DE2017495A1 - Sulphonamides embedded in galactomannans - Google Patents
Sulphonamides embedded in galactomannansInfo
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Abstract
Description
Sulfonamid-Einbettungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft Einbettungen von therapeutisch wirksa2llen, in Wasser schwer löslichen Sulfonamiden in Galaktomannanen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Sulphonamide Embeddings and Process for Their Manufacture The invention relates to the embedding of therapeutically effective substances that are sparingly soluble in water Sulfonamides in galactomannans and a process for their preparation.
Die Herstellung von Einbettungen therapeutisch wirksamer Stoffe ist bekannt. So sind z.B. in der deutschen Ofienlegungsschrift l 492 034 Einbettungen empfindlicher, in Wasser schwer löslicher Wirkstoffe in Cellulosederivaten beschrieben. Ferner ist es bekannt, empfindliche Wirkstoffe, z. B. Vitamin B12, mit Galaktomannanen zu Sprüheinbettungen zu verarbeiten, wodurch eine Stabilisierung der Wirkstoffe, z. B. des Vitamine B12, erfolgt (vgl. z. B. DBP 1 290 661).The production of embeddings of therapeutically active substances is known. For example, in the German Offenlegungsschrift 1,492,034 embeddings sensitive active ingredients in cellulose derivatives that are sparingly soluble in water are described. It is also known to use sensitive active ingredients, e.g. B. Vitamin B12, with galactomannans to be processed into spray embeddings, thereby stabilizing the active ingredients, z. B. of vitamin B12, takes place (see. E.g. DBP 1 290 661).
Die seit langem bekannten therapeutisch wirksamen Sulfonamide sind stabile Wirkstoffe, so daß an sich keine Veranlassung vorgelegen hätte, Einbettungen dieser Stoffe, z.B. zum Zwecke der Stabilisierung, herzustellen.The long-known therapeutically effective sulfonamides are stable active ingredients, so that there would have been no need for embeddings of these substances, e.g. for the purpose of stabilization.
Es wurde nun gefunden, daß Einbettungen von therapeutisch wirksamen Sulfonamiden- insbesondere Einbettungen von 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimidin (5-Methyl-sulfadiazin; I) - in Galaktomannanen, die durch Zerst äubungst rocknung gewonnen werden könne, den Wirkstoff in feinster, optimal resorbierbarer Form enthalten, so daß bei oraler Verabfolgung solcher Einbettungen die Resorption des Sulfonamids in vivo erheblich gesteigert werden kann.It has now been found that embeddings of therapeutically effective Sulphonamides - in particular embeddings of 2-sulphanilamido-5-methyl-pyrimidine (5-methyl-sulphadiazine; I) - in galactomannans, which can be obtained by spray drying, contain the active ingredient in the finest, optimally absorbable form, so that with oral Administration of such embeddings significantly reduces the absorption of the sulfonamide in vivo can be increased.
So bewirkte beispielsweise die orale Applikation einer 10 %igen l-Galaktomannan-Einbettung (Dosierung: 50 mg/kg 1) in vivo (am Hund) innerhalb 24 Stunden eine 3,7 mal höhere Konzentration des Wirkstoffs im Blut als die analoge Applikation der gleichen Menge der reinen (nicht eingebetteten) Substanz 1. enn auch eine Aenderung der Resorptionsquote von I durch Verabfolgung in Form der Einbettung zu erwarten war, so konnte doch mit einer so starken Erhöhung nicht gerechnet-werden. Dieser Effekt erlaubt es, mit therapeutisch wirksamen Sulfonamiden in Form der neuen Einbettungen in geringeren Dosierungen den gleichen Sulfonamid-Blutspiegel zu erzielen wie mit höheren Dosierungen des reinen Sulfonamids.For example, the oral application of a 10% l-galactomannan embedding produced (Dosage: 50 mg / kg 1) in vivo (on the dog) within 24 hours a 3.7 times higher Concentration of the active ingredient in the blood than the analogous application of the same amount of the pure (not embedded) substance 1. If there is also a change in the rate of absorption was to be expected from I by administration in the form of embedding, so it could such a strong increase cannot be expected. This effect allows with therapeutically effective sulfonamides in the form of the new embeddings in lesser ones Dosages to achieve the same blood sulfonamide levels as higher dosages of the pure sulfonamide.
Gegenstand der Erfindung sind Sulfonamid-Einbettungen, bestehend aus 10-90 Gewichtsprozent eines therapeutisch wirksamen, in Wasser schwer löslichen Sulfonamids (vorzugsweise I) und 90-10 Gewichtsprozent Galaktomannanen. Wie eine Behandlung der Sinbettungen mit Wasser und mikroskopische Untersuchung des Rüclcstands zeigt, liegen die Sulfonamide in den Einbettungen vorzugsweise in Partikeln mit einem Partikeldurchmesser von unterhalb 5 pzm vor.The invention relates to sulfonamide embeddings, consisting of 10-90 percent by weight of a therapeutically effective, sparingly soluble in water Sulfonamides (preferably I) and 90-10 weight percent galactomannans. As a Treatment of the bedding with water and microscopic examination of the residue shows, the sulfonamides in the embeddings are preferably in particles a particle diameter of below 5 pzm.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß Galaktomannane verwendet, die aus dem Guar-Endospermmehl (aus Samen der Guar-Schote, Oyamopsis tetragonoloba) gewonnen werden. Der Samen enthält eine Gummisubstanz, die ihrer chemischen Struktur nach ein Polysaccharid ist; dieses besteht aus einer langgestreckten Hauptkette aus Mannosemolekülen, von denen im statistischen Mittel jede zweite Mannose-Einheit eine eingliedrige Verstrebung aus Galaktose enthält. Es ist jedoch auch möglich, aus Johannisbrotkernmehl gewonnene Galaktomannane zu verwenden.According to the invention, preferably galactomannans are used which from guar endosperm meal (from seeds of the guar pod, Oyamopsis tetragonoloba) be won. The seed contains a gum substance, which is its chemical structure after is a polysaccharide; this consists of an elongated main chain from mannose molecules, of which every second mannose unit is a statistical mean contains a one-piece bracing made of galactose. However, it is also possible to use galactomannans obtained from locust bean gum.
Johannisbrotkernmehl wird aus den Kernen der Schoten des Johannisbrotbaums, der hauptsächlich im Mittelmeergebiet heimisch ist, gewonnen. Diese Kerne enthalten bis zu 50 % Pflanzengummi (Hydrokolloide). Besonders bevorzugt sind jedoch Galaktomannane aus Guar-Schoten mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 50 000.Carob gum is made from the kernels of the pods of the carob tree, which is mainly in the Mediterranean area is at home, won. These Cores contain up to 50% vegetable gum (hydrocolloids). Are particularly preferred however galactomannans from guar pods with an average molecular weight of about 50,000.
Neben X eignen sich z.B. folgende SulSonamide zur Herstellung der erfindungsgemäßen Einbettungen: Sulfadiazin (2-Sulfanilamidopyrimidin) und dessen Derivate, z. B. Alkyl-sulfadiazine wie Sulfamerazin (4-Methyk-sulfadiazin), Sulfamethazin (4,8-Dimethylsulfadiazin), 5-Aethyl-sulfadiazin; Alkoxy-sulfadiazine wie 5-Methoxy- sulfadiazin, 5-Aethoxy- sulfadiazin, Sulfadimethoxin (2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidin); ferner Sulfabromomethazin (4,6-Dimethyl-5-brom-sulfadiazin), Sulfachlorpyridazin (3-Chlor-5-sulfanilamido-pyridazin), Sulfamethizol (2-Sulfanilamido-5-methyl-1,3,4-thiadiazol), Sulfaethidol (2-Sulfanilamido-5-äthyl-1,3,4-thiadiazol), Sulfaäthoxypyridazin (3-Sulfanilamido-6-äthoxy-pyridazin), Sulfaguanidin, Sulfamethoxypyrazin (2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin), Sulfamethomidin (4-Sulfanilamido-2-methyl-6-methoxy-pyrimidin), Sulfamethoxazol (3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol), Sulfamethoxypyridazin (3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin), Sulfamethylthiazol (4-Methyl-2-sulfanilamido-thiazol), Sulfaphenazol (1-Phenyl-5-sulfanilamido-pyrazol), Sulfapyrazin (2-Sulfanilamido-pyrazin), Sulfapyridin (2-Sulfanilamido-pyrid in), Sulfachinoxalin (2-Sulfanilamido-chinoxalin), Sulfathiazol (2-Sulfanilamida-thiazol)s Sulfisomidin (2,G-Dimethyl-4-sulfanilamido-pyrimidin), Sulfisoxazol (3,4-Dimethyl-5-sulf anilamido-isoxazol).In addition to X, the following sulphonamides, for example, are suitable for the production of the Embeddings according to the invention: sulfadiazine (2-sulfanilamidopyrimidine) and its Derivatives, e.g. B. alkyl sulfadiazines such as sulfamerazine (4-methyksulfadiazine), sulfamethazine (4,8-dimethylsulfadiazine), 5-ethyl-sulfadiazine; Alkoxy sulfadiazines such as 5-methoxy sulfadiazine, 5-ethoxysulfadiazine, sulfadimethoxine (2,6-dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidine); also sulfabromomethazine (4,6-dimethyl-5-bromo-sulfadiazine), sulfachloropyridazine (3-chloro-5-sulfanilamido-pyridazine), sulfamethizole (2-sulfanilamido-5-methyl-1,3,4-thiadiazole), Sulfaethidol (2-sulfanilamido-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole), sulfaethoxypyridazine (3-sulfanilamido-6-ethoxypyridazine), Sulfaguanidine, sulfamethoxypyrazine (2-sulfanilamido-3-methoxy-pyrazine), sulfamethomidine (4-sulfanilamido-2-methyl-6-methoxy-pyrimidine), sulfamethoxazole (3-sulfanilamido-5-methyl-isoxazole), Sulfamethoxypyridazine (3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine), sulfamethylthiazole (4-methyl-2-sulfanilamido-thiazole), sulfaphenazole (1-phenyl-5-sulfanilamido-pyrazole), Sulfapyrazine (2-sulfanilamido-pyrazine), sulfapyridine (2-sulfanilamido-pyrid in), Sulfachinoxaline (2-sulfanilamido-quinoxaline), sulfathiazole (2-sulfanilamida-thiazole) s Sulfisomidine (2, G-dimethyl-4-sulfanilamido-pyrimidine), sulfisoxazole (3,4-dimethyl-5-sulf anilamido-isoxazole).
Die erfindungsgemäßen Einbettungen sind erhältlich durch Versprühung einer Lösung, die das Sulfonamid und die Galaktomannane enthält, mit Hilfe einer geeigneten Sprüh-Apparatur FUr dig Versprühung sind vorzugsweise wässerige Lösungen verwendbar, wobei man das an sich in Wasser schwer lösliche Sulfonamid durch Zugabe einer Base in Lösung bringt.The embeddings according to the invention can be obtained by spraying a solution containing the sulfonamide and the galactomannans with the help of a Suitable spray equipment for spraying are preferably aqueous solutions usable, whereby the sulfonamide, which is sparingly soluble in water, can be added by adding brings a base into solution.
Als Base ist Ammoniak wegen seiner Flüchtigkeit und aus Kostengründen besonders geeignet; jedoch sind grundsätzlich auch andere, nicht zu schwer flüchtige Basen, z.B. Pyridin, verwendbar. Geringe Zusätze von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, z.B. Aethanol, setzen die Oberflächenspannung der Lösung herab; sie bewirken so eine geringere Tröpfchengröße beim Versprühen und ein größeres intrapartikuläres LuBtvolumen. Falls man anorganische Basen wie Natronlauge zur Lösung des Sulfonamids verwendet, erhält man Einbettungen, in denen des Sulfonamid in Form der entsprechenden Salze, z. B. der Natriumsalze, vorliegt.Ammonia is used as a base because of its volatility and cost reasons particularly suitable; however, there are basically also others that are not too difficult to flee Bases, e.g. pyridine, can be used. Small additions of water-miscible organic Solvents, e.g. ethanol, reduce the surface tension of the solution; they thus cause a smaller droplet size when sprayed and a larger intraparticulate one Volume of pleasure. If you use inorganic bases such as caustic soda to dissolve the sulfonamide used, one obtains embeddings in which the sulfonamide in the form of the corresponding Salts, e.g. B. the sodium salts is present.
Vorzugsweise löst man das. Sulfonaniid in wässeriger, z,B. 25 %iger, Ammoniaklösung und die Galaktomannane in Wasser, vereinigt die, Lösungen und versprüht sie bei Temperaturen zwischen 170 und 250, vorzugsweise zwischen 200 und 2200. Es ist auch möglich, unter vermindertem Druck zu versprühen, wobei der bevorzugte Temperaturbereich entsprechend niedriger liegt, und zwar - je nach Druck - etwä zwischen 40 und 200°.The sulfonaniide is preferably dissolved in aqueous, e.g. 25%, Ammonia solution and the galactomannans in water, combine the, solutions and spray them at temperatures between 170 and 250, preferably between 200 and 2200. It is also possible to spray under reduced pressure, the preferred temperature range is correspondingly lower, namely - depending on the pressure - between 40 and 200 °.
Als sprüh-Apparaturen sind die üblichen Zerstäubungstrockner geeignet, die man in der Regel entsprechend der Menge der zu versprühenden Lösung auswählt.The usual spray dryers are suitable as spray devices, which are usually selected according to the amount of solution to be sprayed.
Die neuen Einbettungen können entweder als solche - z,B. in Pulverform oder gepreßt zu Tabletten - oder, falls erwünscht, im Gemisch mit weiteren festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Artneimittelträgern, als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin verwendet werden. Die Einbettungen können nach an sich üblichen Methoden zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Dabei muß man jedoch darauf achten, daß bei der Herstellung bestimmter~Zubereitungsformen die besonderen Eigenschaften der Einbettungen verändert werden können. Preßt man æ.B. Tabletten bei hohen Drucken, so erhält man Produkte, deren Wirkstoffe geringere Resorptionsgeschwindigkeiten aufweisen als die anderer Zubereitungen (z.B. Kapseln), in denen die physikalische Form der Einbettungen im wesentlichen unverändert bleibt und die daher etwa gleiche Resorptionsgeschwindigkeiten zeigen wie die Einbettungen selbst. Aus praktischen Erwägungen sollte bei der Herstellung von Tabletten der Galaktomannan-Anteil der Einbettung nicht allzu hoch liegen, vorzugsweise nicht höher als 100 mg pro Tablette.The new embeddings can either be used as such - e.g. in powder form or pressed into tablets - or, if desired, mixed with other solid, liquid and / or semi-liquid carriers, as pharmaceuticals in the human or Veterinary medicine be used. The embeddings can be pharmaceutical according to conventional methods Preparations are processed. However, one must make sure that the Production of certain ~ preparation forms the special properties of the embedding can be changed. If you press æ.B. Tablets at high pressures are obtained Products whose active ingredients show slower absorption rates than that of other preparations (e.g. capsules) in which the physical form of the embeddings remains essentially unchanged and the rates of absorption are therefore approximately the same show how the embeds themselves. For practical reasons, it should be used when making of tablets the galactomannan content of the embedding should not be too high, preferably not higher than 100 mg per tablet.
Als zusätzliche Trägersubstanzen in pharmazeutischen Zubereitungen-kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Einbettungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglyoione, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Perlen, Granulate, Suspensionen, Sirupe, Säfte, Suppositorien, Ovula oder Styli, für die topikale Anwendung Salben, Cremes, Gele, Streupulver oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Spreng-, onservierungs-, Stabilisierungs- undXoder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.As additional carrier substances in pharmaceutical preparations come those organic or inorganic substances in question, which for the enteral or topical application are suitable and which do not react with the new embeddings occur, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatine, Lactose, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol, for enteral Suitable for application are tablets, pills, coated tablets, capsules, pearls, granules, Suspensions, syrups, juices, suppositories, ovules or styli, for topical application Ointments, creams, gels, powder or powder. The specified preparations can if necessary sterilized and / or with auxiliary materials, such as lubricants, explosives, onservation, Stabilizers and wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or aromatic substances be moved.
Die Einbettungen werden vorzugsweise in solchen Mengen verabreicht, daß die Dosierung des Sulfonamids 50 bis 1000 mg pro Dosierungseinheit beträgt.The embeddings are preferably administered in such amounts that the dosage of the sulfonamide is 50 to 1000 mg per dosage unit.
Beispiel l: Herstellung einer Sulfonamid-Sprüheinbettung 30 kg I werden in 600 1 25 %iger wCsseriger AmmoniaRlosung gelöst und mit einer vorher bereiteten Lösung von 270 kg Galaktomannan (aus Guar-Schoten; Molekulargewicht ca. 50 000) in 5000 1 Wasser vereinigt. Die Lösung wird auf einer Zerstäubungstrocknungsanlage mit Hilfe einer Schleuderscheibe versprüht, wobei die Eingangstemperatur der Trocknungsluft 2000 beträgt. Man erhält eine 10 %ige Einbettung von I in Form eines feinen Pulvers. Der pH-Wert einer 10 %igen wässerigen Suspension dieser Einbettung liegt bei 8,7; unter dem Mikroskop zeigen sich Partikel mit Durchmessern unterhalb 2 jun.Example 1: Manufacture of a sulfonamide spray embedding 30 kg of I dissolved in 600 liters of 25% aqueous ammonia solution and mixed with a previously prepared Solution of 270 kg galactomannan (from guar pods; molecular weight approx. 50,000) combined in 5000 l of water. The solution is made on a spray dryer sprayed with the help of a centrifugal disc, the inlet temperature of the drying air 2000 amounts. A 10% embedding of I is obtained in the form of a fine powder. The pH of a 10% aqueous suspension of this embedding is 8.7; under the microscope, particles with diameters below 2 jun can be seen.
Beispiel 2: Herstellung einer 50 %igen Sulfonamid-Sprüheinbettung Man löst 150 g I in 3 1 25 %iger Ammoniaklösung sowie 150 g Galaktomannan in 2,5 1 Wasser vereinigt beide Lösungen und versprüht aus einem Zerstäubungstrockner unter Verwendung einer Zweistoffdüse bei einer Lufteintrittstemperatur von 220°.Example 2: Production of a 50% sulfonamide spray embedding 150 g of I are dissolved in 3 liters of 25% strength ammonia solution and 150 g of galactomannan in 2.5 1 water combined both solutions and sprayed under from an atomization dryer Use of a two-substance nozzle with an air inlet temperature of 220 °.
Beispiel 3: Herstellung einer 90 %igen Sulfonamid-Sprüheinbettung Man löst 270 g 1 in 6 1 25 %iger wässeriger Ammoniaklösung sowie 30 g Galaktomannan in 5 1 Wasser, vereinigt beide Lösungen und versprüht auf' einem Zerstäubungstrockner unter Verwendung einer Einstoff-Hochdruckdüse bei einer Lufteintrittstemperatur von 2000 Beispiel 4: Sulfona,mid-Martgelatine-Kapseln 5 kg I-Galaktomannan-Sprüheinbettung 50 %ig und 10 g Magnesiumstearat werden gemischt, gesiebt und auf einer Kapsel-Füll- und Verschließmaschine (z. B. der Firma Höfliger & Karg) in Kapseln der Größe QO abgefüllt. Jede Kapsel enthält 250 mg Wirkstoff, Beispiel 5: Sulfonamid-Suspension 10 %ig 20,0 g I-Galaktomännan-Sprüheinbetung 50 %ig 20,0 g Sorbit-Lösung 70 %ig 0,05 g Saccharin-Natrium 1,0 g Citronensäure 0,1 ml Kirscharoma ad lOO,O ml Wasser Beispiel 6: Sulfonamid-Saft 20,0 g I-Galaktomannan-Sprüheinbettung 50 %ig 20,0 g Glycerin 0,04 g Saccharin-Natrium 0,9 g Weinsäure 0,1 ml Himbeararoma ad 100,0 ml Wasser Beispiel 7: Sulfonamid-Streupulver Man mischt 99 g I-Galaktamannan-Sprüheinbettung 10 %ig mit 1 g Magnesiumstearat und siebt das Gemisch.Example 3: Production of a 90% sulfonamide spray embedding 270 g of 1 are dissolved in 6 liters of 25% strength aqueous ammonia solution and 30 g of galactomannan in 5 l of water, combine both solutions and spray on 'a spray dryer using a single-fluid high pressure nozzle at an air inlet temperature from 2000 Example 4: Sulfona, mid-Martgelatine capsules, 5 kg of I-galactomannan spray embedding 50% and 10 g magnesium stearate are mixed, sieved and placed on a capsule filling and sealing machine (e.g. from Höfliger & Karg) in capsules the size QO bottled. Each capsule contains 250 mg of active ingredient, example 5: sulfonamide suspension 10% 20.0 g I-galactomännan spray embedding 50% 20.0 g 70% sorbitol solution 0.05 g saccharin sodium 1.0 g citric acid 0.1 ml cherry flavor ad 100.0 ml water Example 6: sulfonamide juice 20.0 g I-galactomannan spray embedding 50% 20.0 g Glycerin 0.04 g sodium saccharin 0.9 g tartaric acid 0.1 ml raspberry aroma ad 100.0 ml Water Example 7: Sulphonamide scattering powder 99 g of I-galactamannan spray embedding are mixed 10% with 1 g of magnesium stearate and sieve the mixture.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19702017495 DE2017495A1 (en) | 1970-04-11 | 1970-04-11 | Sulphonamides embedded in galactomannans |
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DE19702017495 DE2017495A1 (en) | 1970-04-11 | 1970-04-11 | Sulphonamides embedded in galactomannans |
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Country | Link |
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DE (1) | DE2017495A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2348334A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PREPARATION OF THE N-4 SQUARE CLIP ON 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) AETHYL SQUARE CLIP FOR -PHENYL-SULFONYLN'-CYCLOHEXYL URENE |
-
1970
- 1970-04-11 DE DE19702017495 patent/DE2017495A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2348334A1 (en) * | 1973-09-26 | 1975-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | NEW PREPARATION OF THE N-4 SQUARE CLIP ON 2- (5-CHLORO-2-METHOXYBENZAMIDO) AETHYL SQUARE CLIP FOR -PHENYL-SULFONYLN'-CYCLOHEXYL URENE |
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