JPH09511523A

JPH09511523A - キノキサリンジオンｎｍｄａレセプタ拮抗物質

Info

Publication number: JPH09511523A
Application number: JP8509872A
Authority: JP
Inventors: モーブレー，チャールズ・エリック; ストビー，アラン; ブル，デーヴィッド・ジョン; カー，クリストファー・リー; フレイ，マイケル・ジョナサン
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1994-09-13
Filing date: 1995-09-01
Publication date: 1997-11-18
Anticipated expiration: 2015-09-01
Also published as: ES2158126T3; EP0781279B1; PT781279E; DE69521323T2; FI971026A0; FI971026A; DK0781279T3; WO1996008485A1; US5783572A; FI113471B; CA2199845A1; JP2898097B2; GB9418443D0; ATE202099T1; CA2199845C; MX9701894A; EP0781279A1; GR3036270T3; DE69521323D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）〔式中、R¹およびR²は、各々別個にF，Cl，Br，CH₃，CH₂CH₃またはCF₃ であり；R³はH，CH₃またはCH₂CH₃であり；そしてＸは、４個までの窒素原子を含有し、窒素原子によって結合している５−員複素環基であって、この基は場合によりベンゾ縮合し、そして／またはC₁−C₆アルキルまたは(CH₂)_nNR⁴R⁵ （ここでｎは１から５までの整数であり、そしてR⁴およびR⁵は各々別個にＨ，C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキルまたは、フェニルまたはピリジルによって置換されたC₁−C₄アルキル、であるか、またはR⁴およびR⁵は結合して、これらが結合している窒素原子とともにピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−（C₁−C₄アルキル）ピペラジン，モルホリンまたはアゼピン基を形成する）によって置換されていてもよい〕の化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩類は、たとえば発作または外傷性頭部損傷から起こってくる、急性神経変性疾患および慢性神経学的疾患、例えば老年痴呆およびアルツハイマー病、の治療に有用なNMDA拮抗物質である。

Description

【発明の詳細な説明】キノキサリンジオンNMDAレセプタ拮抗物質本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートレセプタの選択的拮抗物質である 1,4-ジヒドロキノキサリン−2,3-ジオンの誘導体に関する。Ｌ−グルタミン酸は、その脳における生理学的役割に４つのレセプタとの相互作用を包含する興奮性のアミノ酸神経伝達物質であるが、この４つのレセプタのうちの３つは、選択的作動薬であるNMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）、 AMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸）およびカイニン酸の名をとって命名される。４番目のレセプタは、向代謝性（metabotropic）レセプタと呼ばれる。グルタミン酸に対する結合部位に加えて、NMDAレセプタは、解離性麻酔薬（例えばケタミン）、ポリアミン（例えばスペルミン）、グリシンおよび特定の金属イオン（例えばMg^2-，Zn²⁺）に対する高親和性結合部位を有する。NMDAレセプタは、活性化が起こるためにはグリシンを結合させるという絶対的要求を有するので、グリシン拮抗物質は機能的なNMDA 拮抗物質として作用することができる。大脳の梗塞の領域においては、例えば無酸素症は、放出されるべきグルタミン酸の異常に高い濃度をひき起こし、これによってNMDAレセプタの過剰刺激が起こり、その結果ニューロンの変性および死が起こる。この結果、試験管内および生体内でグルタミン酸の神経毒性効果を遮断することが示されたNMDAレセプタ拮抗物質は、NMDAレセプタ活性化が重要であると思われるすべての病理状態の治療および／または予防に有用であろう。このような状態の例としては、発作、一過性脳虚血発作、術中虚血および脳または脊髄への外傷性頭部損傷のような事象から生じる急性の神経変性疾患が包含される。さらに、NMDA拮抗物質は、老年痴呆およびアルツハイマー病のような特定の慢性の神経学的疾患を治療するのに有用であろう。これらはまた、網膜および黄斑変性のような末梢神経機能が障害された状態においても有用性を有するであろう。さらに、NMDA拮抗物質は、鎮痙および不安解消（anxiolytic）活性を有することが示され、このためてんかんおよび不安を治療するために使用することができる。NMDA拮抗物質は身体的に依存する動物からアルコール禁断症状の効果を弱めることができ［ケイ・エイ・グラント(K.A.Grant)外 J.Pharm，Exp．Ther．(19 92)，260,1017〕そしてこの結果NMDA拮抗物質はアルコール嗜癖および痛みの治療に有用であろう。 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン−2,4-ジオンの種々の誘導体がNMDA（グリシン部位）レセプタ拮抗物質として記載され（EP-A-0459561およびEP-A-0481676参照）、一方 WO 91/013878 および JO 3220124 は、1,4-ジヒドロキノキサリン−2, 3-ジオン類をグルタミン酸拮抗物質として記載している。WO 94/00124 には、グリシン結合部位に対する高親和性を有し、発作および関連疾患を治療するために有用な、1,4-ジヒドロキノキサリン−2,3-ジオン類が記載されている。本発明の化合物は、非常に強力なNMDA（グリシン部位）レセプタの拮抗物質であるばかりでなく、また高度に選択的であって、AMPAレセプタに対する親和性をほとんどまたは全くもたない。こうして本発明は、式−：〔式中、R¹およびR²は、各々別個にF，Cl，Br，CH₃，CH₂CH₃または CF₃であり； R³はH，CH₃またはCH₂CH₃であり；そしてＸは、４個までの窒素原子を含有し、窒素原子によって結合している５− 員複素環基であって、この基は場合によりベンゾ縮合しておりそして／またはC₁ −C₆アルキルまたは(CH₂)_nNR⁴R⁵（ここでｎは１から５までの整数であり、そしてR⁴およびR⁵は各々別個にＨ，C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキルまたはフェニルまたはピリジルによって置換されたC₁−C₄アルキルであるか、またはR⁴およびR⁵は結合して、これらが結合している窒素原子とともにピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−（C₁−C₄アルキル）ピペラジン，モルホリンまたはアゼピン基を形成する）によって置換されていてもよい。〕を有する化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩、を提供する。上記定義中、３個以上の炭素原子を含むアルキル基はすべて直鎖または分枝鎖であることができる。複素環基Ｘの特定の例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルがあり、これらは各々場合により上に定義したように置換されていてもよい。酸性または塩基性の基を含む本発明の化合物は、酸または塩基付加塩を形成することができ、そしてこれらの塩は、薬学的に受容できるときは本発明の範囲内である。いくつかの場合には、本化合物は互変異性体として存在することができ、このような互変異性体はすべて、分離されていてもいなくても本発明の範囲内に含まれる。さらに、不斉中心を含む化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができ、本発明は、異性体の混合物と同様に、分離された個々の異性体を包含する。好ましい化合物においては、R¹およびR²はともにClであり、そしてR³は好ましくはCH₂CH₃である。Ｘは好ましくは、1,2,3-トリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、または1,2,4-トリアゾール−４−イルである。特定の好ましい化合物は、6,7-ジクロロ−1,4-ジヒドロ−５−〔１−（1,2,4-トリアゾール−４−イル）−プロプ−１−イル〕キノキサリン−2,3-ジオンである。式（Ｉ）の化合物は、相当する式（II）の2,3-ジメトキシ−キノキサリン誘導体から下記の経路（ここでhal は塩素または臭素である）によって製造することができる。この経路では、2,3-ジオンの官能性は反応連続工程中ジメトキシ誘導体としてマスクされ、これは最終段階でのみ除去される−：式（II）のハロゲン誘導体と所望の式ＸＨの複素環化合物との反応は、場合により酸掃去剤（例えば炭酸カリウム）の存在において有機溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジメチルアセトアミド）を用いるか、または用いないで両反応体を加熱することによるか、または式（II）の化合物の添加前に複素環化合物を水素化ナトリウムと反応させて適当な陰イオンを発生させることによって、通常行なわれるやり方で達成される。式（Ｉ）の生成物を与えるためのジメトキシ誘導体（III）の変換は典型的には、有機溶媒（例えばジオキサン）および希塩酸の混合物中で２ないし８時間還流させることによって達成される。生成物は通常の手順によって単離する。いくつかの場合には、複素環基Ｘの加工は、キノキサリン環への結合後に行なうことができる。すなわち例えば、反応はクロロアルキル置換基を含む複素環化合物を用いて実施して相当する式（III）の化合物を得ることができる。次にこれを式R⁴R⁵NHのアミンと反応させた後、加水分解段階を行なって、複素環基が(C H₂)_nNR⁴R⁵ によって置換されている式（Ｉ）の化合物とすることができる。この方法のその他の変形は、当技術分野に習熟した人々には明白であろう。上記の反応のための適当な反応条件および試薬は、常套的な研究および本明細書に包含される実験例を参照することによって決定することができる。式（II）の出発物質は、いくつかの場合には公知の1,4-ジヒドロ−キノキサリンジオン誘導体から製造することができ、一方その他の場合には、これらは適当なジアミノベンゼン誘導体を経て合成しなくてはならない。すなわち例えば、R³ がメチルである式（II）の化合物の場合には、必要な５−（１−ブロモエチル）誘導体は、R¹およびR²が前に定義した通りである2,3-ジメトキシ−５−アミノ誘導体（IV）を経て製造することができる。この経路を、R¹およびR²がともにハロゲンである場合について具体的に説明する−：この工程には、５−ニトロ−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリンを与えるための塩化チオニルとの第一の反応が包含され、この５−ニトロ−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリンを次に塩化スズ（II）を用いて還元して５−アミノ誘導体とし、次にナトリウム−メトキシドと反応させて2,3-ジメトキシ誘導体を得る。この生成物をこんどは亜硝酸ナトリウムおよび沃化カリウムと反応させて５−ヨード生成物とし、これをパラジウム触媒下でトリブチルビニルスタンナンと反応させ、続いてオゾンで酸化して、５−ホルミル誘導体とする。これを臭化メチルマグネシウムと反応させ、得られる５−（１−ヒドロキシエチル）生成物をトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素と反応させて、必要な５−（１−ブロモエチル）中間体を得る。R¹およびR²がともにハロゲンであり、R³がエチルである式（II ）の中間体は、同様に５−ホルミル誘導体から、臭化エチルマグネシウムを使用し、続いて上記のようにして５−（１−ブロモプロピル）中間体に変換して製造される。別法として、R¹およびR²が各々塩素であり、R³がＨであり、そしてＸが臭素である式（II）の化合物については、必要な５−ブロモメチル誘導体は下記の合成経路によって製造することができる：この経路は2,4,5-トリクロロニトロベンゼンから出発する。別法ではクロロ酢酸ｔ−ブチルおよびカリウムｔ−ブトキシドを用いる芳香族求核置換反応により２−ニトロ−（3,5,6-トリクロロフェニル）酢酸ｔ−ブチルが得られ、これをアンモニアで処理すると、公知の３−アミノ−5,6-ジクロロ−２−ニトロトルエンが得られる。ニトロ基を還元した後、シュウ酸と反応させると、５−メチル−1, 4-ジヒドロキノキサリンジオンが得られる。これを再び前述したようにして2,3- ジメトキシ誘導体に変換し、続いてＮ−ブロモスクシンイミドおよびα，α−アゾイソブチロニトリルと反応させると、所望の５−ブロモメチル中間体が得られる。 R¹およびR²がともにメチルであり、R³がＨでありそしてハロゲンが塩素である式（II）の化合物の場合には、別の工程が利用される−：この工程では、4,5-ジメチル−２−ニトロアニリンを硫酸銀および沃素と反応させて６−ヨード誘導体を得て、これを、一酸化炭素雰囲気下でエチルジイソプロピルアミンの存在においてメタノールおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）と反応させて、２−アミノ−5,6-ジメチル−３−ニトロ− 安息香酸メチルを得る。ニトロ基を還元した後、シュウ酸と反応させると1,4-ジヒドロキノキサリンジオンが得られ、これを前記のようにして2,3-ジメトキシ誘導体に変換する。最後に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて還元すると、５−ヒドロキシメチル誘導体が得られ、これを塩化チオニルと反応させることによって必要な５−クロロメチル誘導体に変換する。上記の段階の各々に対する適当な試薬および条件は、文献の先例および本明細書中で後に示される製法の詳細な記述を参照することによって容易に決定することができる。式（Ｉ）によって定義されるすべての化合物を製造することができるための別法および変法は、当技術分野に習熟した人々には明白であろう。式Ｘ−Ｈの複素環化合物は、一般に公知化合物であるか、または文献中に記載されていない場合には、これらは文献の先例に従って通常の手順によって製造することができる。種々の置換された複素環誘導体の合成は、本明細書中で後に示す製法の詳細な記述に包含されている。 NMDAレセプタのグリシン部位に対する本発明の化合物の結合親和性は、Brit.J .Pharm.(1991)，104，74 に記載されたようにラットの脳膜（brainmembranes）から選択的グリシン部位放射リガンドを排除して置き換わるそれらの能力を試験することによって測定することができる。この方法の変形においては、完全に洗浄した膜たん白を、トリス−アセテート緩衝液(pH 7.4),を用いて90分間〔³H〕 −Ｌ−689,560 と加温する。ある濃度範囲の試験化合物を用いる放射リガンドの置換を、IC₅₀（50％阻害濃度）値を誘導するために使用する。機能的な試験管内グリシン拮抗作用は、J．Med．Chem.,(1990)，33，789 およびBrit．J．Pharm．(1985)，84，381 に記載された方法と同様に、本化合物の、 NMDAによって誘発されるラットの皮質の薄片における脱分極を阻害する能力によって証明される。この手順の変形においては、ある濃度範囲の試験化合物の存在において標準濃度のNMDAに対する反応を測定し、得られる結果を用いて、EC₅₀（ 50％有効濃度）値を誘導する。 AMPAレセプタに対する本発明の化合物の結合親和性は、本化合物のラットの脳膜から放射リガンド〔³H〕−AMPAを排除して、置き換わる能力を試験することによって測定することができる。膜ホモジネートを、種々の濃度の試験化合物の存在または不在において、４℃で45分間放射リガンド（10μＭ）を用いて加温する。遊離および結合放射性標識（radiolabel）を迅速濾過によって分離し、液体シンチレーション計数によって放射能を測定する。試験した化合物はすべて、本発明の化合物の高選択性を証明する10μＭの濃度で、50％を超える結合放射リガンドに置き換わることはできなかった。式（Ｉ）の化合物は、経口および静脈内投与を含む種々の通常の投与経路によって治療の必要な患者に投与することができる。本化合物は、胃腸管を通した吸収に対して可能性を有しそしてその結果徐放性処方による投与も可能である。一般に、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な経口用量は、おそらく0.1 ないし10 0 mg／kg治療されるべき患者の体重、好ましくは１ないし10mg／kgの範囲であり、静脈内用量は、おそらく0.01−10mg／kg治療される患者の体重、好ましくは0. 1 −５mg／kgの範囲である。必要な場合には、本活性化合物は、静脈内注入によっておそらくは0.01−１mg／kg／時間の範囲の用量で投与することもできる。実際には、医師が、個々の患者にとって最適であると思われる具体的用量を決定するであろうし、その量は、その特定の患者の年齢、体重、および反応によって変わるであろう。上記の用量は平均的な場合の一例であるが、もちろん、これよりも高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の例もあり、このような場合も本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるけれども、これらは一般に、意図された投与経路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば経口投与は、でん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、単独または賦形剤と混合したカプセル剤で、あるいは矯味矯臭剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で、行なうことができる。本化合物は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、または皮下に注射することもできる。非経口投与用には、これらを化合物の適当な塩の無菌水溶液の形で使用するのが最も良く、この溶液は、それを血液と等張にするための塩類のような他の物質を含有していてもよい。従って、別の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。本発明はまた、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩をも包含する。本発明はさらに、上述の状態のいずれかの治療または予防用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用法を包含する。本発明に従う化合物の製法を、下記の実施例によって具体的に説明する。中間体化合物は、下記の製造例に記載するようにして製造することができる。実験例総論融点は、ガラス毛細管中のブチ(Buchi)装置を用いて決定し、補正はしていない。分光データは、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）983（赤外線）、フィソンズ・トリオ1000（Fisons Trio 1000）〔質量分析計、キャリヤーとしてメタノール水溶液中の酢酸アンモニウムを使用するサーモスプレー(thermospray)〕、およびブルーカー(Bruker)AC300およびヴァリアン・ユニティ300(Varian Unit y 300)NMR機器（両者とも300MHz）上に記録されたが、指定された構造と一致した。カラムクロマトグラフィーを、ダームシュタット(Darmstadt)のイー・メルク（E．Merck）から得たキーゼルゲル(Kieselgel)60、（230 −400 メッシュ）上で行なった。薄層クロマトグラフィー(TLC)用にはイー・メルク（E．Merck）からのキーゼルゲル(Kieselgel)60F₂₅₄プレートを使用し、化合物を、ＵＶ光またはクロロ白金酸／沃化カリウム溶液で可視化した。化合物を水和物として分析した場合には、水の存在は、プロトンNMR スペクトル中の水による強調されたピークにおいて明白であった。化合物の純度は、分析用TLC およびプロトンNMR(30 0MHz)を用いて注意深く評価され、そしてこの後者の技術は、溶媒和試料中の溶媒の量を計算するために使用された。多段階連続工程においては、中間体の純度および構造は、プロトンNMR により分光学的に証明された。プロトンNMR シフトは、テトラメチルシランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（parts per mil- lion）で値を示される。実施例１ 1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−（1,2,4-トリアゾール−１−イルメチル）キノキサリン−2,3-ジオン（ａ）乾燥N,N-ジメチルアセトアミド（２mL）中の５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例１，176 mg、0.5 ミリモル）、1,2, 4-トリアゾール（69mg，1.0 ミリモル）および無水炭酸カリウム（138 mg，1.0 ミリモル）の混合物を、かくはんしながら18時間50℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄しそして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（1,2,4-トリアゾール−１−イルメチル）キノキサリン（99mg，58％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.15(6H,s)、6.05(2H,s)、7.85(1H,s)、7.95(1H,s)、8. 10(1H,s)．m/z(サーモスプレー)340(ＭＨ⁺)．（ｂ）6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（1,2,4-トリアゾール−１−イルメチル）−キノキサリン（99mg，0.29ミリモル）を、２Ｍ塩酸（２mL）およびジオキサン（２mL）の混合物中で３時間還流温度に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体残留物を水中に懸濁させ、濾過して、白色固体として1,4-ジヒドロ−6,7- ジクロロ−５−（1,2,4-トリアゾール−１−イルメチル）−キノキサリン−2,3- ジオン（60mg，62％）融点＞320℃、を得た。実測値：C,39.47; H,2.49; N,20.54．C₁₁H₇Cl₂N₅O₂.1.25.H₂O の必要値：C,39.4 8;H,2.86; N,20.93 ％．¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)5.80(2H,s)、7.22(1H,s)、7.95(1H,s)、8.45(1H,s)11 .79(1H,br s)、12.15(1H,s)．実施例２−１１下記の表１に示す化合物を、1,2,4-トリアゾールの代りに適当な複素環から出発して、実施例１の方法によって製造した。実施例４ないし11は、段階（ａ）における溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、２ないし24時間加熱して還流させて製造した。実施例１４ (1′RS)-1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−（１−イミダゾール−１−イルエチル）キノキサリン−2,3-ジオン塩酸塩（ａ）塩化メタンスルホニル（239 mg、2.09ミリモル）を、20℃で、乾燥ジクロロメタン（20mL）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）キノキサリン（527 mg、1.74ミリモル）（製造例２）およびトリエチルアミン（264 mg、2.61ミリモル）の溶液に加えた。混合物を30分間かくはんした後、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム（726 mg、2.61ミリモル）を数部に分けて加えた。20℃でさらに30分後に、ブライン（20mL）を加え、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×20mL）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−クロロエチル）− 6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（95mg、17％）を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)回転異性体が明白：2.17(6H，br s，2 x CH₃)、4.13(6H ，s，2 x CH₃)、4.20(6H，s，2 x CH₃)、6.10(1H，br s，CHCH₃)、6.85(1H，br s，CHCH₃)、7.87(2H，s，2 x 芳香族 H).m/z(サーモスプレー)321(MH⁺ )．（ｂ）乾燥ジメチルホルムアミド（10mL）中の５−（１−クロロエチル）−6,7- ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（95mg、0.295 ミリモル）、イミダゾール（22mg、0.325 ミリモル）、無水炭酸カリウム（45mg、0.325 ミリモル）の混合物を、窒素下で６時間 100℃に加熱し、冷却し、そしてブラインおよび３部の酢酸エチルの間に分配させた。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノールで勾配溶出）によって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５ −（１−イミダゾール−１−イルエチル）キノキサリン（60mg、58％）を黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.18(3H,d,J 7 Hz)、4.00(3H,s)、4.10(3H,s)、6.52(1H ,br q,J 7 Hz)、6.89(1H,s)、6.97(1H,s)、7.71(1H,s)、7.90(1H,s)．m/z(サーモスプレー)353(MH⁺ )．（ｃ）上記（ｂ）からの生成物を、実施例１（ｂ）に従って、ジオキサン中の２Ｍ塩酸とともに７時間還流温度に加熱すると、(1′RS)-1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−（１−イミダゾール−１−イルエチル）キノキサリン−2,3-ジオン塩酸塩（13mg，21％）が淡黄色固体、融点＞300℃、として得られた。¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)2.02(3H,d,J 7 Hz)、6.33(1H,q,J 7 Hz)、7.45(1H,s) 、7.65(1H,s)、7.71(1H,s)、9.26(1H,s)、11.84(1H,br s)、12.33(1H,br s)、14 .82(1H,br s)．実施例１５ 1,4-ジヒドロ−５−（イミダゾール−１−イルメチル）−6,7-ジメチルキノキサリン−2,3-ジオン（ａ）５−クロロメチル−2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチルキノキサリン（製造例３）（60mg、0.22ミリモル）およびイミダゾール（1.0 ｇ、14.7ミリモル）の混合物を、30分間 110℃に加熱し、冷却して、水で希釈した。得られる懸濁液を20 ℃で５分間音波処理し、固体を濾過した。この固体を水で洗浄し、次にヘキサンで洗浄して、５−（イミダゾール−１−イルメチル）−2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチル−キノキサリン（41mg、61％）を、オフ−ホワイトの固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.32(3H,s)、2.35(3H,s)、4.14(3H,s)、4.15(3H,s)、5. 23(2H,s)、6.90(1H,s)、6.98(1H,s)、7.55(1H,s)、7.63(1H,s)．m/z(サーモスプレー)299(MH⁺ )．（ｂ）上記の（ａ）からの化合物（37mg、0.12ミリモル）を、実施例１（ｂ）の手順に従って、塩酸およびジオキサンとともに 5.5時間加熱して、1,4-ジヒドロ −５−（イミダゾール−１−イルメチル）−6,7-ジメチルキノキサリン−2,3-ジオン塩酸塩（21mg、55％）をオフ−ホワイトの固体、融点 287−289 ℃、として得た。¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)2.14(3H,s)、2.23(3H,s)、5.64(2H,s)、7.06(1H,s)、 7.20(1H,s)、7.19(1H,s)、8.90(1H,s)、11.54(1H,br s)、11.97(1H,br s)、14.5 8(1H,br s)．実施例１６−２４下記の表３に示す実施例16−21は、実施例15の方法により、適宜、ピラゾール、イミダゾールまたは1,2,3-トリアゾールを、５−クロロメチル−2,3-ジメトキシ −6,7-ジメチルキノキサリン（製造例３）、５−（１−ブロモエチル）−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例４）、または５−（１−ブロモプロピル）−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例５）と反応させることにより製造した。実施例22および23は、実施例15の変法によって製造したが、この方法によれば５−（１−ブロモプロピル）−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例５）および1,2,4-トリアゾール（22当量）を一緒に30 分間 140℃に加熱した。こうして得られた異性体生成物、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−（1,2,4-トリアゾール−１−イル）プロプ−１−イル）− キノキサリンおよび6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−（1,2,4-トリアゾール−４−イル）−プロプ−１−イル）キノキサリンを、段階（ｂ）におけるジメトキシキノキサリンの加水分解の前に、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配で溶出）によって分離した。実施例24は、製造例５の化合物の代りに５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例１）を用いて、実施例23のようにして製造した。所望の1,2,4- トリアゾール異性体を、段階（ｂ）におけるジメトキシキノキサリンの加水分解の前に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって分離した。実施例２５ 1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−｛４−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕ピラゾール−１−イルメチル｝キノキサリン−2,3-ジオン塩酸塩（ａ）４−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕ピラゾール二塩酸塩（268mg 、１ミリモル）を、窒素下０℃で、かくはんした水素化ナトリウム（120 mg、80 ％油分散液、４ミリモル）の懸濁液に添加した。30分後に混合物を−40℃まで冷却し、５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例１、235 mg、0.67ミリモル）を加えた。この混合物を、１時間かけて−20℃まであたためて、飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加えた。混合物を水（100 mL）で希釈して、酢酸エチル（２×100 mL）で抽出した。これらの抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン、次に酢酸エチル、それから最後に酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン（ 100：３：１）で、溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−｛４−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕ピラゾール−１−イルメチル｝キノキサリン（278 mg、89％）を無色のガム状物として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.65(2H,m)、2.26(2H,t,J 6 Hz),2.40(6H,m)、3.62(4H, m)、4.15(6H,s)、5.94(2H,s)、7.14(1H,s)、7.28(1H,s)、7.92(1H,s)．m/z（サーモスプレー）466(MH⁺ )．（ｂ）上記の（ａ）からのキノキサリン（276 mg、0.59ミリモル）を、２Ｍ塩酸（５mL）およびジオキサン（５mL）の混合物中で６時間、還流温度に加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、アセトン（10mL）を加えた。得られる固体を濾過して、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（254 mg、88％）、融点 295− 300℃（分解）として得た。実測値 C,46.90; H,4.83; N,14.49; C₁₉H₂₁Cl₂N₅O₃ .HCl.0.75H₂Oの必要値 C,46.74; H,4.85; N,14.34% 。実施例２６−４２表４に示す実施例26−42は、適当な４−置換ピラゾール（製造例６−23）から出発して、実施例25の方法によって製造した。実施例４３ 1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−｛〔２−（Ｎ−（1,1-ジメチルプロピル）アミノ）−エチル〕ピラゾール−１−イルメチル｝キノキサリン−2,3-ジオン塩酸塩（ａ）４−（２−クロロエチル）ピラゾール塩酸塩（250 mg、1.0 ミリモル）を、かくはんしながら０℃、窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（10mL）中の水素化ナトリウム（90mg、80％油分散液、3.0 ミリモル）の懸濁液に加えた。直ちに５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（352 mg、1.0 ミリモル）を加えて、混合物を２時間かけて10℃であたためた。混合物を、酢酸エチル（50mL）および水（50mL）の間に分配させた。有機溶液を乾燥させ(MgSO₄ )、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出）によって精製し、続いてメタノールで研和して、５−〔（２−クロロエチル）ピラゾール−１−イルメチル〕−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（254 mg、63％）を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.84(2H,t,J 6 Hz)、3.55(2H,t,J 6 Hz)、4.10(3H,s)、 4.14(3H,s)、5.93(2H,s)、7.30(1H,s)、7.35(1H,s)、7.92(1H,s)．m/z(サーモスプレー)425(MH⁺ )．（ｂ）５−〔（２−クロロエチル）ピラゾール−１−イルメチル〕−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（150 mg、0.37ミリモル）、1,1-ジメチル−１ −プロピルアミン（３mL）およびエタノール（５mL）の混合物を、密閉容器中で７時間 105℃に加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（75mL）中に溶解させた。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次に酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン勾配、で溶出）によって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−｛〔２ −（Ｎ−（1,1-ジメチルプロピル）アミノ）エチル〕−ピラゾール−１−イルメチル｝キノキサリン（65mg、38％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)0.70(3H,t,J 6 Hz)、0.98(6H,s)、1.36(2H,q,J 6 Hz)、 2.64(4H,m)、4.10(6H,s)、5.94(2H,s)、7.19(1H,s)、7.32(1H,s)、7.93(1H,s)． m/z(サーモスプレー)452(MH⁺ )．（ｃ）上記（ｂ）からの生成物（61mg、0.13ミリモル）、２Ｍ塩酸（５mL）およびジオキサン（５mL）の混合物を、５時間還流温度に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、アセトン（50mL）で希釈し、濾過した。固体を真空下で乾燥させて、標題化合物をオフ−ホワイトの固体（47mg、72％）、融点＞226℃（ガラスを形成）として得た。実測値：C,45.39; H,5.15; N,13.99．C₁₉H₂₃Cl₂N₅O₂.2HCl.0.7 5H₂Oの必要値 C,45.26; H,4.80; N,13.89％．¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)0.86(3H,t,J 6 Hz)、1.20(6H,s)、1.42(2H,q,J 6 Hz) 、2.75(2H,m)、2.97(2H,m)、5.66(2H,s)、7.36(1H,s)、7.42(1H,s)、7.63(1H,s) 、8.42(1H,br s)、11.70(1H,br s)、12.10(1H,br，s)．m/z(サーモスプレー)425 (MH⁺ ) 実施例４４ 1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−〔５−（N,N-ジメチルアミノメチル）−1,2, 3-ベンゾトリアゾール−１−イルメチル〕キノキサリン−2,3-ジオン 6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔５−（N,N-ジメチルアミノメチル）− 1,2,3-ベンゾトリアゾール−１−イルメチル〕キノキサリン（製造例24、110 mg 、0.25ミリモル）、２Ｍ塩酸（10mL）およびジオキサン（10mL）の混合物を、5. 5時間還流温度に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、アセトン（10mL）で希釈し、そして濾過した。固体を真空下で乾燥させて、標題化合物をオフ−ホワイトの固体（97mg、94％）、融点 282℃、として得た。実測値：C,45.57; H,4.00; N,17.67．C₁₈H₁₆Cl₂N₆O₂ HCl.H₂Oの必要値 C,45.64 ; H,4.04; N,17.74%．実施例４５−５１表５に示す実施例45−51は、相当する５−ヘテロサイクリルメチルキノキサリン誘導体（製造例26−32）を用いて、実施例１（ｂ）の方法によって製造した。合成中間体の製造例製造例１：５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（400mL）中の2,4,5-トリクロロニトロベンゼン（103g、0.46モル）およびクロロ酢酸ｔ−ブチル（79mL、0.55モル）の溶液を窒素下で温度を−40℃に保ちながら、乾燥テトラヒドロフラン（800mL）中のカリウムｔ−ブトキシド（128g、1.14モル）の溶液にかくはんしながら30分かけて滴加した。この添加が完了した後、得られる暗青色溶液をさらに30分間かくはんした。混合物を、0.5 Ｍ塩酸（２Ｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（2.5 Ｌおよび１Ｌ）中に抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、そしてシリカゲル（70−200 μ、200g）上に蒸発させた。このシリカゲルを、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（800g）の上部に加えて、生成物を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶出させた。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させると黄色固体が得られ、これをヘキサンで研和すると、（２−ニトロ−3,5,6-トリクロロフェニル）酢酸ｔ−ブチル（91.8ｇ、59％）が白色固体として得られた。実測値C,42.32; H,3.50; N,4.03 C₁₂H₁₂Cl₃NO₄ の必要値 C,42.32; H,3.55; N, 4.11%． ¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.42(9H,s)、3.73(2H,s)、7.60(1H,s)．m/z(サーモスプレー)357(MNH₄ ⁺ )．（ｂ）２−メトキシエタノール(360mL)中の（２−ニトロ−3,5,6-トリクロロフェニル）酢酸ｔ−ブチル（123g、0.361 モル）および飽和アンモニア水（300mL ）の混合物を、オートクレーブ中で72時間 150℃に加熱した。得られた粘稠な黒色混合物を、水（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、アーボセル（Arbo c-el）濾過助剤を通して濾過した。暗赤色の濾液を分離して、水性層を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、そしてシリカゲル（70−200 μ、200g）上に蒸発させた。このシリカゲルを、シリカゲル（40−60μ、800g）を含むクロマトグラフィーカラムの上部に加えた。ヘキサン／酢酸エチル（98：２−92：８）で溶出させると、３ −アミノ−5,6-ジクロロ−２−ニトロトルエン（EP-A-0385850）が明かるいオレンジ色の固体(39.7g)として得られたが、このものは５−アミノ−3,6-ジクロロ −２−ニトロトルエン（14％）で汚染されていた。この混合物を、さらに精製することなしに次の段階にすすめた。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.48(3H,s)、4.80(2H,s)、6.82(1H,s)．（ｃ）水（１Ｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（94ｇ、0.54モル）の溶液を、室温で、かくはんしたメタノール（１Ｌ）中の３−アミノ−5,6-ジクロロ−２−ニトロトルエン（39.7ｇ、0.18モル）および重炭酸カリウム（94ｇ、0.94ミリモル）の溶液に添加した。30分後に、この混合物を減圧下で濃縮し、得られた懸濁液を酢酸エチル（全部で 700mL）で抽出した。これらの抽出物を乾燥させ(MgSO₄) 、減圧下で濃縮して、2,3-ジアミノ−5,6-ジクロロトルエン（26.1ｇ、２段階を通して38％）を褐色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.28(3H,s)、3.36(2H,br s)、3.42(2H,br s)、6.72(1H, s)．（ｄ）塩酸(４Ｍ、900mL)中の2,3-ジアミノ−5,6-ジクロロトルエン（21.6ｇ、0 .137 モル）およびシュウ酸（18.45g、0.206 モル）の混合物を、６時間還流温度に加熱し、冷却して濾過した。暗褐色の固体をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、そして追加のエーテルで洗浄して、1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５ −メチル−キノキサリン−2,3-ジオン（22.06g、66％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，DMSO)2.40(3H,s)、7.14(1H,s)、11.37(1H,s)、11.94(1H,s)．（ｅ）1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−メチルキノキサリン−2,3-ジオン（22 .06g、90ミリモル）、塩化チオニル（300 mL）およびジメチルホルムアミド（１ mL）の混合物を、３時間還流温度に加熱し、冷却して、ゆっくり氷水中に注いだ。得られた暗黄色の沈殿を濾過すると、５−メチル−2,3,6,7-テトラクロロ−キノキサリン（24.42g、96％）が得られた。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.85(3H,s)、8.02(1H,s)。（ｆ）ナトリウムメトキシドの溶液（38mL、メタノール中の25％溶液、175 ミリモル）を、20℃で10分かけて、乾燥テトラヒドロフラン（200 mL）中の５−メチル−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン（21ｇ、74ミリモル）の溶液に加えた。穏やかな発熱反応が起こり、続いて沈殿が形成された。１時間後に混合物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)そして減圧下で濃縮して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−メチルキノキサリン（20.3ｇ、 100 ％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.75(3H,s)、4.15(3H,s)、4.18(3H,s)、7.78(1H,s)．m/ z（サーモスプレー）273(MH⁺ )．（ｇ）6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−メチルキノキサリン（22.0ｇ、80.5 ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（17.2ｇ、96.6ミリモル）およびα，α ′−アゾイソブチロニトリル（1.3g、8.0 ミリモル）の混合物を、500W太陽灯からの照射下で４時間、1,1,1-トリクロロエタン(400mL)中で還流温度に加熱した。この混合物を冷却し、シリカゲル（50ｇ、60−230 μ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムの上部に加え、生成物をヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶出させた。生成物をヘキサンで研和して、５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（25.3ｇ、 87％）を綿毛状の白色固体として得た。実測値：C,37.72; H,2.40; N,7.40; C₁₁H₉BrCl₂N₂O₂ の必要値 C,37.53; H,2.5 8; N,7.96%．¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.15(3H,s)、4.22(3H,s)、5.20(2H,s)、7.89(1H,s)．製造例２：6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）キノキサリン（ａ）1,4-ジヒドロ−6,7-ジクロロ−５−ニトロキノキサリン−2,3-ジオン（WO 94/00124）（84g、0.34モル）、塩化チオニル(840mL)およびジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物を、３時間還流温度に加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(300mL)を加えて、減圧下で除去し、続いて石油エーテル（沸点100− 120 ℃）を加えて減圧下で除去した。固体残留物を、熱石油エーテル（沸点100 −120 ℃）から再結晶させて、５−ニトロ−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン（78ｇ、73％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)8.6(1H,s)．（ｂ）塩化スズ（II）二水和物（346.3g、1.54モル）を、酢酸エチル（1.8L）中の上記（ａ）からの生成物（96.2ｇ、0.31モル）の溶液に加えた。この混合物を、４時間加熱して還流させ、冷却し、そして用心して過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。この混合物を、セライト（Celite）を通して濾過し、酢酸エチルで充分に洗浄した。フィルターケークを追加の酢酸エチルで冷浸して固体物質を濾過した。合わせた酢酸エチル溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、５−アミノ−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン（73.4ｇ、84％）を黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)5.45(2H,br s)、7.47(1H,s)．m/z(サーモスプレー)385( MH⁺ )．（ｃ）ナトリウムメトキシドの溶液（25％メタノール溶液、274mL 、1.28モル）を、乾燥メタノール（１Ｌ）中の５−アミノ−2,3,6,7-テトラクロロキノキサリン（72.4ｇ、0.256 モル）の懸濁液に加えて、得られた混合物を、30分間還流温度に加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を水および酢酸エチル（全体で８Ｌ）の間に分配させた。有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、メタノールで研和し、続いてジクロロメタン（２Ｌ）に溶解させ濾過することによって精製した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体（55 .0ｇ、79％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.13(3H,s)、4.14(3H,s)、5.07(2H,br s)、7.26(1H,s) ．m/z(サーモスプレー)274(MH⁺ )．（ｄ）５−アミノ−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（上記（ｃ）から）（38.12g、0.14モル）を、アセトン（２Ｌ）に溶解させて、０℃に冷却した。機械的かくはん機を使用してかくはんしている間に、この溶液を、混合物の温度を０℃に保持しながら最初に２Ｍ塩酸（396mL、0.79モル）で処理し、次に１Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（208mL、0.208 モル）を滴加して処理した。この添加が完了した後、混合物を15分間かくはんし、次に温度を５℃より低く保ちながら５Ｍ沃化カリウム水溶液（278mL 、1.39モル）で処理した。次にこの混合物を 30分かけて10℃まであたためた。アセトンを減圧下で除去し、残留物を水および酢酸エチル（全体で４Ｌ）の間に分配させた。有機溶液を、10％重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエンで溶出させる）により精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−ヨード−キノキサリン（16 .9ｇ、32％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.17(3H,s)、4.24(3H,s)、7.91(1H,s)．（ｅ）乾燥ジメチルホルムアミド（100mL ）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ −５−ヨードキノキサリン（3.0g、7.8 ミリモル）、トリブチルビニルスタンナン（4.94ｇ、15.6ミリモル）、塩化リチウム（991 mg、23.4ミリモル）および塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）（600 mg、1.56ミリモル）の混合物を、1.5 時間 100℃に加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエンで溶出させる）によって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−エテニル− キノキサリン（1.76ｇ、79％）を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.11(3H,s)、4.14(3H,s)、5.84(1H,d,J12 Hz)、6.33(1H ,d,J 18 Hz)、7.18(1H,dd,J 12 および18 Hz)、7.77(1H,s)．m/z（サーモスプレー）285(MH⁺ )．（ｆ）オゾンおよび酸素の混合物を、−60℃でかくはんしたクロロホルム(200mL )中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−エテニルキノキサリン（1.76ｇ、6.2 ミリモル）の溶液中で、青い色が消えるまで静かに泡立たせた。この溶液を窒素でパージし、次にトリフェニルホスフィン（3.23ｇ、12.3ミリモル）を加えた。この混合物を放置して室温まであたため、さらに16時間かくはんした。クロロホルムを減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエンで溶出させる）によって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−ホルミルキノキサリン（1.60ｇ、90％）を綿毛状の白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.16(6H,s)、8.08(1H,s)、11.06(1H,s)．m/z(サーモスプレー)287(MH⁺ )．（ｇ）臭化メチルマグネシウム（2.3 mL 、ジ−ｎ−ブチルエーテル中１Ｍ、2.3 ミリモル）を窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（30mL）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−ホルミルキノキサリン（600 mg、2.09ミリモル）の懸濁液に添加した。30分後に、飽和塩化アンモニウム（20mL）を加え生成物を酢酸エチル（２×30mL）中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）キノキサリン（577 mg，91％）をクリーム色の固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.68(3H,d,J 7 Hz)、4.15(6H,s)、5.63(1H,dg,J 7および11 Hz)、5.95(1H,d,J 11 Hz)、7.84(1H,s)．m/z(サーモスプレー)303(MH⁺)．製造例３：５−クロロメチル−2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチルキノキサリン（ａ）硫酸銀（103g、0.33モル）を、２分かけて50℃で、かくはんしたエタノール（1500mL）中の4,5-ジメチル−２−ニトロアニリン（50.0ｇ、0.30モル）の懸濁液に加えた。沃素（84.0ｇ、0.33モル）を数部に分けて添加して、得られた混合物を20℃で30分間かくはんした。この混合物を濾過し、フィルターケークをエタノール（１Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）で完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(500mL)に再溶解させて、10％メタ重亜硫酸−ナトリウム水溶液(２×500mL)およびブライン(250mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、4,5-ジメチル−６−ヨード−２−ニトロアニリン（82.1ｇ、93％）をオレンジ色の固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.32(3H,s)、2.51(3H,s)、6.75(2H,br s)、7.97(1H,s) ．m/z(サーモスプレー)310(MNH₄ ⁺ )．（ｂ）テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、300mL)中の4,5-ジメチル−６ −ヨード−２−ニトロアニリン（17.52g、60ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（1.75ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（11.5mL、66ミリモル）の混合物を、オートクレーブ中一酸化炭素雰囲気下（10 0psi、6.7気圧）で８時間 100℃に加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタン(150mL)および水(150mL)の間に分配させた。水性層をジクロロメタン(２×150mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO₄) 、減圧下で濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（９；１）、次に（３：１）そして最後にヘキサン：ジクロロメタン（１：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−5,6-ジメチル−３−ニトロ安息香酸メチル（12.94g、96％）をオレンジ色の固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.23(3H,s)、2.29(3H,s)、3.97(3H,s)、7.00(2H,br s) 、8.05(1H,s)．m/z(サーモスプレー)225(MH⁺ )．（ｃ）ジクロロメタン(525mL)中の２−アミノ−5,6-ジメチル−３−ニトロ−安息香酸メチル（11.78g、52.5ミリモル）の溶液を、50psi（3.3気圧）、50℃で16 時間、10％木炭上のパラジウム（1.2g）上で水素化した。もう一部の触媒（1.2g ）を加えて、さらに16時間水素化を進行させた。この混合物を、アーボセル(Arb o-cel)濾過助剤を通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールを用いた勾配溶出）によって精製して、2,3-ジアミノ−5,6-ジメチル安息香酸メチル（8.36ｇ、82％）をオレンジ色の油として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.14(3H,s)、2.18(3H,s)、3.24(2H,br s)、3.90(3H,s) 、4.20(2H,br s)、6.60(1H,s)．m/z(サーモスプレー)195(MH⁺ )．（ｄ）2,3-ジアミノ−5,6-ジメチル安息香酸メチル（8.33ｇ、42.9ミリモル）、シュウ酸（5.4g、60.0ミリモル）、および４Ｍ塩酸(400mL)の混合物を、窒素下で４時間還流温度に加熱した。冷却後に、形成された固体を濾過して、水で洗浄し、真空乾燥させて、1,4-ジヒドロ−6,7-ジメトキシ−５−（メトキシカルボニル）キノキサリン−2,3-ジオン（10.03g、94％）をクリーム色の固体、融点＞30 0 ℃、として得た。実測値：C,58.03; H,4.73; N,11.02; C₁₂H₁₂N₂O₄の必要値 C,58.06; H,4.87; N,11.29%．¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)2.10(3H,s)、2.20(3H,s)、3.89(3H,s)、7.00(1H,s)、 11.32(1H,br s)、11.90(1H,br s)．（ｅ）1,4-ジヒドロ−6,7-ジメトキシ−５−（メトキシカルボニル）キノキサリン（10.0ｇ、40.3ミリモル）、塩化チオニル(100mL)およびジメチルホルムアミド（１mL）の混合物を、窒素下で６時間還流温度に加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させる）によって精製して、2,3-ジクロロ−6,7-ジメチル −５−（メトキシカルボニル）キノキサリン（9.8g、85％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.44(3H,s)、2.52(3H,s)、4.05(3H,s)、7.82(1H,s)．m/ z（サーモスプレー）285(MH⁺ )．（ｆ）水素化ナトリウム（2.2g、80％油中分散液、73.4ミリモル）を、数部に分けて窒素下20℃で、かくはんした乾燥メタノール(300mL)中の2,3-ジクロロ−6,7 -ジメチル−５−（メトキシカルボニル）キノキサリン（9.8g、34.4ミリモル）の溶液に加えた。16時間後に、溶媒を減圧下で除去して、残留物をジクロロメタンおよび水の間に分配させた。有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチル−５−（メトキシカルボニル）キノキサリン（ 8.6g、91％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.34(3H,s)、2.40(3H,s)、4.02(3H,s)、4.07(3H,s)、4. 11(3H,s)、7.60(1H,s)．m/z(サーモスプレー)277(MH⁺ )．（ｇ）ジイソブチルアルミニウムヒドリド（19.9mL、ジクロロメタン中１Ｍ、19 .9ミリモル）を、窒素下、−90℃で、かくはんした乾燥ジクロロメタン（300mL ）中の2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチル−５−（メトキシカルボニル）キノキサリン（5.0g、18.1ミリモル）の溶液に30分かけて滴加した。１時間後に、もう一部のジイソブチルアルミニウムヒドリド（19.9mL）を加え、混合物をさらに1.5 時間かくはんした。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えて、混合物を放置して室温まであたためた。混合物を、アーボセル(Arbocel)濾過助剤を通して濾過し、濾液をジクロロメタンで完全に洗浄した。水性層を分離して、２部のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2,3-ジメトキシ −6,7-ジメチル−５−ヒドロキシメチル−キノキサリン（1.25ｇ、28％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.56(6H,s)、3.57(1H,br s)、4.14(6H,s)、5.23(2H,s) 、7.55(1H,s)．m/z(サーモスプレー)249(MH⁺ )．（ｈ）塩化チオニル（0.44mL、6.0 ミリモル）を、窒素下５℃で、トルエン（30 mL）およびピリジン（0.81mL、10.0ミリモル）中の2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチル−５−ヒドロキシメチルキノキサリン（0.50ｇ、2.0 ミリモル）の溶液に滴加した。20分後に、水（20mL）を加えて、水性層を、酢酸エチル（２×20mL）で抽出した。合わせた有機溶液を２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出する）によって残留物を精製して、５−（クロロメチル）−2,3-ジメトキシ−6,7-ジメチルキノキサリン（0.18ｇ、34％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.45(3H,s)、2.50(3H,s)、4.15(3H,s)、4.19(3H,s)、5. 31(2H,s)、7.60(1H,s)．m/z(サーモスプレー)267(MH⁺ )．製造例４：５−（１−ブロモエチル）−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン四臭化炭素（832 mg、2.51ミリモル）を、20℃で乾燥ジクロロメタン（20mL）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−キノキサリン（380 mg、1.25ミリモル）（製造例２）およびトリフェニルホスフィン（658m g、2.51ミリモル）の溶液に数部に分けて加えた。この混合物を48時間かくはんして、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物（362 mg、70 ％）が白色固体として得られた。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)回転異性体が明白：2.26(3H,d,J 7 Hz、CH₃ 少(minor) 回転異性体)、2.42(3H,d,J 7 Hz,CH₃ 主(major)回転異性体)、4.16(3H,s,CH₃O，両回転異性体)、4.23(3H,s,CH₃O，少．回転異性体)、4.26(3H,s,CH₃O,主回転異性体)、6.17(1H,q,J 7 Hz,CHCH₃，主回転異性体)、6.97(1H,q,J 7 Hz,CHCH₃,少回転異性体)、7.91(1H,s,芳香族 H 両回転異性体)．m/z(サーモスプレー)366(M H⁺ )．製造例５：５−（１−ブロモプロピル）−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（ａ）臭化エチルマグネシウム（9.08ml、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、窒素下室温で、乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ− ５−ホルミルキノキサリン（3.91ｇ、13.62 ミリモル）（製造例２）の懸濁液に加えた。30分後に、飽和塩化ナトリウム（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル( ２×100mL)中に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させる）によって精製して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）キノキサリン（1.86ｇ、43％）を淡黄色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.05(3H,t,J 7 Hz)、1.99(2H,m)、4.11(3H,s)、4.12 (3H,s)、5.40(1H,m)、5.65(1H,d,J 11 Hz)、7.81(1H,s)．（ｂ）6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−（１−ヒドロキシプロピル）キノキサリンを、製造例４の方法に従って、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理して、標題化合物（46％収率）を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)回転異性体が明白：0.96(3H,t,J 7 Hz,CH₃ 両回転異性体)、2.60(2H,m,CH₂ 少回転異性体)、2.80(2H,m,CH₂ 主回転異性体)、4.13(3H,s ，CH₃O,両回転異性体)、4.18(3H,s,CH₃O，少回転異性体)、4.20(3H,s,CH₃O，主回転異性体)、5.87(1H,t,J 7 Hz,CH 主回転異性体)、6.68(1H,t,J 7 Hz,CH少回転異性体)、7.87(1H,s,芳香族 H 両回転異性体)．m/z（サーモスプレー）379(M H⁺ )．製造例６：４−〔３−（４−モルホリニル）プロピル〕ピラゾール塩酸塩４−（３−クロロプロピル）ピラゾール塩酸塩〔アール・ジー・ジョーンズ(R .G.Jones)、エム・ジェイ・マン（M.J.Mann）、J.Amer．Chem．Soc.,(1953)，75 ，4048-4052 〕（1.80ｇ、10ミリモル）、モルホリン(6mL)およびエタノール(9m L)の混合物を、密閉容器内で18時間 105℃に加熱した。冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、トルエンで処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、エタノール（10mL）に溶解させ、20℃でジエチルエーテル中の塩化水素の溶液（１Ｍ）（20mL）で処理した。形成された固体を濾過して、真空乾燥させると、標題化合物（1.91ｇ，70％）が淡黄茶色の固体として得られた。実測値：C,44.17; H,6.97; N,15.05．C₁₀H₁₇N₃O．2HCl．0.25H₂Oの必要値 C,44 .05; H,7.21; N,15.41％．¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)1.98(2H,m)、2.40(2H,m)、3.00(4H,m)、3.40(2H,m)、 3.80(4H,m)、7.60(2H,m)、11.20(1H,s).m/z(サーモスプレー)196(MH⁺ )．製造例７−２３：下の表５の化合物を、適宜、モルホリンの代りに適当なアミンを、そして４−（３−クロロプロピル）ピラゾール塩酸塩の代りに４−（２−クロロエチル）ピラゾール塩酸塩〔アール・ジー・ジョーンズ(R.G.Jones)、エム・ジェイ・マン（M.J.Mann）、J．Amer．Chem．Soc.,(1953)，75，4048-4052 〕を使用して、製造例６の方法によって製造した。製造例２４：6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔５−（N,N-ジメチルアミノメチル）−1,2,3-ベンゾトリアゾール−１−イル〕キノキサリン（ａ）５−クロロメチル−１Ｈ−1,2,3-ベンゾトリアゾール（Synth．Commun.,( 1993)，23，2019）（1.34ｇ、8.0 ミリモル）およびジメチルアミン（33％エタノール溶液、10mL）の混合物を、オートクレーブ内で12時間 100℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させた。酢酸エチルを用いる連続抽出を行ない、得られた生成物の溶液を乾燥させ(MgSO₄ )、減圧下で濃縮すると、５−（N,N-ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−1,2,3-ベンゾトリアゾール（890 mg、63％）が褐色の吸湿性ガム状物として得られた。¹ H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)2.68(6H,s)、4.44(2H,s)、7.65(1H,br s)、7.96(1H,b r s)、8.15(1H，br s)、10.77(1H,br s)．m/z（サーモスプレー）177(MH⁺ )．（ｂ）５−（N,N-ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−1,2,3-ベンゾトリアゾール塩酸塩（383 mg、1.8 ミリモル）を、室温で、乾燥ジメチルホルムアミド（20mL）中の水素化ナトリウム（108 mg、80％油中分散液、3.6 ミリモル）の懸濁液に加えて、15分間かくはんした。混合物を−30℃まで冷却し、５−ブロモメチル−6, 7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例１、528 mg、1.5 ミリモル）を加え、混合物を−30℃で１時間かくはんしてから、ゆっくり０℃まであたためた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）を加え、続いて水（50mL）を加えた。生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノールで勾配溶出）によって精製して、6,7-ジクロロ− 2,3-ジメトキシ−５−〔５−（N,N-ジメチルアミノメチル）−1,2,3-ベンゾトリアゾール−１−イル〕メチルキノキサリン（135 mg，28％）、Rf＝0.4(シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝４：１)を最もゆっくり溶出した生成物異性体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)2.23(6H,s)、3.52(2H,s)、4.05(3H,s)、4.13(3H,s)、6. 47(2H,s)、7.33(1H,d,J 8 Hz)、7.39(1H,d,J 8 Hz)、7.86(1H,s)、7.97(1H, s)．m/z(サーモスプレー)447(MH⁺ )．生成物の構造は、回転フレームオーバーハウザー強調分光法(Rotating Frame Ov erhauser Enhancement Spectroscopy)によって５−ジメチルアミノメチルベンゾトリアゾール異性体として確認された。製造例２５：6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔（４−ホルミル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（25mL）中の５−ブロモメチル−6,7-ジクロロ− 2,3-ジメトキシキノキサリン（製造例１、2.11ｇ、6.00ミリモル）、1,2,3-トリアゾール−４−カルボン酸メチル(J．Org．Chem.，(1976)，41，1041)(1.07g、8 .4 ミリモル)および無水炭酸カリウム（1.66ｇ、12ミリモル）の混合物を、18時間還流温度に加熱し、冷却し、水中に注ぎ、そして固体を濾過した。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタンで勾配溶出）によって精製すると、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔（４−メトキシカルボニル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン（1.278g、54％）、 Rf＝0.3（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を、３つの生成物異性体のうちの最もゆっくり溶出したものとして得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)3.90(3H,s)、4.11(3H,s)、4.15(3H,s)、6.29(2H,s)、7. 93(1H,s)、8.00(1H,s)．m/z(サーモスプレー)398(MH⁺ )．（ｂ）ジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、９mL 、９ミリモル）を、窒素下、−78℃で、かくはんした6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５〔（４−メトキシカルボニル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン（1.087g、2.73ミリモル）の懸濁液に滴加した。2.25時間後に、メタノール（５mL）を加え、続いて５分後に飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL ）を加えた。混合物を室温まであたためて、アーボセル(Arbocel)濾過助剤を通して濾過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔（４− ホルミル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン(981 mg，98 ％)を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)4.13(3H,s)、4.15(3H,s)、6.30(2H,s)、7.99(1H,s)、 8.0(1H,s)、10.08(1H,s).m/z（サーモスプレー）370(MH⁺ )．製造例２６：５−〔（４−ｎ−ブチルアミノメチル−1,2,3-トリアゾール−１− イル）−メチル〕−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリン乾燥ジクロロメタン（10mL）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔４− ホルミル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン（製造例25、 250 mg、0.68ミリモル）、ｎ−ブチルアミン（200 μＬ、2.04ミリモル）および無水硫酸マグネシウム（270 mg）の混合物を、20℃で24時間かくはんした。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、乾燥エタノール（50mL）中に懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム（39mg、1.02ミリモル）を加え、混合物を20℃で30分間かくはんした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO₄)、減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールで勾配溶出）により精製して、標題化合物（152 mg、53％）を得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)0.87(3H,t,J 7 Hz)、1.29(2H,m)、1.45(2H,m)、1.92(1H ,br s)、2.63(2H,t，J 7 Hz)、3.84(2H,s)、4.15(6H,s)、6.22(2H,s)、7.39(1H, s)、7.95(1H,s)．製造例27：５−〔（４−ｔ−ブチルアミノメチル−1,2,3-トリアゾール−１−イル〕メチル〕−6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシキノキサリンを、ｎ−ブチルアミンの代りにｔ−ブチルアミンを用いて、製造例26の方法によって製造し、この標題化合物を白色固体（46％）として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.13(9H,s)、3.60(2H,s)、4.15(3H,s)、4.16(3H,s)、6. 22(2H,s)、7.40(1H,s)、7.97(1H,s)．m/z(サーモスプレー)425(MH⁺ )．製造例28：6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−｛〔４−（１−ピペリジニル− メチル）−1,2,3-トリアゾール−１−イル〕メチル｝キノキサリン水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（131 mg、0.62ミリモル）を、室温でかくはんしながら、乾燥テトラヒドロフラン（３mL）中の6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５−〔４−ホルミル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕キノキサリン（製造例25、250 mg、0.41ミリモル）、ピペリジン（49μＬ、0.49ミリモル）および酢酸（24μＬ、0.41ミリモル）の溶液に加えた。２時間後に、この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールで勾配溶出）により精製して、標題化合物（132 mg 、74％）を白色固体として得た。¹ H NMR(300 MHz，CDCl₃)1.41(2H,m)、1.55(4H,m)、2.42(4H,m)、3.57(2H,s)、4. 14(6H,s)、6.19(2H,s)、7.42(1H,s)、7.97(1H,s)．m/z(サーモスプレー)439(MH⁺ )．製造例29−32：下記の表６に示す化合物を、6,7-ジクロロ−2,3-ジメトキシ−５ −〔４−ホルミル−1,2,3-トリアゾール−１−イル）メチル〕−キノキサリン（製造例25）およびピペリジンの代りの適当なアミンを使用して、製造例28の方法によって製造した。

【手続補正書】【提出日】１９９７年３月１３日【補正内容】 (1)請求の範囲を次のとおり補正する。『１．式：− 〔式中、R¹およびR²は、各々別個にCl，Br，CH₃，CH₂CH₃ または CF₃であり； R³はH，CH₃またはCH₂CH₃であり；そしてＸは、４個までの窒素原子を含有し、窒素原子により結合している５−員複素環基であって、この基は場合によりC₁−C₆アルキルまたは(CH₂)_nNR⁴R⁵（ここでｎは、１から５までの整数であり、R⁴およびR⁵は各々別個にＨ，C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキルまたは、フェニルまたはピリジルによって置換されたC₁−C₄アルキルであるか、またはR⁴およびR⁵は結合して、これらが結合している窒素原子とともにピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−（C₁−C₄アルキル）ピペラジン，モルホリンまたはアゼピン基を形成する）によって置換されていてもよいか、またはＸがトリアゾリルであるときはこの基は場合によりベンゾ縮合していてもよい〕を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩。２．R¹およびR²がともにClである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．R³がCH₂CH₃である、請求の範囲第１項または請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｘが1,2,3-トアリゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イルまたは1,2,4-トリアゾール−４−イルである、請求の範囲第１ないし３項のいずれか１項に記載の化合物。５．式（II）の化合物を式ＸＨの化合物と反応させ、続いて得られる式（III ）の生成物を下記の反応工程：− （式中R¹，R²，R³およびＸは、請求の範囲第１項で定義した通りであり、そして hal は塩素または臭素である）に従って酸加水分解することより成る、請求の範囲第１項に定義した通りの式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬剤組成物。７．急性神経変性疾患および慢性神経学的疾患の治療において薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩。』 (2)明細書第１頁下３行〜第３頁第２１行の「さらに−−−ができる。」を次のとおり補正する。『さらに、NMDA拮抗物質は、鎮痙および不安解消（anxiolytic）活性を有することが示され、このためてんかんおよび不安を治療するために使用することができる。NMDA拮抗物質は身体的に依存する動物からアルコール禁断症状の効果を弱めることができ[ケイ・エイ・グラント(K.A.Grant)外 J.Pharm，Exp．Ther．(199 2),260，1017〕、そしてこの結果NMDA拮抗物質はアルコール嗜癖および痛みの治療に有用であろう。 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン−2,4-ジオンの種々の誘導体がNMDA（グリシン部位）レセプタ拮抗物質として記載され（EP-A-0459561およびEP-A-0481676参照）、一方 WO 91/013878 および JO 3220124 は、1,4-ジヒドロキノキサリン−2, 3-ジオン類をグルタミン酸拮抗物質として記載している。WO 94/00124 には、グリシン結合部位に対する高親和性を有し、発作および関連疾患を治療するために有用な、1,4-ジヒドロキノキサリン−2,3-ジオン類が記載されている。 EP-A-0377112およびEP-A-0572852には CNS活性を有する種々のキノキサリン− 2,3-ジオン類が記載されており、一方EP-A-0260744にはアンドロゲン性ホルモン障害を治療するのに有用な１Ｈ−イミダゾール−１−イル−メチル−ベンズイミダゾール誘導体が記載されている。ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abst- racts)、第184281号、117(19)，1992 には、多数のキノキサリン誘導体の構造と活性の関係およびそのNMDA阻害の生理学的含意が記載されている。本発明の化合物は、非常に強力なNMDA（グリシン部位）レセプタの拮抗物質であるばかりでなく、また非常に選択性が高くてAMPAレセプタに対する親和性をほとんどまたは全くもたない。こうして本発明は、式−：〔式中、R¹およびR²は、各々別個にCl，Br，CH₃，CH₂CH₃ または CF₃であり； R₃はH，CH₃またはCH₂CH₃であり；そしてＸは、４個までの窒素原子を含有し、窒素原子によって結合している５− 員複素環基であって、この基は場合によりC₁−C₆アルキルまたは(CH₂)_nNR⁴R⁵（ここでｎは１から５までの整数であり、R⁴およびR⁵は各々別個にＨ，C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキルまたは、フェニルまたはピリジルによって置換されたC₁−C₄アルキルであるか、またはR⁴およびR⁵は結合して、これらが結合している窒素原子とともにピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−（C₁−C₄）−アルキル）ピペラジン，モルホリンまたはアゼピン基を形成する）によって置換されていてもよいか、またはＸがトリアゾリルであるときはこの基は場合によりベンゾ縮合していてもよい〕を有する化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩を提供する。上記定義中、３個以上の炭素原子を含むアルキル基はすべて直鎖または分枝鎖であることができる。複素環基Ｘの特定の例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリルおよびベンゾトリアゾリルがあり、これらは各々場合により上に定義したように置換されていてもよい。酸性または塩基性の基を含む本発明の化合物は、酸または塩基付加塩を形成することができ、そしてこれらの塩は、薬学的に受容できるときは本発明の範囲内である。いくつかの場合には、本化合物は互変異性体として存在することができ、このような互変異性体はすべて、分離されていてもいなくても本発明の範囲内に含まれる。さらに、不斉中心を含む化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができ、本発明は、異性体の混合物と同様に、分離された個々の異性体を包含する。好ましい化合物においては、R¹およびR²はともにClであり、そしてR³は好ましくはCH₂CH₃である。Ｘは好ましくは、1,2,3-トリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、または1,2,4-トリアゾール−４−イルである。特定の好ましい化合物は、6,7-ジクロロ−1,4-ジヒドロ−５−〔１−（1,2,4-トリアゾール−４−イル）−プロプ−１−イル〕キノキサリン−2,3-ジオンである。式（Ｉ）の化合物は、相当する2,3-ジメトキシ−キノキサリン誘導体から下記の経路（ここでhal は塩素または臭素である）によって製造することができる。』 (3)明細書第１４頁を次のとおり補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 ＡＡＹ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/535 ＡＡＹＣ０７Ｄ 401/14 ２３１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２３１ 403/06 ２３１ 9159−4Ｃ 403/06 ２３１２３５ 9159−4Ｃ２３５２４１ 9159−4Ｃ２４１２５７ 9159−4Ｃ２５７ (72)発明者ストビー，アランイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ブル，デーヴィッド・ジョンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者カー，クリストファー・リーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者フレイ，マイケル・ジョナサンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式：− 〔式中、R¹およびR²は、各々別個にF，Cl，Br，CH₃，CH₂CH₃または CF₃であり； R³はH，CH₃またはCH₂CH₃であり；そしてＸは、４個までの窒素原子を含有し、窒素原子により結合している５−員複素環基であって、この基は場合により、ベンゾ縮合し、そして／またはC₁−C₆ アルキルまたは(CH₂)_nNR⁴R⁵ （ここでｎは、１から５までの整数であり、そして R⁴およびR⁵は、各々別個にＨ，C₁−C₆アルキル、C₃−C₆シクロアルキルまたは、フェニルまたはピリジルによって置換されたC₁−C₄アルキルであるか、またはR⁴ およびR⁵は結合して、これらが結合している窒素原子とともにピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−（C₁−C₄アルキル）ピペラジン，モルホリンまたはアゼピン基を形成する）によって置換されていてもよい〕を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩。２．R¹およびR²がともにClである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．R³がCH₂CH₃である、請求の範囲第１項または請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｘが1,2,3-トアリゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イルまたは1,2,4-トリアゾール−４−イルである、請求の範囲第１ないし３項のいずれか１項に記載の化合物。５．式（II）の化合物を式ＸＨの化合物と反応させ、続いて得られる式（III ）の生成物を下記の反応工程：− （式中R¹，R²，R³およびＸは、請求の範囲第１項で定義した通りであり、そして hal は塩素または臭素である）に従って酸加水分解することより成る、請求の範囲第１項に定義した通りの式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。６．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤー、より成る薬剤組成物。７．急性神経変性疾患および慢性神経学的疾患の治療において薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩。