FI57596C - Foerfarande foer framstaellning av 3',4'-dideoxikanamycin b som aer antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3',4'-dideoxikanamycin b som aer antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer Download PDFInfo
- Publication number
- FI57596C FI57596C FI1744/71A FI174471A FI57596C FI 57596 C FI57596 C FI 57596C FI 1744/71 A FI1744/71 A FI 1744/71A FI 174471 A FI174471 A FI 174471A FI 57596 C FI57596 C FI 57596C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- kanamycin
- antibacterial
- organism
- dideoxycanamycin
- ch2nh2
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 10
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 10
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 10
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 19
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VSWICNJIUPRZIK-YFVHKJHSSA-N 1,2,2,3,3,4-hexadeuterio-4H-pyridine Chemical compound N1(C(C(C(C=C1)[2H])([2H])[2H])([2H])[2H])[2H] VSWICNJIUPRZIK-YFVHKJHSSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
Description
Ι,ΓΊΓ"! r_, KUULUTUSJULKAISU r n r λ / 4&A ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 57596 q45) ·;- n : · ---o ^ ^ (51) Kv.lk.3/lirt.CI.3 C 07 H 15/22 SUOMI—FINLAND pi) ρμι#«ιηιιμι«ι»-ριμπ»λ^ι 17^/71 (22) HtktmlspUvf — Araeknlngtd·· l8.06.71 ^^ (23) Alkupllvi—GIMfh«tad«f l8.06.71 (41) Tullut JulklMluI — Bllvlt offamllg 30.01.72
Ja rekisterihallitus (44) NlhtMkilpwon j. kuuL]ulk»l«*n pvm.-
PktMlt· och rtgiltantyrilNn AimMcm utlagd och utl.*krHton publlcond 30.05. ÖO
(32)(33)(31) P)ry4«*y «uoHteui—Begird prioritot 29.07.70 ll.05.7i Japani-Japan(JP) 65760/70, 30871/71 (71) Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, No. 14-23, 3-chome, Kami-Osaki, ”” Shingawa-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Sumio Umezava, Tokyo, Hamao Umezawa, Tokyo, Tsutomu Tsuchiya, Yokohama-shi, Kanagawa-ken, Japani-Japan(JP) (74) Forssen & Salomaa Oy (54) Menetelmä antibakteerisen ja erityisesti kanamysiiniresistenttien organismien aiheuttamiin infektioihin tehoavan 3',4'-dideoksikanamysiini B:n valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 3',U'-dideoxikanamycin B som är antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer Tämä keksintö koskee 3',4'-dideoksikanamysiini B:n valmistusmenetelmää, joka aine on antibakteerinen ja erityisesti vaikuttaa kanamysiiniresistenttien organismien aiheuttamiin infektioihin.
^ Mainittua yhdistettä esittää kaava 6'
w H2NH2C
ίχ .
H0H2C I J
ho3>1|___k„
OH
2 57596
Valmistusmenetelmä on seuraava: lähtöaine, kanamysiini B, muutetaan kanamysiini B-johdannaiseksi, jolla on yleinen kaava 1 tai I', joissa viisi aminoryhmää, 4",6M-hydroksyyliryhmät ja 3’,4'- sekä 2"-hydroksyyliryhmät on suojattu.
CH.NHCOR
A K° / NHCOR
°%~ί \ n H NHCOR ϋ / M, \OH Γ (I> OH2C / <JÖK* oz ch2n-chr' ΧΙ3· * , o n \n-chr’ N-CHR* υ ^ / \ / (I’) oh2c / (t\/' \ |\ N-CHR '/K " o Y_j£« oz R etoksi R' * O-hydroksifenyyli X - ryhmä CHg ch3^C^
tai ryhmä (CHjJj C
3 57596 Υ tarkoittaa ryhmää
CV
taikka ryhmää C
Z * bentsoyyli 3'“ ja 4'-hydroksyyliryhmät vapautetaan lohkaisemalla kaavan I tai 1' mukaisesta ^ yhdisteestä ketoni, minkä jälkeen näin saatu yhdiste muutetaan metaanisulfoni-happokloridilla kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi: CH2NHCOR (tai N-CHR’) jfs ( ow λ NHCOR (tai N-CHR’) 3S-1 n / \NHCOR (tai N-CHR') NHCOR U \ 1/ \ (tai N-CHR’)^\j\oZ* λ OH2C / (II) 1 oz
NHCOR
w (N-CHR') jossa W - metyylisulfonyyli sekä R,R',Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavoissa I tai I'.
Johdannaista II (H - S02CH3) käsitellään sitten menetelmällä, jonka on selostanut T-itson ym. (Carbohydrate Research, Voi 1, p. 338-340, 1965), te. jodidi-ionilla ja pelkistävällä metallijauheella, esim. sinkkipölyllä, sopivassa liuottimessa, jolloin muodostuu johdannainen, jossa on 3'- ja 4'-hiiliatomien välillä kaksoissidos. Tyydyttämättömän ryhmän hydrauksen jälkeen poistetaan suojaryhmät tavalliseen tapaan, jolloin saadaan haluttu lopputuote, 3',4'-dideoksikanamysiini B.
Hamao Umezawa ym. (Science 157, (1967), p. 1559) havaitsivat, että potilaista 57596
A
peräisin olevat R-tekijän käsittävät lääkeresistentit gramnegatiiviset bakteerit, resistentit stafylokokit ja resistentit Pseudomonas aeruginosat tuottavat entsyymejä, jotka inaktivoivat kanamysiinin siirtämällä fosfaatin ATPtstä 3'-hyd-roksyyliryhmään kanamysiinissä. Kanamysiinillä on kaavan III mukainen rakenne.
6’ ch2nr2 jv H0\?-12^ NH2 ~ R °\a(C λ1 (III) 6»
HOH2C
ty Η°λΤτ~^|2"
OH
kanamysiini A:R - OH kanamysiini B:R - NH2 Näiden havaintojen perusteella keksijät aluksi yrittivät suojata 3'-hydroksyy-liryhmän, jolloin syntetisoitiin 3*-0-metyylikanamysiiniä. Yhdisteellä ei kuitenkaan ollut antibakteerista vaikutusta. Seuraavassa vaiheessa syntetisoitiin 3'-deoksikanamysiiniä ja tämän havaittiin vaikuttavan edellämainittuja resistenttejä bakteereja vastaan. Tästä syystä pidettiin mahdollisena, että korvaamal- _ la hydroksyyliryhmä, jonka resistentit bakteerit fosforyloivat, vedyllä annettaisiin antibiootille ominaisuus vaikuttaa resistentteihin bakteereihin. Keksijät sovelsivat periaatetta kanamysiini B:hen ja valmistivat erittäin aktiivista yhdistettä, 3',Α'-dideoksikanamysiini B:tä.
Syntetisoitu yhdiste 3',4'-dideoksikanamysiini B estää useantyyppisten bakteerikantojen kasvua samalla tavalla kuin kanamysiini B, niinkuin taulukosta I näkyy, ja se estää lisäksi kanamysiinin ja kanamysiini B:n suhteen resistenttien stafylokokkien, Escherichia colin ja Pseudomonas aeruginosan kasvua. 3',Α’-dideoksikanamysiini B osoittaa terapeuttista vaikutusta stafylokokkien,
Klebsiella pneumoniaen, Salmonella typhosan ja Pseudomonas aeruginosan aiheut- 5 57596 tamissa infektioissa hiirillä. 3',4'-dideoksikanamysiini B:n myrkyllisyys on alhainen (LDjq 180 mg/kg hiiri in vivo) ja se osoittaa injektion jälkeen saatuja korkeita veriarvoja, mikä siten osoittaa, että johdannainen on arvokas kemo-terapeuttinen aine useantyyppisten infektioiden hoidossa, joita aiheuttavat sekä gramnegatiiviset että grampositiiviset resistentit bakteerit.
Niinkuin seuraavasta taulukosta selviää, sillä on voimakkaasti estävä vaikutus mikro-organismeihin, myös patogeenisiin mikro-organismeihin.
— TAULUKKO 1 3',4'-dideoksikanamysiini B:n ja kanamysiini B:n antibakteeriset spektrit "" --—-;-
Koe Minimiehkäisyväkevyys ^ug/ml 3',4'-dideoksikanamysiini B Kanamysiini B Näyte 1 Näyte 2
Staphylococcus aureaus FDA 209 P 1,25 0,78 0,78
Escherichia coli NIHJ 2,5 1,56 1,56 K-12 CS-2 2,5 1,56 0,78 K-12 ML 1629 2,5 1,56 50 K-12 ML 1630 2,5 3,12 50 K-12 ML 1410 1,56 0,78
Pseudomonas aeruginosa A3 2,5 3,12 50
No. 11 3,12 50 ^ No. 12 6,25 50
No. 39 6,25 50
No. 45 1,25 0,78 25 ~ No. 67 6,25 50
Proteus rettgeri GN 311 12,5 3,12 GN 466 2,5 3,12 1,56 x^Elatusaine-agar, 37°C, 18 tuntia
Keksintöä selitetään seuraavassa esittämällä esimerkkejä 3*,4'-dideoksikana-mysiinin B valmistuksesta.
6 57596
Esimerkki 1
a) Penta-N-etoksikarbonyylikanamysiini B
Seokseen, jossa sekoitettiin vapaan emäksen muodossa olevaa kanamysiini B:tä (1,0 g) ja vedetöntä natriumkarbonaattia (0,9 g) vesi-asetoniseoksessa (1:1, 20 ml), lisättiin etoksikarbonyylikloridia (1,05 ml), minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin 5 h huoneen lämpötilassa. Saatu saostuma suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin ainetta, jonka sulamispiste oli 305°C (hajosi), /m +88° (c = 0,5; dimetyyliformamidi) .
b) Penta-N-etoksikarbonyyli-3',4';4",6"-di-0-isopropylideenikanamysiini B (kaava I; R OC^, X - Y - CH(CH3)2, Z = H)
Kohdassa a kuvatulla menetelmällä valmistettua penta-N-etoksikarbonyylikana-mysiini B:tä (13,7 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (70 ml), minkä jälkeen liuokseen lisättiin 2,2-dimetoksipropaania (18,8 g) ja vedetöntä p-tolueenisulfoni-happoa (0,35 g) sekä kuumennettiin tunnin ajan 65°C:ssa. Saatu liuos väkevöitiin 50 mlrksi ja kun oli lisätty 2,2-dimetoksipropaania (30 g), liuosta kuumennettiin taas tunnin ajan 65°C:ssa. Lisättiin trietyyliamiinia (6 ml) ja liuos kaadettiin bentseenin (500 ml) ja veden (500 ml) seokseen, jota sekoitettiin, jolloin syntyi saostuma (aine A). Kun aine A oli poistettu suodattamalla annettiin bentseenikerroksen seistä. Muodostunut saostuma suodatettiin, pestiin bentseenil-lä ja vedellä sekä kuivattiin kiinteäksi aineeksi (3,5 g), jonka sulamispiste oli 236-237°C; /o</^ +87° (c = 1; dimetyyliformamidi).
Saatu aine A (8,1 g) osoittautui penta-N-etoksikarbonyyli-4",6"-0-isopropylideeni-kanamysiini B:ksi ja yhdiste voitiin muuttaa edellä selostetulla käsittelyllä penta-N-etoksikarbonyyli-3*,4’;4",6"-di-0-isopropylideenikanamysiini B:ksi.
c) 2,,-0-bentsoyyli-penta-N-etoksikarbonyyli-3',4';4",6"-di-0-isopropylideeni-kanamysiini B (kaava I, R * OC^H^, X = Y * C(CH3)2, Z * COC^H^)
Kohdan b mukaisesti valmistettu kanamysiini-B-johdannainen (3,24 g) liuotettiin pyridiiniin (48 ml), minkä jälkeen liuokseen lisättiin bentsoyylikloridia (2 g). Tunnin seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin 20 ml:ksi. Kun lisättiin n-heksaania muodostui 2"-0-bentsoyyli-penta-N-etoksikarbonyyli-3',4';4",6"-di-0-isopropylideeni- 01 kanamysiini B -kiteitä (3,35 g), joiden sulamispiste oli 205-209°C; /°</ρ * 7 57596 +114° (c 1; dimetyyliformamidi).
d) 2"-0-bentsoyylipenta-N-etoksikarbonyyli-4",6"-0-isopropylideenikanamysiini B
Kohdassa c kuvatulla menetelmällä valmistettu kanamysiini B-johdannainen (2,82 g) liuotettiin vesi-etikkahapposeokseen (1:3,40 ml), ja liuosta kuumennettiin 95°C:ssä 30 minuuttia. Saatu liuos haihdutettiin, ja saatu deasetonoitu tuote (2,58 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (15 ml), lisättiin 2,2-dimetoksi- propaania (0,65 g) ja vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa (55 mg), ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Liuos kaadettiin veteen, w saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä, ja sitä käsiteltiin bentseenillä, jolloin saatiin bentseeniin liukenematon kiinteä aine, 2"-0-bentsoyylipenta-N- etoksikarbonyyli-4",6"-0-isopropyylideenikanamysiini B, 2,01 g, sul.p. 285-287°C, 21 o ' /©4/jj +105° (c 1, dimetyyliformamidi); NMR spektri (dimetyylisulfoksidi-d^): 'ly 8,72 ja 8,60 (kumpikin 3-protoni-singletti johtuu isopropylideeni-protoneista), 1y 1,5-2,8 (5-protoni-multipletti johtuu bentsoyyliprotoneista).
e) 2M-0-bentsoyylipenta-N-etoksikarbonyyli-4",6"-0-isopropylideeni-3,,4'-di-O-mesyylikanamysiini B (yleisessä kaavassa HR» 0C2H3, Y * W - S02CH3, Z = C0CgH5 ja Z' -H).
Kohdan d menetelmällä valmistettu kanamysiini B-johdannainen (1,18 g) liuotettiin pyridiiniin (15 ml), liuokseen lisättiin metyylisulfonyylikloridia (0Η38Ο201, 0,66 g), ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia.
Liuos väkevöitiin 1/3:aan alkuperäisestä tilavuudestaan ja kaadettiin veteen. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta ^ 1,32 g, sul.p. 198°C, +107° (c - 1,5, dimetyyliformamidi); NMR spektri (pyridiini-d^): 7*-6,60 ja 6,45 (kumpikin 3-protoni-singletti johtuu mesyyli-protoneista).
f) 2,,-0-bentsoyyli-3*,4,-dideoksi-3',4'-didehydro-penta-N-etoksikarbonyyli- 4,,,6"-0-isopropylideenikanamysiini B.
Kohdan d menetelmällä valmistetun kanamysiini B-johdannaisen (1,0 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin natriumjodidia (11 g) ja sinkkipölyä (5 g), ja seosta kuumennettiin 95°C:ssä voimakkaasti sekoittaen tunnin ajan.
Seos kaadettiin kuumaan kloroformin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen samalla sekoittaen, ja erotettu kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (940 mg). Tätä käsiteltiin kuumalla etyyliasetaatilla, ja liuottimeen liukenematon kiin- 8 57596 teä aine (310 mg) kiteytettiin uudelleen metanoli-kloroformi-etyyliasetaatti- 22 o seoksesta, sul.p. 282-284°C, /©C/^ +36 (c = 0,4, dimetyyliformainidi); NMR spektri (pyridiini-d^): "Ir 4,06 (2-protoni jonkin verran leventynyt singletti, H-3' ja 4’).
g) 2H-0-bentsoyyli-3',4'-dideoksipenta-N-etoksikarbonyyli-4",6"-0-isopropylideeni-kanamysiini B.
Kohdan f mukaan valmistetun kanamysiini B-johdannaisen (1,15 g) liuos p-dioksaa-nin (45 ml), metanolin (25 ml) ja veden (25 ml) seoksessa hydrattiin vedyllä 2 atm paineessa platinaoksidin (0,3 g), joka oli ennen käyttöä esiaktivoitu, w läsnäollessa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Saatu liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritöntä jauhetta 1,10 g, sulp. 254-256°C, /oc/^ +87° (c * 0,2, dimetyyliformamidi); NMR spektri (pyridiini-d^): —
Ty 7,8-8,5 (4-protonin leveä singletti H-3’,4’).
h) 2"-0-bentsoyyli-3’^'-dideoksipenta-N-etoksikarbonyylikanamysiini B
Kohdan g menetelmällä valmistettu kanamysiini B-johdannainen (980 mg) liuotettiin etikkahapon (8 ml) ja veden (5 ml) seokseen, ja liuosta kuumennettiin 5 minuuttia 100°C:ssä. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, 750 mg, sul.p. 247-248°C, /+89° (c = 2,7, dimetyyliformamidi). Löydetty: C, 52,41; H, 6,54; N, 7,48 %. Laskettu kaavasta ^o^61^5^10: ^*^5; 6,71; N, 7,65 %.
i) 3',4'-dideoksikanamysiini B
Kohdassa h kuvatulla menetelmällä valmistettu kanamysiini B-johdannainen (150 mg) ja bariumhydroksidioktahydraatti (2,3 g) lisättiin veden (5 ml) ja p-dioksaanin (4 ml) seokseen, ja saatua seosta kuumennettiin kiehuvalla vesihauteella 8 tuntia. Seokseen johdettiin hiilidioksidia, ja saatu sakka poistettiin linkoamal- ~ la. Päällä oleva kerros otettiin eroon ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin veteen, ja suodatuksen jälkeen liuos kromatografoitiin "Amberlite IRC-50" pylväällä (H+ muoto) 0,1-0,4-n ammoniumhydroksidilla. 3',4'-dideoksi-kanamysiini B:tä sisältävä fraktio väkevöitiin. Lisäämällä asetonia saatiin 47 mg kiteitä, /oC/^ +130° (c 0,65, vesi). Löydetty: C, 47,71; H 8,38; N, 15,31 %. Laskettu kaavasta C^gH^yN^Og^, 47,88; H, 826; N, 15,51 %.
Esimerkki 2 a) Penta-N-salisylideenikamamysiini B:n synteesi.
9 57596
Kanamysiini B-emäksen (400 mg) suspensioon vesipitoisessa metanolissa (1:8, 20 ml) lisättiin salisyylialdehydiä (520 mg), ja saatu liuos kaadettiin veteen. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, ja sitä saatiin 750 mg.
b) 3’,4';4”,6"-di-0-sykloheksylideenipenta-N-salisylideenikanamysiini B (kaavassa 1’ R - CgH^OH), X = Y = (CH^C, Z - H)
Kohdan a mukaisella menetelmällä valmistettu penta-N-salisylideenikanamysiini B (700 mg) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (12 ml), ja liuosta, johon ensin oli lisätty sykloheksanonidimetyyliketaalia (500 mg) ja vedetöntä p-tolueeni-sulfonihappoa (30 mg), kuumennettiin tunnin ajan 50°C:ssa, minkä jälkeen poistettiin pieni osa liuottimesta haihduttamalla tyhjössä. Saatu liuos kaadettiin veteen. Muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-^ tiin 710 mg.
c) 2"-0-bentsoyyli-3',4';4",6"-di-0-sykloheksylideenipenta-N-salisylideeni-kanamysiini B (kaavassa 1' R' C^H^(OH), X Y = (CI^J^C, Z » COC^H^).
Kohdan b mukaisella menetelmällä saatu kanamysiini B johdannainen (590 mg) liuotettiin pyridiiniin (10 ml), ja liuokseen lisättiin bentsoyylikloridia (120 mg). Seisotettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen liuos kaadettiin veteen. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 612 mg.
d) 2,,-0-bentsoyyli-4",6"-0-sykloheksylideenipenta-N-etoksikarbonyylikanamysii- ni B.
Kohdassa c kuvatulla menetelmällä saatua kanamysiini B-johdannaista (600 mg) vesipitoisessa etikkahapossa (1:3, 20 ml) kuumennettiin 95°C:ssä 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Eetteriin liukenematon osa liuotettiin vesipitoiseen asetoniin (1:1, 15 ml), liuokseen lisättiin vedetöntä natriumkarbonaattia (400 mg), sitten lisättiin etoksikarbo-nyylikloridia (270 mg) ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia.
Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin kiinteätä ai- 20 o netta (515 mg), /oc/^ +98° (C = 1,5, dimetyyliformamidi). Aine voitiin muuttaa 3',4'-dideoksikanamysiini B:ksi samankaltaisella sarjalla reaktioita kuin on kuvattu esimerkin 1 kohdissa e-i.
Claims (1)
- Patenttivaatimus 10 57596 Menetelmä antibakteerisen ja erityisesti kanamysiiniresistenttien organismien aiheuttamiin infektioihin tehoavan 3',4'-dideoksikanamysiini B:n valmistamiseksi, jonka yhdisteen kaava on 6’ CH2NH2 Γχ r X *tNH2 H0V^ OH tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla suojataan kanamy-siini B:n 6’ ch2nh2 *’\0H ,/t?’ ™2 ^ 0\/cH )l hoh2c 3 >6 o i' *'\ηκ2 Λ/ ",Η- OH n 57596 aminoryhmät kloorimuurahaishappoetyyliesterin tai salisyylialdehydin avulla, minkä jälkeen 3’- ja 4' sekä 4"- ja 6"-hydroksyyliryhmät suojataan asetoni-tai sykloheksanonidimetyyliketaalin avulla, sitten bentsoyloidaan 2”-hydroksyyliryhmä tavalliseen tapaan, lohkaistaan saadusta 3',4';4",6"-di-0-isopropylideeni- tai 3’,4':4",6"-di-0-sykloheksylideenijohdannaisesta lämmittämällä etikkahapon vesiliuoksen kanssa asetoni tai sykloheksanoni, muutetaan 3'- ja 4'-hydroksyyliryhmät tavalliseen tapaan metaanisulfonihappokloridin avulla 3',4'-disulfonihappoesteriryhmiksi, nämä natriumjodidin ja sinkin avulla 3',4'-didehydroyhdisteeksi, nämä sinänsä tunnetulla tavalla vedyn avulla kun w läsnä on PtO^ia hydrataan katalyyttisesti sekä lopuksi poistetaan jäljelläolevat suojaryhmät sinänsä tunnetulla tavalla ensin laimean etikkahapon ja sen jälkeen bariumhydroksidin avulla. 57596 12 Förfarande för framställning av 3',4'-dideoxikanamycin B som är antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer och som har formeIn 6' ch2nh2 HOH0C 51 "76 H0 V-I2*· OH kännetecknat av att aminogrupperna hos kanamycin B 6' ch2nh2 5’/)——o _ 4’|(oh nh2 81,2 0 6" Vj-\e HOH2C 1 J 5/~ 0 o' 4M(nh2 }/ OH
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6576070 | 1970-07-29 | ||
| JP45065760A JPS507595B1 (fi) | 1970-07-29 | 1970-07-29 | |
| JP46030871A JPS5146110B1 (fi) | 1971-05-11 | 1971-05-11 | |
| JP3087171 | 1971-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57596B FI57596B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57596C true FI57596C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=26369303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1744/71A FI57596C (fi) | 1970-07-29 | 1971-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av 3',4'-dideoxikanamycin b som aer antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT320846B (fi) |
| BE (1) | BE770692A (fi) |
| BG (1) | BG19188A3 (fi) |
| CA (1) | CA953294A (fi) |
| CH (1) | CH552586A (fi) |
| DK (1) | DK127778B (fi) |
| ES (1) | ES392570A1 (fi) |
| FI (1) | FI57596C (fi) |
| FR (1) | FR2103935A5 (fi) |
| GB (1) | GB1349302A (fi) |
| HK (1) | HK57477A (fi) |
| HU (1) | HU162704B (fi) |
| IE (1) | IE35480B1 (fi) |
| IL (1) | IL36973A (fi) |
| LU (1) | LU63625A1 (fi) |
| MY (1) | MY7800147A (fi) |
| NL (1) | NL163219C (fi) |
| NO (1) | NO134117C (fi) |
| PL (1) | PL83206B1 (fi) |
| RO (1) | RO63815A (fi) |
| SE (1) | SE398753B (fi) |
| SU (1) | SU511007A3 (fi) |
| YU (1) | YU35895B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1537905A (en) * | 1975-12-09 | 1979-01-10 | Microbial Chem Res Found | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b |
| JPS6029720B2 (ja) * | 1975-12-11 | 1985-07-12 | 財団法人微生物化学研究会 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法 |
| JPS52153942A (en) * | 1976-06-16 | 1977-12-21 | Microbial Chem Res Found | Preparation of kanamicin c deoxy derivatives and kanamicine c or its deoxy derivatives |
| HU177398B (en) * | 1976-12-16 | 1981-12-28 | Microbial Chem Res Found | New process for producing 3:4'-dideoxi-kanamycin b |
| UA97245C2 (en) * | 2006-06-02 | 2012-01-25 | Меиджи Сеика Фарма Ко., Лтд. | Aminoglycoside antibiotics |
-
1971
- 1971-06-01 GB GB1831771A patent/GB1349302A/en not_active Expired
- 1971-06-02 IL IL36973A patent/IL36973A/xx unknown
- 1971-06-18 FI FI1744/71A patent/FI57596C/fi active
- 1971-06-23 ES ES392570A patent/ES392570A1/es not_active Expired
- 1971-06-25 CH CH937771A patent/CH552586A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-29 NL NL7109001.A patent/NL163219C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-07-19 HU HUZA335A patent/HU162704B/hu unknown
- 1971-07-23 SU SU1685994A patent/SU511007A3/ru active
- 1971-07-26 RO RO7100067797A patent/RO63815A/ro unknown
- 1971-07-27 YU YU1963/71A patent/YU35895B/xx unknown
- 1971-07-28 IE IE964/71A patent/IE35480B1/xx unknown
- 1971-07-28 CA CA119,288A patent/CA953294A/en not_active Expired
- 1971-07-28 AT AT657571A patent/AT320846B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-07-28 FR FR7128504A patent/FR2103935A5/fr not_active Expired
- 1971-07-28 LU LU63625D patent/LU63625A1/xx unknown
- 1971-07-28 PL PL1971149704A patent/PL83206B1/pl unknown
- 1971-07-28 DK DK371271AA patent/DK127778B/da unknown
- 1971-07-28 NO NO2852/71A patent/NO134117C/no unknown
- 1971-07-29 BG BG018187A patent/BG19188A3/xx unknown
- 1971-07-29 BE BE770692A patent/BE770692A/xx unknown
- 1971-07-29 SE SE7109756A patent/SE398753B/xx unknown
-
1977
- 1977-11-17 HK HK574/77A patent/HK57477A/xx unknown
-
1978
- 1978-12-30 MY MY147/78A patent/MY7800147A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE35480B1 (en) | 1976-03-03 |
| BE770692A (fr) | 1971-12-01 |
| YU35895B (en) | 1981-08-31 |
| FI57596B (fi) | 1980-05-30 |
| BG19188A3 (bg) | 1975-04-30 |
| GB1349302A (en) | 1974-04-03 |
| ES392570A1 (es) | 1974-06-16 |
| PL83206B1 (en) | 1975-12-31 |
| IE35480L (en) | 1972-01-29 |
| IL36973A (en) | 1974-06-30 |
| SU511007A3 (ru) | 1976-04-15 |
| NO134117B (fi) | 1976-05-10 |
| HK57477A (en) | 1977-11-25 |
| SE398753B (sv) | 1978-01-16 |
| AT320846B (de) | 1975-02-25 |
| NO134117C (fi) | 1976-08-18 |
| FR2103935A5 (fi) | 1972-04-14 |
| LU63625A1 (fi) | 1971-11-26 |
| MY7800147A (en) | 1978-12-31 |
| DE2135191A1 (fi) | 1972-02-03 |
| NL163219C (nl) | 1980-08-15 |
| RO63815A (fr) | 1979-01-15 |
| NL7109001A (fi) | 1972-02-01 |
| DE2135191B2 (de) | 1976-09-02 |
| CA953294A (en) | 1974-08-20 |
| HU162704B (fi) | 1973-03-28 |
| DK127778B (da) | 1974-01-07 |
| YU196371A (en) | 1981-02-28 |
| CH552586A (de) | 1974-08-15 |
| NL163219B (nl) | 1980-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3753973A (en) | The preparation of 3'-4'-dideoxykanamycin b active against resistant bacteria | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
| Djokic et al. | Erythromycin series XII. antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythromycin A: synthesis and structure-activity relationship of its acyl derivatives | |
| FI57596C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3',4'-dideoxikanamycin b som aer antibakteriell och speciellt aktiv mot infektioner orsakade av kanamycinresistenta organismer | |
| NO144851B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kanamysin a eller kanamycin b derivater | |
| USRE28647E (en) | Preparation of 3-4 dideoxykanamycin B active against resistant bacteria | |
| EP0021150B1 (en) | Paromomycin derivatives, a process for the preparation thereof and therapeutical composition containing them | |
| US4335114A (en) | 1-N-Alkylsisomicin derivatives, their production and their medicinal use | |
| HU221969B1 (hu) | Eljárás etopozid foszfát és etopozid előállítására | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| US4051315A (en) | 6"-Deoxykanamycin B and 6"-deoxytobramycin | |
| US4353893A (en) | Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof | |
| FI72524B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt effektiva 3,6-diaminoakridinderivat. | |
| US4181797A (en) | 1-N-(ω-amino-α-hydroxyalkanoyl) derivatives of 4'-deoxy-6'-N-methylkanamycin A | |
| EP0479175B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| EP0284380B1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| US4242331A (en) | Aminoglycosides and method of use | |
| CN101098880B (zh) | 用于制备13-脱氧蒽环类的组合物和方法 | |
| FR2492828A1 (fr) | Derives d'aprosamine a activite antimicrobienne contre les bacteries gram-positives et gram-negatives | |
| HU180664B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| US4109077A (en) | Antibiotic derivatives of xk-62-2 compounds | |
| JP2004518692A (ja) | Ｃ−グルコシルエーテル脂質 | |
| AT371480B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen kanamycin a derivaten | |
| PL99933B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych aminoglikozydow 2-dezoksystreptaminy |