FI113471B - Kinoksaliinidioni-NMDA-reseptoriantagonisteja - Google Patents

Description

113471

Kinoksaliinidioni-NMDA-reseptoriantagonisteja - Kinoxalindion-NMDA-resep-torantagonister Tämä keksintö kohdistuu l,4-dihydrokinoksaliini-2,3-dionijohdannaisiin, jotka ovat 5 N-metyyli-D-aspartaattireseptorien selektiivisiä antagonisteja.

L-glutamiinihappo on aminohappohermoärsykevälittäjä, jonka fysiologinen rooli aivoissa käsittää vuorovaikutuksen neljän reseptorin kanssa, joista kolmea nimitetään selektiivisten antagonistien NMDA (N-metyyli-D-aspartaatti), AMPA (2-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo) ja kainaatti mukaan. Neljättä resep-10 toria nimitetään metabotrooppiseksi reseptoriksi. Glutamiinihapon sitoutumiskohdan lisäksi on NMDA-reseptorilla korkean affiniteetin sitoutumiskohtia dissosiatiivisille puudutusaineille (esim. ketamiinille), polyamiineille (esim. spermiinille), glysiinille ja tietyille metalli-ioneille (esim. Mg2+, Zn^+). Koska NMDA-reseptori ehdottomasti edellyttää sitoutumista glysiiniin, jotta aktivoitumista tapahtuisi, voivat glysii-15 niantagonistit toimia funktionalisina NMDA-antagonisteina.

Aivoinfarktin, esimerkiksi hapenpuutteen, alueella vapautuu epänormaalin korkeita glutamiinihappopitoisuuksia, mikä johtaa NMDA-reseptorien ylistimuloitumiseen, ";: * ’ johtaen neuronien turmeltumiseen ja kuolemaan. Siten NMDA-reseptoriantagonistit, joiden on osoitettu blokkaavan glutamiinihapon neurotoksisia vaikutuksia in vitro ja ;‘ 20 in vivo, voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä mitä tahansa patolo- gista tilaa, jossa NMDA-reseptorin aktivoituminen oletetaan tärkeäksi. Esimerkkejä * '·· tällaisista tiloista ovat akuutit neurodegeneratiiviset häiriöt, jotka tulevat sellaisista tapahtumista kuin halvauksesta, lyhytaikaisesta verettömyyskohtauksesta, leikkausta ympäröivästä verettömyydestä ja väkivaltaisesta päävammasta aivoihin tai selkäyti-25 meen. NMDA-antagonistit voivat lisäksi olla käyttökelpoisia hoidettaessa määrättyjä ,··,·. kroonisia neurologisia häiriöitä, kuten vanhuusdementiaa ja Alzheimerin tautia. Nii tä voidaan myös käyttää tiloissa, joissa ääreishermojen toiminta on heikentynyt, ku- : ’ten verkkokalvon rappeutumassa ja samentumassa.

» « · • t · .· . Lisäksi on osoitettu, että NMDA-antagonisteilla on kouristusta ja tuskaa lievittävä ' · ' · 30 vaikutus ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää hoidettaessa epilepsiaa ja levottomuutta. ’ ' NMDA-antagonistit voivat lievittää fyysisesti riippuvien eläinten alkoholinvieroi- tusoireita (K.A. Grant et ai., J. Pharm. Exp. Ther. (1992), 260, 1017) ja siten NMDA-antagonisteja voidaan käyttää alkoholismin ja tuskan hoidossa.

113471 2

Erilaisten l,2,3,4-tetrahydrokinoliini-2,4-dionin johdannaisten on selostettu olevan NMDA(glysiinikohdan)-reseptoriantagonisteja (katso EP-A-0 459 561 ja EP-A-0 481 676), kun taas julkaisut WO-91/013878 ja JO-3220124 selostavat 1,4-dihyd-rokinoksaliini-2,3-dioneja glutamiinihappoantagonisteina. Julkaisu WO-94/00124 5 selostaa, että l,4-dihydrokinoksaliini-2,3-dioneilla on korkea affiniteetti glysiini-sitoutumiskohtaan ja että ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa halvausta ja sen tapaisia häiriöitä.

Julkaisuissa EP-A-0 377 112 ja EP-A-0 572 852 selostetaan erilaisia kinoksaliini- 2,3-dioneja, joilla on CNS-aktiviteetti, kun taas julkaisu EP-A-0 260 744 selostaa 10 lH-imidatsol-l-yylimetyylibentsimidatsolijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa mieshormonihäiriöitä. Chemical Abstracts n:o 184281, 117 (19) 1992 selostaa muutamien kinoksaliinijohdannaisten NMDA-inhibition rakenneaktiviteet-tisuhteita ja fysiologisia vaikutuksia.

Esillä olevan keksinnön yhdisteet eivät ainoastaan ole erittäin tehokkaita antago-15 nisteja NMDA(glysiinikohta)-reseptorille, vaan ovat myös erittäin selektiivisiä ilman mitään tai ainoastaan vähäisellä affiniteetilla AMPA-reseptorille.

Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan siten yhdisteitä, joilla on kaava » · *

• i H

YTV0 f·;· I (I)

H

• ·; . ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, • *«*: 20 jossa R1 ja R^ toisistaan riippumatta ovat Cl, Br, CH3, CH2CH3 tai CF3; ! : R3 on H, CH3 tai CH2CH3; • · I · * ’ ja X on 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on jopa 4 typpiatomia, sitoutuneena typpiatomin välityksellä, jolloin mainittu ryhmä mahdollisesti on substituoitu Cj-C^-alkyylillä tai (CH2)nNR4R5;llä, jossa n on kokonaisluku 1-5, ja R^ ja ovat 25 toisistaan riippumatta H, Cj-Cg-alkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli tai Cj-C^alkyyli sub-stituoituna fenyylillä tai pyridyylillä, tai R^ ja R^ ovat sitoutuneet muodostaen yh- 113471 3 dessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidiini-, piperidiini-, piperatsiini-, N-(C \ -C4-alkyyli)piperatsiini-, morfoliini- tai atsepiinirylunän tai, kun X on triatsolyyli, on mainittu tyhmä mahdollisesti bentso-kondensoitu.

Edellä olevissa määritelmissä voivat kaikki alkyyliryhmät, joissa on kolme tai 5 useampia hiiliatomeja, olla suoraketjuisia tai haarautuneita. Erityisiä esimerkkejä heterosyklisestä ryhmästä X ovat imidatsolyyli, pyratsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, tetratsolyyli, 1,2,3-triatsolyyli ja bentsotriatsolyyli, joista kukin mahdollisesti on substituoitu edellä määritellyllä tavalla. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on hapan tai emäksinen ryhmä, kykenevät muodostamaan happo- tai emäsadditiosuolo-10 ja ja nämä suolat, kun ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, kuuluvat keksinnön piiriin. Joissakin tapauksissa yhdisteet voivat esiintyä tautomeereinä ja kaikki tällaiset tautomeerit kuuluvat keksinnön piiriin, olivat ne eristettyjä tai ei. Asymmetrisiä keskuksia sisältävät yhdisteet voivat lisäksi esiintyä enantiomeereinä tai dia-stereoisomeereinä ja keksintö käsittää eristetyt yksittäiset isomeerit, kuten myös 15 isomeerien seokset.

Edullisissa yhdisteissä Rl ja ovat kumpikin Cl ja R^ on edullisesti CH2CH3. X on edullisesti 1,2,3-triatsol-l-yyli, bentsotriatsol-l-yyli tai l,2,4-triatsol-4-yyli. Erityisen edullinen yhdiste on 6,7-dikloori-l,4-dihydro-5-[l-(l,2,4-triatsol-4-yyli)-• ·.: prop-1 -yyli]kinoksaliini-2,3 -dioni.

20 Kaavan (I) yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (II) 2,3-dimetoksikinok- ‘ '. saliinijohdannaisesta seuraavalla tavalla, jossa hai on kloori tai bromi. Tässä tavassa 1 · · · 2,3-dionifunktionalisuus naamioidaan dimetoksijohdannaiseksi reaktiosekvenssin aikana ja se poistetaan vasta loppuvaiheessa.

I · · • · 1 • · 113471 4

R3^.hal R3\/X

r1 JL N .OCH3 R'v. /L N OCH3 Ί XH ^ -► R2 R2/X^^^X'N^SX‘OCH3 (II) (III) h3o+

R\^.X 1 H

YT Ύ°

H

Kaavan (II) halqjohdannaisen ja halutun kaavan XH heterosyklisen yhdisteen reaktio aikaansaadaan tavanomaiseen tapaan, joko kuumentamalla reagensseja orgaani-·* sen liuottimen (esimerkiksi tetrahydrofuraanin tai dimetyyliasetamidin) kanssa tai 1: 5 ilman, mahdollisesti happoa sitovan aineen (esimerkiksi kaliumkarbonaatin) kanssa . .: tai saattamalla heterosyklinen yhdiste reagoimaan natriumhydridin kanssa sopivan anionin aikaansaamiseksi ennen kaavan (II) yhdisteen lisäystä. Dimetoksijohdannai-sen (III) muuntaminen kaavan (I) yhdisteeksi aikaansaadaan tyypillisesti refluksoi-maila seoksessa, jossa on orgaanista liuotinta (esimerkiksi dioksaania) ja laimeaa 10 kloorivetyhappoa, 2-8 tunnin ajan. Tuote eristetään tavanomaisin tavoin.

• Joissakin tapauksissa heterosyklisen ryhmän X jatkokäsittely voi tapahtua kinoksa- • ‘ ’ liinirenkaaseen liittymisen jälkeen. Siten reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa hete- rosyklisellä yhdisteellä, jossa on kloorialkyylisubstituentti, vastaavan kaavan (III) yhdisteen aikaansaamiseksi. Tämä voidaan sen jälkeen reagoittaa amiinin kanssa, ,· . 15 jolla on kaava R^R^NH, minkä jälkeen seuraa hydrolyysivaihe kaavan (I) yhdisteen " aikaansaamiseksi, jossa heterosyklinen ryhmä on substituoitu (CH2)nNR4R5;llä.

• ’ Tämän menettelyn muut variantit ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä.

Edellä olevien reaktioiden sopivat reaktio-olosuhteet ja reagenssit voidaan määrittää rutiinitutkimuksella ja oheisten kokeellisten esimerkkien avulla.

113471 5

Kaavan (II) lähtöaineet voidaan joissakin tapauksissa valmistaa tunnetuista 1,4-di-hydrokinoksaliinidionijohdannaisista, kun ne taas muissa tapauksissa on syntetisoitava sopivan diaminobentseenijohdannaisen kautta. Kaavan (II) yhdisteen tapauksessa, jossa R3 on metyyli, voidaan siten esimerkiksi haluttu 5-(l-bromietyyli)joh-5 dannainen valmistaa 2,3-dimetoksi-5-aminojohdannaisen (IV) kautta, jossa Rl ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

NH2 r1\ A. .n .OCR, (IV) 2/\ R N OCH3

Reaktio on kuvattu tapaukselle, jossa Rl ja R^ kumpikin tarkoittavat haloa.

7¾ no2 nh2 εγγΝγ°

c> NO

NH2 I

* · * '· Cl N OCH3 Cl ,OCH3 OCH3 Cl N^A''oCH3 I M t < » · • ** CHO HO^.CH3

* * ^ /OCH3 q JL OCH

H3 Cl NV^OCI I, :*··· Cl V ""och3 c1>^An^och 1 N 0CH3 cr ^OCH3 » » · » · ·

Br^.CH3 I · · I · ^ αγ^γΝγ-οεΗ3 I | och3 10 Prosessi käsittää ensin reaktion tionyylikloridin kanssa 5-nitro-2,3,6,7-tetrakloori-kinoksaliiniksi, joka sen jälkeen pelkistetään käyttäen tina(II)kloridia 5-aminojoh-dannaiseksi ja saatetaan sen jälkeen reagoimaan natriummetoksidin kanssa 2,3-di-metoksijohdannaiseksi. Tuote reagoitetaan vuorostaan natriumnitriitin ja kalium- 113471 6 jodidin kanssa, jolloin saadaan 5-jodituote, joka saatetaan reagoimaan tributyyli-vinyylistannaanin kanssa palladiumilla katalysoiden, jota seuraa hapetus otsonilla 5-formyylijohdannaiseksi. Tämä reagoitetaan metyylimagnesiumbromidin kanssa ja saatu 5(l-hydroksietyyli)tuote saatetaan reagoimaan trifenyylifosfiinin ja hiilitetra-5 bromidin kanssa halutuksi 5-(l-bromietyyli)välituotteeksi. Kaavan (II) välituote, jossa R1 ja kumpikin tarkoittavat haloa ja jossa R^ on etyyli, valmistetaan samalla tavoin 5-formyylijohdannaisesta käyttäen etyylimagnesiumbromidia, jota seuraa muuntaminen 5-(l-bromipropyyli)välituotteeksi, kuten edellä.

Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (II) yhdisteelle, joissa R* ja R^ kumpikin tarkoitta-10 vat klooria, R^ on H ja X on bromi, haluttu 5-bromimetyylijohdannainen valmistaa seuraavaa synteettistä tietä.

ch3 oACH!

Ach3 o ch3 αν/\ΖΝ°2 CI'^y^^v^'N°2 I · ‘ ··* ch3 ch3 V; αΎ-ν/”Ύ^°

H

• · ; ; ch3 ch3 Br\ civVv° ci. I ~ .och3 I _*. j _^ V·/ ... UN ucm3 cr N OCH3 t · ·; · ’ Tämä reaktiosarja alkaa 2,4,5-trikloorinitrobentseenillä. Nukleofiilinen aromaattinen 2 : ’ ·.: 15 sijaissubstituointireaktio käyttäen t-butyyliklooriasetaattia ja kalium-t-butoksidia •: · ·: antaa t-butyyli-2-nitro-(3,5,6-trikloorifenyyli)asetaattia, jota käsitellään ammoniakil la tunnetuksi 3-amino-5,6-dikloori-2-nitrotolueeniksi. Nitroryhmän pelkistys ja sen jälkeinen reaktio oksaalihapon kanssa antaa 5-metyyli-l,4-dihydrokinoksaliinidio-nia. Tämä vuorostaan muunnetaan 2,3-dimetoksijohdannaiseksi, kuten edellä on se- 113471 7 lostettu, minkä jälkeen seuraa reaktio N-bromisukkinimidin ja α,α-atsoisobutyro-nitriilin kanssa halutuksi 5-bromimetyylivälituotteeksi.

Kaavan (II) yhdisteen, jossa Rl ja kumpikin ovat metyyli, R^ on H ja hai on kloori, kohdalla käytetään erilaista prosessia.

i co2ch3 ci/Ax^An NO, no, no2

CHjO

co2ch3 CH3

Xy

H

CH3°Y° ch3o^.o ho “»YYY _^γγγ°οΐ3 ch3^J^n och3 CHb ^ ν' Cl OCH3 ch3^^N^OCH3

Cl\ ‘ * ch3. .n. ,och3 a -xxx 5 ch3 N och3 * · · Tässä prosessissa 4,5-dimetyyli-2-nitroaniliini saatetaan reagoimaan hopeasulfaatin ja jodin kanssa 6-jodijohdannaiseksi, joka saatetaan reagoimaan metanolin ja bis(tri-fenyylifosfiini)palladium(II)kloridin kanssa etyylidi-isopropyyliamiinin läsnä olles- • · sa hiilimonoksidiatmosfaärissä, jolloin saadaan metyyli-2-amino-5,6-dimetyyli-3- • · * 10 nitrobentsoaattia. Nitroiyhmän pelkistäminen ja saattaminen sen jälkeen reagoimaan ; oksaalihapon kanssa antaa 1,4-dihydrokinoksalimidionin, joka muunnetaan 2,3-di- t’”: metoksijohdannaiseksi, kuten edellä. Pelkistämällä lopuksi käyttäen di-isobutyyli- • · · .* . aluminiumhydridiä saadaan 5-hydroksimetyylijohdannainen, joka muunnetaan halu- * ; tuksi 5-kloorimetyylijohdannaiseksi saattamalla reagoimaan tionyylikloridin kanssa.

» » 15 Sopivat reagenssit ja olosuhteet jokaiselle edellä olevalle vaiheelle voidaan helposti määrittää kirjallisuusviitteiden avulla ja seuraavassa annettujen valmistusyksityis- 113471 8 kohtien avulla. Vaihtoehdot ja muunnokset ovat alan ammattimiehelle ilmeisiä mahdollistaen kaikkien kaavan (I) yhdisteiden valmistuksen.

Kaavan X-H heterosykliset yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä tai jos niitä ei ole kirjallisuudessa selostettu, voidaan ne valmistaa tavanomaisilla menettelyta-5 voilla kirjallisuusviitteiden perusteella. Erilaisten substituoitujen heterosyklisten johdannaisten synteesi sisältyy seuraaviin yksityiskohtaisiin valmistuksiin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden sitoutumisaffiniteettia NMDA-reseptorin glysiini-kohtaan voidaan mitata testaamalla niiden kykyä syrjäyttää selektiivinen glysiini-kohdan radioligandi rotan aivokalvoista, kuten on selostettu julkaisussa Brit. J. 10 Pharm. (1991), 104, 74. Tämän menetelmän eräässä muunnoksessa perusteellisesti pestyä kalvoproteiinia inkuboidaan [^H]-L-689,560 90 min käyttäen trisasetaatti-puskuria (pH 7,4). Radioligandi syrjäytetään käyttäen erilaisia testiyhdistepitoisuuk-sia, jolloin saadaan IC50 (50 % inhiboiva pitoisuus) -arvoja.

Funktionaalista in vitro glysiiniantagonismia demonstroidaan yhdisteiden kyvyllä 15 inhiboida NMDA:n aiheuttamia depolarisoitumisia rotan aivokuorileikkeessä, muistuttaen menetelmää, jota on selostettu julkaisuissa J. Med. Chem., (1990), 33, 789 ja Brit J. Pharm. (1985), 84, 381. Menettelyn eräässä muunnoksessa reaktio NMDA:n , . standardipitoisuudelle mitataan testiyhdisteen pitoisuusalueen läsnä ollessa ja saatu- . *; ja tuloksia käytetään EC50 (50 % tehokas pitoisuus) -arvojen laskemiseen.

20 Keksinnön mukaisten yhdisten sitoutumisafifhiteettia AMPA-reseptoriin voidaan mi-* “ ‘: tata testaamalla niiden kykyä syqäyttää radioligandi H]-AMPA rotan aivokalvois- Γ .. ta. Membraanihomogenaattia imkuboidaan radioligandilla (10 nM) testiyhdisteiden F·*: eri pitoisuuksien läsnä ollessa tai ilman 4°C:ssa 45 min ajan. Vapaita ja sitoutuneita radiomerkittyjä erotetaan pikasuodatuksella ja radioaktiivisuus mitataan nestetuike-25 laskennalla. Kaikki testatut yhdisteet epäonnistuivat korvaamaan enemmän kuin ... 50 % sitoutuneesta radioligandista 10 pm pitoisuudessa, mikä havainnollistaa kek- ‘. sinnön yhdisteiden korkeaa selektiivisyyttä.

,···. Kaavan (I) yhdisteitä voidaan antaa hoidon tarpeessa olevalle lukuisilla tavanomai- 1 > silla antotavoilla, mukaan luettuna oraalinen ja intravenoosinen antaminen. Yhdis-30 teillä on kyky absorboitua maha-suolistoseudun kautta ja siten antaminen on mah-:; dollista hitaasti vapautuvilla formulaateilla.

Kaavan (I) aktiivisten yhdisteiden terapeuttisesti tehokas oraalinen annos on yleensä 0,1-100 mg/kg hoidettavan kehon painoa, edullisesti 1-10 mg/kg ja intravenoosinen annos on yleensä 0,01-10 mg/kg hoidettavan kehon painoa, edullisesti 0,1-5 mg/kg.

113471 9

Tarpeen vaatiessa voidaan aktiivisia yhdisteitä myös antaa intravenoosisena ruiskeena annoksena, joka yleensä 0,01-1 mg/kg/tunti. Käytännössä lääkäri määrittää sen annoksen, joka on kaikkein tarkoituksenmukaisin yksittäiselle potilaalle ja se riippuu kyseisen potilaan iästä, painosta ja reaktioista. Edelliset annokset ovat esimerkkejä 5 keskiarvotapauksesta, mutta voi tietenkin olla yksittäisiä tapauksia, joissa on parempi käyttää korkeampia tai alempia annoksia ja tällaiset kuuluvat keksinnön piiriin.

Joskin kaavan (I) yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, niin niitä yleensä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu aiotun antotavan ja standar-10 difarmaseuttisen käytännön perusteella. Suun kautta antaminen voi esimerkiksi tapahtua tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, kapseleissa joko yksinään tai seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Yhdisteet voidaan ruiskuttaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti esimerkiksi intravenoosisesti, 15 lihakseen tai ihon alle. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa niitä käytetään parhaiten yhdisteen sopivan suolan steriilin vesiliuoksen muodossa ja liuos voi sisältää muita aineita, kuten suoloja, sen tekemiseksi samajännitteiseksi veren kanssa.

•,;,' Keksinnön erään lisäpiirteen mukaan aikaansaadaan siten farmaseuttinen seos, joka I ,' \ i 20 sisältää kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä ; ’' ’: farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantajan kanssa.

• * < · 1 » ·

Keksintö kohdistuu myös kaavan (I) yhdisteeseen tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-’ '* tävään suolaan käytettäväksi lääkeaineena.

> l * f V ·

Keksintö kohdistuu myös kaavan (I) yhdisteeseen tai sen farmaseuttisesti hyväksyt-25 tävään suolaan sellaisen lääkkeen valmistamiseksi, jolla hoidetaan tai ehkäistään en- • · ' ·. · < nakolta mitä tahansa edellä mainittua tilaa.

• · · ’<*; Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta selostetaan seuraavien esimerkkien . ·". avulla. Välituoteyhdisteitä voidaan valmistaa seuraavissa valmistuksissa selostetuilla *’ tavoilla.

> > » I » ·»♦*» 113471 10

Kokeelliset esimerkit Yleistä

Sulamispisteet määritettiin käyttäen Buchi-laitetta lasikapillaariputkissa ja ne ovat korjaamattomia. Spektroskooppiset arvot mitattiin instrumenteilla Perkin-Elmer 983 5 (infrapuna), Fisons Trio 1000 (massaspektrometri, lämpösuihke käyttäen ammo-niumasetaattia metanolin vesiliuoksessa kantajana) ja Bruker AC300 ja Varian Unity 200 NMR (kumpikin 300 MHz) ja ne olivat yhtäpitäviä annettujen rakenteiden kanssa. Kolonnikromatografia toteutettiin Kieselgel 60:llä (230-400 mesh) yhtiöstä E. Merck, Darmstadt. E. Merckin Kieselgel 60 F254 -levyjä käytettiin ohut-10 kerroskromatografiassa (TLC) ja yhdisteet tehtiin näkyviksi UV-valolla tai kloori-platinahappo/kaliumjodidiliuoksella. Tapauksissa, joissa yhdisteet analysoitiin hyd-raatteina, ilmeni veden läsnäolo veden läsnäolosta johtuvassa korostuneessa huipussa protoni-NMR-kirjoissa. Yhdisteiden puhtaus määritettiin huolellisesti käyttäen analyyttistä TLC.tä ja protoni-NMR:ää (300 MHz) ja jälkimmäistä tekniikkaa käy-15 tettiin laskettaessa liuottimen määrää solvatoiduissa näytteissä. Monivaihesekvens-seissä välituotteiden puhtaus ja rakenne verifioitiin spektroskooppisesti protoni-NMR:llä. Protoni-NMR-siirtymät on annettu miljoonasosina kentässä alaspäin tetra-metyylisilaanista.

* ‘. Esimerkki 1 • » * ,! 20 l,4-dihydro-6,7-dikloori-5-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)kinoksaliini-2,3-dioni t

• il 1 I

(a) Seosta, jossa oli 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (vai- t » mistus 1, 176 mg, 0,5 mmol), 1,2,4-triatsolia (69 mg, 1,0 mmol) ja vedetöntä ka- i 1 liumkarbonaattia (138 mg, 1,0 mmol) kuivassa N,N-dimetyyliasetamidissa (2 ml), kuumennettiin 50°C:ssa sekoittaen 18 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, 25 pestiin vedellä ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikro- 1 t » ; matografisesti käyttäen heksaani/etyyliasetaatti/metanoligradienttia, jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)kinoksaliinia (99 mg, 58%).

» • I · \\ iH NMR (300 MHz, CDCI3), 4,15 (6H, s), 6,05 (2H, s), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, s), 30 8,10 (1H, s), m/z (termosuihku) 340 (MH+).

(b) 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-kinoksaliinia (99 mg, 0,29 mmol) kuumennettiin seoksessa, jossa oli 2M kloorivetyhappoa (2 ml) ja dioksaania (2 ml), refluksoiden 3 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja 113471 11 kiinteä jäänne suspendoitiin veteen ja suodatettiin, jolloin saatiin l,4-dihydro-6,7-dikloori-5-(l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)kinoksaliini-2,3-dionia (60 mg, 62 %) valkoisena kiintoaineena, sp. >320°C.

Saatu: C 39,47, H 2,49, N 20,54. ΟιιΗ7α2Ν5θ2·1,25·Η20 edellyttää C 39,48, 5 H 2,86, N 20,93 %.

!h NMR (300 MHz, DMSO-d6), 5,80 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,45 (1H, s), 11,79 (1H, Is), 12,15 (1H, s).

Esimerkit 2-11

Seuraavassa taulukossa 1 esitettyjä yhdisteitä valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä 10 lähtien sopivasta heterosyklistä 1,2,4-triatsolin sijasta. Esimerkit 4-11 valmistettiin käytettäen tetrahydrofuraania liuottimena vaiheessa (a), kuumentaen refluksoiden 2-24 tunnin ajan.

• · · • · 1 · 1 1347'! 12

S' Ό in' O S (N S ON VO 1cT

:cö cir cd r- in o ro γ-λ in ^ Z tU c-l oi oC oo oo n·" S ci ro"

<D

Ό ^ r-l (n am, oo c N" cr (Nm corn m on e O g (Nrn Oi 00 (NN· °°., 0- n K ci ci 3 ci <N ci ci en en ci en 3 (Λ >X| m rn O O Om on m m ro N- m

^>ί n- Ό (N ON en O CD r-< (Νλ CD

’ÖS U 'NN·'' K" '•O C-' C-" r-T r-Γ -i r-T

^ N- N^ ro r^ N" N^ N" NT^ m m^

O

\0 s^O s© sO sO \0 rj n-s o'·. o'' 0s o'" 0s § P, m m m m on o on On c- N” On C· /O — (N _ 1 1 vS N$ V? I G -¾ -¾ o' o· ο ω o'· 3 ,—, Ο /—.

D On QO J— Ό /-N vp Ν® ^ X SS Ό -¾ 2 U DO'- r“2 >·0 >0 *ν. O t_ ι_ c3w w „ o ^ >—> — "g ·* N· N- C- § B M I % B .S £ B f; K +j /—v oo tn „ >- /—\ cd cd cd

^ j20<u o> ro - s® aj <u —1 n>(N

Il 5 -g G G O '5 ° c cg e G

edam oi r. ö o ui o_^ aj o ^ 5 3 S S UmS2 3 S? CO ----- ·’—> Ö o

Il o

(N O K (N

ώ £* ^ K

.:.· li m g- o u u ·.*·: * § 9 χ x % % i 3 o s s1 s' % % .. ^ 'et rT m m, 7 m ...: -2, fc £ X £ cn Cl . . (N (N (N (N pc pc ^ Λ 0 Ö u u o ci i · 0 0 00 00 C· ON 1-1 r-l

: ·· \ / x x X X X K

... V-Y ci <N ^ m m 00 ’ az za _JuT_κ!Γ kr kr u_Mu_ ;·.. )—/ \ ^o^o^o, o J \=l o- λ -i «i -i λ

I « OööQfiiS

\ \ \-s^A 5o\_) ä ______:___-i — 2 .iä a «un mN- mvo Croo h w §1___[__J_1_L__ 113471 13 ^ ^ ^ S ffi S >> 2 Ö

ON — NO O 00 ON - X ·£ Oh T S

—^ ro^ ro Tf t>^ ΐΛ)^ ^r M w o o o g on" on" oo oo oo oo ’“' ä no 3 2 (N ^ — — — — — — K w on .2 S --¾ tr (Λ Λ Lm ω -h rn *-< -¾ ä s ^ «N O r-< Co än h-iH «v Ci <U Öp f- S ^ t ig o. <3 o oo o oo (N— ^ ^ X g 1/5 5* ΰ — — (N (N rr N - äj ^ cd .¾ (N(N roro roro ro^KK -—' § ^ "2

2 oo C o g ta >N

- „ <m 8 κ S ^ -ςο Ό °° O g -O 00 cd

o vi r~ roNO — r. oo i 2 ' P

ro h o\ oo ro-sT W „ o -5 cd On on" on" KK KK M O ^ β t§ ··« g c ro ro roro K - m O --d — (Sl l-H :cd t_ .-. i_ Jxi ___g o £ 3 S ΐ ^ Ö xo xo xo " “ -

^ ^ ^ - κ £ & 2 -I 3 S

£ ® S τ? M r-" 'B. g ® g ^

___,_r (N K "a O +j cd PS

, N ΖΛ -- fli cö c

I I f CK > ht c/5 g c/5 ^ <D

3—s 3—, 3r~^ 3 ^ g rt< o a id 3 \o 33x° 3hso K—r^ ä ^ « sl 6 g ^ g ^ £°x ON ^ T3 OöOC-Og - ro f, ro „ m - u „ g c o S ^

K K <3 K O ^ k" K" g '§ c 1/5 .S

s43 ε -0 ε43 κ w ^ ε -s § :s :| 55 00 ‘55 00 ' S 00 —V ό o, ^ pi ^ 3 2

i> v 1 ω —00 t" C e r P 'C

c 3 e c c P ^ K K C§2>:S

§ω §ω <3 « K o $ © c :S

g 3 2-3 g 3 K —t K 3 S & 2 e

^ £ s £ s ^ ε S -*£J-.S

---« , K« :s ^ s g ffi R ä α.«ω§ω ^ w o \n . £ cö ^ w o £ O O o ^ ^ o oo NO "fr Vh .£ g Cd -

Yj no k · K ω K 3 o .£ ·*· tr K i3 r. cd :S k .2 g ;·'·: * * n af S ^ ^ 7 8 ^ -s -2 (N (N O K C- — O ·§ S r.

* O O Ό ' ^ 00 S NO u <U cö" :cd ·· ir> νΊ r- tj- ^ g .2 g ....: ^ Z o. ^ K ^ K ε 3 § fc 1 Π Π u ^ j ^ .2 ,y έ * * ^""n ζΛ d~i rf\ C * ^ * • (TS (TS 1-^ ^ . ^, Λ -, i— nK /1äs

: ·· K X K K K ‘3 ffi 1 ^ a 3 S

^^^- S € 8 I fS Sälli :·,. S <7o ^ o 2Sw§‘c

λ Ö 'c? o -g* 3 - 2 ^ 5 ΐ :S o I

i S' ö *3 §

---h 2 ! I K 2 c S\3 £ S

: · : k e Q g ® O Q 3 3 o. .S — 3? 3 2 n" S ν' f~· ν' ί23ΐΛΟ·3

,"·. ϋ z -51 tC Sr 2 E ^ E

Vi Λ ;/y did ! i i ii 2 s ! ·§ 1 J

:'-.:i \ f §\—i lz, x? | ] S ΐ O ΐ § * J 5 · 5 2 S

• : s IK g \ S \_l S !alaI"°-rivosi

-:-:0 \ —2 •IgN.ÖiÖSf.SPlS-S

» ^ l!-. Isis lam^J g 1---is* :· iisg? “ ·¥ 3 2 — w— — — ^2<Na3w<N3.i s ON 2 ^ o 03 3 H H — c4 ro of- iri 14 1 1347 ; tn > r- “v ^ E t> 6 φ f s ^ ^ 2n ^ ^ /—i. ^ cg ^ T“* en ^ c/5 -j- en i—< ^ _|_ □ * s; * * s g s - w oo O a w os a e .N o „ 5 o r es 5 o K es ,-ϊ ro ¢5, <u ty ^ v. en ON — lN„ en ~ v—^

> CN „ _Γ O eS r " O S

» ϊ ” σι -'ffi CT' /S, o ^ ^ ^ O ^ e e si ® ^ 3ί s ai & !> X f & ^ trf rS rf 5 - O ^ · oi „ ^ g . ?3

S °1 ”« I: o Γ Ί. ΐ T o Γ S

X n , oj S t oi ,. °° g fe S

X Il K £ g § II ffi £ g § 5 ^ tO »—< CO *—< 'w' -w g _ ·

'Τ' (H

w °

\Q \Q O

x S t t 3 ” C3 T" oo 33

Il s ON o~ 'ö

„ cä C

°2, c/5 <5 ai___ts

«5 ’O

"-> ö ~ _r- r, - 33 tn »S m "** r*i Ä .5 hH '«O 00 O °2 w U £ ^ Ss « ^ e «j n g | x -g x -s s

es ti S ’n _T ri <D

• ai -Es c§ e § ^ e § ^ _,· &.

..*.’ * Scoo^^S o j*: ^ E 2P

il o ^ S 5 °, o « o ^ o :a

• · _. 1-¾ /^n en oi p en tj3 ON 3 CU

:.*.: ^ O e < g O g__C £ g λ · · cö cö

:. .· M M es E

. o O O -g ..... ’—i cö o no ci % z z g ;·. O O § 2 2 & ;"\/ ^ K ffi § ^ / \ !-J - g • xz ZX tj O p On \ /---^ «f

\ v \ U o o § TS

/ \ / w <N CS rt 2

,. ’ . ~<* "04 :rj «S

^ ^ // * 2 S

'...· £ Z ω tj

.*. : X \ ^.¾ \ ’S -S

x a 8 ·:··: S 2 ^ M rt

es i—i TS

o --- Jäi -rt

= ' % S

3 'S IS CS ro § « ω ö 5 H _Ö__ffl 113471 15

Esimerkki 14 (1 RS)-1,4-dihydro-6,7-dikloori-5-(imidatsol-1 -yylietyyli)kinoksaliini-2,3 -dionihyd-rokloridi (a) Metaanisulfonyylikloridia (239 mg, 2,09 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli 5 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l-hydroksietyyli)kinoksaliinia (527 mg, 1,74 mmol) (valmistus 2) ja trietyyliamiinia (264 mg, 2,61 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml) 50°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 min, sen jälkeen tetra-n-butyyliammonium-kloridia (726 mg, 2,61 mmol) lisättiin annoksittain. Vielä 30 min jälkeen 20°C:ssa lisättiin suolaliuosta (20 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin di-10 kloorimetaanilla (2x20 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla käyttäen heksaani/di-kloorimetaania (1:1) saatiin 5-(l-kloorietyyli)-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksalii-nia (95 mg, 17 %) valkoisena kiinteänä aineena.

*H NMR (300 MHz, CDCI3) rotatioisomeerit ilmeisiä: 2,17 (6H, Is, 2 x CH3), 4,13 15 (6H, s, 2 x CH3), 4,20 (6H, s, 2 x CHU3), 6,10 (1H, Is, CHCH3), 6,85 (1H, Is, CHCH3), 7,87 (2H, s, 2 x aromaattinen H), m/z (termosuihku) 321 (MH+).

(b) Seosta, jossa oli 5-(l-kloorietyyli)-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (95 . : mg, 0,295 mmol), imidatsolia (22 mg, 0,325 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (45 mg, 0,325 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennettiin typpi-. · · ·. 20 atmosfäärissä 100°C:ssa 6 tuntia, jäähdytettiin ja jaettiin suolaliuoksen ja etyyliase- taatin kolmen annoksen kesken. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgSC>4) .. ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikolonnikromatogra- fialla (gradientti eluoiden dikloorimetaani/metanolilla), jolloin saatiin 6,7-dikloori-v ‘ 2,3-dimetoksi-5-(l-imidatsol-l-yylietyyli)kinoksaliinia (60 mg, 58%) keltaisena 25 kiinteänä aineena.

iH NMR (300 MHz, CDCI3), 2,18 (3H, d, J 7 Hz), 4,00 (3H, s), 4,10 (3H, s), 6,52 (1H, lkv, J 7 Hz), 6,89 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,90 (1H, s), m/z (termo- : suihku) 353 (MH+).

♦ · · 1 : (c) Edellä oleva tuote (b) kuumennettiin 2M kloorivetyhapon kanssa dioksaanissa ’· 30 refluksoiden 7 tuntia esimerkin 1(b) mukaisesti, jolloin saatiin (lRS)-l,4-dihydro- 6,7-dikloori-5-(imidatsol-l-yylietyyli)kinoksaliini-2,3-dionihydrokloridia (13 mg, 21 %) vaalean nahan värisenä kiinteänä aineena, sp. >300°C.

16 Λ Λ ~L M ''

I I \j 17 / I

^ NMR (300 MHz, DMSO-d6), 2,02 (3H, d, J 7 Hz), 6,33 (1H, kv, J 7 Hz), 7,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,71 (1H, s), 9,26 (1H, s), 11,84 (1H, Is), 12,33 (1H, Is), 14,82 (1H, Is).

Esimerkki 15 5 l,4-dihydro-5-(imidatsoM-yylimetyyli)-6,7-dimetyylikinoksaliini-2,3-dioni (a) Seosta, jossa oli 5-kloorimetyyli-2,3-dimetoksi-6,7-dimetyylikinoksaliinia (valmistus 3) (60 mg, 0,22 mmol) ja imidatsolia (1,0 g, 14,7 mmol) kuumennettiin 110°C 30 min, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Saatua suspensiota äänikäsi-teltiin 5 min 20°C:ssa ja kiintoaine poistettiin suodattamalla. Kiintoaine pestiin ve-10 dellä ja sen jälkeen heksaanilla, jolloin saatiin 5-(imidatsol-l-yylimetyyli)2,3-di-metoksi-6,7-dimetyylikinoksaliinia (41 mg, 61 %) likaisena valkeana kiinteänä aineena.

!h NMR (300 MHz, CDC13) 2,32 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,15 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,63 (1H, s), m/z (termosuih-15 ku) 299 (MH+).

j (b) Edellä olevasta kohdasta (a) oleva yhdiste (37 mg, 0,12 mmol) kuumennettiin kloorivetyhapon ja dioksaanin kanssa 5,5 tuntia esimerkin 1(b) menetelmän mukai-sesti, jolloin saatiin l,4-dihydro-5-(imidatsol-l-yylimetyyli)-6,7-dimetyylikinoksa-liini-2,3-dionihydrokloridia (21 mg, 55 %) likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, sp. 20 287-289°C.

# 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 2,14 (3H, s), 2,23 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,06 (1H, i·;·. s), 7,20 (1H, s), 7,19 (1H, s), 8,90 (1H, s), 11,54(1H, Is), 11,97(1H, Is), 14,58 (1H,

Is).

’·· Esimerkit 16-24 * · · • · 1 » 1 1 25 Taulukossa 3 esitetyt esimerkit 16-21 valmistettiin esimerkin 15 menetelmällä joko : V saattamalla pyratsoli, imidatsoli tai 1,2,3-triatsoli reagoimaan 5-kloorimetyyli-2,3- • · · dimetoksi-6,7-dimetyylikinoksaliinin (valmistus 3), 5-(l-bromietyyli)-6,7-dikloori-: 2,3-dimetoksikinoksaliinini (valmistus 4) tai 5-(l-bromipropyyli)-6,7-dikloori-2,3- dimetoksikinoksaliinin (valmistus 5) kanssa, kuten soveliasta. Esimerkit 22 ja 23 30 valmistettiin esimerkin 15 muunnoksella, jossa 5-(l-bromipropyyli)-6,7-dikloori- 2,3-dimetoksikinoksaliini (valmistus 5) ja 1,2,4-triatsoli (22 ekvivalenttia) kuumennettiin yhdessä 140°C:ssa 30 min. Näin saadut isomeeriset tuotteet, 6,7-dikloori-2,3- 113471 17 dimetoksi-5-( 1 -(1,2,4-triatsol-1 -yyli)prop-1 -yyli)kinoksaliini ja 6,7-dikloori-2,3 -dimetoksi-5-( 1 -(1,2,4-triatsol-4-yyli)prop-1 -yyli)kinoksaliini erotettiin kromatogra-fisesti piigeelillä (euoiden dikloorimetaani/metanoligradientilla) ennen dimetoksi-kinoksaliinin hydrolyysiä vaiheessa (b). Esimerkki 24 valmistettiin kuten esimerkki 5 23 käyttäen 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (valmistus 1) valmistuksen 5 yhdisteen sijasta. Haluttu 1,2,4-triatsoli-isomeeri erotettiin kolonni-kromatografoimalla piigeelillä ennen dimetoksikinoksaliinin hydrolyysiä vaiheessa (b).

, « » t « I 1 1 1 · • · · f 1 I t · * t · * t · * 1 · » a · · • » 1 « » 113471 18

,-s ^ ^ ^ ^ (N

:<3 P~ OS <N *Ρ O O oo ·*"> i2 , ,rv 'ri p~~, o vo^ os ^ ^ ^

p ^ θ' θ' so P-" o' o' rf -H

»<*[> <N(N^--H<N(N -h --> (U ^ Ό ω ^ T1

S_✓ MH

aP-- SO CO Os O ’—I S P~- WO Γ"7 <s o_ —^ r- o o -P p- w S K >/i >W rrT ro ri ri 5 ri ri £"

$ ffi K

• ^ rv

ζ/i r—-N

ί>~> so O >n Os O O <N-h 00 p-- oo sc -cp γί ΓΊ rN rs ,r ""cd U «—<" —Γ P- r- ri ri ri ri Ä C so so τΡ τρ τρ ·<ρ "d· τΡ 1—1 O ^ S r-s S? ^ ^ ^ ^ r- § <N m —i <n «n C; cdso -d- >o (N co &0

------K

o S

+-» \0 s® \0 N® N® TrL, j3 \ 0s· 6s· ©\ 0s· 0s· § s5S ^ »n »o rsi o Cn cc v£> vn \o *T) r-* ^

______NO

o “ ffi * Ci O ^ p-,

(N O O

O K 471 ή °°„ ee «N ^ * y W~1

> X o n — I

S —is 9 O cm i/i

J5 o O ^ tC O

o1 z" o* ^ S

,·. Z O n4 Z CJ o . . tP O CJ co <N (n| ,*'/: a a x ä a ^ , ,! ^P ro <N rs τρ ^ *..* c7 u c7 6" u “ :. .; —-- ffi ·,..: U -r o o o o Ci • - o PO o o o o N— ri m ro m ro " ·· Ρ,^-ιΛΛΛΑ’—1 : °y_oo oi

r! >K x OOOOO I

;:·, /)=( \ \ \ \ \ g • ~k "oi______^ :*.·. m ^ l ,* ro to K ^ i'*': ‘:* Ö Ö ^ *··.; —------S 5 • - ^ w . OC en ^ t*^ i”: ^•'^GGfCG ffioo

m '-', O CJ ^ _T

e ^ ------^ !s . ϋ s ^ 1 3 Ö S - 2 2 ° s ffi h a| m ^ 1 13471 19 r- :*S t" (θ' —1 (c CO in' l_1 S f-, oo, rs o, ^ oo oo ^ p ^ a d o'" K σ\" σΓ ^ ’ω w Ό

<u cs vD

w d ^- 3 oo oo g (Nm ro in /— C (N ro O m oo ro ^ +

5 ffi ro" ro" ,3 ro" ro" (ν' cn" K

^ Is • ί-ϊ :C0 £ Ö ° C* moo "d-m m (N Sri ^ >1 I co^ CN cn ^ a m ce Q >n >n oo" oo" r~' r~-" h ,-—- C -3-^1- ro ro ro ro g 3 _<__n__~ s ä o s '3 •^ sO \® nO \0 * * (/3 Ö On Ον 0s Ox q S w t-· m on -h yo £

ra m m ’cf oo m H

00 2 <3

O Q

|3 o £ ^ ^ § w <N ON (N f~ CÖ g «o ro — m to rj VO -¾ -----g ^

° o S

3¾ κ κ o S ?- » e § * G 0 2 SJ <n £ 9 S 3 g ri ~ CCS <N (N (N * „ on 3 0 0 O /-n J2

SJ m m m O N

^ K £ Z ^ ffi E

.*. υ υ υ £ ^ — -.?,· κ κ - Si. «o .-. : xx x κ G. °°·> n CO CO CO 1-1-1 O U U U Q G; /-N ^ ro ^ ... I U o 3 «N o °°„ |rf » o o Λ rs o O ^ s-' co 5 Λ ro .. ri &. Λ £ ^ Λ II ^ ... VO (N CO ££ "•‘· -7 'vo oo" , ^ /"Z 3 * - C'zn jkj is «—2 2"^ Z"^ Q ~ ;*:*: N 4 ~ * ffi 00 * 5 ' ' ’. *» co ro ro ä co KKK o a ... u o u ^ Sk o KKK ^ 3 ^ ^ ^__Ö £ S *,· ^ r-" * ; .¾ ^ ^ ^ ' i * ·* - 0 0 G G ffi Kl r*o i—K! S ^

-----cN

m£ ’ rt *

3 , ^ C

g 'Si'S^'S ro >cr O

H B\\ __® 113471 20

Esimerkki 25 1,4-dihydro-6,7-dikloori-5- {4-[3-(4-morfolinyyli)propyyli]pyratsol-1 -yylimetyyli }-kinoksaliini-2,3-dionihydrokloridi (a) 4-[3-(4-morfolinyyli)propyyli]pyratsolidihydrokloridia) 268 mg, 1 mmol) lisät-5 tiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (120 mg, 80-prosenttinen öljydispersio, 4 mmol) 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. 30 min jälkeen seos jäähdytettiin -40°C:een ja 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (valmistus 1, 1,235 mg, 0,67 mmol) lisättiin. Seoksen annettiin lämmetä -20°C:een tunnin aikana ja ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta (20 ml) lisättiin. Seos laimennettiin ve-10 della (100 ml) ja uutettiin dietyyliasetaatilla (2x100 ml). Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liek-kikromatografoiden ja eluoiden dikloorimetaanilla, sen jälkeen etyyliasetaatilla ja sitten lopuksi etyyliasetaatti/metanoli/trietyyliamiinilla (100:3:1), jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5- {4-[3 -(4-morfolinyyli)propyyli]pyratsol-1 -yylimetyyli} -15 kinoksaliinia (278 mg, 89 %) värittömänä kumina.

!h NMR (300 MHz, CDC13) 1,65 (2H, m), 2,26 (2H, t, J 6 Hz), 2,40 (6H, m), 3,62 1 (4H, m), 4,15 (6H, s), 5,94 (2H, s), 7,14 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,92 (1H, s), m/z . (termosuihku) 466 (MH+).

I I ( : ’ \ j (b) Kohdasta (a) edellä olevaa kinoksaliinia (276 mg, 0,59 mmol) kuumennettiin : ” 1: 20 seoksessa, jossa oli 2M kloorivetyhappoa (5 ml) ja dioksaania (5 ml) refluksoiden 6 * · ·;··: tuntia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja asetonia (10 ml) lisättiin. Saatu kiintoaine poistettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yh-

• distettä valkoisena kiinteänä aineena (254 mg, 88 %), sp. 295-300°C (hajoaa). Saatu C 46,90, H 4,83 N 14,49; Cicd^iC^NsC^-HCl-O^^O edellyttää C 46,74, H

25 4,85, N 14,34 %.

• · : :': Esimerkit 26-42 I · 1 : Taulukossa 4 esitetyt esimerkit 26-42 valmistettiin esimerkin 25 menetelmällä • · · :,..: lähtien sopivasta 4-substituoidusta pyratsolista (valmistukset 6-23).

• 1 • I t • · · 113471 21 vO-sOnP^OnO-sPnOnO \© Q Cin ©N ©n ©n O' θΝ O'' 0s· "S Ov OO in OO —I-HOOVO o g vooor^ooooiooovo m

cö C/O

P. «N rr> CO

p nP \© -vO vp sp · *sp sP · \P _ O 0s o' oN o' 0s- O'' g 0s· g o' g "S <N 00 -H O t^· in O <N Tto oo S vo >n rt oo r-~ in 3 N- 3 w 5 ^ a a a cn :2 'J· cR~ t~~ oo en in' >—I a* o S' O P >—I p :-2 7 Ό oo 00 © m VO oo O VO t'' «N fN <n^ of «ν' en rt rt' rt·’’ m" -t en rrT <n «τΓ vf m" -S'-1 ^ P g g

a9 <Ninovr--vor-'-mN-^(Ninr'~o(N S

Λ 'S, ''", ^ o rn to r~- -rr r- vc^ Ji S a in" >n" in" >n >n vT Ν'" Ν' Ν' Ν' Ν'’ Ν' Ν' ^ »tn tn «Λ ^ ^

• i-M

c/a ^ vo<NOOvvovoo\r-^c^©co*n© r-* n- r-* oo *o vo Ό *r> vo ^ Λ Π vcT όΓ «rT «rT r*»*' r*^ «rf *rf «—<" *—<" rvf (N rr «rf ^öj ^ ^ 3, ^ ^ O o o o o

(N (N (N <N (N

*th . ^ ‘t*

►*Η mU ^-. MM HH MH

Οο^ΰ^Ουυ G

aa^a^aaa a

«S «N (N «N «N CN «N «N «N «N

> oooooooo o . »inmininininininin

... v£<N<N<N<N(N<N<N(N<N

.·. : G G G G G,_, G G G G

... en r-~ en en ^-tv—1 ^ en os in • · (N «N «N «N «N f' «N (N i—i >-i ... vt. vt vt. vt. vh vj. vt μτ vt. vt.

, . „ ΤΗ ΤΗ VH VH VM VT VH VH VM MH

. : ^ o ν' Ον σν t3v*«o (N en in . . .P (N «N V. H rt«N «N rs v-<

. I OUOUUoUUOU

ϋ" °a /? V S S ofolfleSo?

,·:·. V / \ p- o!2Ja g g λ jf λ jfs -3 h λ jF

\ i \_/ £ .e z"\ / \ ^ S ä £ * % ·: / \ S g ° ° a s ... o u _ vir ___u____ : .· u fp a ... m ί en (_) . · K U VT. 'i.

*... * _,. U (N Π W ^ :·'·ί “ ί δ ....: o 4 # ——·—— ——— . ——— ——. — — ——— . — ^ genenenenenenenen en

O

---------- -a 3 'a a •a'ivDr'OOOvO'—|(N(N Tl- h iM s[ I | 1 I 111 1 113471 22 _____________ ^ ^ 4mi χΟ χΟ χ© χ® x© vO vO χΟ ^“2 Ό g /GGV o^o^o^cNo^o^o^o"' CN^ ^ § ©0\^co*onouoo4 to cö vOTf\ooot^r-Tfoo ro-*. —r

C/D ON ^ vT

~5 <S "ΞΓ j-J

xO xp \P \0 vO Xp \C s. o »N MH HM

Ö O'' ©" O''- Οχ oN 0N Ox CT'' id, »-H

§ w ΓΝΌ^^ΟΟΝΝΟΟΟ S ’3 Λ COnfr^OOr—iOCONO «nC/5 Tt ^ tC o ro ^ w ^ ^ :S m S' m o' -3- S' 0- S' rs S ro S' O o' 3" S' (—) jP Ss •rt (N fN ·—i un rS^ (N <Λ 0_ rS 3^ O^ 0_ O^ rS ^ O' 1/5 ^ ^ S S S S S S S S S S S S S en S irT x j^r I sf j u, ffi 'S' 8

5,_, σ·\ΌθΓθ^οι^νο3·θ3-*ηοοθΓΝΐσ\ Ό |_f r~-T

PP m (N oo oo .n >r> o_ »n (N oo es 3; os_ σ·^ ^ ,_, 3-1 2 un >n un' >rf in <n S S >/-f S 3-’ S 'r\ S' S -S ^ F"1. O- ro -4-j s_^ ift ζΛ Λ 1/^

ffi £ K

^ ri- (S Ci Sv S OOONOmONONt^-OOO-^-ONt^OOOCN t-H --4- ® h oo o\ n n ^ 't oo h » o a ^ n ^ O ro j-pi 13 r ) r-" S o' o'' S S S S S S o' o" o" o" S S S /S' 'Ό ö ^ W (vf r. «/-) ,«>, ---------' ~ v »—« oo n^ööG~~G h-^ri *t-i O 3* *F *F O O _< *F PP Ph /^v

SeSSSeksS es -Γ rs 3 rSrsrsSrsrSCSrerS „ ^ ,2

rt OOOOOOO^O ^ ; E -S

> »nirimtoioioioo^ ^ c/5 <» 1 Λ rt 2 ZZZZZZZ^Z ^ ^ 0 2 (NrSrSrSrSrSrSsoCS •'PC · „ ö ^ G ... G G G G G G?Gn 1/^0 Γ"·* ^-H ON OA OOV C ^^ 5— G 1)

• fs] O' N fS ^ CN ' CnJ^^O _ W .’M

*.i.: E

^OrsiOoOoo oo r-iOoKo1^ *.

• · <NfN (N rs rs rs r-< rs rs rs1^ rsrs ζτ, Os .. ^3 i : ·.: UoOKuKu u u S o o" υ — GT - ..* r^ ™ ii -^t ^

·. .· sss SSS ’-4PC'^<N'G

• γ~? "Jrt23rt^rt 'β SS 03 s e" .2/Sir! ‘ · · · · U JS^JS^-Ö^O °Q ON JS^JSrVi Ö s—^ TO C2 * · o — OI rsl . ^ fc .¾¾ r\ • Ss^ ^OOOOoocp pls Λ -OO-^fN H_r CL O^OOOrsA 60 ON O ro O I iTl^ 5ϋ^ :·· £ |ν5νρν 3<-" d oi g • « · ^ ^ ^ ^ ^ ΟΊ 1y . rs £H ^ : : : ό ^ ,00-1 — . ---------ro „ M r^ ^ /-h h PP tf h-T P2 K S^ pp s o :· PPPP^rs4?^3^ τ3«η ’" «n KffiSgS^ffi^· O K I O s . VT'rnSd KGTrn •äS - ·’ ·' U ir1 ^ O N ^ Jj N ^ ----g----S K w «g ffi - _ 1 s s • ro hm -J- « <λ >x _K ro »:·! ! ϊ! = s = ° g. * * * USglas

•r·: 5-----P----1 § S .2 ° S G

fd r^ir^mrsrsrsrsrs S$ '—' -H -fi Ö 1/3 O----------a Ä r> ia 13 ^ «τΓ ^ a g E 'o v £ PC 3

Si*s 5 H ΙΛ K K -1 ^

jd rt'Sin^r'OoosO-^rs C

S ^grrifrjrrimrri^rt-rt· O

e " ö 3

H _ E s N tn F

113471 23

Esimerkki 43 1,4-dihydro-6,7-dikloori-5- {[2-(N-( 1,1 -dimetyylipropyyli)amino)etyyli]pyratsol-1 -yylimetyy li} kinoksaliini -2,3 -dionihydrokloridi (a) 4-(2-kloorietyylipyratsolidihydrokloridia (250 mg, 1 mmol) lisättiin suspen-5 sioon, jossa oli natriumhydridiä (90 mg, 80-prosenttinen öljydispersio, 3,0 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) 0°C:ssa ja typpiatmosfaärissä sekoittaen. Lisättiin välittömästi 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (352 mg, 1,0 mmol) ja seoksen annettiin lämmetä -10°C:een kahden tunnin aikana. Seos jaettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin 10 (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla (gradienttieluointi etyyliasetaatti/heksaanilla) ja trituroimalla sen jälkeen metanolilla saatiin 5-[(2-kloorietyyli)pyratsol-l-yylimetyyli]-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksa-liinia (254 mg, 63 %) valkoisena kiintoaineena.

iH NMR (300 MHz, CDC13) 2,84 (2H, t, J 6 Hz), 3,55 (2H, t, J 6 Hz), 4,10 (3H, s), 15 4,14 (3H, s), 5,93 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,92 (1H, s), m/z (termosuih- ku) 425 (MH+).

(b) Seosta, jossa oli 5-[(2-kloorietyyli)pyratsol-l-yylimetyyli]-6,7-dikloori-2,3- . dimetoksikinoksaliinia (150 mg, 0,37 mmol), 1,1-dimetyyli-l-propyyliamiinia (3 ml) ja etanolia (5 ml), kuumennettiin suljetussa astiassa 105°C:ssa 7 tuntia. Seos 20 jäähdytettiin, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyli-asetaattiin (75 ml). Liuos pestiin natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla (eluointi dikloorimetaanilla, sen jälkeen etyyliasetaatti/metanoli/tri-*’ * etyyliamiinigradientilla) saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-{[2-(N-(l,l-dimetyyli- 25 propyyli)amino)etyyli]pyratsol-l-yylimetyyli}kinoksaliinia (65 mg, 38 %) vaalean- : *·* keltaisena kiintoaineena.

!H NMR (300 MHz, CDCI3) 0,70 (3H, t, J 6 Hz), 0,98 (6H, s), 1,36 (2H, kv, J 6 Hz), 2,64 (4H, m), 4,10 (6H, s), 5,94 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,93 (1H, ‘ · · · * s), m/z (termosuihku) 452 (MH+).

• · ·

’ ! 30 (c) Seosta, jossa oli edellä olevan kohdan (b) tuotetta (61 mg, 0,13 mmol), 2M

kloorivetyhappoa (5 ml) ja dioksaania (5 ml) kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa, laimennettiin asetonilla (50 ml) ja suodatettiin. Kiintoaine kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä likaisenvalkeana 113471 24 kiintoaineena (47 mg, 72 %), sp. >226°C (muodostaa lasin). Saatu C 45,39, H 5,15, N 13,99. €19Η23θΐ2Ν5θ2·2Ηα·0,75Η2θ edellyttää C 45,26, H 4,80, N 13,89 %.

*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0,86 (3H, t, J 6 Hz), 1,20 (6H, s), 1,42 (2H, kv, J 6 Hz), 2,75 (2H, m), 2,97 (2H, m), 5,66 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,63 (1H, 5 s), 8,42 (1H, Is), 11,70 (1H, Is), 12,10 (1H, Is), m/z (termosuihku) 425 (MH+).

Esimerkki 44 1,4-dihydro-6,7-dikloori-5-[5-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-1,2,3-bentsotriatsol-1-yylimetyyli]kinoksaliini-2,3 -dioni

Seosta, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[5-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-10 l,2,3-bentsotriatsol-l-yylimetyyli]kinoksaliinia (valmistus 24, 110 mg, 0,25 mmol), 2M kloorivetyhappoa (10 ml) ja dioksaania (10 ml), kuumennettiin refluksoiden 5,5 tuntia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa, laimennettiin asetonilla (10 ml) ja suodatettiin. Kiintoaine kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (97 mg, 94 %) likaisenvalkeana kiintoaineena, sp. 282°C. Saatu C 45,57, H 4,00, N 17,67. 15 €18Ηι6α2Ν6θ2·Ηα·Η20 edellyttää C 45,64, H 4,04, N 17,74 %.

Esimerkit 45-51 ' .v Taulukossa 5 esitetyt esimerkit 45-51 valmistettiin esimerkin 1 (b) menetelmällä käyttäen vastaavaa 5-heterosyklyylimetyylikinoksaliinijohdannaisia (valmistukset 26-32).

• 1 · • · m » » · · · · 113471 25

Ä Ö Ί K

(N N, C „ <-« v© r^B s-χ co .¾ ~ CO r<

-—> p 5 Ä 00 M

S ffi 43 w 33 OO^N CO ^

* s ’δ x E- _ E

r- cö ct) £_h oo · *"» ^ · r* w rS ^ n ^ S - y af S' ffi

a^a nC

C- K .·§ 0. ^ w Oo r-3 vo .* cn y, ~ <» £ s o a Sr o - ^ ro <s <—i rl r /—S ,-, —^ of c/l /-s _^ --- 1/1 _ «-'

P-· O 00 -rf \r) ' ™ Γ' vOO VO O O

_ £ «N VO^ CN CP -o O ’T ^"'OO J2 -O K °\ ^ id oo oo oo r- ' C ;±< t^t^'vo'^ A <N 00 00

:cd ^ ^ ° W- C- ^_^hO λ iU G> ^ ~ r-H

ti 5/5 ffi _ M X” -;/) r) A

S' Söot S ~ 22+ S °,±H

13 QoooTB o ffi 00 S o ^ S

^ VO S VO jfl csf ^ w o Os ^ w hS ” w S

t OC Tf rt Tt a ^ VH g; *A Tf β ^ ,-i. ^ 5 a" ^ ^ ^ -g ^ g S n S O w ^ Or^.^Ow/—, ro °ίτ!ττ=5 ° ^ E 3 O CN 3 m ^ Ä Jn ^ en w " ^ m m ^ '»✓CNCN^ — " Ό -£; — ^jT Λ E" ^<ίθ-^«Μ3θθ\^2π’3^ /3 « ^ U 5 ^ X 2 5 R ON g §^g

^ - N m m G “ M 3 "«ί 'df © '—" o 0 7"· e N (N

_J___«gpS

fN (N (N <N ΓΛ (N (N

j O O O O O O O

\q VO vD Ό Ό Γ"- O

£ Zizoz z o Z a a

cd 04 <N o- (N (N 4N CN <N <N

. :*: s Ö n G * Ö G a 0 G G 0 ώ 2c 22«n 22 ;=>£ i£ 2 22¾ • ’ * i o o a ? s r s a r a a k a

\ / 20 2G S 22Ö ~G 2G ^G

.···. y—^ _o x u a u_u a u a u a u a ,,..: 33 ^ /233 § a Ά p? x® ^ "? ^ V—< § vo o© *—i o en ov r- * // vv ccovr^ov σνσν oo

:: rij ^--------Z

: : 7 4 \-—-/ rj Λ • n \ J \ O Ό ON ro >oo >o og I \ / \ '_' rooot^· oooo vo c^2» •A Λ o Ö rsirvi cn (NS' &n w ί a e4 4^ • 'N a ^ a a 455 «o ;*.*. ^>^4^0 uu Kk ;: p5n4^acM 114^ y. 0 a o a * a ^ y ,···. υ jn u g u i o ··· g M ^ O Ö ^ O a ^ .·. : --K 22-υ Ö In - ·. ·: ro u 4^ a

a 04 n a G

,:": ^ Sn S a x u a a s g s ä “g------- 3 1 45 3 •S’i'ovor- 00 On O -h Ξ M Ö ^ ^ ”d-^t «o «o h 1 ai M___L___L_ 26 1 13471

Synteettisten välituotteiden valmistus Valmistus 1 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliini (a) Liuosta, jossa oli 2,4,5-trikloorinitrobentseeniä (103 g, 0,46 mmol) ja t-butyy-5 liklooriasetaattia (79 ml, 0,55 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (400 ml), lisättiin tipoittani 30 min aikana liuokseen, jossa oli kalium-t-butoksidia (128 g, 1,14 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (800 ml), sekoittaen, typpiatmosfäärissä, pitäen lämpötila -40°C:ssa. Kun kaikki oli lisätty, sekoitettiin saatua tummansinistä liuosta vielä 30 min. Seos kaadettiin 0,5 M kloorivetyhappoon (2 1) ja tuote uutettiin etyyli-10 asetaattiin (2,5 1 ja 1 1). Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgS(>4) ja haihdutettiin piigeelillä (70-200 μ, 200 g). Piigeeli pantiin piigelikromatografiakolonnin (800 g) yläpäähän ja tuote eluoitiin käyttäen heksaani/etyyliasetaattigradienttia. Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiintoaineeksi, joka trituroitiin heksaanilla t-butyyli-(2-nitro-3,5,6-trikloorifenyyli)asetaatiksi (91,8 g, 15 59%), valkoisena kiintoaineena. Saatu C 42,32, H 3,50, N 4,03. C12H12CI3NO4 edellyttää C 42,32, H 3,55, N 4,11 %.

^ NMR (300 MHz, CDCI3) 1,42 (9H, s), 3,73 (2H, s), 7,60 (1H, s), m/z (termo-suihku) 357 (MNH4+).

« I I » # (b) Seosta, jossa oli t-butyyli-(2-nitro-3,5,6-trikloorifenyyli)asetaattia (123 g, ’·, 20 0,361 mol) ja ammoniakin kylläistä vesiliuosta (300 ml) 2-metoksietanolissa (360 • :**: ml), kuumennettiin autoklaavissa 150°C:ssa 72 tuntia. Saatu viskoosinen musta seos laimennettiin vedellä (1 1) ja etyyliasetaatilla (1 1) ja suodatettiin Arbocel-suodatus-•: *. apuaineen läpi. Tummanpunainen suodate erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliase taatilla (2x1 1). Yhdistetyt orgaaniset liukset pestiin suolaliuoksella (1 1), kuivattiin .. 25 (MgSC>4) ja haihdutettiin piigeelillä (70-200 μ, 200 g). Piigeeli pantiin piigeeliä si sältävän kromatografiakolonnin (40-60 μ, 800 g) yläpäähän. Eluoimalla heksaani/-\ etyyliasetaatilla (98:2 - 92:8) saatiin 3-amino-5,6-dikloori-2-nitrotolueenia (EP-A- 0 385 850) kirkkaan oranssin värisenä kiintoaineena (39,7 g), jossa oli epäpuhtaute-na 5-amino-3,6-dikloori-2-nitrotolueenia (14 %). Seos siirrettiin seuraavaan vaihee-. 30 seen ilman jatkopuhdistusta. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,48 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,82 (1H, s).

I t · · · (c) Liuosta, jossa natriumditioniittia (94 g, 0,54 mol) vedessä (1 1), lisättiin 3-ami-no-5,6-dikloori-2-nitrotolueenin (39,7 g, 0,18 mol) ja kaliumbikarbonaatin (94 g, 0,94 mmol) sekoitettuun seokseen metanolissa (1 1) huoneenlämpötilassa. 30 min 113471 27 jälkeen seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja saatu suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (kaiken kaikkiaan 700 ml). Uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa 2,3-diamino-5,6-diklooritolueeniksi (26,1 g, 38 % yli 2 vaihetta) ruskeana kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 2,28 (3H, s), 3,36 (2H, Is), 5 3,42 (2H, Is), 6,72 (1H, s).

(d) Seosta, jossa 2,3-diamino-5,6-diklooritolueenia (21,6 g, 0,137 mol) ja oksaalihappoa (18,45 g, 0,206 mol) kloorivetyhapossa (4M, 900 ml), kuumennettiin refluk-soiden 6 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Tummanruskea kiintoaine suspendoitiin dietyylieetteriin, suodatettiin ja pestiin vielä eetterillä, jolloin saatiin 1,4-dihydro- 10 6,7-dikloori-5-metyylikinoksaliini-2,3-dionia (22,06 g, 66 %). NMR (300 MHz, DMSO) 2,40 (3H, s), 7,14 (1H, s), 11,37 (1H, s), 11,94 (1H, s).

(e) Seosta, jossa oli l,4-dihydro-6,7-dikloori-5-metyylikinoksaliini-2,3-dionia (22,06 g, 90 mmol), tionyylikloridia (300 ml) ja dimetyyliformamidia (1 ml), kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin hitaasti jääveteen. Saatu 15 tummankeltainen sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin 5-metyyli-2,3,6,7-tetrakloorikinoksaliinia (24,42 g, 96 %). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,85 (3H, s), 8,02 (1H, s).

(f) Natriummetoksidin liuosta (38 ml, 25-prosenttinen liuos metanolissa, 175 . mmol) lisättiin 10 min aikana liuokseen, jossa oli 5-metyyli-2,3,6,7-tetrakloori- : ·.· 20 kinoksaliinia (21 g, 74 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml) 20°C:ssa.

, ··. Syntyi lievästi eksoterminen reaktio ja sen jälkeen muodostui sakkaa. Tunnin jäl- . .,: keen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (3 1), pestiin vedellä (1 1), kuivattiin (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-di-metoksi-5-metyylikinoksaliinia (20,3 g, 100 %). ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,75 ‘: : 25 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,18 (3H, s), 7,78 (1H, s), m/z (termosuihku) 273 (MH+).

(g) 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-metyylikinoksaliinin (22,0 g, 80,5 mmol), N-bro-misukkinimidin (17,2 g, 96,6 mmol) ja α,α'-atsoisobutyronitriilin (1,3 g, 8,0 mmol) seosta kuumennettiin refluksoiden l,l,l-trikloorietaanissa (400 ml) 4 tuntia ;* 500 W:n aurinkolampun loisteessa. Seos jäähdytettiin, piigeeliä (50 g, 60-120 μ) .··* 30 lisättiin, ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös pantiin piigeelikroma- tografiakolonnin yläpäähän ja tuote eluoitiin käyttäen heksaani/etyyliasetaattigradi-...: enttia. Tuote trituroitiin heksaanilla 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikin- oksaliiniksi (25,3 g, 87 %) pöyheäksi valkoiseksi kiintoaineeksi. Saatu C 37,72, H 2,40, N 7,40. C\iHgBrC^^C^ edellyttää C 37,53, H 2,58, N 7,96 %. lH NMR 35 (300 MHz, CDCI3) 4,15 (3H, s), 4,22 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,89 (1H, s).

28 1 1347’

Valmistus 2 6.7- dikloori-2,3-dimetoksi-5-(1-hy droksietyyli)kinoksaliini (a) Liuosta, jossa oli l,4-dihydro-6,7-dikloori-5-nitrokinoksaliini-2,3-dionia (WO-94/00124) (84 g, 0,34 mol), tionyylikloridia (8409 ml) ja dimetyyliformamidia (0,5 5 ml), kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, jäähdytettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Etyyliasetaattia (300 ml) lisättiin ja poistettiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen lisättiin petrolieetteriä (kp. 100-120°C). Kiinteä jäännös uudelleen-kiteytettiin kuumasta petrolieetteristä (kp. 100-120°C), jolloin saatiin 5-nitro- 2.3.6.7- tetrakloorikinoksaliinia (78 g, 73 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena. 10 NMR (300 MHz, CDC13) 8,6 (1H, s).

(b) Tina(II)klorididihydraattia (346,3 g, 1,54 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä olevan kohdan (a) tuotetta (96,2 g 0,31 mol) etyyliasetaatissa (1,8 1). Seosta kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti natriumbikarbonaatin kylläisen vesiliuoksen ylimäärään. Seos suodatettiin Celiten läpi ja pes- 15 tiin hyvin etyyliasetaatilla. Suodinkakku maseroitiin vielä etyyliasetaatilla ja kiinteä aines poistettiin suodattamalla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset kuivattiin (MgSC>4) ; ja väkevöitiin alennetussa paineessa 5-amino-2,3,6,7-tetrakloorikinoksaliiniksi (73,4 g, 84 %) keltaisena kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 5,45 (2H, Is), 7,47 (1 H, s), m/z (termosuihku) 385 (MH+).

/ 20 (c) Liuosta, jossa oli natriummetoksidia (25-prosenttinen liuos metanolissa, 274 ·' ml, 1,28 mol) lisättiin suspensioon, jossa oli 5-amino-2,3,6,7-tetrakloorikinoksalii- : nia (72,4 g, 0,256 mol) kuivassa metanolissa (1 1) ja saatua seosta kuumennettiin : ·· refluksoiden 30 min. Seos jäähdytettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös : : jaettiin veden ja etyyliasetaatin (kaiken kaikkiaan 8 1) kesken. Orgaaninen liuos kui- 25 vattiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin tri- turoimalla metanolilla ja sen jälkeen liuottamalla dikloorimetaaniin (21) ja suodatta- : . maila. Suodate väkevöitiin alennetussa paineessa keltaiseksi kiintoaineeksi (55,0 g, ;·/ 7 %). lH NMR (300 MHz, CDCI3) 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, Is), 7,26 (1H, s), m/z (termosuihku) 274 (MH+).

t : . 30 (d) 5-amino-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (edellä olevasta kohdasta (c)) * (38,12 g, 0,14 mol) liuotettiin asetoniin (2 1) ja jäähdytettiin 0°C:een. Samalla kun tl*»· ‘ * liuosta sekoitettiin mekaanisella sekoittimella, sitä käsiteltiin ensin 2M kloorivety- hapolla (396 ml, 0,79 mol) ja sen jälkeen tipoittain natriumnitriitin IM vesiliuoksella (208 ml, 0,208 mol) pitäen seoksen lämpötila 0°C:ssa. Lisäysten päätyttyä seosta 35 sekoitettiin 15 min, käsiteltiin sitten kaliumjodidin 5M vesiliuoksella (278 ml, 1,39 29 1 1347 i mol) pitäen lämpötila 5°C:n alapuolella. Seoksen annettiin lämmetä 10°C:een 30 min aikana. Asetoni poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin (kokonaisuudessaan 4 1) kesken. Orgaaninen liuos pestiin natriumbi-sulfiitin 10-prosenttisella vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuok-5 sella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla liekki-kromatografialla (eluoiden tolueenilla) saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-jodikin-oksaliinia (16,9 g, 32 %). lH NMR (300 MHz, CDC13) 4,17 (3H, s), 4,24 (3H, s), 7,91 (1H, s).

(e) Seosta, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-jodikinoksaliinia (3,0 g, 7,8 10 mmol) tributyylivinyylistannaania (4,94 g, 15,6 mmol), litiumkloridia (991 mg, 23,4 mmol) ja bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (600 mg, 1,567 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodate väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla (eluoiden tolueenilla), jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-di-15 metoksi-5-etenyylikinoksaliinia (1,76 g, 79 %) valkoisena kiintoaineena. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,11 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,84 (1H, d, J 12 Hz), 6,33 (1H, d, J 18 Hz), 7,18 (1H, dd, J 12 ja 18 Hz), 7,77 (1H, s), m/z (termosuihku) 285 (MH+).

(f) Otsonin ja hapen seosta kuplitettiin hellävaraisesti 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-etenyylikinoksaliinin (1,76 g, 6,2 mmol) sekoitetun liuoksen läpi kloroformissa .· 20 (200 ml) -60°C:ssa, kunnes sininen väri jäi pysyväksi. Liuos puhdistettiin typellä ja • ·· sen jälkeen lisättiin trifenyylifosfiinia (3,23 g, 12,3 mmol). Seoksen annettiin läm- : metä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin vielä 16 tuntia. Kloroformi poistettiin alen- · netussa paineessa ja jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla (eluoiden toluee nilla), jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-forrnyylikinoksaliinia (1,60 g, : ·. 25 90 %) kuohkeana valkoisena kiintoaineena. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,16 (6H, s), 8,08 (1H, s), 11,06 (1H, s), m/z (termosuihku) 287 (MH+).

(g) Metyylimagnesiumbromidia (2,3 ml, IM di-n-butyylieetterissä, 2,3 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-formyylikinoksaliinia v. (600 mg, 2,09 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (30 ml) typpiatmosfäärissä ja ,.! 30 huoneenlämpötilassa. 30 min jälkeen lisättiin kylläistä ammoniumkloridia (20 ml) ja ‘:‘ tuote uutettiin etyyliasetaattiin (2x30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja ,*·· väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l- ;·; hydroksietyyli)kinoksaliinia (577 mg, 91 %) kermanvärisenä kiintoaineena.

lH NMR (300 MHz, CDCI3) 1,68 (3H, d, J 7 Hz), 4,15 (6H, s), 5,63 (1H, dkv, J 7 35 ja 11 Hz), 5,95 (1H, d, J 11 Hz), 7,84 (1H, s), m/z (termosuihku) 303 (MH+).

so 11347'!

Valmistus 3 5-kloorimetyyli-2,3-dimetoksi-6,7-dimetyylikinoksaliini (a) Hopeasulfaattia (103 g, 0,33 mol) lisättiin 5 min aikana 4,5-dimetyyli-2-nitro-aniliinin (50,0 g, 0,30 mol) sekoitettuun suspensioon etanolissa (1500 ml) 20°C:ssa.

5 Jodia (84,0 g, 0,33 mol) lisättiin annoksittain ja saatua seosta sekoitettiin 30 min 20°:ssa. Seos suodatettiin ja suodinkakku pestiin perusteellisesti etanolilla (1 1) ja dikloorimetaanilla (1 1). Suodate väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudestaan dikloorimetaaniin (500 ml) ja pestiin natriummetabisulfiitin 10-prosenttisella vesiliuoksella (2 x 500 ml) ja suolaliuoksella (250 ml). Liuos kuivat-10 tiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,5-dimetyyli-6-jodi-2-nitroaniliinia (82,1 g, 93 %) oranssinvärisenä kiintoaineena. iHNMR (300 MHz, CDC13) 2,32 (3H, s), 2,51 (3H, s), 6,75 (2H, Is), 7,97 (1H, s), m/z (termo-suihku) 310 (MH+).

(b) Seosta, jossa oli 4,5-dimetyyli-6-jodi-2-nitroaniliinia (17,52 g, 60 mmol), 15 bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia (1,75 g) ja etyylidi-isopropyyliamiinia (11,5 ml, 66 mmol) tetrahydrofuraani/metanolisa (1:1, 300 ml), kuumennettiin 100°C:ssa hiilimonoksidiatmosfäärissä (6,7 ilmakehää) autoklaavissa 8 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin di-. kloorimetaanin (150 ml) ja veden (150 ml) kesken. Vesikerros uutettiin dikloori- ' . * 20 metaanilla (2 x 150 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alen- netussa paineessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla, eluoimalla heksaani/etyyli-asetaatilla (9:1), sen jälkeen (3:1) ja lopuksi heksaani/dikloorimetaanilla (1:1), saatiin metyyli-2-amino-5,6-dimetyyli-3-nitrobentsoaattia (12,94 g, 96 %) oranssinvärisenä kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 25 3,97 (3H, s), 7,00 (2H, Is), 8,05 (1H, s), m/z (termosuihku) 225 (MH+).

(c) Liuosta, jossa oli metyyli-2-amino-5,6-dimetyyli-3-nitrobentsoaattia (11,78 g, 52,5 mmol) dikloorimetaanissa (525 ml), hydrattiin 10-prosenttisella palladium-hiilellä (1,2 g) 3,3 ilmakehässä ja 50°C:ssa 16 tuntia. Lisättiin vielä annos katalyyttiä ;* (1,2 g) ja hydrauksen annettiin jatkua vielä 16 tuntia. Seos suodatettiin Arbocel-suo- ,/ 30 dinapuaineen läpi ja suodate väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistet- ; tiin liekkikromatografialla (gradienttieluointi dikloorimetaani/metanolilla), jolloin saatiin metyyli-2,3-diamino-5,6-dimetyylibentsoaattia (8,36 g, 82 %) oranssinvärisenä öljynä. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,24 (2H, Is), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, Is), 6,60 (1H, s), m/z (termosuihku) 195 (MH+).

31 11347; (d) Seosta, jossa oli metyyli-2,3-diamino-5,6-dimetyylibentsoaattia (8,33 g, 42,9 mmol), oksaalihappoa (5,4 g, 60,0 mmol) ja 4M kloorivetyhappoa (400 ml), kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfaärissä 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen muodostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jol-5 loin saatiin l,4-dihydro-6,7-dimetoksi-5-(metoksikarbonyyli)kinoksaliini-2,3-dionia (10,03 g, 94 %) kermanvärisenä kiintoaineena, sp >300°C. Saatu C 58,03, H 4,73, N 11,02. Ci2H12N204 edellyttää C 58,06, H 4,87, N 11,29 %. !h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,00 (1H, s), 11,32 (1H, Is), 11,90 (1H, Is).

10 (e) Seosta, jossa oli l,4-dihydro-6,7-dimetoksi-5-(metoksikarbonyyli)kinoksaliinia (10,0 g, 40,3 mmol), tionyylikloridia (100 ml) ja dimetyyliformamidia (1 ml), kuumennettiin typpiatmosfaärissä refluksoiden 6 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seos vä-kevöitiin alennetussa paineessa, liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Liuos kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistet-15 tiin liekkikromatografialla (eluoiden dikloorimetaanilla), jolloin saatiin 2,3-dikloori- 6,7-dimetyyli-5-(metoksikarbonyyli)kinoksaliinia (9,8 g, 85 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena. >H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,44 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,05 (3H, s), 7,82 (1H, s), m/z (termosuihku) 285 (MH+).

(f) Natriumhydridiä (2,2 g, 80-prosenttinen dispersio öljyssä, 73,4 mmol) lisättiin * ,** 20 annoksittain 2,3-dikloori-6,7-dimetyyli-5-(metoksikarbonyyli)kinoksaliinin (9,8 g, ·: 34,4 mmol) sekoitettuun liuokseen kuivassa metanolissa (300 ml) typpiatmosfääris- ; sä 20°C:ssa. 16 tunnin jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös * * jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) ja . t väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,3-dimetoksi-6,7-dimetyyli-5- 25 (metoksikarbonyyli)kinoksaliinia (8,6 g, 91 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena. !h NMR (300 MHz, CDCI3) 2,34 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,60 (1 H, s), m/z (termosuihku) 277 (MH+).

< · •tl : .* (g) Di-isobutyylialuminiumhydridiä (19,9 ml, IM dikloorimetaanissa, 19,9 mmol) lisättiin tipoittain 30 min aikana 2,3-dimetoksi-6,7-dimetyyli-5-(metoksikarbonyyli)-.,’,t 30 kinoksaliinin (5,0 g, 18,1 mmol) sekoitettuun liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa 1’ (300 ml) typpiatmosfäärissä -90°C:ssa. Tunnin jälkeen lisättiin vielä annos di-iso- V * V * butyylialuminiumhydridiä (19,9 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia. Lisättiin ; I ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta (100 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huo neenlämpötilaan. Seos suodatettiin Arbocel-suodinapuaineen läpi ja suodate pestiin 35 perusteellisesti dikloorimetaanilla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin kahdella annoksella dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin (MgSC>4) ja väke- 113471 32 voitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografoimalla, jolloin saatiin 2,3-dimetoksi-6,7-dimetyyli-5-hydroksimetyylikinoksaliinia (1,25 g, 28 %). lH NMR (300 MHz, CDCI3) 2,56 (6H, s), 3,57 (1H, Is), 4,14 (6H, s), 5,23 (2H, s), 7,55 (1H, s), m/z (termosuihku) 249 (MH+).

5 (h) Tionyylikloridia (0,44 ml, 6,0 mmool) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,3-dimetoksi-6,7-dimetyyli-5-hydroksimetyylikinoksaliinia (1,50 g, 2,0 mmol) to-lueenissa (30 ml) ja pyridiinissä (0,81 ml, 10,0 mmol) typpiatmosfäärissä 5°C:ssa. 20 min jälkeen lisättiin vettä (20 ml) ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin 2M kloorivetyhapolla, kuivattiin 10 (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla jäännös liekkikroma-tografialla (eluoiden dikloorimetaanilla) saatiin 5-(kloorimetyyli)-2,3-dimetoksi-6,7-dimetyylikinoksaliinia (0,18 g, 34 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,19 (3H, s), 5,31 (2H, s), 7,60 (1H, s), m/z (termosuihku) 267 (MH+).

15 Valmistus 4 5-(l-bromietyyli)-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliini

Hiilitetrabromidia (821 mg, 2,51 mmol) lisättiin annoksittain liuokseen, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l-hydroksietyyli)kinoksaliinia (380 mg, 1,25 mmol) . :' (valmistus 2) ja trifenyylifosfiinia (658 mg, 2,51 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa ./*, 20 (20 ml) 20°C:ssa. Seosta sekoitettiin 48 tuntia ja liuotin poistettiin alennetussa pai

neessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla ja eluoiden heksaani/dikloorimetaanilla .... (1:1) saatiin otsikon yhdistettä (362 mg, 70 %) valkoisena kiintoaineena. ^H NMR

. . (300 MHz, CDCI3) kiertoisomeerit ilmeisiä: 2,26 (3H, d, J 7 Hz, CH3 vähäisempi rotameeri), 2,42 (3H, d, J 7 Hz, CH3 pääasiallisin rotameeri), 4,16 (3H, s, CH3O, 25 kumpikin rotameeri), 4,23 (3H, s, CH3O vähäisempi rotameeri), 4,26 (3H, s, CH3O, pääasiallisin rotameeri), 6,17 (1H, kv, J 7 Hz, CHCH3 pääasiallisin rotameeri), 6,97 : ' (1H, kv, J 7 Hz, CHCH3 vähäisempi rotameeri), 7,91 (1H, s, aromaattinen H kum- :: pikin rotameeri). m/z (termosuihku) 366 (MH+).

: Valmistus 5 . 30 5-(l-bromipropyyli)-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliini (a) Etyylimagnesiumbromidia (9,08 ml, 3M dietyylieetterissä) lisättiin suspensioon, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-formyylikinoksaliinia (3,91 g, 13,62 mmol) (valmistus 2) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml) typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. 30 min jälkeen lisättiin kylläistä natriumkloridia (50 ml) ja tuote 113471 33 uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja vä-kevöitiin alennetussa paineessa. Puhdistamalla liekkikromatografialla (eluoiden di-kloorimetaanilla) saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l-hydroksipropyyli)kinoksa-liinia (1,86 g, 43 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,05 (3H, t, J 7 Hz), 1,99 (2H, m), 4,11 (3H, s), 4,12 (3H, s), 5,40 (1H, m), 5,65 (1H, d, J 11 Hz), 7,81 (1H, s).

(b) 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-(l-hydroksipropyyli)kinoksaliinia käsiteltiin hiili-tetrabromidilla ja trifenyylifosfiinilla valmistuksen 4 mukaisesti, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (46-prosenttinen saanto) valkoisena kiintoaineena. ^H NMR (300 10 MHz, CDCI3) kiertoisomeerit ilmeisiä: 0,96 (3H, t, J 7 Hz, CH3, kumpikin rota-meeri), 2,60 (2H, m, CH2 vähäisempi rotameeri), 2,80 (2H, m, CH2 pääasiallisin rotameeri), 4,13 (3H, s, CH3O, kumpikin rotameeri), 4,18 (3H, s, CH3O vähäisempi rotameeri), 4,20 (3H, s, CH3O, pääasiallisin rotameeri), 5,87 (1H, t, J 7 Hz, CH pääasiallisin rotameeri), 6,68 (1H, t, J 7 Hz, CH vähäisempi rotameeri), 7,87 (1H, s, 15 aromaattinen H kumpikin rotameeri). m/z (termosuihku) 379 (MH+).

Valmistus 6 4-[3-(4-morfolinyyli)propyyli]pyratsolihydrokloridi

Seosta, jossa oli 4-(3-klooripropyyli)pyratsolihydrokloridia (R.G. Jones, M.J. Mann, . J. Amer. Chem. Soc., (1953), 75, 4048-4052) (1,80 g, 10 mmol) morfoliinia (6 ml) : 20 ja etanolia (9 ml), kuumennettiin suljetussa astiassa 105°C:ssa 18 tuntia. Jäähdytyk- .···, sen jälkeen haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin t ‘, ’; tolueenilla ja suodatettiin. Suodate väkevöitiin alennetussa paineessa, liuotettiin eta noliin (10 ml) ja käsiteltiin kloorivedyn dietyylieetteriliuoksella (IM, 20 ml), 20°C:ssa. Muodostunut kiintoaine poistettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, v 25 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,91 g, 70 %) vaaleanruskeana kiintoaineena.

Saatu C 44,17, H 6,97, N 15,05. ^οΗι7Ν30·2Ηα·0,25Η2θ edellyttää C 44,05, Γ H 7,21, N 15,41 %. !h NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1,98 (2H, m), 2,40 (2H, m), 0 : 3,00 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,80 (4H, m), 7,60 (2H, m), 11,20 (1H, s), m/z (termo- :·; . suihku) 196 (MH+).

30 Valmistukset 7-23 > > * ; Seuraavan taulukon 5 yhdisteet valmistettiin valmistuksen 6 menetelmällä käyttäen sopivaa amiinia morfoliinin sijasta ja 4-(2-kloorietyyli)pyratsolihydrokloridia (R.G. Jones, M.J. Mann, J. Amer. Chem. Soc., (1953), 75, 4048-4052) 4-(3-klooripropyy-li)pyratsolihydrokloridin sijasta, kuten tarkoituksenmukaista.

1 1347'; 34 ο ΓΊ ^ \0 \0 \C · \p V.C s^O \0 sO \0

S (N 3\ O O O O O O (NO

ro ("· O rt" 3 «n rt" 00 00 O >n

<*> E

jo 'cT & *«? ^ 'o °- e k s ^ e 3 (N (N (N, (N Jq f-> w'—' S' S' ~ S o ^ Nt vo £ ^lg ^2 G, w SS Z £ t SI? +-* Γ-» „ „ „ - OO i\ r· ^ ^ w-r °°~ s ^ E E O ^ϊϊ

>—i CS (N <n 5 (N^ot~-(N(N N O ® " fj 2 t On N

2 ^ '(i in « Ci » i2 m> ro— '—- o\o wcc,~_%oo^w^— IS' ir' p 2; V o 'g' h-γ 2 vo oo fo 2 m" ° ^ -S jcf 2 £ ? S 3 . eS ^2^^ u £ m o o ~ — v«j= 2 e„ „

'Ö \o oo vo •τί' £j, ^ , -π ίο ϊ 5C «ninEE-S^rt-r-EE

sid' J^OOr^ON^j ^^ONVO^Q, — ON rs g r'orviww rt °o °o °o °e w ro "ν' _r ^ ^ O ^n ^ S3 _ S g oo" oo" ^ 0 5 g t' Ϊ * >n rt- 'n m e W rt- >n^

§ ^ r- ö rs" t-»" . <V t'-" S ri -- (N

.y ^ * *J> £ E SI S JS 1 g SS

Ϊ" f~ O α VO ^ ^ (N Oi m· „“ I m (S M m" . o tn m" „"

>> r ) ^-< oo oiNKoK^-ior^KiC-HrnOi-UHCji-iuiNrt-Äi-C

jb oC «f o o 2i ^ S E ^ ^ PP | g ~T Z ^ O

2 vfS ""avo JVO-^S-OO^ÖMO ^Ι^ϋνιοο S O ϊ -< E On rt" ~ Γ ON —< :(S ^ o <n _<___-r g, ζ e_-hV^_z ^ ^ z_z <n O O O ^ (N (N (N rn E E E .¾ in >n ^ <n ^ (N^ n N ^ rt 9 9 H 9 g > G G g G G G G n - G § g X X x X X X E V ^ E £ . ; ; ,rt <n <n Ä rs rs <n rs E E rs o ‘‘* ϊΖ ro ro ro rn (n rn ro 9 9 ro ro

.*, : ZZZZZZZp-P^PZZ

* — <N ^ —* */V (N <N

·. h^ ^ T T1 h-4 h* f~H *-h , . ^ νΜΗΗΗΗΗΗΜ«·<ΜΝΜΜ>_η>-ηΜΝ nm . n; —^ rs o o o ro K Ä rs ro * » * , ^ i—' OO \D —* -—< ^ uuouou ouuuu *; · : ^ ------------ c : ' . X m

‘ o dh „ tF

... O- _, ri JP ^ CU

... i <N L-< ffi -3 (N

v ' \ (N E »P1 iP1 Ö (N ^.i E^r^EE

\ c£ ^ S S (N z o Ä E o o

V tn (NOOE^pPE ZjU UU

/=5¾^ E ΖΓ π °. u k VV

/^ ÖEUUE^ ö oo ---ö------ O E pE4

:· : „ f V. 5 S

',,,1 rs Π

E U

.'. : u ·>··· \q C<Nm(n(n(n(n mmomo

O

^ ------------ pii (Λ 3 pi 5 g ^St-~ooo2E2 3 > -a h i 5ii i i i 1 1 iiiii 35 1 1347·; o +-> \p \C nO vO XC X©

Cj ox ©χ ©x ©n ©\ ©\ 2 *" o —< o ro G NO On •'T 00 00 In t/3 ίο E E se |

^g -;s e- d S

δ ^-c ° m 'e'00 o’0 m .2 ai S S = ai”· -1c ir 1 oo... _* w . oo Q — e E EE E oo" rj §

^h(N <N (N o O rf OO ^ (N. w G

Z-W WW—'ΧΊΟΝΟ,^ -jr* C

IS' ^ O £ S E ^ 2 £ 9s ,-c $ E 55 e "-§ K A A A . S •at' 00 5j X' ^ ΐ 'e' 'e' Sjs öh,A S ω Ί Z*X af E" * f- On en £ M e" e" g "S ^ w e .e e e e °ι °°. °°. —r o e e ni S, ·>

G "ν' r- oojni001^®'0,^:0^ m vo E Λ G

-P "Em.OON c ^-C ^ m £> > <n cd r- <n co co £ ro oc ^ ^ rt ζΛ >“» n—C n /—!C N K W-Γ /—N /«-V n ζΛ ^ v HE E E eg E E ^ g

λη EE^EEoooSPmw E E E T3 P

e e S e e ^ ^ - - - °°. e e e a 8 2 t-t-oo-c-iN^S^eA^ -C- n! ro y d G oo Oi , 00 00 O^i^t^-ON^O^ £h d

< o' — 7 ri fi-Γ «g ·5 «ν' ^ Φ 2 G

-------ο δ

O -fe* G

. O c/a e :? & in +2

(N i (U

9 ÖH ^ > ö υ_ς3 — G S κί eö k E U M <U K 7 ^ P S g E S E $ % d

·· m O ^ m m -C· dj OS

Z rp cp Z Z E ·§> 12 ; ^hZZoon'C- J3 h . (N —h o o £ ^ ^ £ £ £ § 3 , .. <—· μ-, ^JU rNj <—( ^ c/5 o • J <—H Q\ *-H t—4 1-* · «.

υυυυυυ *2 -S

-------£ >.

o i . ro ^ Tl r s ill N 5 " g £ £ ϊ 1 1 « rplNrtuVc, S S z4 . .¾¾ : · υ o u g d g5 u e» vo a g |

--S----c ä § I

e »s § s | s ; : tj S ^ ω ^ -¾ ·.,:. - e! * ä=B X ! S|ä

I u 1 S

5 & ω 'G

:'·,; ^-------^ > S fs • ; ° ^ J ^ s ^ ..... vä G tn (N (N (N <N (N _*Τ3ωΐΛ • 1 o 5 £ tä ^ 5-------a -S 2 -g

g . 3 ! w h I

r "3 5 00 o\o-h(n to g >—' (N (N <N (N g * > a s ^ ^ ^ H _SJ]______ E h m m 113471 36

Valmistus 24 6,7-dikloori-2,3 -dimetoksi-5 - [5 -(N,N-dimetyyliaminometyyli)-1,2,3 -bentsotriatsol-1 -yyli]kinoksaliini (a) Seosta, jossa oli 5-kloorimetyyli-lH-l,2,3-bentsotriatsolia (Synth. Commun., 5 (1993), 23, 2019) (1,34 g, 8,0 mmol) ja dimetyyliamiinia (33-prosenttinen liuos eta nolissa, 10 ml), kuumennettiin autoklaavissa 100°C:ssa 12 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin natriumbikarbonaatin kylläiseen vesi-liuokseen. Suoritettiin jatkuvatoiminen uutto käyttäen etyyliasetaattia ja tuotteen saatu liuos kuivattiin (MgSC>4) ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10 5-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-lH-l,2,3-bentsotriatsolia (890 mg, 63 %) ruskeana hygroskooppisena kumina. NMR (300 MHz, DMSO-dg) 2,68 (6H, s), 4,44 (2H, s), 7,65 (1H, Is), 7,96 (1H, Is), 8,15 (1H, Is), 10,77 (1H, Is), m/z (termosuihku) 177 (MH+).

(b) 5-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-lH-l,2,3-bentsotriatsolihydrokloridia (383 15 mg, 1,8 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (108 mg, 80-prosent- tinen dispersio öljyssä, 3,6 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml) huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin 15 min. Seos jäähdytettiin -30°C:een, 5-bromi-metyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (valmistus 1, 528 mg, 1,5 mmol) , lisättiin ja seosta sekoitettiin -30°C:ssa tunti ja annettiin sen jälkeen hitaasti lämmetä # ' 20 0°C:een. Lisättiin ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta (5 ml) ja sen jälkeen vettä . (50 ml). Tuote uutettiin etyyliasetaattiin, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ** \ ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla (gradienttieluointi heksaani/etyyliasetaatilla, sen jälkeen etyyliasetaatti/metanolilla), • jolloin saatiin 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[5-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-l,2,3- : 25 bentsotriatsol-l-yyli]metyylikinoksaliinia (135 mg, 28 %), Rf = 0,4 (piigeeli, etyyli- asetaatti/metanoli = 4:1) hitaammin eluoituvana tuoteisomeerinä. NMR (300 MHz, CDC13) 2,23 (6H, s), 3,52 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,13 (3H, s), 6,47 (2H, s), : ; 7,33 (1H, d, J 8 Hz), 7,39 (1H, d, J 8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,97 (2H, s), m/z (termo suihku) 447 (MH+).

1 30 Tuotteen rakenteeksi vahvistettiin 5-dimetyyliaminometyylibentsotriatsoli-isomeeri , : Rotating Frame Overhauser Enhancement -spektroskopialla.

37 1 13 4 71

Valmistus 25 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[(4-formyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]kinoksaliini (a) Seosta, jossa oli 5-bromimetyyli-6,7-dikloori-2,3-dimetoksikinoksaliinia (valmistus 1, 2,11 g, 6,00 mmol), metyyli-1,2,3-triatsoli-4-karboksylaattia (J. Org.

5 Chem., (1976), 41, 1041) (1,07 g, 8,4 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,66 g, 12 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml), kuumennettiin refluksoiden 18 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja kiintoaine poistettiin suodattamalla. Puhdistamalla kiintoaine liekkikromatografialla (gradienttieluointi heksaani/dikloorime-taanilla) antoi 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[(4-metoksikarbonyyli- 1,2,3-triatsol-Ι-ΙΟ yyli)metyyli]kinoksaliinia (1,278 g, 54 %), Rf = 0,3 (piigeeli, heksaani/etyyliase-taatti =1:1) kolmesta tuoteisomeerista hitaimmin eluoituvana. NMR (300 MHz, CDC13) 3,90 (3H, s), 4,11 (3H, s), 4,15 (3H, s), 6,29 (2H, s), 7,93 (1H, s), 8,00 (1H, s), m/z (termosuihku) 398 (MH+).

(b) Liuosta, jossa oli di-isobutyylialuminiumhydridiä (IM dikloorimetaanissa, 15 9 ml, 9 mmol), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,7-dikloori- 2,3 -dimetoksi-5 -[(4-metoksikarbonyyli-1,2,3 -triatsol-1 -yyli)metyyli]kinoksaliinia (1,087 g, 2,73 mmol) typpiatmosfaärissä -78°C:ssa. 2,25 tunnin jälkeen lisättiin me-tanolia (5 ml) ja sen jälkeen ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta (25 ml) 5 min •' jälkeenpäin. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, suodatettiin Arbocel- . ·. 20 suodinapuaineen läpi ja suodinkakku pestiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,7-dikloori- 2,3-dimetoksi-5-[(4-formyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]kinoksaliinia (981 mg, 98%) valkoisena kiintoaineena. NMR (300 MHz, CDCI3) 4,13 (3H, s), 4,15 • _ (3H, s), 6,30 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,0 (1H, s), 10,08 (1H, s), m/z (termosuihku) 370 v 25 (MH+).

Valmistus 26 5-[(4-n-butyyliaminometyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]-6,7-dikloori-2,3-dimet-•' oksikinoksaliini

Seosta, jossa oli 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[(4-formyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)-30 metyylijkinoksaliinia (valmistus 25, 250 mg, 0,68 mmol), n-butyyliamiinia (200 μΐ, 2,04 mmol) ja vedetöntä magnesiumsulfaattia (270 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) sekoitettiin 20°C:ssa 24 tuntia. Seos suodatettiin, väkevöitiin alennetussa paineessa ja suspendoitiin kuivaan etanoliin (50 ml). Natriumboorihydridiä 39 mg, 1,02 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 30 min. Liuotin poistettiin alen- 113471 38 netussa paineessa, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin natriumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella. Liuos kuivattiin (MgS04), väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla (gradienttieluointi etyyli-asetaatti/metanolilla) otsikon yhdisteen (152 mg, 53 %) aikaansaamiseksi. NMR 5 (300 MHz, CDC13) 0,87 (3H, t, J 7 Hz), 1,29 (2H, m), 1,45 (2h, m), 1,92 (1H, Is), 2,63 (2H, t, J 7 Hz), 3,84 (2H, s), 4,15 (6H, s), 6,22 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,95 (1H, s).

Valmistus 27 5-[(4-t-butyyliaminometyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]-6,7-dikloori-2,3-dimet-10 oksikinoksaliinia valmistettiin valmistuksen 26 menetelmällä käyttäen t-butyyliamii-nia n-butyyliamiinin sijasta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkoisena kiintoaineena (46 %). iHNMR (300 MHz, CDCI3) 1,13 (9H, s), 3,60 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,16 (3H, s), 6,22 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,97 (1H, s), m/z (termosuihku) 425 (MH+).

Valmistus 28 15 6,7-dikloori-2,3 -dimetoksi-5- {[4-( 1 -piperidinyylimetyyli)-1,2,3 -triatsol-1 -yyli]- metyyli} -kinoksaliini

Natriumtriasetoksiboorihydridiä (131 mg, 0,62 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli ; ; 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[(4-formyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]kinoksalimia : (valmistus 25, 250 mg, 0,41 mmol), piperidiiniä (49 μΐ, 0,49 mmol) ja etikkahappoa .·· ’ 20 (24 μΐ, 0,41 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 ml) huoneenlämpötilassa, se- ‘ . koittaen. Kahden tunnin jälkeen liuos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin nat riumbikarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin alen-• * netussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografoimalla (gradienttieluointi • etyyliasetaatti/metanolilla), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (132 mg, 74 %) valkoi- 25 sena kiintoaineena. ^H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,41 (2H, m), 1,55 (4H, m), 2,42 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,14 (6H, s), 6,19 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,97 (1H, s), m/z : (termosuihku) 439 (MH+).

Valmistukset 29-32 i : , . Seuraavat taulukossa 7 esitetyt yhdisteet valmistettiin valmistuksen 28 menetelmällä ’· · 30 käyttäen 6,7-dikloori-2,3-dimetoksi-5-[(4-formyyli-l,2,3-triatsol-l-yyli)metyyli]- ’ · kinoksaliinia (valmistus 25) ja sopivaa amiinia piperidiinin sijasta.

113471 39

i P* I

<L> „ Ό H

Ο ^ /-s ^„42 rfr ^ -1 'η ε ^^ ^ 71" ^ ~ 7=3 X !U 'β'Κ r-^® rt 42 o "> O' § ^ Ό ffios 3 00 ^ 0\ ~ 5 $ K ™ ^ Xh w^ o-jh ,n 00 1 in c< > <D #s ^5 /—n VO —Γ VO z—n h Ö X <£ ^ ^ ^ X 42 • S o « N ,4 ^ . .

§ 4> 5*rgar3c Sei 1q isl x2-s Ε§Γ*?δ 44 N MH /—\ (S) 2 c/5 vs V ·-"> ζ^ w-> r-v rt g, K 3 r* ^ ^ ^ " on S' . o O o Ί-ί" iS ^ NO W gä ^ÖX^sS^ δ I 52^65.^5sI *V1

Pi Ö^TtHH·'^ Μ'-'Ό-ΰ '-'O g « m 3 5 0.^Oq^20^^o fn ^ w ® K Z ^ T—1 ^ V£) S_^ r (N r, S (N ~ )\

2 2 (N fN m CS

\ / OOOO

\ / rt NO NO NO (-- //-Λ > Z £ £ £ // \ rt M Xl Is Im /-(/ ') X U U U 0 . / \ / (M b· o m *,: / \ / (N (N (N ra

2—2 }=< S X K K

. // \ / \ r^fSjrHrH

z i ΰ u _^^^^_ T 1 ^ ^ ^ ^ X § b· ’—< Tt »n ! u ^ r- r- ^ <n 2 i/~i ^ <N ^ £ ® a * f g * a

:. S V. £ R

a Ö a>

O X K

--(N O o

HH (N W

' £> U u % r u ® a 5 :· * £ S S ä

·:►. W S S

O

4* ----- 44 c/5 5 ' rt Λ

•S 13 -& ON 0 -H (N

2 ^ .52 <N en en en Λ ö H 5 ____

Claims (8)

113471 40

1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava R3>\^X i H ΕγγΝγ° (i) H tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, 5 jossa Rl ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta Cl, Br, CH3, CH2CH3 tai CF3; R3 on H, CH3 tai CH2CH3; ja X on 5-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on jopa 4 typpiatomia, sitoutuneena typpiatomin välityksellä, jolloin mainittu ryhmä mahdollisesti on substituoitu Ci-Cö-alkyylillä tai (CH2)nNR^R3:llä, jossa n on kokonaisluku 1-5 ja R^ ja R3 ovat 10 toisistaan riippumatta H, Ci-C^-alkyyli, C 3-C(3-syk 1oalkyyli tai Cj-C^alkyyli sub-stituoituna fenyylillä tai pyridyyIillä, tai R^ ja R3 ovat sitoutuneet muodostaen yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidiini-, piperidiini-, pipe-: ratsiini-, N-(Cj-C4-alkyyli)piperatsiini-, morfoliini- tai atsepiiniryhmän tai, kun X on triatsolyyli, on mainittu ryhmä mahdollisesti bentso-kondensoitu. : 15

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Rl ja R^ ovat *· kumpikin Cl. •

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 on CH2CH3.

, ‘ 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että X : 20 on 1,2,3-triatsol-l-yyli, bentsotriatsol-l-yyli tai l,2,4-triatsol-4-yyli.

» : 5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) yhdisteen valmistami- ’; seksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XH mu- ,.: kaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen saatu kaavan (III) yhdiste hydrolysoidaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa Rl, R^, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin 25 patenttivaatimuksessa 1 ja hai on kloori tai bromi 41 113471 hai R’v, X R^ i. .N' .OCH3 R1. /Ns/O^ Ί XH ΊΓ -► i3 och3 (Π) (ΠΙ) h3o+ r3^x , H yyY H

6. Fannaseuttinen seos, tunnettu siitä, että se sisältää kaavan (I) yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän lai-5 mennusaineen tai kantajan kanssa.

. 7. Kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käy- : tettäväksi lääkeaineena hoidettaessa akuutteja hermorappeuma- ja kroonisia neuro logisia häiriöitä.

: 8. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan 10 käyttö lääkeaineen valmistamiseksi, jota käytetään hoidettaessa akuutteja hermorappeuma- ja kroonisia neurologisia häiriöitä. • · » • * · ♦ 42 1 1347'!