FI58068C - Foerfarande foer framstaellning av en hoegverksam snabbt resorberbar beredningsform av n-4-(2-(5-klor-2-metoxibensamido)-etyl)-fenyl-sulfonyl-n'-cyklohexylkarbamid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en hoegverksam snabbt resorberbar beredningsform av n-4-(2-(5-klor-2-metoxibensamido)-etyl)-fenyl-sulfonyl-n'-cyklohexylkarbamid Download PDFInfo
- Publication number
- FI58068C FI58068C FI2755/74A FI275574A FI58068C FI 58068 C FI58068 C FI 58068C FI 2755/74 A FI2755/74 A FI 2755/74A FI 275574 A FI275574 A FI 275574A FI 58068 C FI58068 C FI 58068C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- solution
- chloro
- ethyl
- methoxybenamido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- -1 5-chloro-2-methoxybenzamido Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
!.λ^-.Ί [β] (11)KUULUTUSJULKAISU C δΛ/C o
' UTLÄGGNINGSSKRIFT O ÖUO O
(4S) Patent nei ^iii ^ * / (51) Kv.lk?/lm.CI.3 A 61 K 9/20 SUOMI —FIN LAND (il) ρμμμλλ·*·—Fitwewetaht 2755/74 (22) HakamispUvi —An*ekntnfid«g 20.09.74 (23) Alkupäivä—Giltlgh«t*daf 20.09.74 (41) Tulkit JulklMksI —Bllvtt offantilg 2γ 03 75
Patentti. Ja rekisterihallitut (44) NlKtMkrtp«on ). kuyLJullutam prm. -
Patent- och registerttyreiten Antokin utlagd och utUkrHtM publtnnd 29.08.80 (32)(33)(31) Pjn^*“y ·*«οΛ·μ$—Begird prlorltet 26.09.73
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2348334.3 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Werner Rothe, Hockenheim, Helmut Heinemann, Heidelberg, Felix Helmut Schmidt, Mannheim-Seckenheim, Giinter Betzien, Mannheim, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä N-4-/2-(5-kloori-2-metoksibentsamido)-etyyli7-fenyyli-sulfo-nyyli-N’-sykloheksyylikarbanridin erittäin tehokkaan, nopeasti imeytyvän valmistemuodon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en högverksam, snabbt resorberbar beredningsform av N-4-/2-(5“klor-2-metoxibensamido)-etylJ-fenyl-sulfonyl-N'-cyklohexylkarbamid N-4-/2-(5-kloori-2-metoksibentsamido)-etyyli7-fenyyli-sulfonyyli-N' -sykloheksyylikarbamidi on erittäin tehokas kemiallinen lääkehoito-aine, joka on tullut tunnetuksi nimityksellä glibeeniklamidi "Gliben-clamid" ja "HB 419". Tällöin on kysymys uudesta sulfonyylikarbamidi-johdannaisesta, jolla on tähän mennessä voimakkain veren sokeria alentava vaikutus ja jolla on vähäisimmässä määrin sivuvaikutuksia, joten se sopii erinomaisesti Diabetus mellituksen (sokeritauti) hoitoon.
Tiedetään, että jonkin vaikuttavan aineen terapeuttinen arvo voi riippua suuressa määrin annostelumuodosta ja galeenisesta valmistusohjeesta. Tämä koskee myöskin glibeeniklamidia (W. Rupp, 0. Christ ja W. Fulberth, Arzneimittel-Forschung (Drug. Res.) 22, 471-473 /19727. Varsinkin mahdollisimman täydellinen vaikuttavan aineen imeytyminen lääkeainevalmisteesta on edellytyksenä varmalle teholle. Tämän edellytyksen täyttää glibeeniklamidi kaupallisena valmisteena. Farmakokineettisissä (lääkeaineen kulkeutuminen) tutkimuksissa todettiin käytännöllisesti katsoen täydellinen suolen sisäinen imey tyminen kaupallisesta valmisteesta (W. Rupp, O. Christ ja W. FUlberth, loc. cit.) .
2 58068
Yleisesti on tunnettua se, että vaikeasti liukenevien tehoaineiden imeytymismäärä on ratkaisevasti riippuvainen niiden jakaantumisastees-ta. Kaupallisessa valmisteessa esiintyy glibeeniklamidi hienoksi jauhettuna, jolloin sen osasten pinta-ala on 1-2 m^/g. Tämä hieno jakau-tumisaste on edellytyksenä tällä valmisteella saavutetulle sataprosenttiselle imeytymismäärälle. Ei oletettu, että vielä hienompi ja-kautumisaste voisi vaikuttaa glibeeniklamidin tehokkuuteen.
Nyt on yllättäen todettu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla valmisteilla voidaan terveillä yksilöillä saavuttaa olennaisesti nopeampi veren sokerin aleneminen kuin ennen tunnetulla valmisteella.
Nopeammalla imeytymisellä on kaksi etua: a) Koska tabletit otetaan yhtäaikaisesti aterian kanssa, saavuttaa vaikuttava aine elimistön yhdessä hiilihydraattien kanssa, jolloin vaikuttavan aineen tarve ja sen saanti määräytyvät ajallisesti paremmin keskenään.
b) Hitaammasta imeytymisestä kyseen ollen muodostuu sellainen vaara, että useita tunteja lääkkeen oton jälkeen imeytyy vielä mainittavia määriä vaikuttavaa ainetta ilman vastaavaa hiilihydraattien saantia. Tällöin saattaa esiintyä hypoglykemiaa. Tämä vaara vältetään nopeamman imeytymisen ansiosta.
Käytännöllinen merkitys on edelleen sillä, että keksinnön mukaiset valmisteet voidaan valmistaa teknillisesti yksinkertaisella tavalla yleisesti farmaseuttisessa teollisuudessa käytettyjen työmenetelmien avulla. On nimittäin todettu, että vaikuttavan aineen on oltava niin n hienojakoisessa muodossa, että osasten pinta-ala on vähintään 3 m /g, jotta yllä esitetty veren sokeria alentavan vaikutuksen kiihtyvyys saavutetaan. Keksinnön mukainen hienokiteinen aine voidaan valmistaa ode 1 Leon tavanomaisiksi annostelumuodoiksi kuten tableteiksi, rakeiksi tai kapseleiksi.
3 58068
Koej är,j es te ly
Oraalisesti annettavien sokeritautia vastustavien lääkkeiden antaminen syömättornilie terveille yksilöille johtaa säännöllisesti - suhteessa ainevaikutukseen - lyhentyneeseen verensokerin alenemisen kulkuun, koska alemmat verenglukoosi-väkevyydet panevat alulle ennenaikaisia vastakkaisia säätely tapahtumia. Sen vuoksi pyritään koeyksi-löillä saavuttamaan glukoosi-kestoinfuusion avulla mahdollisimman suunnitelmallisesti kohoava verensokerikuva määrän ollessa 120 mg/-100 ml. Sokeritautia vastustava lääke saa jatkuvan glukoosilisäyksen aikana alentaa verensokeri-väkevyyttä vain siinä määrin, että vastakkainen säätelytapahtuma lyhentää mahdollisimman vähän aineesta riippuvaa verensokerin alenemista. Lisäämällä 14 g glukoosia tuntia kohti ja 70 kg:n ruumiin painoa kohti 20:ssä tyhjökäyntikokeessa, jotka suoritettiin paastoaville yksilöille, voitiin saavuttaa glukoosi-kes-toinfuusiolla 7*25 tunnin aikana tyydyttävän vakio verensokerin kulku määrän ollessa 120 mg/100 ml. Verensokerin tarkkailut tapahtuivat infuusion alkamisesta lähtien 15 minuutin väliajoin: kaikkiaan määrättiin (mukaan luettuina 2 tyhjäarvoa ennen infuusion alkua) 31 verensokeriarvoa yksilöä kohti heksokinaasi-menetelmää käyttäen (mikromenetelmä).
Ainekokeissa annettiin muutoin samanlaisissa koeolosuhteissa kulloistakin valmistetta 1,75 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Kokeet lopetettiin kussakin tapauksessa 7,25 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen eli 5*5 tuntia valmisteen antamisen jälkeen, koska pitempi infuusion kestoaika ei ollut toteutettavissa ulkopuolisista syistä.
Käytettiin seuraavia valmisteita: 1. Suspensiota, joka muodostui: 1,25 mg:sta glibeeniklamidia lähinnä natriumsuolana liuotettuna 10 ml:aan vettä ja saostettuna n. 1,0 mg:n avulla kiteistä askor-biinihappoa.
2. Puolikasta keksinnön mukaisesta tabletista, jolla on Oblong-muoto ja joka koostuu seuraavista aineosista: 1,25 mg glibeeniklamidia (osasten pinta-ala 5*55 m^/g) 10.00 mg polyoksietyleenistearaattia 23,75 mg laktoosia 5,00 mg maissitärkkelystä 25.00 mg natriumbikarbonaattia 58068 3.50 mg hyvin dispergoitua piihappoa 16.00 mg karbamidia 0,50 mg magnesiumstearaattia 85.00 mg 3. Puolikasta kaupasta saatavasta tabletista, joka koostuu seuraa-vista aineosista:
O
2,5 mg glibeeniklamidia (osasten pinta-ala n. 1 m /g) 39,5 mg laktoosia 35,25 mg maissitärkkelystä 1.50 mg talkkia 0,25 mg magnesiumstearaattia 1,00 mg hyvin dispergoitua piihappoa 80.00 mg \ferensokeriarvojen kulku (keskimääräisesti) ajan suhteen esitetään kuviossa 1, jossa käyrät 1, 2 ja 3 vastaavat kulloinkin käytettyjä, yllä esitettyjä valmisteita 1, 2 ja 3.
Kokeita vastaavat keskimääräiset parametrit esitetään seuraavassa taulukossa I.
5 58068 cd > cd -Ρ cd c\j o- oo vo cd ir\ co p- vo M p- vo >- lco c~-
(f) Λ Λ A « AA A A A
O- C\J VO C\J O CO OJ Ο- P- UO OO
cd φ m rH uo σ\ inc\i
P+! H M
ra co cd Ή a, ε 3 i—I cd cd >
M
C
0 LH O VO in LO
rH m S M KO P- p- VO CO OO CO
f*) «\ Λ Λ λ ft ft ft ft A ft O'H CT\ H f°\ OJ o E>- H rH ΜΛ O IT\ 1 ,p rH OJ LO O LΓ\ ·=τ
ON -Ρ I—I rH rH
rH Q> -ΞΓ i—i
P C3 cd tC -P
o
H
CO
c 0)
MO. LiO κο σν O I—I
co c\i m cm p- p- m cvi o m vo ^ A #\ a A A ft ^ ft ft ft
OCO I—I M CM 0)01°» M CO KO LiO OJ
£χί I OJ OJ UO CO OJ VO
X CO M M
S M PI M-p
< CQ M K
JG JZ
/—v ro y—> .-, s.
H M H rH M
S B B £ £ o o o o o o o o o o
I—I ι—I I—I I—I M
rv N. V. N N Ό
60 M r-NtlOhO
£ £ x: £ x: £ x: £ £ 4->
♦H
o p cd
CD X
ε ·η cd cd o o cd -p o. od co O Φ co P :cd x ^ g 3 xd cd o ρε co Cr-Nco3 O.
cd 3 3 m cd 3 p O
> Pd Φ in P O P G
O O Pc! cd M Φ co X G o
M OPd3MP!^iHO. CO
Ora p! P Sh OH OO 3 O PiOrHraoracdPiH o
φ p cd cd p: c G
Ό C 3 OOOOCCcdO
•ρ ·η p; C *h ra o φ m o x ra C
;o P-HOjcCoraOra-Hcdra m ocdraora>p;rap;cdpco h p;>pj-hO 3 p; 3 ra ra P! ρ; o 3ρφ3ρορ333
O raCPQ,>cti3w3PPP
φ ra c φ 3 p ε p: c -¾ 3 3 3 p; o φ C ρ; o ο ε·Η φ·η ρί ρ; ρ; (ι) G 0 0 ·γΗ ra ·Η ·η cd o cd ·η ·η ·η o C φφ cd ρ ι—ι t—ι ί> φ> cd cd cd X *"C > ^ >· <C < < ^ >--- i> t> r* 6 58068
Glibeeniklamidin synteesissä saadaan puhdasta kiteistä tuotetta, jonka osaskoko on n. 50-1000 ^um ja sulamispiste 172-17^°C. Lääkeaineeksi edelleen valmistamista varten jauhtetaan tämä tuote tunnetulla tavalla osaskokoon n. 10 ,um ts. osasiksi, joiden pinta-ala on n.
2 .
1 m /g ja valmistetaan tarpeellisten lisäaineiden avulla tableteiksi tai rakeiksi. Keksinnön mukaiset valmistemuodot sisältävät glibeeni-. 2 klamidia, jonka osaspinta-ala on 5-10 m /g. Tässä tähän asti tuntemattomassa jakautumisasteessa ilmenee glibeeniklamidilla yllättävästi sulamispisteen alenemista tai sulamisalueen laajenemista. Koska aine on edelleen täysin puhdasta, on tämä laskettava pienten osasten kohonneen pintaenergian tiliin.
Keksinnön mukainen menetelmä glibeeniklamidin erittäin tehokkaan, nopeasti imeytyvän valmistemuodon valmistamiseksi on tunnettu siitä, että vaikuttava aine tai sen alkalisuola saatetaan liuottamalla veden kanssa sekoittuvaan orgaaniseen liuottimeen tai veteen ja saos-tamalla liuoksesta kaatamalla tämä happameksi tehtyyn veteen, tai jauhamalla,osaspinta-alaan 5-10 m /g, ja sekoitetaan dispergointi-aineen kanssa suhteessa 1:5 - 1:10.
Jauhamista käytettäessä se suoritetaan useampikertaisena, esimerkiksi 3-^ kertaisena jauhamisena suihkumyllyssä, mahdollisesti jau-hamisapuainetta lisäten.
Varsin edullista on liuottaa glibeeniklamidi johonkin veteen sekoittuvaan, orgaaniseen liuottimeen ja johtaa liuos edullisesti samalla tehokkaasti sekoittaen lievästi happamaksi saatettuun vesikä-sittelyyn. Liuottimen valinta ei ole ratkaiseva, vaan tulevat kysymykseen kaikki sellaiset liuottimet, jotka riittävästi liuottavat glibeeniklamidia. Edullisina mainitaan dimetyyliformamidi tai alemmat alkoholit.
Koska glibeeniklamidin liukoisuus veteen saavuttaa minimin pH-arvossa 4, on vesipitoisen käsittelyn oltava edullisesti hiukan hapan. Happoina ovat erittäin sopivia lievästi happamat, orgaaniset hapot kuten esim. etikkahappo, sitruunahappo, askorbiinihappo jne.
7 58068
Menetelmän erään muunnoksen mukaan liuotetaan joko glibeeniklamidin liukoinen suola suoraan veteen tai pannaan glibeeniklamidi määrättyyn määrään alkalilipeätä ja näin saadut liuokset saatetaan edelleen lievästi happamaan, vesipitoiseen käsittelyyn. Epäedulliseksi on tässä menetelmässä osoittautunut se, että suuremmista kerrostumista kyseen ollen on johdettava pois huomattavia neutralointilämpöjä, edullista on sitävastoin se, että vesipitoisia liuoksia on helpommin saatavilla orgaanisiin liuottimiin verrattuna. Myöskin tässä menetelmässä käytetään edullisesti neutralointiin etikkahappoa tai sitruunahappoa, koska niiden avulla saadaan varsin hyvin säädetyksi saostumiselle optimaalinen pH-arvo 4-7 välillä.
Tablettien ja rakeiden valmistamiseen, jotka ovat edullisia annostelu-muotoja näille oraalisesti annettaville sokeritautilääkkeille, voidaan käyttää kaikkia tunnettuja tablettien apuaineita. Joskaan keksinnön mukaisesti käytettävän dispergointiaineen vaikutusmekanismia ei vielä täysin ole selvitetty, on ilmeistä, että dispergointiaine estää näiden erittäin hienojakoisten osasten aggregoitumista ruuansulatuselimistössä ja täten auttaa imeytymistä. Käsitteellä "dispergointiaine" on keksinnön mukaisesti laaja merkitys ja käsittää se kaikki ne aineet, jotka estävät hienojakoisen glibeeniklamidin uudelleen agglomeroitumisen. Annosteltaessa glibeeniklamidia tablettien muodossa voivat jopa sellaiset aineet kuin esim. polyglykoli, laktoosi, tärkkelys, selluloosat ym. omaksua dispergointiaineen tehtävän, jos niitä on suurina ylimäärinä läsnä.
Varsin edulliseksi on kuitenkin osoittautunut se, että käytetään tab-lettimassassa lisädispergointiaineena jotain kostutusainetta. Yhtä vaikuttavan aineen osaa kohti riittää tällöin jopa 2-20 osaa kostutusainetta aikaansaamaan keksinnön mukaisen imeytymisen nopeutumisen, erittäin edullinen on suhde 1:5 ja 1:10 välillä. Kostutusaineena on polyoksietyleenistearaatti varsin sopivaa, joskin muutkin kostutus-aineet ovat keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia, kunhan ne ovat farmakologisesti hyväksyttäviä.
Glibeeniklamidin valmistusta keksinnön mukaisena osaskokona 5-10 m /g kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 50 g glibeeniklamidia liuotetaan lämpötilassa 40-50°C 116 g:aan 8 58068 dimetyyliformamidia. Tämän liuoksen annetaan juosta samalla tehokkaasti sekoittaen n. 1 litraan kylmää vettä. Glibeeniklamidi saostuu hienojakoisena supsensiona, joka suodatetaan ja pestään runsaalla vedellä. Lämpötilassa 50°C suoritetun kuivauksen jälkeen on saalis 90-95 % Tuotteella on osasten pinta-ala 5*79 m^/g (määrättynä BET-menetelmän mukaan). Sulamispiste on 170,5-172°C.
Esimerkki 2 50 g glibeeniklamidia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia lievästi kuumentaen (47°C). 3 litran astiaan (Stutzen) pannaan liuos, joka sisältää 20 g sitruunahappoa ja 980 ml vettä. Liuokseen upotetaan UltraTurrax turbiinisekoittaja (Typ T 45 N). Koko ajan sekoittaen käyttäen nopeutta 5000 rpm annostellaan dimetyyliformamidiliuosta tiputussuppilon, letkun ja ohuen kanyylin kautta suoraan sekoitin-pään imuaukkoon tasaisesti 5 minuutin kuluessa. Lämpötila kohoaa arvosta 20°C arvoon 4l°C.
Lopuksi voidaan suspensio heti imusuodattaa. Aine pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 60°C kiertoilmakaapissa.
Saalis: 48,5 g (97 % teoreettisesta)
sp.: 166-169°C
osasten pinta-ala: 9,8 m^/g
Esimerkki 3 50 g glibeeniklamidia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia.
3 litran astiassa (Stutzen) liuotetaan 6 g jääetikkaa 1 litraan vettä. Menetelmän kulku vastaa esimerkissä 1 kuvattua. Lisäksi upotetaan liuokseen jäähdytys letku. Sekoitettaessa (5000 rpm) ja jäähdytettäessä jäävedellä annostellaan dimetyyliformamidiliuos 2 minuutin kuluessa sekoituspään imuaukkoon.
Lämpötila kohoaa arvosta 6° arvoon 13°C.
Lopuksi imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 60°C.
Saalis: 46,8 g (97,6 % teoreettisesta sp.: 170-172°C
p osasten pinta-ala: 6,0 m /g.
9 58068
Esimerkki 4 400 g glibeeniklamidia liuotetaan 8000 ml:aan dimetyyliformamidia lämpötilassa n. 50°C-(liuos 1).
2750 ml 2-n etikkahappoa laimennetaan 50 litralla vettä (liuos 2).
3 litran astiaan (Stutzen), jossa on jäähdytysletku ja Ultra-Turrax-sekoitin, pannaan liuos, joka sisältää 55 ml 2-n etikkahappoa 1 litrassa vettä.
Koko ajan sekoittaen käyttäen nopeutta 5000 rpm pumpataan annostelu-pumpun avulla liuos 1 (annostelunopeus: 1 litra tunnissa) ja liuos 2 (annostelunopeus 65 litraa tunnissa) sekoituspäähän. Lämpötila on 8°C. Tilavuus astiassa pidetään vakiona siten, että yläpuolella olevaa suspensiota imetään jatkuvasti ylhäältä imupulloon. (Voidaan myöskin järjestää ylijuoksu). Suspensio imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 60°C.
Saalis: 97 % teoreettisesta sp.: 169,5-172°C
osasten pinta-ala: 6,8 m2/g.
Esimerkki 5 100 g glibeeniklamidin natriumsuolaa liuotetaan seokseen, joka sisältää 1340 ml metanolia ja 176 ml vettä lämpötilassa 35°C, käsitellään 2,8 g:lla aktiivihiiltä, suodatetaan ja hiili pestään seoksella, joka sisältää 40 ml metanolia ja 6 ml vettä.
3 litran astiaan pannaan liuos, joka sisältää 12 g jääetikkaa 1 litrassa vettä. Koko ajan sekoittaen (5000 rpm) ja jäähdyttäen jäävedel-lä annetaan metanolipitoisen liuoksen valua tiputussuppilon ja kanyylin kautta sekoituspään imuaukkoon(kestoaika 7 minuuttia) . Lämpötila kohoaa arvosta 9°C arvoon 19°C. Suspensio imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 6o°C.
Saalis: 94 % teoreettisesta
sp.: l64-l68°C
Osasten pinta-ala: 10,3 m2/g
Esimerkki 6 2,7 kg glibeeniklamidia liuotetaan lämpötilassa n. 50°C 5,4 litraan 10 5 80 6 8 dimetyyliformamidia. 100 litran V4A-astiaan (V^A-Ständer) pannaan liuos, joka sisältää 350 ml jääetikkaa 5^ litrassa vettä. Liuos jäähdytetään siten, että 100 litran V4A-astia pannaan suurempaan jäävedel-lä täytettyyn astiaan. Etikkahappoliuokseen upotetaan Ultra-Turrax-turbiinisekoittaja (Typ T 115). Koko ajan sekoittaen nopeudella 2300 rpm lisätään dimetyyliformamidiliuos annostelupumpun avulla (13 litraa tunnissa) suoraan sekoitinpään imuaukkoon. Lämpötila kohoaa arvosta 11°C arvoon 17°C. Suspensio imusuodatetaan tai painetaan suodattimen läpi. Aine pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 60°C.
Saalis: 97 % teoreettisesta sp. 172-173°C osasten pinta-ala: 5,2 m^/g
Esimerkki 7 3 kg glibeeniklamidin natriumsuolaa liuotetaan seokseen, joka sisältää 40 litraa metanolia ja 5,3 litraa vettä lämpötilassa 35°C, käsitellään 85 g:lla hiiltä ja suodatetaan.
Jäävedellä jäähdytettyyn 100 litran V4A-astiaan pannaan liuos, joka sisältää 380 ml jääetikkaa 30 litrassa vettä. Koko ajan sekoittaen (2300 rpm) ja jäävedellä jäähdyttäen annostellaan suodatettu metano-lipitoinen natriumsuolaliuos käyttäen nopeutta n. 60 litraa tunnissa suoraan sekoituspään imuaukkoon.
Lämpötila nousi arvosta 7°C arvoon 22°C.
Suspensio imusuodatetaan tai puristetaan jonkin suodattimen läpi, pestään vedellä ja kuivataan lämpötilassa 60°C.
Saalis: 9^ % teoreettisesta sp.: l66-l68°C
Osasten pinta-ala: 7,8 m2/g
Esimerkki 8 2 kg glibeeniklamidia, jonka osaskoon jakautuma on välillä 5 ja 300^u, jauhettiin kolme kertaa suihkumyllyssä (Fryma Typ JRMS 80, valmistaja Fryma, Rheinfelden).
Saalis: 1,8 kg (90 % teoreettisesta) sp. 170-172°C
2 osasten pinta-ala: 5,8 m /g
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2348334A DE2348334C2 (de) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
| DE2348334 | 1973-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI275574A7 FI275574A7 (fi) | 1975-03-27 |
| FI58068B FI58068B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58068C true FI58068C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=5893666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2755/74A FI58068C (fi) | 1973-09-26 | 1974-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av en hoegverksam snabbt resorberbar beredningsform av n-4-(2-(5-klor-2-metoxibensamido)-etyl)-fenyl-sulfonyl-n'-cyklohexylkarbamid |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3979520A (fi) |
| JP (1) | JPS5632967B2 (fi) |
| AT (1) | AT330954B (fi) |
| BE (1) | BE820254A (fi) |
| CA (1) | CA1029661A (fi) |
| DE (1) | DE2348334C2 (fi) |
| FI (1) | FI58068C (fi) |
| FR (1) | FR2244455B1 (fi) |
| GB (1) | GB1420907A (fi) |
| NL (1) | NL174222C (fi) |
| SE (1) | SE402210B (fi) |
| ZA (1) | ZA745967B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3326167A1 (de) * | 1983-07-20 | 1985-02-21 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Feste arzneiformen, die als wirkstoff n-4-(2-(5-chlor-2-methoxybenzamido)-ethyl)-phenylsulfonyl-n'-cyclohexylharnstoff enthalten und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1282405C (en) * | 1984-05-21 | 1991-04-02 | Michael R. Violante | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| DE3833439A1 (de) * | 1988-10-01 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid |
| SE464743B (sv) * | 1989-06-21 | 1991-06-10 | Ytkemiska Inst | Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| PT812195E (pt) * | 1995-02-28 | 2003-03-31 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para compostos de piperidinoalcanol |
| PT998272E (pt) * | 1997-08-26 | 2003-09-30 | Aventis Pharma Inc | Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol |
| ATE250418T1 (de) | 1998-07-15 | 2003-10-15 | Merck Sante Sas | Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
| WO2006109175A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage form of an antidiabetic drug |
| CN104098489A (zh) * | 2014-07-10 | 2014-10-15 | 沈阳药科大学 | 一种微粉化格列本脲及其组合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB694280A (en) * | 1950-09-19 | 1953-07-15 | Merck & Co Inc | A stable, non-caking suspension of cortisone acetate in an isotonic aqueous vehicle and the process of preparing said composition |
| US3008873A (en) * | 1957-02-07 | 1961-11-14 | Merck & Co Inc | Controlled particle size of 4, 4-dinitrocarbanilide |
| GB1030395A (en) * | 1962-12-26 | 1966-05-25 | Upjohn Co | Hypoglycemic sulphonyl urea medicaments |
| US3401221A (en) * | 1964-08-25 | 1968-09-10 | Norwich Pharma Co | Treatment of urinary tract infection |
| US3454635A (en) * | 1965-07-27 | 1969-07-08 | Hoechst Ag | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture |
| DE2017495A1 (en) * | 1970-04-11 | 1971-11-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Sulphonamides embedded in galactomannans |
| JPS4932056B1 (fi) * | 1970-12-22 | 1974-08-27 |
-
1973
- 1973-09-26 DE DE2348334A patent/DE2348334C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-09-19 NL NLAANVRAGE7412393,A patent/NL174222C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-20 US US05/508,001 patent/US3979520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-20 FI FI2755/74A patent/FI58068C/fi active
- 1974-09-20 ZA ZA00745967A patent/ZA745967B/xx unknown
- 1974-09-20 GB GB4104374A patent/GB1420907A/en not_active Expired
- 1974-09-23 CA CA209,965A patent/CA1029661A/en not_active Expired
- 1974-09-23 AT AT762374A patent/AT330954B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-24 BE BE148814A patent/BE820254A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 SE SE7412044A patent/SE402210B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 FR FR7432255A patent/FR2244455B1/fr not_active Expired
- 1974-09-26 JP JP11095974A patent/JPS5632967B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5632967B2 (fi) | 1981-07-31 |
| DE2348334C2 (de) | 1982-11-11 |
| AT330954B (de) | 1976-07-26 |
| GB1420907A (en) | 1976-01-14 |
| SE7412044L (fi) | 1975-03-27 |
| AU7365374A (en) | 1976-04-01 |
| FI275574A7 (fi) | 1975-03-27 |
| ATA762374A (de) | 1975-10-15 |
| NL174222C (nl) | 1984-05-16 |
| SE402210B (sv) | 1978-06-26 |
| ZA745967B (en) | 1975-11-26 |
| NL7412393A (nl) | 1975-04-01 |
| FR2244455B1 (fi) | 1978-07-21 |
| DE2348334A1 (de) | 1975-03-27 |
| FI58068B (fi) | 1980-08-29 |
| US3979520A (en) | 1976-09-07 |
| JPS5058216A (fi) | 1975-05-21 |
| BE820254A (fr) | 1975-03-24 |
| CA1029661A (en) | 1978-04-18 |
| FR2244455A1 (fi) | 1975-04-18 |
| NL174222B (nl) | 1983-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegverksam snabbt resorberbar beredningsform av n-4-(2-(5-klor-2-metoxibensamido)-etyl)-fenyl-sulfonyl-n'-cyklohexylkarbamid | |
| US9161913B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| JPS62185013A (ja) | 易吸収性医薬組成物 | |
| MX2012005224A (es) | Nuevo proceso para la manufactura de preparaciones farmaceuticas. | |
| EP0330532A1 (fr) | Nouvelle forme galénique du fénofibrate | |
| IL107303A (en) | Ranitidine compositions, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR102581157B1 (ko) | 실리빈 및 ve 함유 약학 조성물 | |
| CN112851666B (zh) | 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| FI77156C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en fast vismuthaltig komposition. | |
| CN109988164A (zh) | 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| JP6656316B2 (ja) | ハマナツメの使用方法、ハマナツメ抽出物の使用方法及び薬物混合物の使用方法 | |
| CN110041325A (zh) | 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| US4060634A (en) | Rapidly resorbable glibenclamide | |
| CN115124419B (zh) | 大黄酸与金雀花碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN115124532B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| US3549746A (en) | Antibiotic composition | |
| CN118420586B (zh) | 二氢槲皮素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN115124420B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113943284B (zh) | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 | |
| WO2023063381A1 (ja) | 粉末製剤 | |
| WO2012131643A1 (en) | Herbal compositions comprising pedilanthus tithymaloides for treatment prevention of gastrointestinal disorder | |
| CN113214066B (zh) | 棉酚晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN115120588B (zh) | 大黄酸与槐果碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN118772098B (zh) | 一类具有抗炎保肝活性呋喃类化合物、其制备及用途 | |
| CN109999046A (zh) | 一种茯苓寡糖及其制备方法和应用 |