubromo-9,10-dwu- wodoro-4H-benzo[4,5] clklohepta- [1,2-b] tiofen-4-on, który w postaci surowej przerabia sie dalej, 10- -bromo-7-chloro4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen-4-on o temperaturze topnienia 218—220°, zasa- 65 de 10-bromo-7-chloro-4-(l-metylo-4-piperydylo)-4H-9 -berozo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-olowa, która ja¬ ko surowy produkt o postaci oleistej przerabia sie dalej, zasade 10-bromo-7-chloro-4-(l-nietylo-4-pi- perydylideno)-4H-benzo [4,5] cyklohepta[1,2-b] tiofe- nowa o temperaturze topnienia 147—149°.Przyk l'a d V. 6-bromo-4-(l-metylo-4-pipery- dylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10 (9H)-on. Mieszanine skladajaca sie z 15 g zasady €,10-dwubromo-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenowej i 160 cm3 60%kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny w temperaturze wewnetrznej 100°. Naste¬ pnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie 200 cm3 wody i chlodzac alkalizuje sie stezonym amonia¬ kiem w temperaturze 20—25°. Wydzielona zasade ekstrahuje sie porcjami toluenem, stosujac lacznie 400 ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w' chloroformie d adsorbuje na 500 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie chloroformem za¬ wierajacym 2% metanolu. Pierwsze 2,5 litra eluatu odrzuca sie, nastepnie 2,7 litra zateza sie oddziel¬ nie. Stala pozostalosc po odparowaniu przekrysta- lizowuje sie z 8-krotnej ilosci izopropanoru, otrzy¬ mujac czysta zasade 6-bromo-4-(l-metylo-4-pipery- dylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10 <9H)-onowa, która topi sie w temperaturze 172— 173°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi C19H18BrNOS.Strukture zwiazku ustalono za pomoca widma w podczerwieni d widma jadrowego rezonansu ma¬ gnetycznego.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 6,10- -dwubromo-4-(l-metylo-4-piperydylideno) -4H-ben- zo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofenowa otrzymuje sie wy¬ chodzac z 6-bromo-9,10-dwuwodoro-4H-benzo[4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-onu.Podczas-reakcji wyodrebnia sie nastepujace pro¬ dukty posrednie: 9,10-dwuwodoro-6.9,10-trójibromo- -4H-benzo [4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-on, który przerabia sie dalej w postaci surowej, 6,10-dwu- bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofen-4-on o temperaturze topnienia 177—190°, zasade 6,10-dwu- bromo-4- (l-metylo-4-piperydylo)-4H-benzo[4,5] cy¬ klohepta[1,2-b]tiofen-4-olowa, oleisty produkt, któ¬ ry przerabia sie dalej w postaci surowej, zasade 6,10-dwubromo-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4H- -benzo [4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofenowa o temperatu¬ rze topnienia 185—186°.Przyklad VI. 4-(3-dwumetyloaminopropyli- deno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)- -on. 72,2 g zasady 10-bromo-4-(3-dwumetyloamdino- propylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofeno- wej rozpuszcza sie w temperaturze 50° w 720 cm3 50% kwasu siarkowego i roztwór nastepnie miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100°.Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1500 cm3 wody i chlodzac do temperatury 20—30° alkalizuje siie za pomoca stezonego lugu sodowego.Wydzielona zasade ekstrahuje sie porcjami chlo¬ roformem, stosujac lacznie 1500 cm3. Faze chloro¬ formowa przemywa sie woda, suszy sie nad siar¬ czanem sodu i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie oleista surowa zasade. 38 g tej surowej zasady rozpuszcza sie gotujac w 200 cm3 izopropanolu 784 10 i zakwasza sie izopropanolowym roztworem kwasu solnego. Wykrystalizowany chlorowodorek odsacza sie po kilkugodzinnym staniu w temperaturze 0—5°, a nastepnie przekrystalizowuje sie z 20-kro- 5 tnej ilosci izopropanolu, otrzymujac czysta miesza¬ nine izomerów a i |3 chlorowodorku 4-(3-dwume- tyloaminopropylideno)-4H-benzo [4,5]cyklohepta[1,2- -b]tiofen-10(9H)-onu, która topi sie z rozkladem w temperaturze 214—216°. Mikroanaliza odpowiada 10 wzorowi C18H19NOS-HCl.Strukture zwiazku ustalono za pomoca widma w podczerwieni i widma jadrowego rezonansu magnetycznego. Z widma jadrowego rezonansu magnetycznego wynika, ze. stosunek izomerów a 15 i (3 wynosi okolo 80 :20. W celu otrzymania czy¬ stego izomeru a 35 g oleistej surowej zasady roz¬ puszcza sie gotujac w 350 cm3 metanolu i zadaje sie goracym roztworem 10,6 g kwasu szczawiowego w 150 cm3 metanolu. Po pozostawieniu przez noc 20 w temperaturze pokojowej, szczawian odsacza sie i gotujac rozpuszcza sie w 1400 cm3 metanolu, saczy, a przesacz traktuje sie w temperaturze po¬ kojowej 1500 cm3 eteru naftowego. Wykrystalizo¬ wany produkt po staniu przez noc w temperaturze 25 0—5° saczy sie i ponownie analogicznie przekry¬ stalizowuje sie z 1000 ml metanolu i 1000 ml eteru naftowego, otrzymujac czysty izomer a szczawianu 4-(3-dwunietyloaminopropylideno)-4H-benzo[4,5] cy¬ klohepta[1,2-b]tiofen-10(0H)-onu, który rozklada sie 30 w temperaturze 198—199°.Mikroanaliza jest zgodna ze wzorem C18H19NOS, C2H204. Z tego szczawianu otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób chlorowodorek: z 11 g szczawianu sporzadza sie zawiesine w 100 cm3 wody i alka- 35 lizuje sie 3 n lugiem sodowym. Wolna zasade ekstrahuje sie porcjami 150 cm3 chloroformu.Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, su¬ szy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzy- 40 muje sie oleista zasade. 8,7 g tej zasady rozpusz¬ cza sie gotujac w 80 cm3 izopropanolu i zakwasza izopropanolowym roztworem kwasu solnego. Wy¬ krystalizowany podczas stania przez noc w tem¬ peraturze 0—5° chlorowodorek odsacza sie i suszy 45 pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70— 80°, otrzymujac czysty izomer a chlorowodorku 4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H-benzo[4,5] cy¬ klohepta[1,2-b]tiofen-10(9H)-onu, który topi sie z rozkladem w temperaturze 220—221° .Mikroanaliza 50 odpowieda wzorowi C18H19NOS-HCl. Strukture ustalono za pomoca widma w podczerwieni i wid¬ ma jadrowego rezonansu magnetycznego.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- -bromo-4-(3-dwumetyloaminopropylideno) -4H-ben- 55 zo[4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofenowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 33 g wiórków magnezowych aktywowanych jodem zalewa sie 200 cm3 bezwo¬ dnego czterowodorofuranu • i zadaje sie okolo 30 cm3 roztworu 217 g swiezo destylowanego chlorku 60 3-dwumetyloaminopropylowego w 200 cm3 bezwo¬ dnego czterowodorofuranu. Reakcje Grignarda za¬ poczatkowuje sie poprzez dodanie kilku kropli 1,2-dwubromoetanu. Nastepnie wkrapla sie pozo¬ staly roztwór chlorku 3-dwumetyloaminopropylo- 65 wego tak szybko, aby utrzymac wrzenie miesza-'11 niny reakcyjnej bez dodatkowego grzania. Po za¬ konczonym wkraplaniu gotuje sie jeszcze w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym ma¬ gnez rozpuszcza sie calkowicie. Nastepnie chlodzi sie do temperatury 10° i wkrapla sie w tej tem¬ peraturze w ciagu 0,5 godziny cieply roztwór 200 g 10-bromo-4H-benzo [4,5] cyklohepta[l,2-ib]tio- fen-4-onu w 1000 cm3 bezwodnego czterowodoro- furanu. Nastepnie miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 15—20°. Nastepnie wylewa sie mie¬ szanine do 1500 g lodu i 200 g chlorku amonowe¬ go i ekstrahuje sie chloroformem najpierw 500 cm3, potem trzykrotnie po 200 cm3. Polaczone ekstrakty przemywa sie trzykrotnie woda po 100 cm3, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Stala pozostalosc po odparowaniu odsacza sie i przekrystalizowuje z 1500 cm3 izopropanolu, otrzymujac czysta zasade 10-bromo-4(3-dwumetyloaminiopropylo)-4H-benzo [4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-olowa, która topi sie w temperaturze 127—128°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi C18H20BrNOS.Zawiesine 227 g 10-bromo-4-(3-dwumetyloamino- proipylo)-4H-benzo[4,5]c37klohepta[l,2-b]tiofen-4-olu w. 870 cm3 izopropanolu zadaje sie, chlodzac do temperatury 20°, 250 cm3 63% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego. Nastepnie miesza sie mieszanine w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 60°, a potem chlodzac do temperatury 20° alkali¬ zuje sie przez dodanie 275 cm3 stezonego lugu sodowego. Izopropanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostajaca wodna zawiesine ekstrahuje sie porcjami chloroformem, stosujac lacznie 850 om3. Polaczone ekstrakty chlo¬ roformowe przemywa sie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie oleista zasade, która destyluje sie w wysokiej prózni. W ten sposób otrzymuje sie czysta zasade 10-bromo-4-(3-dwumetyloaminopropylideno)-4H- -benzo[4,5]cyldohepta[l,2-b]tiofenowa która wrze w temperaturze 168—174° pod cisnieniem 0,02 tor.Mikroanaliza jest zgodna ze wzorem C18H18BrNS.Widmo jadrowego rezonansu magnetycznego wska¬ zuje na obecnosc mieszaniny izomerów a i |3 (izo¬ meria cis/trans). Stosunek ilosci izomerów a : |3 wynosi okolo 60 :40.Przyklad VII. 7-metoksy-4-(l-metylo-4-pipe- rydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen- -10(9H)-on. Mieszanine 8 g oleistej zasady 10-bro- mo-7-metoksy-4-(l-metylo-4npiperydyliden0)-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]ltiofenowej i 250 cm3 60% kwasu siarkowego miesza sie w temperaturze wewnetrznej 100° w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie wylewa sie mieszanine reakcyjna do 600 g lodu, alkalizuje stezonym amoniakiem i wydzielona za¬ sade ekstrahuje sie kilka razy chloroformem. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Pozostalosc po odparo¬ waniu przekrystalizowuje sie z 5-krotnej ilosci octanu etylu i z 10-ikrotnej ilosci izopropanolu, otrzymujac czysta zasade 7-metoksy-4-(l-metylo- -4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen/10(9H)-onowa o temperaturze topnienia 157— 158°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi C20H2iNO2S.Strukture ustalono za pomoca widma w podczer- 2 784 12 wieni, widma jadrowego rezonansu magnetycznego- i widma spektroskopii masowej.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy zasade 10- -bromo-7-metoksy-4-(l-metylo-4Hpiperydylideno)- 5 -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-bltiofenowa otrzymuje sie wychodzac z kwasu 4-Tnetoksyftalaldehydowego.Podczas reaikcji wyodrebnia sie nastepujace pro¬ dukty posrednie: kwas 4-metoksy-2-[2-(2-tienylo)- -winylo]-(benzoesowy o temperaturze topnienia 10 170—172°, kwas 4-metoksy-2-[2-(2-tienylo)-etylo]- -benzoesowy, który w postaci surowej poddaje sie dalszej przeróbce, 9,10-dwuwodoro-7-metóksy-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, który w po¬ staci surowej poddaje sie dalszej obróbce, 9,10-dwu- 15 bromo-9,10-dwuwodoaro-7-metoksy-4H-benzo [4,5] cy¬ klohepta-[1,2-b] tiofen-4-on, który w postaci suro¬ wej poddaje sie dalszej obróbce, lO-bromo-7-meto- ksy-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, który topi sie w temperaturze 182—184°, 10-bromo-7-me- 20 tok:sy-4-(l-metylo-4-piperydylo)-4H-benzo [4,5]cyklo- hepta[l,2-b]tiofen-4-ol, który w postaci surowej poddaje sie_ dalszej obróbce.Przyklad VIII. 6-chloro-4-(3-dwumetyloami¬ nopropylideno)-4H-benzo[4,51cyklohepta[l,2-b]tio- 25 fen-10(9H)-on. Mieszanine 57,8 g oleistej zasady 10-bromo-6-chloro-4-(3-dwumetyloaminopropylide- no)-4H-benzo[4,5] cyklohepta[1,2-b]tiofenowej i 580 cm3 60% kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wewnetrznej 100°. Na- 30 stepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200G g lodu, alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym, a wolna zasade ekstrahuje sie porcjami chlorofor¬ mem, stosujac lacznie 700 cm3. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo- 35 wym i zateza. Pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w malej ilosci chloroformu i adsorbuje na 1000 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie chloro¬ formem zawierajacym 2% metanolu. Pierwsze 3,5 litra eluaitu odrzuca sie, nastepne 8 litrów zateza 40 sie oddzielnie. Jako pozostalosc otrzymuje sie olei¬ sta zasade.W celu otrzymania chlorowodorku, 30 g tej za¬ sady gotujac rozpuszcza sie w 120 cm3 izopropa¬ nolu, zakwasza sie izopropanólowym roztworem' 45 kwasu solnego i pozostawia sie na noc do krys¬ talizacji w temperaturze 0—5°. Nastepnie sól od¬ sacza sie i suszy w temperaturze 80° pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac czysta mieszanine izomerów a i fi chlorowodorku 6-chloro-4-(3-dwu- 50 metyloaminopropylideno) -4H-benzo [4,5] cyklohepta [1,2-b]tiofen-10(9H)-onu, o temperaturze topnienia 212—214°. Mikroanaliza odpowiada • wzorowi C18H18ClNOS*HCl. Strukture ustalono za pomoca widma w podczerwieni i widma jadrowego rezo- 55 nansu magnetycznego. Z widma jadrowego rezo¬ nansu magnetycznego wynika, ze stosunek zawar¬ tosci izomerów a : (3 wynosi okolo 87 :13.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- -bromo-6-chloro-4- (3-dwumetyloaminopropylideno)- 60 -4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofenowa otrzymuje sie wychodzac z 6-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-ben- zo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tibfen-4-onu.Podczas reakcji wyodrebnia sie nastepujace pro¬ dukty posrednie: 6-chloro-9,10-dwubromo-9,10-dwu- 65 wodoro-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen-4-on o13 temperaturze rozkladu 147—149°, lO-bromo-6-chlo- TO-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on o tem¬ peraturze topnienia 198—200°, 10-bromo-6-chloro-4- ~(3-dwumetyloaminopropylo)-4H-benzo[4,5]cyklo- hepta[il,2-b]!tiofen-4-ol o temperaturze topnienia 142—144°.Czysta zasada 10-bromo-6-chloro-4- (3-dwumety- loaminoproipylideno)-4H-1benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofenowa wrze w temperaturze 191—195° pod cisnieniem 0,06 tor.Przyklad IX. 4-(l-etylo-4Hpirperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohep(ta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Mieszanine 10 g zasady 4-(l-etylo-4Hpdperydylide- no)-10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofe- nowej i 100 cm3 50% kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wewnetrz¬ nej 100°. Nastepnie roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury pokojowej, rozciencza 300 cm3 wody i al¬ kalizuje stezonym amoniakiem. Wydzielona zasade ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chlorofor¬ mowy po przemyciu woda suszy sie nad siarcza¬ nem sodu i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z 3-krotnej ilosci izopropanolu, otrzymujac czysta zasade 4-(l-etylo-4-piperydylideno)-4H-ben- zo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-onowa, która topi stie w temperaturze 113—115° .Mikroanaliza odpowiada wzorowi C20H2lNOS. Strukture ustalono za pomoca widma w podczerwieni i widma ja¬ drowego rezonansu magnetycznego.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 4-(l- -etylo-4-piperydylideno)-10Hbromo-4H-benzo[4,5] cyklohepta[1,2-b] tiofenowa o temperaturze topnie¬ nia 130—132° otrzymuje sie wychodzac z 10-bromo- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-onu. Podczas reakcji wyodrebnia sie zasade 4-(l-etylo-4-pipery- dylo)-10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio- fen-4-olowa, która w postaci surowej poddaje sie dalszej obróbce.Przyklad X. 4-(l-izopropylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladzie IX, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy zasade 10-bromo- -4-i(l-izopropylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cy- klohepta[1,2-b]tiofenowa zamiast zasady 4-(l-etylo- -4-piperydyMdeno)-10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohe- pta[l,2-b]tiofenowej, otrzymuje sie produkt wymie¬ niony w tytule, którego wodóromaleinian przekry- stalizowany z etanolu topi sie z rozkladem w tem¬ peraturze 225—226°.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- bromo-4-(l-izopropylo-4-piperydylideno)-4H-benzo [4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofenowa otrzymuje sie wy¬ chodzac z 10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen-4-onu. Podczas reakcji wyodrebnia sie zasa¬ de 10-bromo-4- (l-izopropylo-4^piperydylo) -4H-ben^ zo[4,5]cyklohepta[!l,2-b]tiofen-4-olowa, która w po¬ staci surowej poddaje sie dalszej obróbce.Przyklad XI. 4-[(l-metylo-£-piperydylo)me- tyleno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)- -on. Mieszanine 54 g surowej zasady 10-bromo-4- -[(l-metylo-3-piperydylo)metyleno]-4H-benzo[4,5] cy¬ klohepta[l,2-b]tiofenowej i 540 cm3 50% kwasu siar¬ kowego miesza sie w ciagu 6,5 godziny w tempera¬ turze wewnetrznej 100°. Nastepnie chlodzac do tem¬ peratury 20—30° alkalizuje sie stezonym amonia- 5 784 14 kiem, a wydzielona zasade ekstrahuje sie chloro¬ formem. Roztwór chloroformowy przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodu i zateza. W celu otrzymania wodoromaleinianu rozpuszcza sie 37,7 g 5 pozostalosci po odparowaniu w 280 cm3 bezwodnego etanolu i zadaje sie goracym roztworem 14,2 g kwa¬ su maleinowego w 100 cm3 bezwodnego etanolu. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze 0—5° sól odsacza sie i suszy sie pod zmniejszonym cisnie- io niem, otrzymujac czysta mieszanine izomerów a i p wodoromaleinianu 4-[(l-metylo-3-piperydylo)- metyleno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10 (9H)nonu, który topi sie z rozkladem w temperatu¬ rze 186—188°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi 15 C2oH2iNOS-C4H404. Z widma jadrowego rezonansu magnetycznego wynika, ze stosunek izomerów a : (3 w mieszaninie wynosi 55 :45.Stasowana jako produkt wyjsciowy zasade 10t bromo-4- [(l-metylo-3-piperydylo)-metyleno]-4H- 20 -benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofenowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Do mieszaniny 16,7 g magnezu aktywowanego jodem i 70 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu 25 wkrapla sie 15 g 3-chloro-metylo-l-metylopipery- dyny. Przez dodanie kilku kropli 1,2-dwubromo- etanu zapoczatkowuje sie reakcje Grignarda. Na¬ stepnie dodaje sie do magnezu 115,3 g 3-chloro- metylo-1-metylopiperyidyny rozpuszczonej w 250 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu tak szybko, aby mieszanina reakcyjna stale wrzala pod chlo¬ dnica zwrotna bez dodatkowego podgrzewania.Nastepnie gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury oc 10° wkrapla sie w ciagu 0,5 (godziny cieply roz-r 35 twór 100 g 10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen-4-onu w 500 cm3 bezwodnego czterowodoro¬ furanu chlodzac do temperatury 10—15°, po czym miesza sie w temperaturze 10—20° w ciagu 1,5 godziny i wylewa sie mieszanine reakcyjna na 700 g lodu zawierajacego 80 g chlorku amonowego.Produkt ekstrahuje sie chloroformem, Po prze¬ myciu roztworu chloroformowego woda i wysusze¬ niu nad siarczanem sodowym, zateza sie go. Po¬ zostalosc po odparowaniu krystalizuje si£ z 90- -krotnej ilosci octanu etylowego, otrzymujac czy¬ sta zasade 10-bromo-4-[(l-metylo-3^piperydylo)-me- - tylo]-4H-benzo [4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-4-olowa, która topi sie w temperaturze 196—208°. Mikro¬ analiza odpowiada wzorowi C2oH22BrNOS.Mieszanine 90 g zasady 10-bromo-4-[(l-metylo-3- -piperydylo)-metylo]4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofen-4-olowej, 400 cm3 izopropanolu i 160 cm3 63% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego 55 miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wewnetrznej 60°. Nastepnie chlodzac do tempera¬ tury 20—25° alkalizuje sie stezonym lugiem sodo¬ wym. Po odparowaniu izopropanolu ekstrahuje sie wolna zasade chloroformem. Roztwór chloroformo- 60 wy przemywa sie woda, suszy mad siarczanem so¬ dowym i zateza. Jako pozostalosc uzyskuje sie surowa oleista zasade 10^bromo-4-[(l-metylo-3-pi- perydylo) -metyleno] -4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofenowa, która poddaje sie bezposrednio dalszej 65 obróbce.15 Przyklad XII. 4-[2-(l-metylo-2-piroiidylo)- -etylideno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen- -10(9H)ron. Mieszanine 40 g 10-bromo-4-i[2-(l-me- tylo-2-pirolidyilo)-etylideno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta [1,2-b]tiofenowej i 400 cm3 50% kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze we¬ wnetrznej 100°. Nastepnie alkalizuje sie stezonym amoniakiem do temperatury 20—30° i wydzielona zasade ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie woda, suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i zateza. W celu wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza sie 25 g pozostalosci po odparowaniu w 75 cm3 izopropanolu i zakwasza sie izopropanolowym roztworem kwasu solnego. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze 0—5° sól odsacza sie i nastepnie suszy w temperaturze 80° pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czysta mieszanine izomerów i chlorowodorku 4-{2-(l-me- tylo-2-pirolidylo)-etylideno] -4H-benzo[4,5] cyklohe¬ pta[1,2-b] tiofen-10(9H)-onu, o temperaturze topnie¬ nia 218—220°. Mikroanaliza odpowiada wzorowi C20H21NOS • HC1. Z widma jadrowego rezonansu magnetycznego wynika, ze stosunek ilosci izomerów a :p wynosi 60 :40.Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10- -bromo-4-[2-(l-metylo-2-pirolidylo)-etylideno]-4H- -benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofenowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Do mieszaniny 16,7 g magnezu aktywowanego jodem i 100 cm3 bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie 10 g 2-(2-chloroetylo)-l-metylo-piroli- dyny. Przez dodanie kilku kropel 1,2-dwubromoeta- nu rozpoczyna sie reakcje Grignarda. • Nastepnie dodaje sie 121,8 g 2-(2-chloroetylo)-l-metylopiroli- dyny, rozpuszczonej w 100 cm3 bezwodnego cztero¬ wodorofuranu tak szybko, aby mieszanina rea¬ kcyjna wrzala pod chlodnica zwrotna bez zewne¬ trznego ogrzewania. Nastepnie gotuje sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury 10° wkrapla sie w ciagu 0,5 go¬ dziny chlodzac do temperatury 10—15° cieply roz¬ twór 100 g 10-bromo-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b] tiofen-4-onu w 500 cm3 bezwodnego czterowodoro¬ furanu. ^Nastepnie miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 10—20° i wylewa mieszanine rea¬ kcyjna na 700 g lodu zawierajacego 80 g chlorku amonowego. Produkt ekstrahuje sie chloroformem.Po przemyciu roztworu chloroformowego woda, su¬ szy sie go nad siarczanem sodu i zateza. Jako po¬ zostalosc po odparowaniu otrzymuje sie surowa oleista zasade 10-bromo-4-[2-(l-metylo-2-pirolidylo)- -etylo]-4H-benzo-[4,5] cyklohepta[l,2-b] tiofen-4-olowa, która bezposrednio poddaje sie dalszej obróbce.Mieszanine 150 g zasady 10-bromo-4-[2-(l-mety- lo-2-pirolidylo)-etylideno]-4H-benzo[4,5]cyklohepta [1,2-b] tiofen-4-olowej, 600 cm3 izopropanolu i 150 cm3 63% wodnego roztworu kwasu bromowodoro- wego gotuje sie w ciagu 0,5 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzac do temperatury 20— 25° alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym. Po odparowaniu izopropanolu ekstrahuje sie czysta za¬ sade chloroformem. Roztwór chloroformowy prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac czysta, oleista zasa- 784 16 de lO-bromo-4-[2-(l-metylo-2-pirolidylo)-etylideno]- -4H-benzo[4,5]cyklohepta([l,2-ib] tiofenowa, która wrze w temperaturze 180—186° pod cisnieniem 0,01 tor.Mikroanaliza odpowiada wzorowi C2oH2oBrNS. 5 Przyklad XIII. 4-(l-n-"butylo-4-piperydylide- no)-4H-benzo[4,5]cykloheptal[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie IX, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy zasade 10-bromo- -4-(l-in-butylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklo- 10 heptai[l,2-b]tiofenowa, zamiast zasady 4-(l-etylo-4- . -piperydylideno) -10-bromo-4H-benzo'[4,5]cyklohepta [1,2-b] tiofenowej, otrzymuje sie czysty zwiazek po¬ dany w tytule, który po krystalizacji z izopropa¬ nolu topi sie w temperaturze 104—105°. 15 Stosowana jako produkt wyjsciowy zasade 10-bro- mo-4- (l-n-butylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cy- klohepta[l,2-b]tiofenowa otrzymuje sie wychodzac z 10-bromo-4H-benzo[4,5] cyklohepta[l,2-b]tiofen-4- -onu. Podczas reakcji wyodrebnia sie zasade 10- 20 -bromo-4-(l-n-butylo-4-piperydylo)-4H-benzo[4,5]cy- klohepta[l,2-b]tiofen-4-olowa, która w surowej po¬ staci poddaje sie dalszej obróbce.Przyklad XW. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cykloheptaJ[l,2-b]tiofen-10(9H)-on. Po- 25 stepujac tak, jak opisano w przykladzie IX, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy zasade 10-bromo- -4-(il-metylo-4Hpiperydylideno)-4H-benzo[4,5] cyklo- hepta[l,2-b]-tiofenowa, zamiast zasady 4-(l-etylo-4- -piperydylideno) -10-bromo-4H-benzo [4,5]cyklohepta 30 [1,2-b] tiofenowej i stosujac • 25% roztwór kwasu siarkowego zamiast roztworu 50% otrzymuje sie po uplywie 15 godzin ogrzewania zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad XV. 4-(1-metylo-4-piperydylideno)- 35 -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac; 50% kwas metanosulfonowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie, po uplywie 3 go¬ dzin ogrzewania, zwiazek podany w tytule o tem- 40 peraturze topnienia 152—153°.¦Pr z y k l a d XVI. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cykiohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac 50% roztwór kwasu toluenosulfonowego 45 zamiast 25% kwasu siarkowego, otrzymuje sie po 15-godzinnym ogrzewaniu zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad XVII. 4-(1-metylo-4-piperydylide¬ no)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen-10(9H)-on. 50 Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac 18% kwas chlorowodorowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 3-godzin- nym ogrzewaniu zwiazek podany w tytule o tem¬ peraturze topnienia 152—153°. 55 Przyklad XVIII. 4-(l-metylo-4-piperydylide- no)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofeii-10(9H)-on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac 63% kwas bromowodorowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 1,5-godzinnym 60 ogrzewaniu zwiazek podany w tytule o temperatu¬ rze topnienia 152—153°.Przyklad XIX. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5] cyklohepta [1,2-b]tiofen-10 (9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz 65 stosujac 30% kwas bromowodorowy zamiast 25%82 784 17 18 25 kwasu siarkowego otrzymuje sie po 15-godzinnym ogrzewaniu zwiazek ^podany w tytule o temperatu¬ rze topnienia 152—153°.Przyklad XX. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-ia(9H)-on. Po- 5 stepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac 40% kwas fosforowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 15-godzinnym ogrze¬ waniu zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°. io .Przyklad XXI. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac 50% kwas trójfluorooctowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 15-godzinnym 15 ogrzewaniu w temperaturze 120° zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad XXII; 4-(l-metylo-4-piperydylide- no)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, 20 lecz stosujac 50% kwas trójchlorooctowy zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 15-godzin¬ nym ogrzewaniu w temperaturze 100° zwiazek po¬ dany w tytule o temperaturze topnienia 152—153° P r z y kl a d XXIII. 4-(l-metylo-4-piperydylide- no) -4H-benzoi[4,5]cyklohepta[1,2-b] tiofen-10(9H) -on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac na 1 mol zasady 10^bromo-4-(l-mety- lo-4-piperydylideno)-4H-benzoi[4,5]cyklohepta [1,2-b] tiofenowej 1 mol kwasu siarkowego w 20-krotnym 30 nadmiarze wody zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 6-godzinnym ogrzewaniu w tem¬ peraturze 230° pod cisnieniem 20 atn zwiazek po¬ dany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad XXIV. 4-(l-metylo-4-piperydylide- 35 no)-4H-benzrt[4,5]cyklohepta[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XXIII, lecz stosujac na 1 mol zasady 10-bromo-4-(l-me- tylo-4-piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2- -b]tiofenowej 0,5 mola kwasu siarkowego w 20- -krotnej ilosci wody otrzymuje sie po 6-godzinnym ogrzewaniu w temperaturze 230° i pod cisnieniem 20 atn zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Przyklad XXIV. 4-(l-metylo-4-piperydylideno)- -4H-benzo[4,5]cykloheptaJ[il,2-'b]tiofen-10(9H)-on. Po¬ stepujac tak, jak opisano w przykladach XIV i XXIV, lecz stosujac zasade 10-chloro-4-(l-metylo- -4-pijperydylideno)-4H-benzo [4,5]cyklonepta[l,2-b] tiofenowa zamiast zasady 10-bromo-4-(l-metylo-4- -piperydylideno)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]tio¬ fenowej otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o temperaturze topnienia 152—153°.Stosowana jako material wyjsciowy zasade 10- -chloro-4-(l-metylo-4-piperydylideno)-4Hnbenzo[4,5] cyklohefcta[1,2-b]tiofenowa o temperaturze topnienia 150—152° otrzymuje sie wychodzac z 4H-benzo[4,5] cyklonepta[l,2-]tiofen-4-onu.Podczas reakcji wyodrebnia sie nastepujace pro¬ dukty posrednie: 9,10-dwuchloro-9,10-dwuwodoro- 40 45 50 -4H-benzo[4,5]cyklohepta![l,2-b]tiofen-4-on, który w postaci surowej poddaje sie dalszej przeróbce, 10- -chloro-4H-benzo[4,5]eyklohepta[l,2-b]tiofen-4-on o temperaturze topnienia 124—126°, 10-chloro-4-(l-me- tylopiperydylo)-4H-benzo[4,5]cyklohepta[1,2-b]tiofen- -4-ol. który w postaci surowej poddaje sie dalszej przeróbce.Przyklad XXVI. 4-(l-metylo-4^piperydylide- no)-4H-benzo[4,5]cykloheptal[l,2-b]tiofen-10(9H)-on.Postepujac tak, jak opisano w przykladzie XIV, lecz stosujac mieszanine 50% kwasu siarkowego z n-butanolem w stosunku wagowym 1 :2 zamiast 25% kwasu siarkowego otrzymuje sie po 16-godzin- nym ogrzewaniu w temperaturze 100° zwiazek po¬ dany w tytule o temperaturze topnienia 152^453°. PL PL PL PL