ES3036076T3

ES3036076T3 - Pharmaceutical composition for prevention and/or treatment of atopic dermatitis containing il-31 antagonist as active ingredient

Info

Publication number: ES3036076T3
Application number: ES16780054T
Authority: ES
Inventors: Akihisa Kaneko; Yuki Iwayanagi; Hidetomo Kitamura; Yoshinobu Higuchi; Hiroaki Matsushita; Ryosuke Mihara; Yumi Yamamoto; Tomohisa Saito; Keiko Hirokawa
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2016-04-13
Publication date: 2025-09-12
Anticipated expiration: 2036-04-13
Also published as: KR102514173B1; TW202515609A; AU2016248786A1; JP2023134842A; RU2749512C2; AU2022201346B2; TWI738648B; BR112017022101A2; KR20210145295A; CN107614016A; TW201642905A; CN107614016B; TWI826814B; TW202146048A; WO2016167263A1; NO2025047I1; KR102886159B1; FIC20250033I1; JP2021105051A; RU2017138551A3

Abstract

En una realización no limitante, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de la dermatitis atópica, conteniendo la composición farmacéutica un antagonista de IL-31 como ingrediente activo, en donde 0,1-1000 mg/cuerpo/1 día-12 semanas, preferiblemente 0,1-1000 mg/cuerpo/2 semanas, 0,1-1000 mg/cuerpo/4 semanas o 0,1-1000 mg/cuerpo/8 semanas, del antagonista de IL-31 se administra repetidamente en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto que ha contraído o está en riesgo de contraer dermatitis atópica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica que comprende antagonistas de IL-31 como principio activo

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica que comprende un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano como principio activo.

Antecedentes de la técnica

Se sabe que la dermatitis atópica se agrava fácilmente por estímulos externos tales como transpiración, arañazos, y fricción, y la supresión o el alivio del prurito ha sido el objetivo terapéutico más importante. La dermatitis atópica es una enfermedad con inflamación, erupción, o eccema de la piel, y es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por picazón (prurito). Aunque no se pretende estar limitado por la teoría, se cree que la dermatitis atópica se produce cuando un individuo con una predisposición alérgica (predisposición atópica) susceptible a enfermedades tales como asma bronquial, rinitis alérgica, y dermatitis alérgica se expone a diversos estímulos. Aunque el mecanismo de la aparición de dermatitis atópica todavía no se ha dilucidado por completo, se cree que es importante que se produzcan citocinas asociadas a Th2 (tales como IL-4, IL-13, e IL-5) y mediadores químicos (tales como histamina y serotonina) como resultado de la reticulación con IgE de receptores Fce presentes en células T, basófilos, o mastocitos activados, y la activación provocada por los mismos.

Los métodos terapéuticos para la dermatitis atópica que ya se conocen incluyen la terapia farmacológica usando esteroides, antihistamínicos, y otros fármacos, así como la terapia con PUVA que usa irradiación UVA (ultravioleta A) (documento no de patente 6). Sin embargo, los métodos terapéuticos anteriores requieren tomar una medicina o aplicar una medicina a una zona afectada varias veces al día, con el problema potencial de olvido de tomar o aplicar la medicina. Además, la terapia con ultravioleta puede requerir una visita al hospital tanto como de una o dos veces a la semana, con el problema potencial de imponer una carga al paciente de acudir al hospital.

Además, se ha notificado que el desarrollo de picazón asociado con una enfermedad tal como dermatitis atópica no se debe a la liberación de histamina y similares únicamente (documento no de patente 1). Por tanto, se ha anticipado el desarrollo de un agente terapéutico para la dermatitis atópica basándose en un nuevo mecanismo de acción.

La IL-31 (interleucina-31) es una citocina de células T. Se sabe que los síntomas similares a dermatitis que son similares al prurito o la dermatitis atópica se producen en ratones transgénicos que sobreexpresan IL-31 (documento no de patente 2). También se ha hallado que el receptor al que se une IL-31 es un heterodímero de IL-31RA (receptor A de interleucina-31) y OSMR (receptor de oncostatina M) (documento de patente 1), e IL-31 transduce señales en células a través de este receptor. Se ha notificado que la expresión de IL-31RA humano es elevada en la epidermis engrosada de pacientes con dermatitis atópica (documento no de patente 3).

Se ha notificado previamente que se intentó mejorar o mejorar satisfactoriamente la dermatitis atópica o el prurito provocado por la dermatitis atópica usando un antagonista de IL-31. Además, se han descrito anticuerpos neutralizantes de IL-31 y anticuerpos neutralizantes de IL-31RA como antagonistas de IL-31 (documentos de patente 2 a 18, documentos no de patente 7 y 8). Sin embargo, aunque existen informes de que el nivel de expresión de proteína o ARN de IL-31 está aumentado en el suero de pacientes con dermatitis atópica (documentos no de patente 4 y 5), también existe un informe de que no se observa ninguna diferencia en el nivel de expresión de IL-31 entre la piel de pacientes con dermatitis atópica y la piel de adultos sanos (documento de patente 8).

Lista de referencias

Bibliografía de patentes

Documento de patente 1: Documento WO 2004/003140

Documento de patente 2: Documento WO 2005/079566

Documento de patente 3: Documento WO 2006/063864

Documento de patente 4: Documento WO 2006/063865

Documento de patente 5: Documento WO 2009/071696

Documento de patente 6: Documento WO 2006/088855

Documento de patente 7: Documento WO 2006/088955

Documento de patente 8: Documento WO 2006/088956

Documento de patente 9: Documento WO 2007/133816

Documento de patente 10: Documento WO 2007/142325

Documento de patente 11: Documento WO 2009/072598

Documento de patente 12: Documento WO 2006/122079

Documento de patente 13: Documento WO 2007/143231

Documento de patente 14: Documento WO 2008/028192

Documento de patente 15: Documento WO 2009/072604

Documento de patente 16: Documento WO 2010/064697

Documento de patente 17: Documento WO 2014/208645

Documento de patente 18: Documento EP 2734549 A1

Bibliografía no de patentes

Documento no de patente 1: J Dermatol Sci (2001) 25, 20-28

Documento no de patente 2: Nat Immunol (2004) 5, 752-760

Documento no de patente 3: J Allergy Clin Immunol (2006) 117, 418-425

Documento no de patente 4: J Allergy Clin Immunol (2008) 122, 421-423

Documento no de patente 5: Ann Dermatol (2011) 23, 468-473

Documento no de patente 6: J Clin Med (2015) 4, 593-614

Documento no de patente 7: Br J. Dermatol. (2015) 174, 296-304

Documento no de patente 8: N Engl J Med (2017) 376, 826-835

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente divulgación es proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica basándose en una pauta posológica (posología) más eficaz.

Solución al problema

Los presentes inventores han desarrollado previamente composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica basándose en un nuevo mecanismo de acción; sin embargo, sin estar contentos con esos resultados, los inventores han continuado una investigación y desarrollo diligentes durante largos años para buscar una pauta posológica más eficaz que pueda aliviar la carga del paciente de tomar una medicina o acudir al hospital, por ejemplo, y puede contribuir adicionalmente a mejorar la CDV (calidad de vida) del paciente.

Como resultado, los presentes inventores hallaron sorprendentemente una pauta posológica más eficaz que ha sido imposible de lograr con métodos terapéuticos convencionales para dermatitis atópica.

Tal como se usa en el presente documento y en relación con la presente invención, la referencia a “prevención y/o tratamiento” y términos análogos en relación con la administración de una o más composiciones farmacéuticas debe entenderse como referidos a la composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento dados a conocer.

La presente invención se refiere a las realizaciones tal como se exponen en las reivindicaciones.

En una realización particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica que comprende un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano como principio activo, en la que el anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano es para administración subcutánea según uno cualquiera de los siguientes puntos (a) a (c):

(a) administración repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas,

(b) administración repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a 0,5 mg/kg/4 semanas, y

(c) una administración de una dosis inicial a un sujeto y dosis continuas posteriores en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, a de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, en la que la dosis inicial difiere de las dosis continuas, y en la que el anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano comprende una cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 9 y una cadena L tal como se expone en SEQ ID NO: 10.

Un experto en la técnica puede concebir de manera directa e inequívoca diversos ejemplos tales como, por ejemplo, “un antagonista de IL-31 usado para la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica, que se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas o de 0,2 a 2 mg/kg/4 semanas, en el que la dermatitis atópica es dermatitis atópica moderada o grave, para la que una terapia que usa un esteroide tópico o un inhibidor de calcineurina tópico no es suficientemente eficaz o es intolerable.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra los efectos de suprimir el prurito basado en la EAV, después de la administración de dosis subcutáneas únicas de CIM331 o placebo a pacientes predeterminados con dermatitis atópica (DA).

[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra los efectos de mejorar la dermatitis basándose en la puntuación en EASI, después de la administración de dosis subcutáneas únicas de CIM331 o placebo a pacientes predeterminados con dermatitis atópica.

[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra la presencia o ausencia de mejora en la calidad de vida (CDV), usando la eficiencia del sueño como índice, después de la administración de dosis subcutáneas únicas de CIM331 o placebo a pacientes predeterminados con dermatitis atópica.

[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra las cantidades de esteroide tópico (Locoid) usadas después de la administración de dosis subcutáneas únicas de CIM331 o placebo a pacientes predeterminados con dermatitis atópica.

[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra los cambios en la concentración en suero de CIM331 después de la administración de dosis subcutáneas únicas de CIM331 a pacientes predeterminados con dermatitis atópica.

[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra la frecuencia de comportamiento prurítico inducido por IL-31 después de la administración de una dosis subcutánea única de 0,2 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros. [Figura 7] La figura 7 es un gráfico que muestra la frecuencia de comportamiento prurítico inducido por IL-31 después de la administración de una dosis subcutánea única de 1 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros.

[Figura 8] La figura 8 muestra un modelo analítico no lineal que adopta la ecuación de Michaelis-Menten, en la que los símbolos designan lo siguiente: Xsc: la cantidad de fármaco en el sitio de administración subcutánea; X1 : la cantidad de fármaco en un compartimento central; X2: la cantidad de fármaco en un compartimento periférico; F: biodisponibilidad; k12: la constante de velocidad de transferencia de fármaco desde el compartimento central al compartimento periférico; k21: la constante de velocidad de transferencia de fármaco desde el compartimento periférico al compartimento central; ka: constante de velocidad de absorción; kel el: la constante de velocidad de eliminación no saturable; V1 : el volumen de distribución del compartimento central; Vmáx: la velocidad de eliminación del anticuerpo cuando el anticuerpo se une a todos los receptores: Km: la concentración de anticuerpo para la unión al 50 % de la cantidad total de antígeno; y Cp: la concentración de anticuerpo.

[Figura 9] La figura 9 muestra cambios predichos en la concentración de CIM331 en suero humano.

[Figura 10] La figura 10 muestra gráficos que ilustran cada uno la relación entre el peso corporal y la exposición en una simulación de dosificación óptima de CIM331 usando un modelo monocompartimental.

[Figura 11] La figura 11 muestra EAV de prurito estimado al año después de la administración de CIM331 usando un modelo de recambio indirecto.

Descripción de realizaciones

A continuación en el presente documento se describirán realizaciones preferidas no limitativas de la presente divulgación.

Todas las realizaciones expuestas en los ejemplos a continuación se describen con la intención de que se interpreten naturalmente como descritas de manera equivalente en la “Descripción de realizaciones” de la presente memoria descriptiva, sin estar restringidas por ninguna práctica, convenio o ley de patentes que pueda interpretar el contenido de los ejemplos de manera limitativa, en un país donde se pretende que se busque la protección de la presente solicitud de patente.

La IL-31 (interleucina-31) es una citocina de células T. Se sabe que la IL-31 está implicada en el prurito, y en ratones transgénicos que sobreexpresan IL-31, se producen síntomas similares a dermatitis que son similares a dermatitis atópica, y se observa comportamiento de rascado persistente.

La secuencia de ácido nucleico y la secuencia de aminoácidos de la IL-31 humana también se conocen como número de registro RefSeq NM_001014336 y número de registro RefSeq NP_001014358 respectivamente.

El receptor para IL-31 está formado por un heterodímero del receptor A de IL-31 (IL-31RA) y el receptor de oncostatina M (OSMR) (Nat Immunol (2004) 5, 752-60).). Se sabe que IL-31RA, también denominado NR10, tiene una pluralidad de variantes de corte y empalme (documento WO 00/075314).). Entre las variantes de corte y empalme conocidas están NR10,1 (652 aminoácidos), NR10,2 (252 aminoácidos), NR10,3 (662 aminoácidos, también denominado IL-31RAv4) e IL-31RAv3 (764 aminoácidos), y los ejemplos de IL-31RA preferidos incluyen NR10,3 (IL-31RAv4) e IL-31RAv3. La secuencia de ácido nucleico y la secuencia de aminoácidos de IL-31RA humano (IL-31RAv4) también se conocen como número de registro RefSeq NM_001242638 y número de registro RefSeq NP_001229567, respectivamente. La secuencia de ácido nucleico y la secuencia de aminoácidos de IL-31RA humano (IL-31RAv3) también se conocen como número de registro RefSeq NM_139017 y número de registro RefSeq NP_620586, respectivamente. La secuencia de ácido nucleico y la secuencia de aminoácidos de OSMR humano también se conocen como número de registro RefSeq<n>M_003999 y número de registro RefSeq NP_003990, respectivamente.

Tal como se usa en el presente documento, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación, en una realización, se refiere a un compuesto que suprime o bloquea la señalización intracelular inducida por IL-31. Este compuesto también puede expresarse como un compuesto que inhibe la señalización de IL-31. Tal compuesto puede ser un compuesto que se produce de manera natural o un compuesto sintetizado artificialmente. Además, tal compuesto puede ser un compuesto de bajo peso molecular o un compuesto de alto peso molecular tal como una proteína. Se sabe que la IL-31 que está presente de manera extracelular desencadena la señalización intracelular a través del receptor de IL-31 (heterodímero de IL-31RA y OSMR) presente en la superficie celular (Nat Immunol (2004) 5, 752 760).). El dominio extracelular del receptor de IL-31 incluye un dominio de unión a IL-31, y la unión de IL-31 al mismo provoca un cambio en la conformación del receptor de IL-31. Como resultado, la señalización intracelular se inicia desde el dominio intracelular del receptor de IL-31.

En un método, puede verificarse si un cierto compuesto inhibe la señalización de IL-31 examinando si el compuesto inhibe la unión de IL-31 al receptor de IL-31. Los ejemplos de métodos para realizar tal determinación incluyen un ensayo que usa ELISA o citometría de flujo y un ensayo que usa resonancia de plasmón superficial. Con ELISA, por ejemplo, puede evaluarse si el compuesto inhibe la unión de IL-31 al receptor de IL-31 inmovilizando la proteína de receptor de IL-31 (o IL-31RA) sobre una placa, preparando un sistema para detectar la cantidad de proteína de IL-31 que se une al mismo a través del uso de un anticuerpo secundario tal como un anticuerpo anti-IL-31 marcado con enzima, y determinando si la adición del compuesto reduce o no la cantidad de proteína de IL-31 detectada.

En un método alternativo, puede verificarse si un cierto compuesto inhibe la señalización de IL-31 examinando si el compuesto inhibe la actividad biológica inducida por la acción de IL-31 sobre las células. La actividad biológica no está particularmente limitada siempre que pueda determinarse cuantitativa o cualitativamente usando cualquier método, y los ejemplos de tales actividades biológicas incluyen actividad proliferativa celular, actividad de fosforilación de proteínas, y actividad de inducción de la expresión de genes/proteínas. Por ejemplo, puede evaluarse si el compuesto inhibe la señalización de IL-31 preparando células que expresan el receptor de IL-31 en la superficie, y cuya actividad proliferativa se induce en respuesta a la estimulación de IL-31 externa, y determinando si la adición del compuesto reduce o no la actividad proliferativa celular inducida por IL-31. Como tales células, pueden usarse células que se producen de manera natural que expresan de manera inherente el receptor de IL-31, o pueden usarse células recombinantes sintetizadas artificialmente para expresar el receptor de IL-31. Un ejemplo adecuado de células recombinantes incluye células Ba/F3 que expresan el receptor de IL-31. Como alternativa adicional, puede usarse el método descrito en Dillonet al.(Nat Immunol (2004) 5, 752-760).

En la presente divulgación, el grado de inhibición de la señalización de IL-31 por el antagonista de IL-31 puede ser, pero sin limitarse a, al menos el 10 % o más, preferiblemente el 20 % o más, el 30 % o más, el 40 % o más, el 50 % o más, el 60 % o más, el 70 % o más, y el 80 % o más, y de manera particularmente preferible el 90 % o más, el 95 % o más, y el 98 % o más.

En la presente divulgación, una realización preferida del compuesto que inhibe la señalización de IL-31 incluye una proteína que inhibe la señalización de IL-31. La proteína usada en el presente documento no está particularmente limitada siempre que tenga la propiedad de unirse específicamente a IL-31 o al receptor de IL-31. Los ejemplos de proteínas preferidas incluyen anticuerpos y moléculas similares a anticuerpos (Curr Opin Biotechnol (2006) 17, 653 658; Curr Opin Struct Biol (1997) 7, 463-469; y Protein Sci (2006) 15, 14-27).). Los anticuerpos incluyen cualquier anticuerpo tal como anticuerpos monoclonales (por ejemplo, IgG, IgM, IgE, IgA, e IgD), anticuerpos policlonales, anticuerpos modificados por ingeniería (por ejemplo, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, y anticuerpos modificados por ingeniería de glicosilación (documentos WO 99/54342 y WO 00/61739)), fragmentos de anticuerpo (por ejemplo, Fab, F(ab')2, Fv y CDR), anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), y anticuerpos conjugados (por ejemplo, anticuerpos conjugados con polietilenglicol (PEG), isótopos radiactivos, o fármacos). Por otro lado, los ejemplos de moléculas similares a anticuerpos incluyen DARPin (documento WO 2002/020565), Affibody (documento WO 1995/001937), Avimer (documento WO 2004/044011), y Adnectin (documento WO 2002/032925). Se prefiere más un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31. Los ejemplos de otras proteínas preferidas que inhiben la señalización de IL-31 incluyen una proteína que contiene el dominio extracelular de IL-31RA y una proteína que contiene cada dominio extracelular del receptor de IL-31 (heterodímero de IL-31RA y OSMR).

En la presente divulgación, las realizaciones preferidas del anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 incluyen un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 mediante su unión a IL-31 (anticuerpo neutralizante anti-IL-31) y un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 mediante su unión al receptor de IL-31 (anticuerpo neutralizante anti receptor de IL-31). Los anticuerpos neutralizantes anti-receptor de IL-31 incluyen un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 mediante su unión a IL-31RA (anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA), un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 mediante su unión a OSMR (anticuerpo neutralizante anti-OSMR) y un anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 mediante su unión al heterodímero de IL-31RA y OSMR (anticuerpo neutralizante antiheterodímero de IL-31RA/OSMR). De estos anticuerpos neutralizantes anti-receptor de IL-31, se prefiere un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA o un anticuerpo neutralizante anti-heterodímero de IL-31RA/OSMR, y se prefiere más un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA.

El anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 de la presente divulgación puede comprender una variante de aminoácidos de una secuencia de región constante de cadena H de IgG2, donde la variante de aminoácidos comprende ácido glutámico en la posición 419 (numeración de EU) en la secuencia de región constante de cadena H (SEQ ID NO: 15) de IgG2 que se produce de manera natural. Este anticuerpo modificado por ingeniería es ventajoso porque presenta una semivida plasmática aumentada, en comparación con un anticuerpo de referencia que comprende una secuencia de región constante de cadena H de IgG2 que se produce de manera natural que tiene la misma secuencia de aminoácidos excepto por la variación de aminoácidos en la posición 419. Se cree que tal semivida plasmática aumentada estaba provocada por una disminución del punto isoeléctrico (pI) inducida por la sustitución de aminoácidos por ácido glutámico en la posición 419 (Ejemplo 2).

Por tanto, la composición farmacéutica de la presente divulgación en una realización es ventajosa porque se refiere a una composición farmacéutica para proporcionar una semivida plasmática aumentada, en comparación con una composición farmacéutica (de referencia) que comprende un anticuerpo de referencia que comprende una secuencia de región constante de cadena H de IgG2 que se produce de manera natural que tiene la misma secuencia de aminoácidos excepto por la variación de aminoácidos en la posición 419.

El anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 de la presente divulgación puede ser cualquiera de los siguientes anticuerpos neutralizantes anti-IL-31RA:

(1) un anticuerpo anti-IL-31RA que comprende una región variable de cadena H que comprende CDR1 tal como se expone en SeQ ID NO: 1, CDr2 tal como se expone en SEQ ID NO: 2, y CDR3 tal como se expone en SEQ ID NO: 3, y una región variable de cadena L que comprende CDR1 tal como se expone en SEQ ID NO: 4, CDR2 tal como se expone en SEQ ID NO: 5, y CDR3 tal como se expone en SEQ ID NO: 6;

(2) un anticuerpo anti-IL-31RA que comprende una región variable de cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 7 y una región variable de cadena L tal como se expone en SEQ ID NO: 8; y

(3) un anticuerpo anti-IL-31RA que comprende una cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 9 y una cadena L tal como se expone en SEQ ID NO: 10.

Se entiende que el punto isoeléctrico (pI), también denominado simplemente “pI”, puede ser o bien un punto isoeléctrico teórico o bien un punto isoeléctrico medido experimentalmente, donde no se describe expresamente en la presente memoria descriptiva, y a menos que sea contradictorio en el contexto.

Por ejemplo, el valor del punto isoeléctrico puede medirse mediante isoelectroenfoque conocido por los expertos en la técnica. El valor del punto isoeléctrico teórico puede calcularse usando un programa informático de análisis de secuencias de genes y aminoácidos (por ejemplo, Genetyx). Alternativamente, el valor del punto isoeléctrico teórico puede medirse realizando un estudio farmacocinético del anticuerpo usando, por ejemplo, el plasma de ratones, ratas, conejos, perros, monos, seres humanos, o similares, en combinación con un método conocido por los expertos en la técnica tal como BIACORE, ensayo de proliferación celular, ELISA, EIA (inmunoensayo enzimático), RIA (radioinmunoensayo), o inmunofluorescencia.

Puede verificarse si la semivida plasmática del anticuerpo ha cambiado antes y después de la variación (modificación) de aminoácidos realizando un estudio farmacocinético del anticuerpo usando un método conocido por los expertos en la técnica, usando, por ejemplo, el plasma de ratones, ratas, conejos, perros, monos, seres humanos, o similares.

El anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 de la presente divulgación, en una realización adicional u otra realización, preferiblemente no presenta (sustancialmente) reactividad cruzada con IL-31RA de cualquiera de ratón, rata, y conejo, aunque tenga reactividad cruzada con IL-31RA de seres humanos y macacos cangrejeros.

Los métodos para preparar anticuerpos los conocen bien los expertos en la técnica, y los anticuerpos pueden prepararse usando el método del hibridoma (Nature (1975) 256, 495) o el método de bibliotecas de anticuerpos en fagos (Nature (1991) 352, 624-628, J Mol Biol (1991) 222, 581-597), por ejemplo. Usando la proteína de IL-31 o la proteína de receptor de IL-31 como antígeno, puede obtenerse un gran número de anticuerpos anti-IL-31 o anticuerpos anti-receptor de IL-31 mediante estos métodos. Además, la selección de estos anticuerpos usando cualquiera de los métodos descritos anteriormente para detectar el compuesto que inhibe la señalización de IL-31 permite obtener un anticuerpo neutralizante anti-IL-31 o un anticuerpo neutralizante anti-receptor de IL-31. Una proteína tal como IL-31 o el receptor de IL-31 también puede prepararse usando una tecnología de ingeniería genética conocida por los expertos en la técnica. Específicamente, tal proteína puede prepararse insertando un gen que codifica para una proteína deseada en un vector de expresión, introduciendo el vector en una célula huésped apropiada y después purificando la proteína diana expresada en la célula huésped o en el sobrenadante de cultivo de la célula huésped.

Los ejemplos de anticuerpos neutralizantes anti-IL-31 preferidos incluyen los anticuerpos anti-IL-31 descritos en los documentos WO 2006/122079, WO 2008/028192 y WO 2009/071696.

Los ejemplos de anticuerpos neutralizantes anti-IL-31RA preferidos incluyen, pero no se limitan a, el anticuerpo anti-IL-31 RA (NR10) descrito en el documento WO 2007/142325, el anticuerpo anti-IL-31RA (NR10) descrito en el documento WO 2009/072604, y el anticuerpo anti-IL-31RA (NR10) descrito en el documento WO 2010/064697. Además, los ejemplos de otros anticuerpos neutralizantes anti-IL-31RA preferidos incluyen anticuerpos anti-IL-31RA humano (neutralizantes), que incluyen específicamente un anticuerpo anti-IL-31RA (neutralizante) que reconoce el dominio 1 y/o el dominio 2 de IL-31RA humano. Tal como se usa en el presente documento, el dominio 1 de IL-31RA humano designa la región desde el aminoácido en la posición 53 hasta el aminoácido en la posición 152 (de LPAKP a LENIA) en la secuencia de aminoácidos tal como se expone en SEQ ID NO: 11. El dominio 2 designa la región desde el aminoácido en la posición 153 hasta el aminoácido en la posición 259 (de KTEPP a EEEAP) en la secuencia de aminoácidos tal como se expone en SEQ ID NO: 11.

Sin ninguna limitación, de los anticuerpos neutralizantes anti-IL-31RA, se prefiere más el anticuerpo anti-IL-31RA descrito en el documento WO 2010/064697 que comprende una región variable de cadena H (cadena pesada) que comprende CDR1 tal como se expone en SEQ ID nO: 1, CDR2 tal como se expone en SEQ ID NO: 2, y CdR3 tal como se expone en SEQ ID NO: 3, y una región variable de cadena L que comprende CDR1 tal como se expone en SEQ ID NO: 4, CDR2 tal como se expone en SEQ ID NO: 5, y CDr3 tal como se expone en SEQ ID n O: 6. Se prefiere más un anticuerpo anti-IL-31 R<a>que comprende una región variable de cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 7 y una región variable de cadena L (cadena ligera) tal como se expone en SEQ ID NO: 8. Se prefiere particularmente un anticuerpo anti-IL-31RA que comprende una cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 9 y una cadena L tal como se expone en SEQ ID NO: 10.

Los métodos conocidos para definir las CDR incluyen el método según Kabatet al.(Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed. (1991), Bethesda, MD), el método según Chothiaet al.(Science (1986) 233, 755-758), y el método basado en regiones de contacto antígeno-anticuerpo (J Mol Biol (1996) 262, 732-745). Específicamente, cada uno de los métodos define las CDR tal como sigue:

CDR Kabat Chothia Contacto

L1 L24-L34 L24-L34 L30-L36

L2 L50-L56 L50-L56 L46-L55

L3 L89-L97 L89-L97 L89-L96

H1 H31-H35B H26-H32/34 H30-H35B (numeración de Kabat)

H1 H31-H35 H26-H32 H30-H35 (numeración de Chothia)

H2 H50-H65 H52-H56 H47-H58

H3 H95-H102 H95-H102 H93-H101

Un ejemplo de un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA preferido de la presente divulgación incluye un anticuerpo anti-IL-3lRA que comprende CDR1, CDR2, y CDR3 contenidas en la región variable de cadena H tal como se expone en SEQ ID NO: 7, y CDR1, CDR2, y CDR3 contenidas en la región variable de cadena L tal como se expone en SEQ ID NO: 8, como CDR1, CDr2, y CDR3 de cadena H, y CDR1, CDR2, y CDR3 de cadena L, respectivamente. Las CDR en tal anticuerpo pueden definirse de acuerdo con cualquiera del método segúnKabat et al.,el método según Chothiaet al.,y el método basado en regiones de contacto antígeno-anticuerpo, o según una combinación de estos métodos.

De manera similar, se prefiere como anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA un anticuerpo anti-IL-31RA que se une al mismo epítopo que el del anticuerpo anti-IL-31RA definido por las secuencias descritas anteriormente de CDR de la cadena H y la cadena L, secuencias de región variable de cadena H y la cadena L, y secuencias de cadena H y cadena L de longitud completa. Un epítopo se refiere a una unidad estructural específica de un antígeno al que reconoce un anticuerpo y se une al mismo. Cuando el antígeno es un polipéptido, el epítopo consiste normalmente en de aproximadamente 6 a 10 aminoácidos. La identificación de epítopos puede realizarse usando un método conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, un método para sintetizar péptidos mediante fragmentación del antígeno, un método para introducir mutagénesis dirigida al sitio en el antígeno (por ejemplo, barrido con arginina/ácido glutámico, J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625, J Biol Chem (2006) 281, 20464-20473), y un método de cristalización de un complejo antígeno-anticuerpo (Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York).). En la presente divulgación, la mención “se une al mismo epítopo” significa que los epítopos a los que se unen dos anticuerpos se solapan al menos parcialmente entre sí. El grado de solapamiento es, pero no se limita a, al menos el 10 % o más, preferiblemente el 20 % o más, el 30 % o más, el 40 % o más, el 50 % o más, el 60 % o más, el 70 % o más, y el 80 % o más, particularmente el 90 % o más, y lo más preferiblemente el 100 %.

De manera similar, se prefiere como anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA un anticuerpo anti-IL-31RA que compite por la unión a IL-31RA con el anticuerpo anti-IL-31RA definido por las secuencias descritas anteriormente de CDR de la cadena H y la cadena L, secuencias de región variable de cadena H y la cadena L, y secuencias de cadena H y cadena L de longitud completa. Puede evaluarse si los dos anticuerpos compiten entre sí usando un ensayo de unión competitiva que utiliza ELISA, por ejemplo. Un método específico es el siguiente: uno de los dos anticuerpos se marca previamente, por ejemplo, con fluorescencia. Se prepara un sistema para detectar la unión del anticuerpo (anticuerpo marcado) al antígeno. Se realiza una comparación entre el caso en el que coexisten el otro anticuerpo no marcado (anticuerpo de prueba) y el caso en el que no coexiste el anticuerpo de prueba en el sistema. Si el nivel de unión del anticuerpo marcado al antígeno disminuye en presencia del anticuerpo de prueba, puede evaluarse que el anticuerpo de prueba y el anticuerpo marcado compiten entre sí. En la presente divulgación, el grado de competencia es, pero no se limita particularmente a, al menos el 10 % o más, preferiblemente el 20 % o más, el 30 % o más, el 40 % o más, el 50 % o más, el 60 % o más, el 70 % o más, y el 80 % o más, y de manera particularmente preferible el 90 % o más, el 95 % o más, y el 98 % o más (es decir, el nivel de unión del otro anticuerpo está disminuido).

Una secuencia de nucleótidos o secuencia de aminoácidos que codifica para el anticuerpo que inhibe la señalización de IL-31 (por ejemplo, el anticuerpo neutralizante anti-IL-31 o el anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA) de la presente divulgación puede obtenerse usando un método conocido por los expertos en la técnica. Los aminoácidos contenidos en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo descrito en la presente divulgación pueden experimentar una modificación postraduccional (por ejemplo, una modificación que implica la conversión de glutamina N-terminal en piroglutamato mediante piroglutamilación la conocen bien los expertos en la técnica). Aunque los aminoácidos se modifiquen así de manera postraduccional, la secuencia de aminoácidos resultante se incluye naturalmente en las secuencias de aminoácidos descritas en la presente divulgación.

La dermatitis atópica en la presente divulgación puede ser preferiblemente dermatitis atópica provocada por la señalización de IL-31 o inducida por IL-31, o dermatitis atópica que muestra capacidad de respuesta a la prevención y/o el tratamiento con el antagonista de IL-31, pero no se limita a ello.

El prurito en la presente divulgación puede ser prurito inducido por dermatitis atópica, y puede ser preferiblemente prurito debido a dermatitis atópica provocada por la señalización de IL-31 o inducida por IL-31, pero no se limita a ello. Además, el prurito puede ser prurito debido a dermatitis atópica que muestra capacidad de respuesta a la prevención y/o el tratamiento con el antagonista de IL-31.

La dermatitis atópica puede ser dermatitis atópica moderada a grave, por ejemplo, y puede ser preferiblemente dermatitis atópica moderada o grave para la que la terapia tópica no es suficientemente eficaz o es intolerable, o la terapia tópica convencional no es suficientemente eficaz o es intolerable, o la terapia tópica convencional está prohibida (por motivos tales como contraindicaciones). Más preferiblemente, la dermatitis atópica puede ser dermatitis atópica moderada o grave para la que la terapia tópica no es suficientemente eficaz o es intolerable. Para la terapia tópica, se conocen esteroides tópicos (por ejemplo, glucocorticoides o sus derivados tales como prednisolona e hidrocortisona) e inhibidores de calcineurina tópicos conocidos como inmunosupresores (por ejemplo, tacrólimus y pimecrolimus), por ejemplo.

Además de los esteroides tópicos y los inhibidores de calcineurina tópicos, se conocen ciclosporina, metotrexato (MTX), o azatioprina (AZA), o antihistamínicos (se conocen diversos fármacos como preparaciones antihistamínicas, y se clasifican ampliamente en antihistamínicos de primera generación y antihistamínicos de segunda generación), por ejemplo, como agentes terapéuticos para dermatitis atópica.

Más específicamente, sin ninguna limitación, se conocen los siguientes métodos terapéuticos para el tratamiento de dermatitis atópica (“Therapeutic Guidelines for Atopic Dermatitis”, Furueet al.,the Japanese journal of dermatology: 119 (8), págs. 1515-1534, 2009; “Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents.”, Sidbury Ret al.,J Am Acad Dermatol. (2014), págs. 327-337 y Saeki H,et al.J Dermatol 2009, 36, págs. 563-77).

(1) Preparación de ciclosporina (marca: Neoral)

Normalmente, la preparación de ciclosporina se administra por vía oral a un adulto a 3 mg/kg al día, calculado como ciclosporina, en dos dosis divididas al día. La dosis no debe superar los 5 mg/kg al día, aunque variará según sea apropiado dependiendo de los síntomas.

(2) Preparación de esteroides para administración oral (nombre comercial: comprimidos de prednisolona) Normalmente, la preparación de esteroides se administra por vía oral a un adulto a de 5 a 60 mg al día, calculado como prednisolona (en el caso de comprimidos, de 1 a 12 comprimidos; en el caso de polvo, de 0,5 a 6 g), en de una a cuatro dosis divididas. La dosis variará según sea apropiado dependiendo de la edad o los síntomas.

(3) Terapia con ultravioleta

Generalmente se dice que un paciente necesita acudir al hospital una o dos veces a la semana, aunque no hay un manual o directrices establecidos.

(4) Preparación de antihistamínicos (nombre comercial: Allegra)

Normalmente, la preparación de antihistamínicos se administra por vía oral a un adulto a una dosis única de 60 mg, calculada como clorhidrato de fexofenadina, dos veces al día. Normalmente, la preparación de antihistamínicos se administra por vía oral a un niño de 7 años o más y de menos de 12 años a una dosis única de 30 mg, calculada como clorhidrato de fexofenadina, dos veces al día, y se administra por vía oral a un niño de 12 años o más a una dosis única de 60 mg, calculada como clorhidrato de fexofenadina, dos veces al día. La dosis variará, según sea apropiado, dependiendo de los síntomas.

(5) Preparación de esteroides tópica (nombre comercial: Fulmeta)

Normalmente, se aplica una cantidad apropiada de la preparación de esteroides tópica a una zona afectada una o varias veces al día. La cantidad variará, según sea apropiado, dependiendo de los síntomas.

(6) Preparación de esteroides tópica (marca: Locoid)

Normalmente, se aplica una cantidad apropiada de la preparación tópica de esteroides de una a varias veces al día. La cantidad variará, según sea apropiado, dependiendo de los síntomas.

(7) Preparación de tacrólimus (nombre comercial: Protopic)

Normalmente, se aplica una cantidad apropiada de la preparación de tacrólimus a una zona afectada una o dos veces al día para un adulto. La cantidad aplicada debe ser de hasta 5 g por aplicación.

(8) Preparación de pimecrólimus (nombre comercial: Elidel)

Normalmente, se aplica una cantidad apropiada de la preparación de pimecrólimus dos veces al día. La cantidad variará, según sea apropiado, dependiendo de los síntomas.

El antagonista de IL-31 (por ejemplo, el anticuerpo neutralizante anti-IL-31 o el anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA) de la presente divulgación puede administrarse en combinación con el fármaco terapéutico o el método terapéutico existentes descritos anteriormente. El antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse en combinación con un esteroide tópico o un inhibidor de calcineurina tópico, por ejemplo, y el antagonista de IL-31 puede administrarse a un sujeto antes, de manera simultánea a, o después de la administración (aplicación) del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico. Tal como se comentará con detalle en “(4-5) Efecto de la administración combinada de CIM331 y un esteroide tópico o similar” a continuación, cuando se administró a pacientes en los que no se demostró un efecto suficiente de mejora de la dermatitis aunque se demostró un efecto suficiente de mejora del prurito a través de la administración de CIM331 en el periodo de la Parte A de un estudio de dosis repetidas de fase II, un esteroide tópico o similar en combinación con CIM331 durante un periodo corto o un periodo de tiempo requerido después del inicio del periodo de la Parte B, se demostró sorprendentemente un efecto continuo y notable de mejora de la dermatitis.

Cuando el antagonista de IL-31 se administra en combinación con el esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico, el orden de administración, el momento de la administración, y la frecuencia de administración de cada agente no están particularmente limitados. El antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a dosis continuas iguales (que se describirán a continuación) y a un intervalo de dosificación igual entre dosis continuas (intervalo entre dosis). En una realización preferida no limitativa, la administración del antagonista de IL-31 de la presente descripción en combinación con el esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico puede reducir la dosis (cantidad aplicada) del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico, en comparación con la dosis del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico cuando se administra (aplica) de manera continua como un agente individual (figura 4). La dosis del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico puede reducirse en un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, o un 100 %, en comparación con la dosis cuando se administra (aplica) de manera continua como un agente individual, pero no se limita particularmente a ello.

El esteroide tópico puede ser, pero no se limita a, hidrocortisona, desonida, o prednisolona, por ejemplo. El inhibidor de calcineurina tópico puede ser, pero sin limitarse a ello, pimecrólimus o tacrólimus, por ejemplo.

La gravedad (por ejemplo, leve, moderada o grave) de la dermatitis atópica puede clasificarse basándose en un método de clasificación conocido por los expertos en la técnica para puntuar el grado de erupción o picazón sentido por el sujeto, tal como los criterios de gravedad de Shiratori, la escala analógica visual (EAV) descrita a continuación, la escala de clasificación verbal (VRS, por sus siglas en inglés) para prurito, puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD) establecida por el Grupo de Trabajo Europeo sobre Dermatitis Atópica, Índice de Intensidad y Extensión del Eccema (EASI, por sus siglas en inglés) establecido en los Estados Unidos, o evaluación global del investigador estática (EGIe), por ejemplo.

La EAV, por ejemplo, consiste en una línea recta de 100 mm, en la que el sujeto (paciente) indica la intensidad de la picazón en el momento de la medición dibujando una línea entre 0 y 100 mm, donde 0 mm representa ausencia de picazón, y 100 mm representa la peor picazón imaginable. Por ejemplo, un sujeto que se determina que tiene una puntuación en EAV de 40 mm o más puede reconocerse que tiene dermatitis atópica moderada a grave, y en una realización, la puntuación en EAV puede ser de 45 mm o más, o 50 mm o más. Asimismo, en el caso de VRS, por ejemplo, un sujeto clasificado en el nivel de “picazón moderada” o mayor puede reconocerse como que tiene dermatitis atópica moderada a grave (Reichet al.2012). Alternativamente, por ejemplo, un sujeto que se ha determinado que tiene una puntuación en EASI de 10 o más, una puntuación de EGIe de 3 o más, o una puntuación total de 4 o más en la evaluación del grado de picazón durante el día o la noche basándose en los criterios de gravedad de Shiratori puede reconocerse que tiene dermatitis atópica moderada a grave. Alternativamente, un sujeto en el que la erupción con inflamación intensa afecta, por ejemplo, al 5 % o más del área de superficie corporal puede reconocerse que tiene dermatitis atópica moderada a grave. Alternativamente, un sujeto en el que se satisface uno o una combinación de una pluralidad de índices de los mencionados en el presente documento, según sea apropiado, puede reconocerse que tiene dermatitis atópica moderada a grave.

Tal como se usa en el presente documento, el “sujeto” puede ser preferiblemente un animal, y más preferiblemente un mamífero (que puede ser un ratón, una rata, un conejo, un perro, un mono (por ejemplo, un macaco cangrejero), un ser humano o similar, y de manera particularmente preferible un ser humano), pero no se limita a los mismos. El ser humano puede ser un adulto (18 años o más) o un niño (de 0 a menos de 18 años, por ejemplo, de 6 meses a menos de 18 años).

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica (la “composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento” también puede expresarse como “un agente profiláctico y/o un agente terapéutico”) que comprende un antagonista de IL-31 como principio activo.

En este caso, el antagonista de IL-31 puede estar destinado a administrarse de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, usando el intervalo de dosificación predeterminado y la dosis (dosificación) predeterminada, lo que se describirá con detalle a continuación.

En una realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede usarse para la prevención y/o el tratamiento del prurito debido a dermatitis atópica.

Todavía en una realización adicional u otra realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede usarse para la mejora de la alteración del sueño provocada por dermatitis atópica, en la que la alteración del sueño puede estar provocada por prurito debido a dermatitis atópica. La mejora de la alteración del sueño puede caracterizarse, por ejemplo, por un aumento del tiempo desde quedarse dormido hasta despertarse, y/o una disminución de la latencia de inicio del sueño (el tiempo desde acostarse hasta quedarse dormido).

Todavía en una realización adicional u otra realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede usarse para suprimir al menos un síntoma provocado por dermatitis atópica seleccionado del grupo que consiste en enrojecimiento, induración, pápulas, edema, excoraciones, y liquenización.

En una realización de la presente divulgación, la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica puede referirse, pero no limitarse a, por ejemplo, administrar un fármaco o similar a un sujeto que presenta actualmente dermatitis atópica o diversos síntomas provocados por dermatitis atópica (por ejemplo, prurito, enrojecimiento, induración, pápulas, edema, excoraciones, liquenización, disminución de la CDV y falta de sueño) para suprimir uno o más de estos síntomas, y/o, por ejemplo, administrar un fármaco o similar a un sujeto que ha desarrollado previamente dermatitis atópica o diversos síntomas provocados por dermatitis atópica para eliminar el desarrollo o reducir la tasa de incidencia de uno o más de estos síntomas. La prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica puede evaluarse o determinarse que es útil para la prevención y/o el tratamiento, siempre que mejore uno cualquiera de los diversos síntomas provocados por dermatitis atópica, incluso aunque no pueda prevenirse y/o tratarse la dermatitis atópicaper se.

El sujeto potencialmente con dermatitis atópica puede ser un sujeto que ha tenido dermatitis atópica en el pasado, y puede correr un riesgo de reaparición de los síntomas, o puede ser un sujeto con sospecha de dermatitis atópica antes de que un médico o similar realice un diagnóstico o determinación de que el sujeto tiene dermatitis atópica, pero no se limita a ello.

En una realización, en algunos casos, la prevención y el tratamiento de dermatitis atópica pueden interpretarse como sinónimos.

En un estudio de dosis subcutánea única del antagonista de IL-31 para pacientes con dermatitis atópica en los ejemplos, un grupo tratado con antagonista de IL-31 demostró una mejora en la eficiencia del sueño.

Aunque la dermatitis atópica no es necesariamente una enfermedad grave potencialmente mortal, los síntomas asociados con la enfermedad afectan significativamente a la vida diaria. En particular, el prurito, que es el síntoma más característico, es una sensación desagradable que reduce notablemente la calidad de vida (CDV) del paciente, y se ha notificado que dificulta el sueño del paciente (Zuberbier T, Orlow SJ, Paller AS, Taieb A, Allen R, Hernanz-Hermosa JM, Ocampo-Candiani J, Cox M, Langeraar J, Simon JC. Patient perspective on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:226-32.). Además, cuando el paciente es un niño, existe una carga significativa no sólo para el niño afectado sino también para los padres, y existe un informe de que los padres de un niño con dermatitis atópica moderada o grave pasan 3 horas todos los días en tratamiento terapéutico, y pierden de 1 a 2 horas de sueño todos los días (Su JC, Kemp AS, Varigos GA, Nolan TM. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch Dis Chil 1997; 76:159-62.).

Por tanto, en otra realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica que comprende un antagonista de IL-31 como principio activo, que es además para la mejora de la alteración del sueño provocada por dermatitis atópica. Alternativamente, en una realización adicional u otra realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para la mejora de una disminución de la CDV provocada por dermatitis atópica. La mejora de la alteración del sueño puede caracterizarse, por ejemplo, por un aumento del tiempo desde quedarse dormido hasta despertarse, y/o una disminución de la latencia de inicio del sueño (el tiempo desde acostarse hasta quedarse dormido).

Tal como se usa en el presente documento, la mención “administrado de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación” en una realización puede significar que la dosificación (dosis inicial) a la que se administra inicialmente el antagonista de IL-31 de la presente divulgación a un sujeto es igual a una dosis continua a la que se administra posteriormente el antagonista de IL-31 (es decir, la dosis que va a administrarse de manera continua después de la administración de la dosis inicial), y el antagonista de IL-31 se administra en un intervalo de dosificación igual (intervalo entre dosis). Específicamente, por ejemplo, la mención descrita anteriormente puede significar que el intervalo entre la administración de la dosis inicial y la administración de la primera dosis continua, o cada intervalo entre la administración de la dosis continua n-ésima (n es un número entero de 1 o más) y la administración de la dosis continua (n+1)-ésima es igual, y las dosis son iguales. Alternativamente, en otra realización, la mención “administrado de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación” puede significar que aunque la dosis inicial difiere de las dosis continuas, cada dosis continua es igual, y el antagonista de IL-31 se administra en un intervalo de dosificación igual entre dosis continuas (intervalo entre dosis).

La dosis (dosificación) expresada en términos de mg/kg o mg/cuerpo del antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede considerarse que se refiere tanto a la dosis inicial como a las dosis continuas cuando se pretende que la dosis inicial y las dosis continuas sean iguales, y puede considerarse que se refiere a dosis continuas cuando se pretende que la dosis inicial y las dosis continuas sean diferentes, a menos que se indique de otro modo, y a menos que sea contradictorio en el contexto.

Un experto en la técnica entenderá naturalmente que, para intervalos de dosificación decididos (por ejemplo, cada 4 semanas en el caso en el que se decide que el intervalo de dosificación sea cada 4 semanas), cada intervalo de dosificación tiene un “rango tolerable”, y el experto puede decidir el rango tolerable, según sea apropiado.

En una realización, en la presente divulgación, la administración repetida puede significar que, por ejemplo, el número de dosis continuas posteriores a la dosis inicial es de 1 a 10000 o más, por ejemplo, y más específicamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,... 15,... 20,... 25,... 35,... 40,... 50,... 60,... 70,... 80,... 90,... 100,... 500,... 1000,...

10000,..., por ejemplo, pero sin limitarse a ello.

En una realización, se contempla que el intervalo de dosificación de la composición farmacéutica de la presente divulgación o el antagonista de IL-31 de la presente divulgación sea un periodo mínimo de 1 día o más y un periodo máximo de 12 semanas o más corto, y puede ser específicamente 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 10 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 1 mes, 2 meses, o 3 meses, por ejemplo. El intervalo de dosificación también puede expresarse de manera diferente, y puede especificarse como una vez al día o una vez en 12 semanas, o puede especificarse como cada día o cada 12 semanas, por ejemplo.

En la presente divulgación, la dosificación (dosis) puede expresarse en términos de unidades distintas de mg/kg, por ejemplo, una dosis fija (mg/cuerpo) correspondiente a una dosis calculada en términos de peso corporal, o una dosis calculada en términos de área de superficie corporal (mg/m2).

Por ejemplo, cuando se pretende que el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administre a una dosis fija (mg/cuerpo) a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, las dosificaciones en mg/kg del antagonista de IL-31 de la presente divulgación pueden convertirse a dosificaciones en mg/cuerpo, y puede seleccionarse una dosificación apropiada (mg/cuerpo) y administrarse al sujeto. En este caso, aunque la lógica para convertir mg/kg en mg/cuerpo no está limitada, puede determinarse una dosificación en mg/cuerpo según sea apropiado, usando una lógica conocida por los expertos en la técnica. Un ejemplo posible de una lógica de este tipo es el siguiente:

Suponiendo que hay la concentración en suero eficaz mínima y la concentración en suero tolerable máxima (empírica) del antagonista de IL-31 en la presente divulgación, puede considerarse el cambio de una dosificación en mg/kg en una dosificación en mg/cuerpo de tal manera que se logra una concentración en suero del antagonista de IL-31 dentro de este rango de concentraciones, independientemente del peso corporal. El sujeto puede ser un sujeto que tiene un peso corporal por debajo de 100 kg o por debajo de 120 kg, por ejemplo. Una dosificación en mg/cuerpo para un sujeto con un peso corporal alto (por ejemplo, un peso corporal superior a 100 kg o superior a 120 kg) puede aumentarse, según se requiera, pero sin limitarse a ello. Además, si una dosificación en mg/cuerpo para un niño con un peso corporal bajo puede aumentar notablemente la exposición, puede considerarse una dosificación en mg/kg.

Para un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, por ejemplo, un adulto humano o un niño, puede seleccionarse una dosificación de desde 0,1 hasta 1000 mg/cuerpo, por ejemplo, de 0,2 mg a 360 mg/cuerpo, y preferiblemente, por ejemplo, de 10 mg a 100 mg/cuerpo, de 10 mg a 75 mg/cuerpo, de 10 mg a 50 mg/cuerpo, de 10 mg a 40 mg/cuerpo, de 10 mg a 39,5 mg/cuerpo, de 10 mg a 39 mg/cuerpo, de 10 mg a 38,5 mg/cuerpo, de 10 mg a 38 mg/cuerpo, de 10 mg a 37,5 mg/cuerpo, de 15 mg a 100 mg/cuerpo, de 15 mg a 75 mg/cuerpo, de 15 mg a 50 mg/cuerpo, de 15 mg a 40 mg/cuerpo, de 15 mg a 39,5 mg/cuerpo, de 15 mg a 39 mg/cuerpo, de 15 mg a 38,5 mg/cuerpo, de 15 mg a 38 mg/cuerpo, de 15 mg a 37,5 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 100 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 75 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 50 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 40 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 39,5 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 39 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 38,5 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 38 mg/cuerpo, de 17,5 mg a 37,5 mg/cuerpo, de 20 mg a 100 mg/cuerpo, de 20 mg a 75 mg/cuerpo, de 20 mg a 50 mg/cuerpo, de 20 mg a 40 mg/cuerpo, de 20 mg a 39.5 mg/cuerpo, de 20 mg a 39 mg/cuerpo, de 20 mg a 38,5 mg/cuerpo, de 20 mg a 38 mg/cuerpo, de 20 mg a 37.5 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 100 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 75 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 50 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 40 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 39,5 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 39 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 38,5 mg/cuerpo, de 22.5 mg a 38 mg/cuerpo, de 22,5 mg a 37,5 mg/cuerpo, de 25 mg a 500 mg/cuerpo, de 25 mg a 200 mg/cuerpo, de 25 mg a 120 mg/cuerpo, de 25 mg a 110 mg/cuerpo, de 25 mg a 100 mg/cuerpo, de 25 mg a 90 mg/cuerpo, de 25 mg a 80 mg/cuerpo, de 25 mg a 79 mg/cuerpo, de 25 mg a 78 mg/cuerpo, de 25 mg a 77 mg/cuerpo, de 25 mg a 76 mg/cuerpo, de 25 mg a 75 mg/cuerpo, de 25 mg a 74 mg/cuerpo, de 25 mg a 73 mg/cuerpo, de 25 mg a 72 mg/cuerpo, de 25 mg a 71 mg/cuerpo, de 25 mg a 70 mg/cuerpo, de 25 mg a 50 mg/cuerpo, de 30 mg a 50 mg/cuerpo, de 30 mg a 75 mg/cuerpo, de 30 mg a 100 mg/cuerpo, de 30 mg a 150 mg/cuerpo, de 30 mg a 200 mg/cuerpo, de 30 mg a 250 mg/cuerpo, de 30 mg a 300 mg/cuerpo, de 40 mg a 70 mg/cuerpo, de 40 mg a 71 mg/cuerpo, de 40 mg a 72 mg/cuerpo, de 40 mg a 73 mg/cuerpo, de 40 mg a 74 mg/cuerpo, de 40 mg a 75 mg/cuerpo, de de 40 mg a a 7766 mg/cuerpo ,, de 40 mg a 77 mg/cuerpo, de 40 mg a 78 mg/cuerpo, de 40 mg a 79 mg/cuerpo, de 40 mg a 80 mg/cuerpo, de 40 mg a 90 mg/cuerpo, de 40 mg a 100 mg/cuerpo, de 40 mg a 110 mg/cuerpo, de 40 mg a 120 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 70 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 71 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 72 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 73 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 74 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 75 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 76 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 77 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 78 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 79 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 80 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 90 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 100 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 110 mg/cuerpo, de 42,5 mg a 120 mg/cuerpo, de 45 mg a 70 mg/cuerpo, de 45 mg a 71 mg/cuerpo, de 45 mg a 72 mg/cuerpo, de 45 mg a 73 mg/cuerpo, de 45 mg a 74 mg/cuerpo, de 45 mg a 75 mg/cuerpo, de 45 mg a 76 mg/cuerpo, de 45 mg a 77 mg/cuerpo, de 45 mg a 78 mg/cuerpo, de 45 mg a 79 mg/cuerpo, de 45 mg a 80 mg/cuerpo, de 45 mg a 90 mg/cuerpo, de 45 mg a 100 mg/cuerpo, de 45 mg a 110 mg/cuerpo, de 45 mg a 120 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 70 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 71 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 72 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 73 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 74 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 75 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 76 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 77 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 78 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 79 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 80 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 90 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 100 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 110 mg/cuerpo, de 47,5 mg a 120 mg/cuerpo, de 50 mg a 70 mg/cuerpo, de 50 mg a 71 mg/cuerpo, de 50 mg a 72 mg/cuerpo, de 50 mg a 73 mg/cuerpo, de 50 mg a 74 mg/cuerpo, de 50 mg a 75 mg/cuerpo, de 50 mg a 76 mg/cuerpo, de 50 mg a 77 mg/cuerpo, de 50 mg a 78 mg/cuerpo, de 50 mg a 79 mg/cuerpo, de 50 mg a 80 mg/cuerpo, de 50 mg a 90 mg/cuerpo, de 50 mg a 100 mg/cuerpo, de 50 mg a 110 mg/cuerpo, de 50 mg a 120 mg/cuerpo, de 50 mg a 150 mg/cuerpo, de 50 mg a 200 mg/cuerpo, de 50 mg a 250 mg/cuerpo, de 50 mg a 300 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 70 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 71 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 72 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 73 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 74 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 75 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 76 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 77 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 78 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 79 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 80 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 90 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 100 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 110 mg/cuerpo, de 52,5 mg a 120 mg/cuerpo, de 75 mg a 100 mg/cuerpo, de 75 mg a 150 mg/cuerpo, de 75 mg a 200 mg/cuerpo, de 75 mg a 250 mg/cuerpo, de 75 mg a 300 mg/cuerpo, de 100 mg a 150 mg/cuerpo, de 100 mg a 200 mg/cuerpo, de 100 mg a 250 mg/cuerpo, de 100 mg a 300 mg/cuerpo, de 150 mg a 200 mg/cuerpo, de 150 mg a 250 mg/cuerpo, de 150 mg a 300 mg/cuerpo, de 200 mg a 250 mg/cuerpo, y de 200 a 300 mg/cuerpo, como la dosificación del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y puede administrarse de manera repetida usando el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Con el motivo de evitar cualquier duda, se establece expresamente que, por ejemplo, la mención “de 0,1 a 1000 mg/cuerpo” pretende significar que todas las dosificaciones incluidas entre 0,1 y 1000 mg/cuerpo se mencionan específicamente y de manera individual, con una variación de 0,1 mg/cuerpo, por ejemplo, 0,1 mg/cuerpo, 0,2 mg/cuerpo, 0,3 mg/cuerpo, 0,4 mg/cuerpo,... 49,9 mg/cuerpo, 50 mg/cuerpo, 50,1 mg/cuerpo, 50,2 mg/cuerpo,... 99,8 mg/cuerpo, 99.9 mg/cuerpo, 100 mg/cuerpo, 100,1 mg/cuerpo, 100,2 mg/cuerpo,... 199,9 mg/cuerpo, 200 mg/cuerpo, 200,1 mg/cuerpo,... 359,8 mg/cuerpo, 359,9 mg/cuerpo, 360 mg/cuerpo, 360,1 mg/cuerpo,... 999,8 mg/cuerpo, 999.9 mg/cuerpo, y 1000 mg/cuerpo. Así, por ejemplo, un experto en la técnica que ha leído la mención “de 50 a 200 mg/cuerpo”, entenderá naturalmente de manera directa e inequívoca que, por ejemplo, valores tales como 50 mg/cuerpo, 50,5 mg/cuerpo, 51 mg/cuerpo, 51,5 mg/cuerpo, 52 mg/cuerpo, 52,5 mg/cuerpo, 53 mg/cuerpo, 53.5 mg/cuerpo, 54 mg/cuerpo, 54.5 mg/cuerpo 55 mg/cuerpo, 55.5 mg/cuerpo 56 mg/cuerpo, 56,5 mg/cuerpo, 57 mg/cuerpo, 57,5 mg/cuerpo, 58 mg/cuerpo, 58.5 mg/cuerpo, 59 mg/cuerpo, 59.5 mg/cuerpo, 60 mg/cuerpo, 60.5 mg/cuerpo, 61 mg/cuerpo, 61.5 mg/cuerpo; 62 mg/cuerpo, 62.5 mg/cuerpo 63 mg/cuerpo, 63,5 mg/cuerpo, 64 mg/cuerpo, 64,5 mg/cuerpo, 65 mg/cuerpo, 65.5 mg/cuerpo, 66 mg/cuerpo, 66.5 mg/cuerpo, 67 mg/cuerpo, 67.5 mg/cuerpo, 68 mg/cuerpo, 68.5 mg/cuerpo 69 mg/cuerpo, 69.5 mg/cuerpo 70 mg/cuerpo, 70,5 mg/cuerpo, 71 mg/cuerpo, 71,5 mg/cuerpo, 72 mg/cuerpo, 72.5 mg/cuerpo, 73 mg/cuerpo, 73.5 mg/cuerpo, 74 mg/cuerpo, 74.5 mg/cuerpo 75 mg/cuerpo, 75.5 mg/cuerpo 76 mg/cuerpo, 76.5 mg/cuerpo 77 mg/cuerpo, 77,5 mg/cuerpo, 78 mg/cuerpo, 78.5 mg/cuerpo, 79 mg/cuerpo, 79.5 mg/cuerpo, 80 mg/cuerpo, 80.5 mg/cuerpo, 81 mg/cuerpo, 81.5 mg/cuerpo 82 mg/cuerpo, 82.5 mg/cuerpo 83 mg/cuerpo, 83.5 mg/cuerpo 84 mg/cuerpo, 84,5 mg/cuerpo, 85 mg/cuerpo, 85.5 mg/cuerpo, 86 mg/cuerpo, 86.5 mg/cuerpo, 87 mg/cuerpo, 87.5 mg/cuerpo, 88 mg/cuerpo, 88.5 mg/cuerpo 89 mg/cuerpo, 89.5 mg/cuerpo 90 mg/cuerpo, 90.5 mg/cuerpo 91 mg/cuerpo, 91,5 mg/cuerpo, 92 mg/cuerpo, 92.5 mg/cuerpo, 93 mg/cuerpo, 93.5 mg/cuerpo, 94 mg/cuerpo, 94.5 mg/cuerpo, 95 mg/cuerpo, 95.5 mg/cuerpo 96 mg/cuerpo, 96.5 mg/cuerpo 97 mg/cuerpo, 97.5 mg/cuerpo 98 mg/cuerpo, 98,5 mg/cuerpo, 99 mg/cuerpo, 99,5 mg/cuerpo, 100 mg/cuerpo, 100,5 mg/cuerpo, 101 mg/cuerpo, 101,5 mg/cuerpo, 102 mg/cuerpo, 102.5 mg/cuerpo, 103 mg/cuerpo, 103.5 mg/cuerpo, 104 mg/cuerpo, 104.5 mg/cuerpo, 105 mg/cuerpo, 105.5 mg/cuerpo, 106 mg/cuerpo, 106.5 mg/cuerpo, 107 mg/cuerpo, 107.5 mg/cuerpo, 108 mg/cuerpo, 108.5 mg/cuerpo, 109 mg/cuerpo, 109.5 mg/cuerpo, 110 mg/cuerpo, 110.5 mg/cuerpo, 111 mg/cuerpo, 111.5 mg/cuerpo, 112 mg/cuerpo, 112.5 mg/cuerpo, 113 mg/cuerpo, 113.5 mg/cuerpo, 114 mg/cuerpo, 114.5 mg/cuerpo, 115 mg/cuerpo, 115.5 mg/cuerpo, 116 mg/cuerpo, 116.5 mg/cuerpo, 117 mg/cuerpo, 117.5 mg/cuerpo, 118 mg/cuerpo, 118.5 mg/cuerpo, 119 mg/cuerpo, 119.5 mg/cuerpo, 120 mg/cuerpo, 120.5 mg/cuerpo, 121 mg/cuerpo, 121.5 mg/cuerpo, 122 mg/cuerpo, 122.5 mg/cuerpo, 123 mg/cuerpo, 123.5 mg/cuerpo, 124 mg/cuerpo, 124.5 mg/cuerpo, 125 mg/cuerpo, 125.5 mg/cuerpo, 126 mg/cuerpo, 126.5 mg/cuerpo, 127 mg/cuerpo, 127.5 mg/cuerpo, 128 mg/cuerpo, 128.5 mg/cuerpo, 129 mg/cuerpo, 129.5 mg/cuerpo, 130 mg/cuerpo, 130,5 mg/cuerpo, 131 mg/cuerpo, 131,5 mg/cuerpo, 132 mg/cuerpo, 132.5 mg/cuerpo, 133 mg/cuerpo, 133,5 mg/cuerpo, 134 mg/cuerpo, 134,5 mg/cuerpo, 135 mg/cuerpo, 135.5 mg/cuerpo, 136 mg/cuerpo, 136,5 mg/cuerpo, 137 mg/cuerpo, 137,5 mg/cuerpo, 138 mg/cuerpo, 138.5 mg/cuerpo, 139 mg/cuerpo, 139,5 mg/cuerpo, 140 mg/cuerpo, 140,5 mg/cuerpo, 141 mg/cuerpo, 141.5 mg/cuerpo, 142 mg/cuerpo, 142,5 mg/cuerpo, 143 mg/cuerpo, 143,5 mg/cuerpo, 144 mg/cuerpo, 144.5 mg/cuerpo, 145 mg/cuerpo, 145,5 mg/cuerpo, 146 mg/cuerpo, 146,5 mg/cuerpo, 147 mg/cuerpo, 147.5 mg/cuerpo, 148 mg/cuerpo, 148,5 mg/cuerpo, 149 mg/cuerpo, 149,5 mg/cuerpo, 150 mg/cuerpo, 150.5 mg/cuerpo, 151 mg/cuerpo, 151,5 mg/cuerpo, 152 mg/cuerpo, 152,5 mg/cuerpo, 153 mg/cuerpo, 153.5 mg/cuerpo, 154 mg/cuerpo, 154,5 mg/cuerpo, 155 mg/cuerpo, 155,5 mg/cuerpo, 156 mg/cuerpo, 156.5 mg/cuerpo, 157 mg/cuerpo, 157,5 mg/cuerpo, 158 mg/cuerpo, 158,5 mg/cuerpo, 159 mg/cuerpo, 159.5 mg/cuerpo, 160 mg/cuerpo, 160,5 mg/cuerpo, 161 mg/cuerpo, 161,5 mg/cuerpo, 162 mg/cuerpo, 162.5 mg/cuerpo, 163 mg/cuerpo, 163,5 mg/cuerpo, 164 mg/cuerpo, 164,5 mg/cuerpo, 165 mg/cuerpo, 165.5 mg/cuerpo, 166 mg/cuerpo, 166,5 mg/cuerpo, 167 mg/cuerpo, 167,5 mg/cuerpo, 168 mg/cuerpo, 168.5 mg/cuerpo, 169 mg/cuerpo, 169,5 mg/cuerpo, 170 mg/cuerpo, 170,5 mg/cuerpo, 171 mg/cuerpo, 171.5 mg/cuerpo, 172 mg/cuerpo, 172,5 mg/cuerpo, 173 mg/cuerpo, 173,5 mg/cuerpo, 174 mg/cuerpo, 174.5 mg/cuerpo, 175 mg/cuerpo, 175,5 mg/cuerpo, 176 mg/cuerpo, 176,5 mg/cuerpo, 177 mg/cuerpo, 177.5 mg/cuerpo, 178 mg/cuerpo, 178,5 mg/cuerpo, 179 mg/cuerpo, 179,5 mg/cuerpo, 180 mg/cuerpo, 180.5 mg/cuerpo, 181 mg/cuerpo, 181,5 mg/cuerpo, 182 mg/cuerpo, 182,5 mg/cuerpo, 183 mg/cuerpo, 183.5 mg/cuerpo, 184 mg/cuerpo, 184,5 mg/cuerpo, 185 mg/cuerpo, 185,5 mg/cuerpo, 186 mg/cuerpo, 186.5 mg/cuerpo, 187 mg/cuerpo, 187,5 mg/cuerpo, 188 mg/cuerpo, 188,5 mg/cuerpo, 189 mg/cuerpo, 189.5 mg/cuerpo, 190 mg/cuerpo, 190,5 mg/cuerpo, 191 mg/cuerpo, 191,5 mg/cuerpo, 192 mg/cuerpo, 192.5 mg/cuerpo, 193 mg/cuerpo, 193,5 mg/cuerpo, 194 mg/cuerpo, 194,5 mg/cuerpo, 195 mg/cuerpo, 195.5 mg/cuerpo, 196 mg/cuerpo, 196,5 mg/cuerpo, 197 mg/cuerpo, 197,5 mg/cuerpo, 198 mg/cuerpo, 198.5 mg/cuerpo, 199 mg/cuerpo, 199,5 mg/cuerpo, y 20 mg/cuerpo se mencionan específicamente y de manera individual.

Alternativamente, para un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, por ejemplo, un niño humano, puede seleccionarse una dosificación de 0,01 a 10 mg/kg, por ejemplo, de 0,05 a 7,5 mg/kg, de 0,075 a 5 mg/kg, o de 0,1 a 3 mg/kg, y preferiblemente, por ejemplo, de 0,1 mg a 0,25 mg/kg, de 0,1 mg a 0,3 mg/kg, de 0,1 mg a 0,5 mg/kg, de 0,1 mg a 0,75 mg/kg, de 0,1 mg a 1 mg/kg, de 0,1 mg a 1,5 mg/kg, de 0,1 mg a 2 mg/kg, de 0,1 mg a 3 mg/kg, de 0,125 mg a 0,25 mg/kg, de 0,125 mg a 0,3 mg/kg, de 0,125 mg a 0,5 mg/kg, de 0,125 mg a 0,75 mg/kg, de 0,125 mg a 1 mg/kg, de 0,125 mg a 1,5 mg/kg, de 0,125 mg a 2 mg/kg, de 0,125 mg a 3 mg/kg, de 0,2 mg a 0,3 mg/kg, de 0,2 mg a 0,5 mg/kg, de 0,2 mg a 0,75 mg/kg, de 0,2 mg a 1 mg/kg, de 0,2 mg a 1,5 mg/kg, de 0,2 mg a 2 mg/kg, de 0,2 mg a 3 mg/kg, de 0,25 mg a 0,3 mg/kg, de 0,25 mg a 0,5 mg/kg, de 0,25 mg a 0,75 mg/kg, de 0,25 mg a 1 mg/kg, de 0,25 mg a 1,5 mg/kg, de 0,25 mg a 2 mg/kg, de 0,25 mg a 3 mg/kg, de 0,3 mg a 0,5 mg/kg, de 0,3 mg a 0,75 mg/kg, de 0,3 mg a 1 mg/kg, de 0,3 mg a 1,5 mg/kg, de 0,3 mg a 2 mg/kg, de 0,3 mg a 3 mg/kg, de 0,5 mg a 0,75 mg/kg, de 0,5 mg a 1 mg/kg, de 0,5 mg a 1,5 mg/kg, de 0,5 mg a 2 mg/kg, de 0,5 mg a 3 mg/kg, de 0,75 mg a 1 mg/kg, de 0,75 mg a 1,5 mg/kg, de 0,75 mg a 2 mg/kg, de 0,75 mg a 3 mg/kg, de 1 mg a 1,5 mg/kg, de 1 mg a 2 mg/kg, de 1 mg a 3 mg/kg, de 1,5 mg a 2 mg/kg, de 1,5 mg a 3 mg/kg, de 2 mg a 3 mg/kg, de 0,15 mg a 2,9 mg/kg, de 0,2 mg a 2,8 mg/kg, de 0,25 mg a 2,7 mg/kg, de 0,3 mg a 2,6 mg/kg, de 0,35 mg a 2,5 mg/kg, de 0,4 mg a 2.4 mg/kg, de 0,425 mg a 2,3 mg/kg, de 0,45 mg a 2,2 mg/kg, de 0,475 a 2,1 mg/kg, o de 0,5 a 2 mg/kg, o más preferiblemente de desde 0,5 hasta 1,5 mg/kg, por ejemplo, como la dosificación del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y puede administrarse de manera repetida usando el intervalo de dosificación descrito anteriormente, en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Para evitar cualquier duda, se indica expresamente que, por ejemplo, la mención “de 0,01 a 10 mg/kg” pretende significar que todas las dosificaciones incluidas entre 0,01 y 10 mg/kg se mencionan específicamente y de manera individual en el presente documento, con una variación de 0,005 mg/cuerpo, por ejemplo, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,025 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,035 mg/kg, 0,04 mg/kg,... 0,125 mg/kg,... 0,49 mg/kg, 0,495 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,505 mg/kg, 0,51 mg/kg,...

0,98 mg/kg, 0,985 mg/kg, 0,99 mg/kg, 0,995 mg/kg, 1 mg/kg, 1,005 mg/kg, 1,01 mg/kg,..., 1,49 mg/kg, 1,495 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1,505 mg/kg, 1,51 mg/kg,... 1,98 mg/kg, 1,985 mg/kg, 1,99 mg/kg, 1,995 mg/kg, 2 mg/kg, 2,005 mg/kg, 2,01 mg/kg,... 2,99 mg/kg, 2,995 mg/kg, 3 mg/kg, 3,005 mg/kg, 3,01 mg/kg,... 9,98 mg/kg, 9,985 mg/kg, 9,99 mg/kg, 9,995 mg/kg, y 10 mg/kg. Así, por ejemplo, un experto en la técnica que haya leído la mención “de 0,1 a 3 mg/kg”, entenderá naturalmente de manera directa e inequívoca que, por ejemplo, valores tales como 0,1 mg/kg, 0,11 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,13 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,19 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,21 mg/kg, 0,22 mg/kg, 0,23 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,26 mg/kg, 0,27 mg/kg, 0,28 mg/kg, 0,29 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,31 mg/kg, 0,32 mg/kg, 0,33 mg/kg, 0,34 mg/kg, 0,35 mg/kg, 0,36 mg/kg, 0,37 mg/kg, 0,38 mg/kg, 0,39 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,41 mg/kg, 0,42 mg/kg, 0,43 mg/kg, 0,44 mg/kg, 0,45 mg/kg, 0,46 mg/kg, 0,47 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,49 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,51 mg/kg, 0,52 mg/kg, 0,53 mg/kg, 0,54 mg/kg, 0,55 mg/kg, 0,56 mg/kg, 0,57 mg/kg, 0,58 mg/kg, 0,59 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,61 mg/kg, 0,62 mg/kg, 0,63 mg/kg, 0,64 mg/kg, 0,65 mg/kg, 0,66 mg/kg, 0,67 mg/kg, 0,68 mg/kg, 0,69 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,71 mg/kg, 0,72 mg/kg, 0,73 mg/kg, 0,74 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,76 mg/kg, 0,77 mg/kg, 0,78 mg/kg, 0,79 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,81 mg/kg, 0,82 mg/kg, 0,83 mg/kg, 0,84 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,86 mg/kg, 0,87 mg/kg, 0,88 mg/kg, 0,89 mg/kg, 0,9 mg/kg, 0,91 mg/kg, 0,92 mg/kg, 0,93 mg/kg, 0,94 mg/kg, 0,95 mg/kg, 0,96 mg/kg, 0,97 mg/kg, 0,98 mg/kg, 0,99 mg/kg, 1 mg/kg, 1,01 mg/kg, 1,02 mg/kg, 1,03 mg/kg, 1,04 mg/kg, 1,05 mg/kg, 1,06 mg/kg, 1,07 mg/kg, 1,08 mg/kg, 1,09 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,11 mg/kg, 1,12 mg/kg, 1,13 mg/kg, 1,14 mg/kg, 1,15 mg/kg, 1,16 mg/kg, 1,17 mg/kg, 1,18 mg/kg, 1,19 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,21 mg/kg, 1,22 mg/kg, 1,23 mg/kg, 1,24 mg/kg, 1,25 mg/kg, 1,26 mg/kg, 1,27 mg/kg, 1,28 mg/kg, 1,29 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,31 mg/kg, 1,32 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1,34 mg/kg, 1,35 mg/kg, 1,36 mg/kg, 1,37 mg/kg, 1,38 mg/kg, 1,39 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,41 mg/kg, 1,42 mg/kg, 1,43 mg/kg, 1,44 mg/kg, 1,45 mg/kg, 1,46 mg/kg, 1,47 mg/kg, 1,48 mg/kg, 1,49 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,51 mg/kg, 1,52 mg/kg, 1,53 mg/kg, 1,54 mg/kg, 1,55 mg/kg, 1,56 mg/kg, 1,57 mg/kg, 1,58 mg/kg, 1,59 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,61 mg/kg, 1,62 mg/kg, 1,63 mg/kg, 1,64 mg/kg, 1,65 mg/kg, 1,66 mg/kg, 1,67 mg/kg, 1,68 mg/kg, 1,69 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,71 mg/kg, 1,72 mg/kg, 1,73 mg/kg, 1,74 mg/kg, 1,75 mg/kg, 1,76 mg/kg, 1,77 mg/kg, 1,78 mg/kg, 1,79 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,81 mg/kg, 1,82 mg/kg, 1,83 mg/kg, 1,84 mg/kg, 1,85 mg/kg, 1,86 mg/kg, 1,87 mg/kg, 1,88 mg/kg, 1,89 mg/kg, 1,9 mg/kg, 1,91 mg/kg, 1,92 mg/kg, 1,93 mg/kg, 1,94 mg/kg, 1,95 mg/kg, 1,96 mg/kg, 1,97 mg/kg, 1,98 mg/kg, 1,99 mg/kg, 2 mg/kg, 2,01 mg/kg, 2,02 mg/kg, 2,03 mg/kg, 2,04 mg/kg, 2,05 mg/kg, 2,06 mg/kg, 2,07 mg/kg, 2.08 mg/kg, 2,09 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,11 mg/kg, 2,12 mg/kg, 2,13 mg/kg, 2,14 mg/kg, 2,15 mg/kg, 2,16 mg/kg, 2,17 mg/kg, 2,18 mg/kg, 2,19 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,21 mg/kg, 2,22 mg/kg, 2,23 mg/kg, 2,24 mg/kg, 2,25 mg/kg, 2,26 mg/kg, 2,27 mg/kg, 2,28 mg/kg, 2,29 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,31 mg/kg, 2,32 mg/kg, 2,33 mg/kg, 2,34 mg/kg, 2,35 mg/kg, 2,36 mg/kg, 2,37 mg/kg, 2,38 mg/kg, 2,39 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,41 mg/kg, 2,42 mg/kg, 2,43 mg/kg, 2,44 mg/kg, 2,45 mg/kg, 2,46 mg/kg, 2,47 mg/kg, 2,48 mg/kg, 2,49 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,51 mg/kg, 2,52 mg/kg, 2,53 mg/kg, 2,54 mg/kg, 2,55 mg/kg, 2,56 mg/kg, 2,57 mg/kg, 2,58 mg/kg, 2,59 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,61 mg/kg, 2,62 mg/kg, 2,63 mg/kg, 2,64 mg/kg, 2,65 mg/kg, 2,66 mg/kg, 2,67 mg/kg, 2,68 mg/kg, 2,69 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,71 mg/kg, 2,72 mg/kg, 2,73 mg/kg, 2,74 mg/kg, 2,75 mg/kg, 2,76 mg/kg, 2,77 mg/kg, 2,78 mg/kg, 2,79 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2,81 mg/kg, 2,82 mg/kg, 2,83 mg/kg, 2,84 mg/kg, 2,85 mg/kg, 2,86 mg/kg, 2,87 mg/kg, 2,88 mg/kg, 2,89 mg/kg, 2,9 mg/kg, 2,91 mg/kg, 2,92 mg/kg, 2,93 mg/kg, 2,94 mg/kg, 2,95 mg/kg, 2,96 mg/kg, 2,97 mg/kg, 2,98 mg/kg, 2,99 mg/kg, y 3 mg/kg se mencionan específicamente y de manera individual.

Tal como se describió anteriormente cuando el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, usando un intervalo de dosificación predeterminado y una dosis (dosificación) predeterminada, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a “de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/de 1 día a 12 semanas”. Tal como se usa en el presente documento, la mención “de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/de 1 día a 12 semanas”, por ejemplo, se contempla que significa que se selecciona una dosificación de desde 0,1 hasta 1000 mg como la dosificación (por ejemplo, 100 mg/cuerpo) del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y se selecciona un intervalo de dosificación cualquiera de desde 1 día hasta 12 semanas como el intervalo de dosificación (por ejemplo, 4 semanas) del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y el antagonista de IL-31 se administra de manera repetida a un sujeto en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Como ejemplo, la mención “100 mg/cuerpo/4 semanas” se contempla que significa que 100 mg/cuerpo del antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administran de manera repetida a un sujeto cada 4 semanas en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Cuando el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, usando un intervalo de dosificación predeterminado y una dosis (dosificación) predeterminada, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra preferiblemente a de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/2 semanas, de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/4 semanas, de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/6 semanas, o de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/8 semanas, pero no se limita a ello. Alternativamente, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra más preferiblemente a de 0,2 a 360 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,2 a 360 mg/cuerpo/2 semanas, de 0,2 a 360 mg/cuerpo/4 semanas, de 0,2 a 360 mg/cuerpo/6 semanas, o de 0,2 a 360 mg/cuerpo/8 semanas. Alternativamente, como ejemplo, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra todavía más preferiblemente a de 10 a 200 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 10 a 200 mg/cuerpo/2 semanas, de 10 a 200 mg/cuerpo/4 semanas, de 10 a 200 mg/cuerpo/6 semanas, o de 10 a 200 mg/cuerpo/8 semanas. Alternativamente, como ejemplo, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra incluso más preferiblemente a de 10 a 100 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 10 a 100 mg/cuerpo/2 semanas, de 10 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 10 a 100 mg/cuerpo/6 semanas, o de 10 a 100 mg/cuerpo/8 semanas. Alternativamente, como ejemplo, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 80 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 80 mg/cuerpo/4 semanas, o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, o a de 10 a 50 mg/cuerpo/2 semanas o de 20 a 40 mg/cuerpo/2 semanas. En una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 50 mg/cuerpo/4 semanas, 50,5 mg/cuerpo/4 semanas, 51 mg/cuerpo/4 semanas, 51,5 mg/cuerpo/4 semanas, 52 mg/cuerpo/4 semanas, 52.5 mg/cuerpo/4 semanas, 53 mg/cuerpo/4 semanas, 53.5 mg/cuerpo/4 semanas, 54 mg/cuerpo/4 semanas, 54.5 mg/cuerpo/4 semanas, 55 mg/cuerpo/4 semanas, 55.5 mg/cuerpo/4 semanas, 56 mg/cuerpo/4 semanas, 56.5 mg/cuerpo/4 semanas, 57 mg/cuerpo/4 semanas, 57.5 mg/cuerpo/4 semanas, 58 mg/cuerpo/4 semanas, 58.5 mg/cuerpo/4 semanas, 59 mg/cuerpo/4 semanas, 59.5 mg/cuerpo/4 semanas, 60 mg/cuerpo/4 semanas, 60.5 mg/cuerpo/4 semanas, 61 mg/cuerpo/4 semanas, 61.5 mg/cuerpo/4 semanas, 62 mg/cuerpo/4 semanas, 62.5 mg/cuerpo/4 semanas, 63 mg/cuerpo/4 semanas, 63.5 mg/cuerpo/4 semanas, 64 mg/cuerpo/4 semanas, 64.5 mg/cuerpo/4 semanas, 65 mg/cuerpo/4 semanas, 65.5 mg/cuerpo/4 semanas, 66 mg/cuerpo/4 semanas, 66.5 mg/cuerpo/4 semanas, 67 mg/cuerpo/4 semanas, 67.5 mg/cuerpo/4 semanas, 68 mg/cuerpo/4 semanas, 68.5 mg/cuerpo/4 semanas, 69 mg/cuerpo/4 semanas, 69.5 mg/cuerpo/4 semanas, 70 mg/cuerpo/4 semanas, 70.5 mg/cuerpo/4 semanas, 71 mg/cuerpo/4 semanas, 71.5 mg/cuerpo/4 semanas, 72 mg/cuerpo/4 semanas, 72.5 mg/cuerpo/4 semanas, 73 mg/cuerpo/4 semanas, 73.5 mg/cuerpo/4 semanas, 74 mg/cuerpo/4 semanas, 74.5 mg/cuerpo/4 semanas, 75 mg/cuerpo/4 semanas, 75.5 mg/cuerpo/4 semanas, 76 mg/cuerpo/4 semanas, 76.5 mg/cuerpo/4 semanas, 77 mg/cuerpo/4 semanas, 77.5 mg/cuerpo/4 semanas, 78 mg/cuerpo/4 semanas, 78.5 mg/cuerpo/4 semanas, 79 mg/cuerpo/4 semanas 79.5 mg/cuerpo/4 semanas, 80 mg/cuerpo/4 semanas, 80.5 mg/cuerpo/4 semanas, 81 mg/cuerpo/4 semanas 81.5 mg/cuerpo/4 semanas, 82 mg/cuerpo/4 semanas, 82.5 mg/cuerpo/4 semanas, 83 mg/cuerpo/4 semanas 83.5 mg/cuerpo/4 semanas, 84 mg/cuerpo/4 semanas, 84.5 mg/cuerpo/4 semanas, 85 mg/cuerpo/4 semanas 85.5 mg/cuerpo/4 semanas, 86 mg/cuerpo/4 semanas, 86.5 mg/cuerpo/4 semanas, 87 mg/cuerpo/4 semanas 87.5 mg/cuerpo/4 semanas, 88 mg/cuerpo/4 semanas, 88.5 mg/cuerpo/4 semanas, 89 mg/cuerpo/4 semanas 89.5 mg/cuerpo/4 semanas, 90 mg/cuerpo/4 semanas, 90.5 mg/cuerpo/4 semanas, 91 mg/cuerpo/4 semanas 91.5 mg/cuerpo/4 semanas, 92 mg/cuerpo/4 semanas, 92.5 mg/cuerpo/4 semanas, 93 mg/cuerpo/4 semanas 93.5 mg/cuerpo/4 semanas, 94 mg/cuerpo/4 semanas, 94.5 mg/cuerpo/4 semanas, 95 mg/cuerpo/4 semanas 95.5 mg/cuerpo/4 semanas, 96 mg/cuerpo/4 semanas, 96.5 mg/cuerpo/4 semanas, 97 mg/cuerpo/4 semanas 97.5 mg/cuerpo/4 semanas, 98 mg/cuerpo/4 semanas, 98.5 mg/cuerpo/4 semanas, 99 mg/cuerpo/4 semanas 99.5 mg/cuerpo/4 semanas, 100 mg/cuerpo/4 semanas, 100.5 mg/cuerpo/4 semanas, 101 mg/cuerpo/4 semanas 101.5 mg/cuerpo/4 semanas, 102 mg/cuerpo/4 semanas, 102.5 mg/cuerpo/4 semanas, 103 mg/cuerpo/4 semanas 103.5 mg/cuerpo/4 semanas, 104 mg/cuerpo/4 semanas, 104.5 mg/cuerpo/4 semanas, 105 mg/cuerpo/4 semanas 105.5 mg/cuerpo/4 semanas, 106 mg/cuerpo/4 semanas, 106.5 mg/cuerpo/4 semanas, 107 mg/cuerpo/4 semanas 107.5 mg/cuerpo/4 semanas, 108 mg/cuerpo/4 semanas, 108.5 mg/cuerpo/4 semanas, 109 mg/cuerpo/4 semanas 109.5 mg/cuerpo/4 semanas, 110 mg/cuerpo/4 semanas, 110.5 mg/cuerpo/4 semanas, 111 mg/cuerpo/4 semanas 111.5 mg/cuerpo/4 semanas, 112 mg/cuerpo/4 semanas, 112.5 mg/cuerpo/4 semanas, 113 mg/cuerpo/4 semanas 113.5 mg/cuerpo/4 semanas, 114 mg/cuerpo/4 semanas, 114.5 mg/cuerpo/4 semanas, 115 mg/cuerpo/4 semanas 115.5 mg/cuerpo/4 semanas, 116 mg/cuerpo/4 semanas, 116.5 mg/cuerpo/4 semanas, 117 mg/cuerpo/4 semanas 117.5 mg/cuerpo/4 semanas, 118 mg/cuerpo/4 semanas, 118.5 mg/cuerpo/4 semanas, 119 mg/cuerpo/4 semanas 119.5 mg/cuerpo/4 semanas, 120 mg/cuerpo/4 semanas, 120.5 mg/cuerpo/4 semanas, 121 mg/cuerpo/4 semanas 121.5 mg/cuerpo/4 semanas, 122 mg/cuerpo/4 semanas, 122.5 mg/cuerpo/4 semanas, 123 mg/cuerpo/4 semanas 123.5 mg/cuerpo/4 semanas, 124 mg/cuerpo/4 semanas, 124.5 mg/cuerpo/4 semanas, 125 mg/cuerpo/4 semanas 125.5 mg/cuerpo/4 semanas, 126 mg/cuerpo/4 semanas, 126.5 mg/cuerpo/4 semanas, 127 mg/cuerpo/4 semanas 127.5 mg/cuerpo/4 semanas, 128 mg/cuerpo/4 semanas, 128.5 mg/cuerpo/4 semanas, 129 mg/cuerpo/4 semanas 129.5 mg/cuerpo/4 semanas, 130 mg/cuerpo/4 semanas, 130.5 mg/cuerpo/4 semanas, 131 mg/cuerpo/4 semanas 131.5 mg/cuerpo/4 semanas, 132 mg/cuerpo/4 semanas, 132.5 mg/cuerpo/4 semanas, 133 mg/cuerpo/4 semanas 133.5 mg/cuerpo/4 semanas, 134 mg/cuerpo/4 semanas, 134.5 mg/cuerpo/4 semanas, 135 mg/cuerpo/4 semanas 135.5 mg/cuerpo/4 semanas, 136 mg/cuerpo/4 semanas, 136.5 mg/cuerpo/4 semanas, 137 mg/cuerpo/4 semanas 137.5 mg/cuerpo/4 semanas, 138 mg/cuerpo/4 semanas, 138.5 mg/cuerpo/4 semanas, 139 mg/cuerpo/4 semanas 139.5 mg/cuerpo/4 semanas, 140 mg/cuerpo/4 semanas, 140.5 mg/cuerpo/4 semanas, 141 mg/cuerpo/4 semanas 141.5 mg/cuerpo/4 semanas, 142 mg/cuerpo/4 semanas, 142.5 mg/cuerpo/4 semanas, 143 mg/cuerpo/4 semanas 143.5 mg/cuerpo/4 semanas, 144 mg/cuerpo/4 semanas, 144.5 mg/cuerpo/4 semanas, 145 mg/cuerpo/4 semanas 145.5 mg/cuerpo/4 semanas, 146 mg/cuerpo/4 semanas, 146.5 mg/cuerpo/4 semanas, 147 mg/cuerpo/4 semanas 147.5 mg/cuerpo/4 semanas, 148 mg/cuerpo/4 semanas, 148.5 mg/cuerpo/4 semanas, 149 mg/cuerpo/4 semanas 149.5 mg/cuerpo/4 semanas, 150 mg/cuerpo/4 semanas, 150.5 mg/cuerpo/4 semanas, 151 mg/cuerpo/4 semanas 151.5 mg/cuerpo/4 semanas, 152 mg/cuerpo/4 semanas, 152.5 mg/cuerpo/4 semanas, 153 mg/cuerpo/4 semanas 153.5 mg/cuerpo/4 semanas, 154 mg/cuerpo/4 semanas, 154.5 mg/cuerpo/4 semanas, 155 mg/cuerpo/4 semanas 155.5 mg/cuerpo/4 semanas, 156 mg/cuerpo/4 semanas, 156.5 mg/cuerpo/4 semanas, 157 mg/cuerpo/4 semanas 157.5 mg/cuerpo/4 semanas, 158 mg/cuerpo/4 semanas, 158.5 mg/cuerpo/4 semanas, 159 mg/cuerpo/4 semanas 159.5 mg/cuerpo/4 semanas, 160 mg/cuerpo/4 semanas, 160.5 mg/cuerpo/4 semanas, 161 mg/cuerpo/4 semanas 161.5 mg/cuerpo/4 semanas, 162 mg/cuerpo/4 semanas, 162.5 mg/cuerpo/4 semanas, 163 mg/cuerpo/4 semanas 163.5 mg/cuerpo/4 semanas, 164 mg/cuerpo/4 semanas, 164.5 mg/cuerpo/4 semanas, 165 mg/cuerpo/4 semanas 165.5 mg/cuerpo/4 semanas, 166 mg/cuerpo/4 semanas, 166.5 mg/cuerpo/4 semanas, 167 mg/cuerpo/4 semanas 167.5 mg/cuerpo/4 semanas, 168 mg/cuerpo/4 semanas, 168.5 mg/cuerpo/4 semanas, 169 mg/cuerpo/4 semanas 169.5 mg/cuerpo/4 semanas, 170 mg/cuerpo/4 semanas, 170.5 mg/cuerpo/4 semanas, 171 mg/cuerpo/4 semanas 171.5 mg/cuerpo/4 semanas, 172 mg/cuerpo/4 semanas, 172.5 mg/cuerpo/4 semanas, 173 mg/cuerpo/4 semanas 173.5 mg/cuerpo/4 semanas, 174 mg/cuerpo/4 semanas, 174.5 mg/cuerpo/4 semanas, 175 mg/cuerpo/4 semanas 175.5 mg/cuerpo/4 semanas, 176 mg/cuerpo/4 semanas, 176.5 mg/cuerpo/4 semanas, 177 mg/cuerpo/4 semanas 177.5 mg/cuerpo/4 semanas, 178 mg/cuerpo/4 semanas, 178.5 mg/cuerpo/4 semanas, 179 mg/cuerpo/4 semanas 179.5 mg/cuerpo/4 semanas, 180 mg/cuerpo/4 semanas, 180.5 mg/cuerpo/4 semanas, 181 mg/cuerpo/4 semanas 181.5 mg/cuerpo/4 semanas, 182 mg/cuerpo/4 semanas, 182.5 mg/cuerpo/4 semanas, 183 mg/cuerpo/4 semanas 183.5 mg/cuerpo/4 semanas, 184 mg/cuerpo/4 semanas, 184.5 mg/cuerpo/4 semanas, 185 mg/cuerpo/4 semanas 185.5 mg/cuerpo/4 semanas, 186 mg/cuerpo/4 semanas, 186.5 mg/cuerpo/4 semanas, 187 mg/cuerpo/4 semanas 187.5 mg/cuerpo/4 semanas, 188 mg/cuerpo/4 semanas, 188.5 mg/cuerpo/4 semanas, 189 mg/cuerpo/4 semanas 189.5 mg/cuerpo/4 semanas, 190 mg/cuerpo/4 semanas, 190.5 mg/cuerpo/4 semanas, 191 mg/cuerpo/4 semanas 191.5 mg/cuerpo/4 semanas, 192 mg/cuerpo/4 semanas, 192.5 mg/cuerpo/4 semanas, 193 mg/cuerpo/4 semanas 193.5 mg/cuerpo/4 semanas, 194 mg/cuerpo/4 semanas, 194.5 mg/cuerpo/4 semanas, 195 mg/cuerpo/4 semanas 195.5 mg/cuerpo/4 semanas, 196 mg/cuerpo/4 semanas, 196.5 mg/cuerpo/4 semanas, 197 mg/cuerpo/4 semanas 197.5 mg/cuerpo/4 semanas, 198 mg/cuerpo/4 semanas, 198.5 mg/cuerpo/4 semanas, 199 mg/cuerpo/4 semanas 199,5 mg/cuerpo/4 semanas, o 200 mg/cuerpo/4 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 50 mg/cuerpo/6 semanas, 50,5 mg/cuerpo/6 semanas, 51 mg/cuerpo/6 semanas, 51,5 mg/cuerpo/6 semanas, 52 mg/cuerpo/6 semanas, 52,5 mg/cuerpo/6 semanas, 53 mg/cuerpo/6 semanas, 53,5 mg/cuerpo/6 semanas, 54 mg/cuerpo/6 semanas, 54,5 mg/cuerpo/6 semanas, 55 mg/cuerpo/6 semanas, 55,5 mg/cuerpo/6 semanas, 56 mg/cuerpo/6 semanas, 56,5 mg/cuerpo/6 semanas, 57 mg/cuerpo/6 semanas, 57.5 mg/cuerpo/6 semanas, 58 mg/cuerpo/6 semanas, 58.5 mg/cuerpo/6 semanas 59 mg/cuerpo/6 semanas, 59.5 mg/cuerpo/6 semanas, 60 mg/cuerpo/6 semanas, 60.5 mg/cuerpo/6 semanas 61 mg/cuerpo/6 semanas, 61.5 mg/cuerpo/6 semanas, 62 mg/cuerpo/6 semanas, 62.5 mg/cuerpo/6 semanas 63 mg/cuerpo/6 semanas, 63.5 mg/cuerpo/6 semanas, 64 mg/cuerpo/6 semanas, 64.5 mg/cuerpo/6 semanas 65 mg/cuerpo/6 semanas, 65.5 mg/cuerpo/6 semanas, 66 mg/cuerpo/6 semanas, 66.5 mg/cuerpo/6 semanas 67 mg/cuerpo/6 semanas, 67.5 mg/cuerpo/6 semanas, 68 mg/cuerpo/6 semanas, 68.5 mg/cuerpo/6 semanas 69 mg/cuerpo/6 semanas, 69.5 mg/cuerpo/6 semanas, 70 mg/cuerpo/6 semanas, 70.5 mg/cuerpo/6 semanas 71 mg/cuerpo/6 semanas, 71.5 mg/cuerpo/6 semanas, 72 mg/cuerpo/6 semanas, 72.5 mg/cuerpo/6 semanas 73 mg/cuerpo/6 semanas, 73.5 mg/cuerpo/6 semanas, 74 mg/cuerpo/6 semanas, 74.5 mg/cuerpo/6 semanas 75 mg/cuerpo/6 semanas, 75.5 mg/cuerpo/6 semanas, 76 mg/cuerpo/6 semanas, 76.5 mg/cuerpo/6 semanas 77 mg/cuerpo/6 semanas, 77.5 mg/cuerpo/6 semanas, 78 mg/cuerpo/6 semanas, 78.5 mg/cuerpo/6 semanas 79 mg/cuerpo/6 semanas, 79.5 mg/cuerpo/6 semanas, 80 mg/cuerpo/6 semanas, 80.5 mg/cuerpo/6 semanas 81 mg/cuerpo/6 semanas, 81.5 mg/cuerpo/6 semanas, 82 mg/cuerpo/6 semanas, 82.5 mg/cuerpo/6 semanas 83 mg/cuerpo/6 semanas, 83.5 mg/cuerpo/6 semanas, 84 mg/cuerpo/6 semanas, 84.5 mg/cuerpo/6 semanas 85 mg/cuerpo/6 semanas, 85.5 mg/cuerpo/6 semanas, 86 mg/cuerpo/6 semanas, 86.5 mg/cuerpo/6 semanas 87 mg/cuerpo/6 semanas, 87.5 mg/cuerpo/6 semanas, 88 mg/cuerpo/6 semanas, 88.5 mg/cuerpo/6 semanas 89 mg/cuerpo/6 semanas, 89.5 mg/cuerpo/6 semanas, 90 mg/cuerpo/6 semanas, 90.5 mg/cuerpo/6 semanas 91 mg/cuerpo/6 semanas, 91.5 mg/cuerpo/6 semanas, 92 mg/cuerpo/6 semanas, 92.5 mg/cuerpo/6 semanas 93 mg/cuerpo/6 semanas, 93.5 mg/cuerpo/6 semanas, 94 mg/cuerpo/6 semanas, 94.5 mg/cuerpo/6 semanas 95 mg/cuerpo/6 semanas, 95.5 mg/cuerpo/6 semanas, 96 mg/cuerpo/6 semanas, 96.5 mg/cuerpo/6 semanas 97 mg/cuerpo/6 semanas, 97.5 mg/cuerpo/6 semanas, 98 mg/cuerpo/6 semanas, 98.5 mg/cuerpo/6 semanas 99 mg/cuerpo/6 semanas, 99.5 mg/cuerpo/6 semanas, 100 mg/cuerpo/6 semanas, 100.5 mg/cuerpo/6 semanas 101 mg/cuerpo/6 semanas, 101.5 mg/cuerpo/6 semanas, 102 mg/cuerpo/6 semanas 102.5 mg/cuerpo/6 semanas 103 mg/cuerpo/6 semanas, 103.5 mg/cuerpo/6 semanas, 104 mg/cuerpo/6 semanas 104.5 mg/cuerpo/6 semanas 105 mg/cuerpo/6 semanas, 105.5 mg/cuerpo/6 semanas, 106 mg/cuerpo/6 semanas 106.5 mg/cuerpo/6 semanas 107 mg/cuerpo/6 semanas, 107.5 mg/cuerpo/6 semanas, 108 mg/cuerpo/6 semanas 108.5 mg/cuerpo/6 semanas 109 mg/cuerpo/6 semanas, 109.5 mg/cuerpo/6 semanas, 110 mg/cuerpo/6 semanas 110.5 mg/cuerpo/6 semanas 111 mg/cuerpo/6 semanas, 111.5 mg/cuerpo/6 semanas, 112 mg/cuerpo/6 semanas 112.5 mg/cuerpo/6 semanas 113 mg/cuerpo/6 semanas, 113.5 mg/cuerpo/6 semanas, 114 mg/cuerpo/6 semanas 114.5 mg/cuerpo/6 semanas 115 mg/cuerpo/6 semanas, 115.5 mg/cuerpo/6 semanas, 116 mg/cuerpo/6 semanas 116.5 mg/cuerpo/6 semanas 117 mg/cuerpo/6 semanas, 117.5 mg/cuerpo/6 semanas, 118 mg/cuerpo/6 semanas 118.5 mg/cuerpo/6 semanas 119 mg/cuerpo/6 semanas, 119.5 mg/cuerpo/6 semanas, 120 mg/cuerpo/6 semanas 120.5 mg/cuerpo/6 semanas 121 mg/cuerpo/6 semanas, 121.5 mg/cuerpo/6 semanas, 122 mg/cuerpo/6 semanas 122.5 mg/cuerpo/6 semanas 123 mg/cuerpo/6 semanas, 123.5 mg/cuerpo/6 semanas, 124 mg/cuerpo/6 semanas 124.5 mg/cuerpo/6 semanas 125 mg/cuerpo/6 semanas, 125.5 mg/cuerpo/6 semanas, 126 mg/cuerpo/6 semanas 126.5 mg/cuerpo/6 semanas 127 mg/cuerpo/6 semanas, 127.5 mg/cuerpo/6 semanas, 128 mg/cuerpo/6 semanas 128.5 mg/cuerpo/6 semanas 129 mg/cuerpo/6 semanas, 129.5 mg/cuerpo/6 semanas, 130 mg/cuerpo/6 semanas 130.5 mg/cuerpo/6 semanas 131 mg/cuerpo/6 semanas, 131.5 mg/cuerpo/6 semanas, 132 mg/cuerpo/6 semanas 132.5 mg/cuerpo/6 semanas 133 mg/cuerpo/6 semanas, 133.5 mg/cuerpo/6 semanas, 134 mg/cuerpo/6 semanas 134.5 mg/cuerpo/6 semanas 135 mg/cuerpo/6 semanas, 135.5 mg/cuerpo/6 semanas, 136 mg/cuerpo/6 semanas 136.5 mg/cuerpo/6 semanas 137 mg/cuerpo/6 semanas, 137.5 mg/cuerpo/6 semanas, 138 mg/cuerpo/6 semanas 138.5 mg/cuerpo/6 semanas 139 mg/cuerpo/6 semanas, 139.5 mg/cuerpo/6 semanas, 140 mg/cuerpo/6 semanas 140.5 mg/cuerpo/6 semanas 141 mg/cuerpo/6 semanas, 141.5 mg/cuerpo/6 semanas, 142 mg/cuerpo/6 semanas 142.5 mg/cuerpo/6 semanas 143 mg/cuerpo/6 semanas, 143.5 mg/cuerpo/6 semanas, 144 mg/cuerpo/6 semanas 144.5 mg/cuerpo/6 semanas 145 mg/cuerpo/6 semanas, 145.5 mg/cuerpo/6 semanas, 146 mg/cuerpo/6 semanas 146.5 mg/cuerpo/6 semanas 147 mg/cuerpo/6 semanas, 147.5 mg/cuerpo/6 semanas, 148 mg/cuerpo/6 semanas 148.5 mg/cuerpo/6 semanas 149 mg/cuerpo/6 semanas, 149.5 mg/cuerpo/6 semanas, 150 mg/cuerpo/6 semanas 150.5 mg/cuerpo/6 semanas 151 mg/cuerpo/6 semanas, 151.5 mg/cuerpo/6 semanas, 152 mg/cuerpo/6 semanas 152.5 mg/cuerpo/6 semanas 153 mg/cuerpo/6 semanas, 153.5 mg/cuerpo/6 semanas, 154 mg/cuerpo/6 semanas 154.5 mg/cuerpo/6 semanas 155 mg/cuerpo/6 semanas, 155.5 mg/cuerpo/6 semanas, 156 mg/cuerpo/6 semanas 156.5 mg/cuerpo/6 semanas 157 mg/cuerpo/6 semanas, 157.5 mg/cuerpo/6 semanas, 158 mg/cuerpo/6 semanas 158.5 mg/cuerpo/6 semanas 159 mg/cuerpo/6 semanas, 159.5 mg/cuerpo/6 semanas, 160 mg/cuerpo/6 semanas 160.5 mg/cuerpo/6 semanas 161 mg/cuerpo/6 semanas, 161.5 mg/cuerpo/6 semanas, 162 mg/cuerpo/6 semanas 162.5 mg/cuerpo/6 semanas 163 mg/cuerpo/6 semanas, 163.5 mg/cuerpo/6 semanas, 164 mg/cuerpo/6 semanas 164.5 mg/cuerpo/6 semanas 165 mg/cuerpo/6 semanas, 165.5 mg/cuerpo/6 semanas, 166 mg/cuerpo/6 semanas 166.5 mg/cuerpo/6 semanas 167 mg/cuerpo/6 semanas, 167.5 mg/cuerpo/6 semanas, 168 mg/cuerpo/6 semanas 168.5 mg/cuerpo/6 semanas 169 mg/cuerpo/6 semanas, 169.5 mg/cuerpo/6 semanas, 170 mg/cuerpo/6 semanas 170.5 mg/cuerpo/6 semanas 171 mg/cuerpo/6 semanas, 171.5 mg/cuerpo/6 semanas, 172 mg/cuerpo/6 semanas 172.5 mg/cuerpo/6 semanas 173 mg/cuerpo/6 semanas, 173.5 mg/cuerpo/6 semanas, 174 mg/cuerpo/6 semanas 174.5 mg/cuerpo/6 semanas 175 mg/cuerpo/6 semanas, 175.5 mg/cuerpo/6 semanas, 176 mg/cuerpo/6 semanas 176.5 mg/cuerpo/6 semanas 177 mg/cuerpo/6 semanas, 177.5 mg/cuerpo/6 semanas, 178 mg/cuerpo/6 semanas 178.5 mg/cuerpo/6 semanas 179 mg/cuerpo/6 semanas, 179.5 mg/cuerpo/6 semanas, 180 mg/cuerpo/6 semanas 180.5 mg/cuerpo/6 semanas 181 mg/cuerpo/6 semanas, 181.5 mg/cuerpo/6 semanas, 182 mg/cuerpo/6 semanas 182.5 mg/cuerpo/6 semanas 183 mg/cuerpo/6 semanas, 183.5 mg/cuerpo/6 semanas, 184 mg/cuerpo/6 semanas 184.5 mg/cuerpo/6 semanas 185 mg/cuerpo/6 semanas, 185.5 mg/cuerpo/6 semanas, 186 mg/cuerpo/6 semanas 186.5 mg/cuerpo/6 semanas 187 mg/cuerpo/6 semanas, 187.5 mg/cuerpo/6 semanas, 188 mg/cuerpo/6 semanas 188.5 mg/cuerpo/6 semanas 189 mg/cuerpo/6 semanas, 189.5 mg/cuerpo/6 semanas, 190 mg/cuerpo/6 semanas, 190.5 mg/cuerpo/6 semanas, 191 mg/cuerpo/6 semanas, 191.5 mg/cuerpo/6 semanas, 192 mg/cuerpo/6 semanas, 192.5 mg/cuerpo/6 semanas, 193 mg/cuerpo/6 semanas, 193.5 mg/cuerpo/6 semanas, 194 mg/cuerpo/6 semanas, 194.5 mg/cuerpo/6 semanas, 195 mg/cuerpo/6 semanas, 195.5 mg/cuerpo/6 semanas, 196 mg/cuerpo/6 semanas, 196.5 mg/cuerpo/6 semanas, 197 mg/cuerpo/6 semanas, 197.5 mg/cuerpo/6 semanas, 198 mg/cuerpo/6 semanas, 198.5 mg/cuerpo/6 semanas, 199 mg/cuerpo/6 semanas, 199.5 mg/cuerpo/6 semanas, o 200 mg/cuerpo/6 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 50 mg/cuerpo/8 semanas, 50.5 mg/cuerpo/8 semanas, 51 mg/cuerpo/8 semanas 51.5 mg/cuerpo/8 semanas, 52 mg/cuerpo/8 semanas, 52.5 mg/cuerpo/8 semanas, 53 mg/cuerpo/8 semanas 53.5 mg/cuerpo/8 semanas, 54 mg/cuerpo/8 semanas, 54.5 mg/cuerpo/8 semanas, 55 mg/cuerpo/8 semanas 55.5 mg/cuerpo/8 semanas, 56 mg/cuerpo/8 semanas, 56.5 mg/cuerpo/8 semanas, 57 mg/cuerpo/8 semanas 57.5 mg/cuerpo/8 semanas, 58 mg/cuerpo/8 semanas, 58.5 mg/cuerpo/8 semanas, 59 mg/cuerpo/8 semanas 59.5 mg/cuerpo/8 semanas, 60 mg/cuerpo/8 semanas, 60.5 mg/cuerpo/8 semanas, 61 mg/cuerpo/8 semanas 61.5 mg/cuerpo/8 semanas, 62 mg/cuerpo/8 semanas, 62.5 mg/cuerpo/8 semanas, 63 mg/cuerpo/8 semanas 63.5 mg/cuerpo/8 semanas, 64 mg/cuerpo/8 semanas, 64.5 mg/cuerpo/8 semanas, 65 mg/cuerpo/8 semanas 65.5 mg/cuerpo/8 semanas, 66 mg/cuerpo/8 semanas, 66.5 mg/cuerpo/8 semanas, 67 mg/cuerpo/8 semanas 67.5 mg/cuerpo/8 semanas, 68 mg/cuerpo/8 semanas, 68.5 mg/cuerpo/8 semanas, 69 mg/cuerpo/8 semanas 69.5 mg/cuerpo/8 semanas, 70 mg/cuerpo/8 semanas, 70.5 mg/cuerpo/8 semanas, 71 mg/cuerpo/8 semanas 71.5 mg/cuerpo/8 semanas, 72 mg/cuerpo/8 semanas, 72.5 mg/cuerpo/8 semanas, 73 mg/cuerpo/8 semanas 73.5 mg/cuerpo/8 semanas, 74 mg/cuerpo/8 semanas, 74.5 mg/cuerpo/8 semanas, 75 mg/cuerpo/8 semanas 75.5 mg/cuerpo/8 semanas, 76 mg/cuerpo/8 semanas, 76.5 mg/cuerpo/8 semanas, 77 mg/cuerpo/8 semanas 77.5 mg/cuerpo/8 semanas, 78 mg/cuerpo/8 semanas, 78.5 mg/cuerpo/8 semanas, 79 mg/cuerpo/8 semanas 79.5 mg/cuerpo/8 semanas, 80 mg/cuerpo/8 semanas, 80.5 mg/cuerpo/8 semanas, 81 mg/cuerpo/8 semanas 81.5 mg/cuerpo/8 semanas, 82 mg/cuerpo/8 semanas, 82.5 mg/cuerpo/8 semanas, 83 mg/cuerpo/8 semanas 83.5 mg/cuerpo/8 semanas, 84 mg/cuerpo/8 semanas, 84.5 mg/cuerpo/8 semanas, 85 mg/cuerpo/8 semanas 85.5 mg/cuerpo/8 semanas, 86 mg/cuerpo/8 semanas, 86.5 mg/cuerpo/8 semanas, 87 mg/cuerpo/8 semanas 87.5 mg/cuerpo/8 semanas, 88 mg/cuerpo/8 semanas, 88.5 mg/cuerpo/8 semanas, 89 mg/cuerpo/8 semanas 89.5 mg/cuerpo/8 semanas, 90 mg/cuerpo/8 semanas, 90.5 mg/cuerpo/8 semanas, 91 mg/cuerpo/8 semanas 91.5 mg/cuerpo/8 semanas, 92 mg/cuerpo/8 semanas, 92.5 mg/cuerpo/8 semanas, 93 mg/cuerpo/8 semanas 93.5 mg/cuerpo/8 semanas, 94 mg/cuerpo/8 semanas, 94.5 mg/cuerpo/8 semanas, 95 mg/cuerpo/8 semanas 95.5 mg/cuerpo/8 semanas, 96 mg/cuerpo/8 semanas, 96.5 mg/cuerpo/8 semanas, 97 mg/cuerpo/8 semanas 97.5 mg/cuerpo/8 semanas, 98 mg/cuerpo/8 semanas, 98.5 mg/cuerpo/8 semanas, 99 mg/cuerpo/8 semanas 99.5 mg/cuerpo/8 semanas, 100 mg/cuerpo/8 semanas, 100.5 mg/cuerpo/8 semanas, 101 mg/cuerpo/8 semanas 101.5 mg/cuerpo/8 semanas, 102 mg/cuerpo/8 semanas, 102.5 mg/cuerpo/8 semanas, 103 mg/cuerpo/8 semanas 103.5 mg/cuerpo/8 semanas, 104 mg/cuerpo/8 semanas, 104.5 mg/cuerpo/8 semanas, 105 mg/cuerpo/8 semanas 105.5 mg/cuerpo/8 semanas, 106 mg/cuerpo/8 semanas, 106.5 mg/cuerpo/8 semanas, 107 mg/cuerpo/8 semanas 107.5 mg/cuerpo/8 semanas, 108 mg/cuerpo/8 semanas, 108.5 mg/cuerpo/8 semanas, 109 mg/cuerpo/8 semanas 109.5 mg/cuerpo/8 semanas, 110 mg/cuerpo/8 semanas, 110.5 mg/cuerpo/8 semanas, 111 mg/cuerpo/8 semanas 111.5 mg/cuerpo/8 semanas, 112 mg/cuerpo/8 semanas, 112.5 mg/cuerpo/8 semanas, 113 mg/cuerpo/8 semanas 113.5 mg/cuerpo/8 semanas, 114 mg/cuerpo/8 semanas, 114.5 mg/cuerpo/8 semanas, 115 mg/cuerpo/8 semanas 115.5 mg/cuerpo/8 semanas, 116 mg/cuerpo/8 semanas, 116.5 mg/cuerpo/8 semanas, 117 mg/cuerpo/8 semanas 117.5 mg/cuerpo/8 semanas, 118 mg/cuerpo/8 semanas, 118.5 mg/cuerpo/8 semanas, 119 mg/cuerpo/8 semanas 119.5 mg/cuerpo/8 semanas, 120 mg/cuerpo/8 semanas, 120.5 mg/cuerpo/8 semanas, 121 mg/cuerpo/8 semanas 121.5 mg/cuerpo/8 semanas, 122 mg/cuerpo/8 semanas, 122.5 mg/cuerpo/8 semanas, 123 mg/cuerpo/8 semanas 123.5 mg/cuerpo/8 semanas, 124 mg/cuerpo/8 semanas, 124.5 mg/cuerpo/8 semanas, 125 mg/cuerpo/8 semanas 125.5 mg/cuerpo/8 semanas, 126 mg/cuerpo/8 semanas, 126.5 mg/cuerpo/8 semanas, 127 mg/cuerpo/8 semanas 127.5 mg/cuerpo/8 semanas, 128 mg/cuerpo/8 semanas, 128.5 mg/cuerpo/8 semanas, 129 mg/cuerpo/8 semanas 129.5 mg/cuerpo/8 semanas, 130 mg/cuerpo/8 semanas, 130.5 mg/cuerpo/8 semanas, 131 mg/cuerpo/8 semanas 131.5 mg/cuerpo/8 semanas, 132 mg/cuerpo/8 semanas, 132.5 mg/cuerpo/8 semanas, 133 mg/cuerpo/8 semanas 133.5 mg/cuerpo/8 semanas, 134 mg/cuerpo/8 semanas, 134.5 mg/cuerpo/8 semanas, 135 mg/cuerpo/8 semanas 135.5 mg/cuerpo/8 semanas, 136 mg/cuerpo/8 semanas, 136.5 mg/cuerpo/8 semanas, 137 mg/cuerpo/8 semanas 137.5 mg/cuerpo/8 semanas, 138 mg/cuerpo/8 semanas, 138.5 mg/cuerpo/8 semanas, 139 mg/cuerpo/8 semanas 139.5 mg/cuerpo/8 semanas, 140 mg/cuerpo/8 semanas, 140.5 mg/cuerpo/8 semanas, 141 mg/cuerpo/8 semanas 141.5 mg/cuerpo/8 semanas, 142 mg/cuerpo/8 semanas, 142.5 mg/cuerpo/8 semanas, 143 mg/cuerpo/8 semanas 143.5 mg/cuerpo/8 semanas, 144 mg/cuerpo/8 semanas, 144.5 mg/cuerpo/8 semanas, 145 mg/cuerpo/8 semanas 145.5 mg/cuerpo/8 semanas, 146 mg/cuerpo/8 semanas, 146.5 mg/cuerpo/8 semanas, 147 mg/cuerpo/8 semanas 147.5 mg/cuerpo/8 semanas, 148 mg/cuerpo/8 semanas, 148.5 mg/cuerpo/8 semanas, 149 mg/cuerpo/8 semanas 149.5 mg/cuerpo/8 semanas, 150 mg/cuerpo/8 semanas, 150.5 mg/cuerpo/8 semanas, 151 mg/cuerpo/8 semanas 151.5 mg/cuerpo/8 semanas, 152 mg/cuerpo/8 semanas, 152.5 mg/cuerpo/8 semanas, 153 mg/cuerpo/8 semanas 153.5 mg/cuerpo/8 semanas, 154 mg/cuerpo/8 semanas, 154.5 mg/cuerpo/8 semanas, 155 mg/cuerpo/8 semanas 155.5 mg/cuerpo/8 semanas, 156 mg/cuerpo/8 semanas, 156.5 mg/cuerpo/8 semanas, 157 mg/cuerpo/8 semanas 157.5 mg/cuerpo/8 semanas, 158 mg/cuerpo/8 semanas, 158.5 mg/cuerpo/8 semanas, 159 mg/cuerpo/8 semanas 159.5 mg/cuerpo/8 semanas, 160 mg/cuerpo/8 semanas, 160.5 mg/cuerpo/8 semanas, 161 mg/cuerpo/8 semanas 161.5 mg/cuerpo/8 semanas, 162 mg/cuerpo/8 semanas, 162.5 mg/cuerpo/8 semanas, 163 mg/cuerpo/8 semanas 163.5 mg/cuerpo/8 semanas, 164 mg/cuerpo/8 semanas, 164.5 mg/cuerpo/8 semanas, 165 mg/cuerpo/8 semanas 165.5 mg/cuerpo/8 semanas, 166 mg/cuerpo/8 semanas, 166.5 mg/cuerpo/8 semanas, 167 mg/cuerpo/8 semanas 167.5 mg/cuerpo/8 semanas, 168 mg/cuerpo/8 semanas, 168,5 mg/cuerpo/8 semanas, 169 mg/cuerpo/8 semanas, 169,5 mg/cuerpo/8 semanas, 170 mg/cuerpo/8 semanas, 170,5 mg/cuerpo/8 semanas, 171 mg/cuerpo/8 semanas, 171,5 mg/cuerpo/8 semanas, 172 mg/cuerpo/8 semanas, 172,5 mg/cuerpo/8 semanas, 173 mg/cuerpo/8 semanas, 173,5 mg/cuerpo/8 semanas, 174 mg/cuerpo/8 semanas, 174,5 mg/cuerpo/8 semanas, 175 mg/cuerpo/8 semanas, 175,5 mg/cuerpo/8 semanas, 176 mg/cuerpo/8 semanas, 176,5 mg/cuerpo/8 semanas, 177 mg/cuerpo/8 semanas, 177,5 mg/cuerpo/8 semanas, 178 mg/cuerpo/8 semanas, 178,5 mg/cuerpo/8 semanas, 179 mg/cuerpo/8 semanas, 179,5 mg/cuerpo/8 semanas, 180 mg/cuerpo/8 semanas, 180,5 mg/cuerpo/8 semanas, 181 mg/cuerpo/8 semanas, 181,5 mg/cuerpo/8 semanas, 182 mg/cuerpo/8 semanas, 182,5 mg/cuerpo/8 semanas, 183 mg/cuerpo/8 semanas, 183,5 mg/cuerpo/8 semanas, 184 mg/cuerpo/8 semanas, 184,5 mg/cuerpo/8 semanas, 185 mg/cuerpo/8 semanas, 185,5 mg/cuerpo/8 semanas, 186 mg/cuerpo/8 semanas, 186,5 mg/cuerpo/8 semanas, 187 mg/cuerpo/8 semanas, 187,5 mg/cuerpo/8 semanas, 188 mg/cuerpo/8 semanas, 188,5 mg/cuerpo/8 semanas, 189 mg/cuerpo/8 semanas, 189,5 mg/cuerpo/8 semanas, 190 mg/cuerpo/8 semanas, 190,5 mg/cuerpo/8 semanas, 191 mg/cuerpo/8 semanas, 191,5 mg/cuerpo/8 semanas, 192 mg/cuerpo/8 semanas, 192,5 mg/cuerpo/8 semanas, 193 mg/cuerpo/8 semanas, 193,5 mg/cuerpo/8 semanas, 194 mg/cuerpo/8 semanas, 194,5 mg/cuerpo/8 semanas, 195 mg/cuerpo/8 semanas, 195,5 mg/cuerpo/8 semanas, 196 mg/cuerpo/8 semanas, 196,5 mg/cuerpo/8 semanas, 197 mg/cuerpo/8 semanas, 197,5 mg/cuerpo/8 semanas, 198 mg/cuerpo/8 semanas, 198,5 mg/cuerpo/8 semanas, 199 mg/cuerpo/8 semanas, 199,5 mg/cuerpo/8 semanas, o 200 mg/cuerpo/8 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 50 anas, 50,5 mg/cuerpo/10 semanas, 51 mg/cuerpo/10 semanas, 51,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 52,5 mg/cuerpo/10 semanas, 53 mg/cuerpo/10 semanas, 53,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 54,5 mg/cuerpo/10 semanas, 55 mg/cuerpo/10 semanas, 55,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 56,5 mg/cuerpo/10 semanas, 57 mg/cuerpo/10 semanas, 57,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 58,5 mg/cuerpo/10 semanas, 59 mg/cuerpo/10 semanas, 59,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 60,5 mg/cuerpo/10 semanas, 61 mg/cuerpo/10 semanas, 61,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 62,5 mg/cuerpo/10 semanas, 63 mg/cuerpo/10 semanas, 63,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 64,5 mg/cuerpo/10 semanas, 65 mg/cuerpo/10 semanas, 65,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 66,5 mg/cuerpo/10 semanas, 67 mg/cuerpo/10 semanas, 67,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 68,5 mg/cuerpo/10 semanas, 69 mg/cuerpo/10 semanas, 69,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 70,5 mg/cuerpo/10 semanas, 71 mg/cuerpo/10 semanas, 71,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 72,5 mg/cuerpo/10 semanas, 73 mg/cuerpo/10 semanas, 73,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 74,5 mg/cuerpo/10 semanas, 75 mg/cuerpo/10 semanas, 75,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 76,5 mg/cuerpo/10 semanas, 77 mg/cuerpo/10 semanas, 77,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 78,5 mg/cuerpo/10 semanas, 79 mg/cuerpo/10 semanas, 79,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 80,5 mg/cuerpo/10 semanas, 81 mg/cuerpo/10 semanas, 81,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 82,5 mg/cuerpo/10 semanas, 83 mg/cuerpo/10 semanas, 83,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 84,5 mg/cuerpo/10 semanas, 85 mg/cuerpo/10 semanas, 85,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 86,5 mg/cuerpo/10 semanas, 87 mg/cuerpo/10 semanas, 87,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 88,5 mg/cuerpo/10 semanas, 89 mg/cuerpo/10 semanas, 89,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 90,5 mg/cuerpo/10 semanas, 91 mg/cuerpo/10 semanas, 91,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 92,5 mg/cuerpo/10 semanas, 93 mg/cuerpo/10 semanas, 93,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 94,5 mg/cuerpo/10 semanas, 95 mg/cuerpo/10 semanas, 95,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 96,5 mg/cuerpo/10 semanas, 97 mg/cuerpo/10 semanas, 97,5 mg/cuerpo/10 semanas, 0 semanas, 98,5 mg/cuerpo/10 semanas, 99 mg/cuerpo/10 semanas, 99,5 mg/cuerpo/10 semanas, 100 mg/cuerpo/10 semanas, 100,5 mg/cuerpo/10 semanas, 101 mg/cuerpo/10 semanas, 101,5 mg/cuerpo/10 semanas, 102 mg/cuerpo/10 semanas, 102.5 mg/cuerpo/10 semanas, 103 mg/cuerpo/10 semanas, 103,5 mg/cuerpo/10 semanas, 104 mg/cuerpo/10 semanas, 104,5 mg/cuerpo/10 semanas, 105 mg/cuerpo/10 semanas, 105,5 mg/cuerpo/10 semanas, 106 mg/cuerpo/10 semanas, 106,5 mg/cuerpo/10 semanas, 107 mg/cuerpo/10 semanas, 107,5 mg/cuerpo/10 semanas, 108 mg/cuerpo/10 semanas, 108,5 mg/cuerpo/10 semanas, 109 mg/cuerpo/10 semanas, 109.5 mg/cuerpo/10 semanas, 110 mg/cuerpo/10 semanas, 110,5 mg/cuerpo/10 semanas, 111 mg/cuerpo/10 semanas, 111,5 mg/cuerpo/10 semanas, 112 mg/cuerpo/10 semanas, 112,5 mg/cuerpo/10 semanas, 113 mg/cuerpo/10 semanas, 113,5 mg/cuerpo/10 semanas, 114 mg/cuerpo/10 semanas, 114,5 mg/cuerpo/10 semanas, 115 mg/cuerpo/10 semanas, 115,5 mg/cuerpo/10 semanas, 116 mg/cuerpo/10 semanas, 116.5 mg/cuerpo/10 semanas, 117 mg/cuerpo/10 semanas, 117,5 mg/cuerpo/10 semanas, 118 mg/cuerpo/10 semanas, 118,5 mg/cuerpo/10 semanas, 119 mg/cuerpo/10 semanas, 119,5 mg/cuerpo/10 semanas, 120 mg/cuerpo/10 semanas, 120,5 mg/cuerpo/10 semanas, 121 mg/cuerpo/10 semanas, 121,5 mg/cuerpo/10 semanas, 122 mg/cuerpo/10 semanas, 122,5 mg/cuerpo/10 semanas, 123 mg/cuerpo/10 semanas, 123.5 mg/cuerpo/10 semanas, 124 mg/cuerpo/10 semanas, 124,5 mg/cuerpo/10 semanas, 125 mg/cuerpo/10 semanas, 125,5 mg/cuerpo/10 semanas, 126 mg/cuerpo/10 semanas, 126,5 mg/cuerpo/10 semanas, 127 mg/cuerpo/10 semanas, 127,5 mg/cuerpo/10 semanas, 128 mg/cuerpo/10 semanas, 128,5 mg/cuerpo/10 semanas, 129 mg/cuerpo/10 semanas, 129,5 mg/cuerpo/10 semanas, 130 mg/cuerpo/10 semanas, 130.5 mg/cuerpo/10 semanas, 131 mg/cuerpo/10 semanas, 131,5 mg/cuerpo/10 semanas, 132 mg/cuerpo/10 semanas, 132,5 mg/cuerpo/10 semanas, 133 mg/cuerpo/10 semanas, 133,5 mg/cuerpo/10 semanas, 134 mg/cuerpo/10 semanas, 134,5 mg/cuerpo/10 semanas, 135 mg/cuerpo/10 semanas, 135,5 mg/cuerpo/10 semanas, 136 mg/cuerpo/10 semanas, 136,5 mg/cuerpo/10 semanas, 137 mg/cuerpo/10 semanas, 137.5 mg/cuerpo/10 semanas, 138 mg/cuerpo/10 semanas, 138,5 mg/cuerpo/10 semanas, 139 mg/cuerpo/10 semanas, 139,5 mg/cuerpo/10 semanas, 140 mg/cuerpo/10 semanas, 140,5 mg/cuerpo/10 semanas, 141 mg/cuerpo/10 semanas, 141,5 mg/cuerpo/10 semanas, 142 mg/cuerpo/10 semanas, 142,5 mg/cuerpo/10 semanas, 143 mg/cuerpo/10 semanas, 143,5 mg/cuerpo/10 semanas, 144 mg/cuerpo/10 semanas, 144.5 mg/cuerpo/10 semanas, 145 mg/cuerpo/10 semanas, 145,5 mg/cuerpo/10 semanas, 146 mg/cuerpo/10 semanas, 146,5 mg/cuerpo/10 semanas, 147 mg/cuerpo/10 semanas, 147,5 mg/cuerpo/10 semanas, 148 mg/cuerpo/10 semanas, 148,5 mg/cuerpo/10 semanas, 149 mg/cuerpo/10 semanas, 149,5 mg/cuerpo/10 semanas, 150 mg/cuerpo/10 semanas, 150,5 mg/cuerpo/10 semanas, 151 mg/cuerpo/10 semanas, 151.5 mg/cuerpo/10 semanas, 152 mg/cuerpo/10 semanas, 152,5 mg/cuerpo/10 semanas, 153 mg/cuerpo/10 semanas, 153,5 mg/cuerpo/10 semanas, 154 mg/cuerpo/10 semanas, 154,5 mg/cuerpo/10 semanas, 155 mg/cuerpo/10 semanas, 155,5 mg/cuerpo/10 semanas, 156 mg/cuerpo/10 semanas, 156,5 mg/cuerpo/10 semanas, 157 mg/cuerpo/10 semanas, 157,5 mg/cuerpo/10 semanas, 158 mg/cuerpo/10 semanas, 158.5 mg/cuerpo/10 semanas, 159 mg/cuerpo/10 semanas, 159,5 mg/cuerpo/10 semanas, 160 mg/cuerpo/10 semanas, 160,5 mg/cuerpo/10 semanas, 161 mg/cuerpo/10 semanas, 161,5 mg/cuerpo/10 semanas, 162 mg/cuerpo/10 semanas, 162,5 mg/cuerpo/10 semanas, 163 mg/cuerpo/10 semanas, 163,5 mg/cuerpo/10 semanas, 164 mg/cuerpo/10 semanas, 164,5 mg/cuerpo/10 semanas, 165 mg/cuerpo/10 semanas, 165.5 mg/cuerpo/10 semanas, 166 mg/cuerpo/10 semanas, 166,5 mg/cuerpo/10 semanas, 167 mg/cuerpo/10 semanas, 167,5 mg/cuerpo/10 semanas, 168 mg/cuerpo/10 semanas, 168,5 mg/cuerpo/10 semanas, 169 mg/cuerpo/10 semanas, 169,5 mg/cuerpo/10 semanas, 170 mg/cuerpo/10 semanas, 170,5 mg/cuerpo/10 semanas, 171 mg/cuerpo/10 semanas, 171,5 mg/cuerpo/10 semanas, 172 mg/cuerpo/10 semanas, 172.5 mg/cuerpo/10 semanas, 173 mg/cuerpo/10 semanas, 173,5 mg/cuerpo/10 semanas, 174 mg/cuerpo/10 semanas, 174,5 mg/cuerpo/10 semanas, 175 mg/cuerpo/10 semanas, 175,5 mg/cuerpo/10 semanas, 176 mg/cuerpo/10 semanas, 176,5 mg/cuerpo/10 semanas, 177 mg/cuerpo/10 semanas, 177,5 mg/cuerpo/10 semanas, 178 mg/cuerpo/10 semanas, 178,5 mg/cuerpo/10 semanas, 179 mg/cuerpo/10 semanas, 179.5 mg/cuerpo/10 semanas, 180 mg/cuerpo/10 semanas, 180,5 mg/cuerpo/10 semanas, 181 mg/cuerpo/10 semanas, 181,5 mg/cuerpo/10 semanas, 182 mg/cuerpo/10 semanas, 182,5 mg/cuerpo/10 semanas, 183 mg/cuerpo/10 semanas, 183,5 mg/cuerpo/10 semanas, 184 mg/cuerpo/10 semanas, 184,5 mg/cuerpo/10 semanas, 185 mg/cuerpo/10 semanas, 185,5 mg/cuerpo/10 semanas, 186 mg/cuerpo/10 semanas, 186.5 mg/cuerpo/10 semanas, 187 mg/cuerpo/10 semanas, 187,5 mg/cuerpo/10 semanas, 188 mg/cuerpo/10 semanas, 188,5 mg/cuerpo/10 semanas, 189 mg/cuerpo/10 semanas, 189,5 mg/cuerpo/10 semanas, 190 mg/cuerpo/10 semanas, 190,5 mg/cuerpo/10 semanas, 191 mg/cuerpo/10 semanas, 191,5 mg/cuerpo/10 semanas, 192 mg/cuerpo/10 semanas, 192,5 mg/cuerpo/10 semanas, 193 mg/cuerpo/10 semanas, 193.5 mg/cuerpo/10 semanas, 194 mg/cuerpo/10 semanas, 194,5 mg/cuerpo/10 semanas, 195 mg/cuerpo/10 semanas, 195,5 mg/cuerpo/10 semanas, 196 mg/cuerpo/10 semanas, 196,5 mg/cuerpo/10 semanas, 197 mg/cuerpo/10 semanas, 197,5 mg/cuerpo/10 semanas, 198 mg/cuerpo/10 semanas, 198,5 mg/cuerpo/10 semanas, 199 mg/cuerpo/10 semanas, 199,5 mg/cuerpo/10 semanas, o 200 mg/cuerpo/10 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 50 mg/cuerpo/12 semanas, 50,5 mg/cuerpo/12 semanas, 51 mg/cuerpo/12 semanas, 51.5 mg/cuerpo/12 semanas, 52 mg/cuerpo/12 semanas, 52,5 mg/cuerpo/12 semanas, 53 mg/cuerpo/12 semanas, 53.5 mg/cuerpo/12 semanas, 54 mg/cuerpo/12 semanas, 54,5 mg/cuerpo/12 semanas, 55 mg/cuerpo/12 semanas, 55.5 mg/cuerpo/12 semanas, 56 mg/cuerpo/12 semanas, 56,5 mg/cuerpo/12 semanas, 57 mg/cuerpo/12 semanas, 57.5 mg/cuerpo/12 semanas, 58 mg/cuerpo/12 semanas, 58,5 mg/cuerpo/12 semanas, 59 mg/cuerpo/12 semanas, 59.5 mg/cuerpo/12 semanas, 60 mg/cuerpo/12 semanas, 60,5 mg/cuerpo/12 semanas, 61 mg/cuerpo/12 semanas, 61.5 mg/cuerpo/12 semanas, 62 mg/cuerpo/12 semanas, 62,5 mg/cuerpo/12 semanas, 63 mg/cuerpo/12 semanas, 63.5 mg/cuerpo/12 semanas, 64 mg/cuerpo/12 semanas, 64,5 mg/cuerpo/12 semanas, 65 mg/cuerpo/12 semanas, 65.5 mg/cuerpo/12 semanas, 66 mg/cuerpo/12 semanas, 66,5 mg/cuerpo/12 semanas, 67 mg/cuerpo/12 semanas, 67.5 mg/cuerpo/12 semanas, 68 mg/cuerpo/12 semanas, 68,5 mg/cuerpo/12 semanas, 69 mg/cuerpo/12 semanas, 69.5 mg/cuerpo/12 semanas, 70 mg/cuerpo/12 semanas, 70,5 mg/cuerpo/12 semanas, 71 mg/cuerpo/12 semanas, 71.5 mg/cuerpo/12 semanas, 72 mg/cuerpo/12 semanas, 72,5 mg/cuerpo/12 semanas, 73 mg/cuerpo/12 semanas, 73.5 mg/cuerpo/12 semanas, 74 mg/cuerpo/12 semanas, 74,5 mg/cuerpo/12 semanas, 75 mg/cuerpo/12 semanas, 75.5 mg/cuerpo/12 semanas, 76 mg/cuerpo/12 semanas, 76,5 mg/cuerpo/12 semanas, 77 mg/cuerpo/12 semanas, 77.5 mg/cuerpo/12 semanas, 78 mg/cuerpo/12 semanas, 78,5 mg/cuerpo/12 semanas, 79 mg/cuerpo/12 semanas, 79.5 mg/cuerpo/12 semanas, 80 mg/cuerpo/12 semanas, 80,5 mg/cuerpo/12 semanas, 81 mg/cuerpo/12 semanas, 81.5 mg/cuerpo/12 semanas, 82 mg/cuerpo/12 semanas, 82,5 mg/cuerpo/12 semanas, 83 mg/cuerpo/12 semanas, 83.5 mg/cuerpo/12 semanas, 84 mg/cuerpo/12 semanas, 84,5 mg/cuerpo/12 semanas, 85 mg/cuerpo/12 semanas, 85.5 mg/cuerpo/12 semanas, 86 mg/cuerpo/12 semanas, 86,5 mg/cuerpo/12 semanas, 87 mg/cuerpo/12 semanas, 87.5 mg/cuerpo/12 semanas, 88 mg/cuerpo/12 semanas, 88,5 mg/cuerpo/12 semanas, 89 mg/cuerpo/12 semanas, 89.5 mg/cuerpo/12 semanas, 90 mg/cuerpo/12 semanas, 90,5 mg/cuerpo/12 semanas, 91 mg/cuerpo/12 semanas, 91.5 mg/cuerpo/12 semanas, 92 mg/cuerpo/12 semanas, 92,5 mg/cuerpo/12 semanas, 93 mg/cuerpo/12 semanas, 93.5 mg/cuerpo/12 semanas, 94 mg/cuerpo/12 semanas, 94,5 mg/cuerpo/12 semanas, 95 mg/cuerpo/12 semanas, 95.5 mg/cuerpo/12 semanas, 96 mg/cuerpo/12 semanas, 96,5 mg/cuerpo/12 semanas, 97 mg/cuerpo/12 semanas, 97.5 mg/cuerpo/12 semanas, 98 mg/cuerpo/12 semanas, 98,5 mg/cuerpo/12 semanas, 99 mg/cuerpo/12 semanas, 99.5 mg/cuerpo/12 semanas, 100 mg/cuerpo/12 semanas, 100,5 mg/cuerpo/12 semanas, 101 mg/cuerpo/12 semanas, 101,5 mg/cuerpo/12 semanas, 102 mg/cuerpo/12 semanas, 102,5 mg/cuerpo/12 semanas, 103 mg/cuerpo/12 semanas, 103,5 mg/cuerpo/12 semanas, 104 mg/cuerpo/12 semanas, 104,5 mg/cuerpo/12 semanas, 105 mg/cuerpo/12 semanas, 105,5 mg/cuerpo/12 semanas, 106 mg/cuerpo/12 semanas, 106.5 mg/cuerpo/12 semanas, 107 mg/cuerpo/12 semanas, 107,5 mg/cuerpo/12 semanas, 108 mg/cuerpo/12 semanas, 108,5 mg/cuerpo/12 semanas, 109 mg/cuerpo/12 semanas, 109,5 mg/cuerpo/12 semanas, 110 mg/cuerpo/12 semanas, 110,5 mg/cuerpo/12 semanas, 111 mg/cuerpo/12 semanas, 111,5 mg/cuerpo/12 semanas, 112 mg/cuerpo/12 semanas, 112,5 mg/cuerpo/12 semanas, 113 mg/cuerpo/12 semanas, 113.5 mg/cuerpo/12 semanas, 114 mg/cuerpo/12 semanas, 114,5 mg/cuerpo/12 semanas, 115 mg/cuerpo/12 semanas, 115,5 mg/cuerpo/12 semanas, 116 mg/cuerpo/12 semanas, 116,5 mg/cuerpo/12 semanas, 117 mg/cuerpo/12 semanas, 117,5 mg/cuerpo/12 semanas, 118 mg/cuerpo/12 semanas, 118,5 mg/cuerpo/12 semanas, 119 mg/cuerpo/12 semanas, 119,5 mg/cuerpo/12 semanas, 120 mg/cuerpo/12 semanas, 120.5 mg/cuerpo/12 semanas, 121 mg/cuerpo/12 semanas, 121,5 mg/cuerpo/12 semanas, 122 mg/cuerpo/12 semanas, 122,5 mg/cuerpo/12 semanas, 123 mg/cuerpo/12 semanas, 123,5 mg/cuerpo/12 semanas, 124 mg/cuerpo/12 semanas, 124,5 mg/cuerpo/12 semanas, 125 mg/cuerpo/12 semanas, 125,5 mg/cuerpo/12 semanas, 126 mg/cuerpo/12 semanas, 126,5 mg/cuerpo/12 semanas, 127 mg/cuerpo/12 semanas, 127.5 mg/cuerpo/12 semanas, 128 mg/cuerpo/12 semanas, 128,5 mg/cuerpo/12 semanas, 129 mg/cuerpo/12 semanas, 129,5 mg/cuerpo/12 semanas, 130 mg/cuerpo/12 semanas, 130,5 mg/cuerpo/12 semanas, 131 mg/cuerpo/12 semanas, 131,5 mg/cuerpo/12 semanas, 132 mg/cuerpo/12 semanas, 132,5 mg/cuerpo/12 semanas, 133 mg/cuerpo/12 semanas, 133,5 mg/cuerpo/12 semanas, 134 mg/cuerpo/12 semanas, 134.5 mg/cuerpo/12 semanas, 135 mg/cuerpo/12 semanas, 135,5 mg/cuerpo/12 semanas, 136 mg/cuerpo/12 semanas, 136,5 mg/cuerpo/12 semanas, 137 mg/cuerpo/12 semanas, 137,5 mg/cuerpo/12 semanas, 138 mg/cuerpo/12 semanas, 138,5 mg/cuerpo/12 semanas, 139 mg/cuerpo/12 semanas, 139,5 mg/cuerpo/12 semanas, 140 mg/cuerpo/12 semanas, 140,5 mg/cuerpo/12 semanas, 141 mg/cuerpo/12 semanas, 141.5 mg/cuerpo/12 semanas, 142 mg/cuerpo/12 semanas, 142,5 mg/cuerpo/12 semanas, 143 mg/cuerpo/12 semanas, 143,5 mg/cuerpo/12 semanas, 144 mg/cuerpo/12 semanas, 144,5 mg/cuerpo/12 semanas, 145 mg/cuerpo/12 semanas, 145,5 mg/cuerpo/12 semanas, 146 mg/cuerpo/12 semanas, 146,5 mg/cuerpo/12 semanas, 147 mg/cuerpo/12 semanas, 147,5 mg/cuerpo/12 semanas, 148 mg/cuerpo/12 semanas, 148.5 mg/cuerpo/12 semanas, 149 mg/cuerpo/12 semanas, 149,5 mg/cuerpo/12 semanas, 150 mg/cuerpo/12 semanas, 150,5 mg/cuerpo/12 semanas, 151 mg/cuerpo/12 semanas, 151,5 mg/cuerpo/12 semanas, 152 mg/cuerpo/12 semanas, 152,5 mg/cuerpo/12 semanas, 153 mg/cuerpo/12 semanas, 153,5 mg/cuerpo/12 semanas, 154 mg/cuerpo/12 semanas, 154,5 mg/cuerpo/12 semanas, 155 mg/cuerpo/12 semanas, 155.5 mg/cuerpo/12 semanas, 156 mg/cuerpo/12 semanas, 156,5 mg/cuerpo/12 semanas, 157 mg/cuerpo/12 semanas, 157,5 mg/cuerpo/12 semanas, 158 mg/cuerpo/12 semanas, 158,5 mg/cuerpo/12 semanas, 159 mg/cuerpo/12 semanas, 159,5 mg/cuerpo/12 semanas, 160 mg/cuerpo/12 semanas, 160,5 mg/cuerpo/12 semanas, 161 mg/cuerpo/12 semanas, 161,5 mg/cuerpo/12 semanas, 162 mg/cuerpo/12 semanas, 162.5 mg/cuerpo/12 semanas, 163 mg/cuerpo/12 semanas, 163,5 mg/cuerpo/12 semanas, 164 mg/cuerpo/12 semanas, 164,5 mg/cuerpo/12 semanas, 165 mg/cuerpo/12 semanas, 165,5 mg/cuerpo/12 semanas, 166 mg/cuerpo/12 semanas, 166,5 mg/cuerpo/12 semanas, 167 mg/cuerpo/12 semanas, 167,5 mg/cuerpo/12 semanas, 168 mg/cuerpo/12 semanas, 168,5 mg/cuerpo/12 semanas, 169 mg/cuerpo/12 semanas, 169.5 mg/cuerpo/12 semanas, 170 mg/cuerpo/12 semanas, 170,5 mg/cuerpo/12 semanas, 171 mg/cuerpo/12 semanas, 171,5 mg/cuerpo/12 semanas, 172 mg/cuerpo/12 semanas, 172,5 mg/cuerpo/12 semanas, 173 mg/cuerpo/12 semanas, 173,5 mg/cuerpo/12 semanas, 174 mg/cuerpo/12 semanas, 174,5 mg/cuerpo/12 semanas, 175 mg/cuerpo/12 semanas, 175,5 mg/cuerpo/12 semanas, 176 mg/cuerpo/12 semanas, 176.5 mg/cuerpo/12 semanas, 177 mg/cuerpo/12 semanas, 177,5 mg/cuerpo/12 semanas, 178 mg/cuerpo/12 semanas, 178,5 mg/cuerpo/12 semanas, 179 mg/cuerpo/12 semanas, 179,5 mg/cuerpo/12 semanas, 180 mg/cuerpo/12 semanas, 180,5 mg/cuerpo/12 semanas, 181 mg/cuerpo/12 semanas, 181,5 mg/cuerpo/12 semanas, 182 mg/cuerpo/12 semanas, 182,5 mg/cuerpo/12 semanas, 183 mg/cuerpo/12 semanas, 183.5 mg/cuerpo/12 semanas, 184 mg/cuerpo/12 semanas, 184,5 mg/cuerpo/12 semanas, 185 mg/cuerpo/12 semanas, 185,5 mg/cuerpo/12 semanas, 186 mg/cuerpo/12 semanas, 186,5 mg/cuerpo/12 semanas, 187 mg/cuerpo/12 semanas, 187,5 mg/cuerpo/12 semanas, 188 mg/cuerpo/12 semanas, 188,5 mg/cuerpo/12 semanas, 189 mg/cuerpo/12 semanas, 189,5 mg/cuerpo/12 semanas, 190 mg/cuerpo/12 semanas, 190.5 mg/cuerpo/12 semanas, 191 mg/cuerpo/12 semanas, 191,5 mg/cuerpo/12 semanas, 192 mg/cuerpo/12 semanas, 192,5 mg/cuerpo/12 semanas, 193 mg/cuerpo/12 semanas, 193,5 mg/cuerpo/12 semanas, 194 mg/cuerpo/12 semanas, 194,5 mg/cuerpo/12 semanas, 195 mg/cuerpo/12 semanas, 195,5 mg/cuerpo/12 semanas, 196 mg/cuerpo/12 semanas, 196,5 mg/cuerpo/12 semanas, 197 mg/cuerpo/12 semanas, 197.5 mg/cuerpo/12 semanas, 198 mg/cuerpo/12 semanas, 198,5 mg/cuerpo/12 semanas, 199 mg/cuerpo/12 semanas, 199,5 mg/cuerpo/12 semanas, o 200 mg/cuerpo/12 semanas.

En una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra preferiblemente de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas. En otra realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra preferiblemente de 10 a 50 mg/cuerpo/2 semanas o de 20 a 40 mg/cuerpo/2 semanas.

Alternativamente cuando el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, usando un intervalo de dosificación predeterminado y una dosis (dosificación) predeterminada, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a “de 0,01 a 10 mg/kg/de 1 día a 12 semanas”. Tal como se usa en el presente documento, la mención “de 0,01 a 10 mg/kg/de 1 día a 12 semanas”, por ejemplo, se contempla que significa que se selecciona una dosificación de desde 0,01 hasta 10 mg como la dosificación del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y se selecciona un intervalo de dosificación cualquiera de desde 1 día hasta 12 semanas como el intervalo de dosificación (por ejemplo, 4 semanas) del antagonista de IL-31 de la presente divulgación, y el antagonista de IL-31 se administra de manera repetida a un sujeto en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Cuando el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, usando un intervalo de dosificación predeterminado y una dosis (dosificación) predeterminada, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra preferiblemente a de 0,01 a 10 mg/kg/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,01 a 10 mg/kg/2 semanas, de 0,01 a 10 mg/kg/4 semanas, de 0,01 a 10 mg/kg/6 semanas, o de 0,01 a 10 mg/kg/8 semanas, pero no se limita a ello. Alternativamente, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra más preferiblemente a de 0,1 a 3 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,1 a 3 mg/kg/2 semanas, de 0,1 a 3 mg/kg/4 semanas, de 0,1 a 3 mg/kg/6 semanas, o de 0,1 a 3 mg/kg/8 semanas. Alternativamente, como ejemplo, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra más preferiblemente a de 0,2 a 2 mg/cuerpo/de 2 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,2 a 2 mg/kg/2 semanas, de 0,2 a 2 mg/kg/4 semanas, de 0,2 a 2 mg/kg/6 semanas, o de 0,2 a 2 mg/kg/8 semanas. Alternativamente, como ejemplo, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra más preferiblemente a de 0,5 a 1,5 mg/cuerpo/de 4 a 8 semanas, y puede administrarse a, por ejemplo, de 0,5 a 1,5 mg/kg/4 semanas, de 0,5 a 1,5 mg/kg/6 semanas, o de 0,5 a 1,5 mg/kg/8 semanas. En una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 0,1 mg/kg/4 semanas, 0,11 mg/kg/4 semanas, 0,12 mg/kg/4 semanas, 0,125 mg/kg/4 semanas, 0,13 mg/kg/4 semanas, 0,14 mg/kg/4 semanas, 0,15 mg/kg/4 semanas, 0,16 mg/kg/4 semanas, 0,17 mg/kg/4 semanas, 0,18 mg/kg/4 semanas, 0,19 mg/kg/4 semanas, 0,2 mg/kg/4 semanas, 0,21 mg/kg/4 semanas, 0,22 mg/kg/4 semanas, 0,23 mg/kg/4 semanas, 0,24 mg/kg/4 semanas, 0,25 mg/kg/4 semanas, 0,26 mg/kg/4 semanas, 0,27 mg/kg/4 semanas, 0,28 mg/kg/4 semanas, 0,29 mg/kg/4 semanas, 0,3 mg/kg/4 semanas, 0,31 mg/kg/4 semanas, 0,32 mg/kg/4 semanas, 0,33 mg/kg/4 semanas, 0,34 mg/kg/4 semanas, 0,35 mg/kg/4 semanas, 0,36 mg/kg/4 semanas, 0,37 mg/kg/4 semanas, 0,38 mg/kg/4 semanas, 0,39 mg/kg/4 semanas, 0,4 mg/kg/4 semanas, 0,41 mg/kg/4 semanas, 0,42 mg/kg/4 semanas, 0,43 mg/kg/4 semanas, 0,44 mg/kg/4 semanas, 0,45 mg/kg/4 semanas, 0,46 mg/kg/4 semanas, 0,47 mg/kg/4 semanas, 0,48 mg/kg/4 semanas, 0,49 mg/kg/4 semanas, 0,5 mg/kg/4 semanas, 0,51 mg/kg/4 semanas, 0,52 mg/kg/4 semanas, 0,53 mg/kg/4 semanas, 0,54 mg/kg/4 semanas, 0,55 mg/kg/4 semanas, 0,56 mg/kg/4 semanas, 0,57 mg/kg/4 semanas, 0,58 mg/kg/4 semanas, 0,59 mg/kg/4 semanas, 0,6 mg/kg/4 semanas, 0,61 mg/kg/4 semanas, 0,62 mg/kg/4 semanas, 0,63 mg/kg/4 semanas, 0,64 mg/kg/4 semanas, 0,65 mg/kg/4 semanas, 0,66 mg/kg/4 semanas, 0,67 mg/kg/4 semanas, 0,68 mg/kg/4 semanas, 0,69 mg/kg/4 semanas, 0,7 mg/kg/4 semanas, 0,71 mg/kg/4 semanas, 0,72 mg/kg/4 semanas, 0,73 mg/kg/4 semanas, 0,74 mg/kg/4 semanas, 0,75 mg/kg/4 semanas, 0,76 mg/kg/4 semanas, 0,77 mg/kg/4 semanas, 0,78 mg/kg/4 semanas, 0,79 mg/kg/4 semanas, 0,8 mg/kg/4 semanas, 0,81 mg/kg/4 semanas, 0,82 mg/kg/4 semanas, 0,83 mg/kg/4 semanas, 0,84 mg/kg/4 semanas, 0,85 mg/kg/4 semanas, 0,86 mg/kg/4 semanas, 0,87 mg/kg/4 semanas, 0,88 mg/kg/4 semanas, 0,89 mg/kg/4 semanas, 0,9 mg/kg/4 semanas, 0,91 mg/kg/4 semanas, 0,92 mg/kg/4 semanas, 0,93 mg/kg/4 semanas, 0,94 mg/kg/4 semanas, 0,95 mg/kg/4 semanas, 0,96 mg/kg/4 semanas, 0,97 mg/kg/4 semanas, 0,98 mg/kg/4 semanas, 0,99 mg/kg/4 semanas, 1 mg/kg/4 semanas, 1,01 mg/kg/4 semanas, 1,02 mg/kg/4 semanas 1.03 mg/kg/4 semanas, 1.04 mg/kg/4 semanas, 1,05 mg/kg/4 semanas, 1,06 mg/kg/4 semanas, 1,07 mg/kg/4 semanas, 1,08 mg/kg/4 semanas, 1,09 mg/kg/4 semanas, 1,1 mg/kg/4 semanas, 1,11 mg/kg/4 semanas, 1,12 mg/kg/4 semanas, 1,13 mg/kg/4 semanas, 1,14 mg/kg/4 semanas, 1,15 mg/kg/4 semanas, 1,16 mg/kg/4 semanas, 1,17 mg/kg/4 semanas, 1,18 mg/kg/4 semanas, 1,19 mg/kg/4 semanas, 1,2 mg/kg/4 semanas, 1,21 mg/kg/4 semanas, 1,22 mg/kg/4 semanas, 1,23 mg/kg/4 semanas, 1,24 mg/kg/4 semanas, 1,25 mg/kg/4 semanas, 1,26 mg/kg/4 semanas, 1,27 mg/kg/4 semanas, 1,28 mg/kg/4 semanas, 1,29 mg/kg/4 semanas, 1.3 mg/kg/4 semanas, 1,31 mg/kg/4 semanas, 1,32 mg/kg/4 semanas, 1,33 mg/kg/4 semanas, 1,34 mg/kg/4 semanas, 1,35 mg/kg/4 semanas, 1,36 mg/kg/4 semanas, 1,37 mg/kg/4 semanas, 1,38 mg/kg/4 semanas, 1,39 mg/kg/4 semanas, 1.4 mg/kg/4 semanas 1,41 mg/kg/4 semanas, 1,42 mg/kg/4 semanas, 1,43 mg/kg/4 semanas, 1,44 mg/kg/4 semanas, 1,45 mg/kg/4 semanas, 1,46 mg/kg/4 semanas, 1,47 mg/kg/4 semanas, 1,48 mg/kg/4 semanas, 1,49 mg/kg/4 semanas, 1,5 mg/kg/4 semanas, 1,51 mg/kg/4 semanas, 1,52 mg/kg/4 semanas, 1,53 mg/kg/4 semanas, 1,54 mg/kg/4 semanas, 1,55 mg/kg/4 semanas, 1,56 mg/kg/4 semanas, 1,57 mg/kg/4 semanas, 1,58 mg/kg/4 semanas, 1,59 mg/kg/4 semanas, 1,6 mg/kg/4 semanas, 1,61 mg/kg/4 semanas, 1,62 mg/kg/4 semanas, 1,63 mg/kg/4 semanas, 1,64 mg/kg/4 semanas, 1,65 mg/kg/4 semanas, 1,66 mg/kg/4 semanas, 1,67 mg/kg/4 semanas, 1,68 mg/kg/4 semanas, 1,69 mg/kg/4 semanas, 1,7 mg/kg/4 semanas, 1,71 mg/kg/4 semanas, 1,72 mg/kg/4 semanas, 1,73 mg/kg/4 semanas, 1,74 mg/kg/4 semanas, 1,75 mg/kg/4 semanas, 1,76 mg/kg/4 semanas, 1,77 mg/kg/4 semanas, 1,78 mg/kg/4 semanas, 1,79 mg/kg/4 semanas, 1,8 mg/kg/4 semanas, 1,81 mg/kg/4 semanas, 1,82 mg/kg/4 semanas, 1,83 mg/kg/4 semanas, 1,84 mg/kg/4 semanas, 1,85 mg/kg/4 semanas, 1,86 mg/kg/4 semanas, 1,87 mg/kg/4 semanas, 1,88 mg/kg/4 semanas, 1,89 mg/kg/4 semanas, 1,9 mg/kg/4 semanas, 1,91 mg/kg/4 semanas, 1,92 mg/kg/4 semanas, 1,93 mg/kg/4 semanas, 1,94 mg/kg/4 semanas, 1,95 mg/kg/4 semanas, 1,96 mg/kg/4 semanas, 1,97 mg/kg/4 semanas, 1,98 mg/kg/4 semanas, 1,99 mg/kg/4 semanas, 2 mg/kg/4 semanas, 2,01 mg/kg/4 semanas, 2,02 mg/kg/4 semanas, 2,03 mg/kg/4 semanas, 2,04 mg/kg/4 semanas, 2,05 mg/kg/4 semanas, 2,06 mg/kg/4 semanas, 2,07 mg/kg/4 semanas, 2,08 mg/kg/4 semanas, 2,09 mg/kg/4 semanas, 2,1 mg/kg/4 semanas, 2,11 mg/kg/4 semanas, 2,12 mg/kg/4 semanas, 2,13 mg/kg/4 semanas, 2,14 mg/kg/4 semanas, 2,15 mg/kg/4 semanas, 2,16 mg/kg/4 semanas, 2,17 mg/kg/4 semanas, 2,18 mg/kg/4 semanas, 2,19 mg/kg/4 semanas, 2,2 mg/kg/4 semanas, 2,21 mg/kg/4 semanas, 2,22 mg/kg/4 semanas, 2,23 mg/kg/4 semanas, 2,24 mg/kg/4 semanas, 2,25 mg/kg/4 semanas, 2,26 mg/kg/4 semanas, 2,27 mg/kg/4 semanas, 2,28 mg/kg/4 semanas, 2,29 mg/kg/4 semanas, 2,3 mg/kg/4 semanas, 2,31 mg/kg/4 semanas, 2,32 mg/kg/4 semanas, 2,33 mg/kg/4 semanas, 2,34 mg/kg/4 semanas, 2,35 mg/kg/4 semanas, 2,36 mg/kg/4 semanas, 2,37 mg/kg/4 semanas, 2,38 mg/kg/4 semanas, 2,39 mg/kg/4 semanas, 2,4 mg/kg/4 semanas, 2,41 mg/kg/4 semanas, 2,42 mg/kg/4 semanas, 2,43 mg/kg/4 semanas, 2.44 mg/kg/4 semanas, 2,45 mg/kg/4 semanas, 2,46 mg/kg/4 semanas, 2,47 mg/kg/4 semanas, 2,48 mg/kg/4 semanas, 2,49 mg/kg/4 semanas, 2,5 mg/kg/4 semanas, 2,51 mg/kg/4 semanas, 2,52 mg/kg/4 semanas, 2.53 mg/kg/4 semanas, 2,54 mg/kg/4 semanas, 2,55 mg/kg/4 semanas, 2,56 mg/kg/4 semanas, 2,57 mg/kg/4 semanas, 2,58 mg/kg/4 semanas, 2,59 mg/kg/4 semanas, 2,6 mg/kg/4 semanas, 2,61 mg/kg/4 semanas, 2.62 mg/kg/4 semanas, 2,63 mg/kg/4 semanas, 2,64 mg/kg/4 semanas, 2,65 mg/kg/4 semanas, 2,66 mg/kg/4 semanas, 2,67 mg/kg/4 semanas, 2,68 mg/kg/4 semanas, 2,69 mg/kg/4 semanas, 2,7 mg/kg/4 semanas, 2.71 mg/kg/4 semanas, 2,72 mg/kg/4 semanas, 2,73 mg/kg/4 semanas, 2,74 mg/kg/4 semanas, 2,75 mg/kg/4 semanas, 2,76 mg/kg/4 semanas, 2,77 mg/kg/4 semanas, 2,78 mg/kg/4 semanas, 2,79 mg/kg/4 semanas, 2.8 mg/kg/4 semanas, 2,81 mg/kg/4 semanas, 2,82 mg/kg/4 semanas, 2,83 mg/kg/4 semanas, 2,84 mg/kg/4 semanas, 2,85 mg/kg/4 semanas, 2,86 mg/kg/4 semanas, 2,87 mg/kg/4 semanas, 2,88 mg/kg/4 semanas, 2,89 mg/kg/4 semanas, 2,9 mg/kg/4 semanas, 2,91 mg/kg/4 semanas, 2,92 mg/kg/4 semanas, 2,93 mg/kg/4 semanas, 2,94 mg/kg/4 semanas, 2,95 mg/kg/4 semanas, 2,96 mg/kg/4 semanas, 2,97 mg/kg/4 semanas, 2.98 mg/kg/4 semanas, 2,99 mg/kg/4 semanas, o 3 mg/kg/4 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 0,1 mg/kg/6 semanas, 0,11 mg/kg/6 semanas, 0,12 mg/kg/6 semanas, 0,125 mg/kg/6 semanas, 0,13 mg/kg/6 semanas, 0,14 mg/kg/6 semanas, 0,15 mg/kg/6 semanas, 0,16 mg/kg/6 semanas, 0,17 mg/kg/6 semanas, 0,18 mg/kg/6 semanas, 0,19 mg/kg/6 semanas, 0,2 mg/kg/6 semanas, 0,21 mg/kg/6 semanas, 0,22 mg/kg/6 semanas, 0,23 mg/kg/6 semanas, 0,24 mg/kg/6 semanas, 0,25 mg/kg/6 semanas, 0,26 mg/kg/6 semanas, 0,27 mg/kg/6 semanas, 0,28 mg/kg/6 semanas, 0,29 mg/kg/6 semanas, 0,3 mg/kg/6 semanas, 0,31 mg/kg/6 semanas, 0,32 mg/kg/6 semanas, 0,33 mg/kg/6 semanas, 0,34 mg/kg/6 semanas, 0,35 mg/kg/6 semanas, 0,36 mg/kg/6 semanas, 0,37 mg/kg/6 semanas, 0,38 mg/kg/6 semanas, 0,39 mg/kg/6 semanas, 0,4 mg/kg/6 semanas, 0,41 mg/kg/6 semanas, 0,42 mg/kg/6 semanas, 0,43 mg/kg/6 semanas, 0,44 mg/kg/6 semanas, 0,45 mg/kg/6 semanas, 0,46 mg/kg/6 semanas, 0,47 mg/kg/6 semanas, 0,48 mg/kg/6 semanas, 0,49 mg/kg/6 semanas, 0,5 mg/kg/6 semanas, 0,51 mg/kg/6 semanas, 0,52 mg/kg/6 semanas, 0,53 mg/kg/6 semanas, 0,54 mg/kg/6 semanas, 0,55 mg/kg/6 semanas, 0,56 mg/kg/6 semanas, 0,57 mg/kg/6 semanas, 0,58 mg/kg/6 semanas, 0,59 mg/kg/6 semanas, 0,6 mg/kg/6 semanas, 0,61 mg/kg/6 semanas, 0,62 mg/kg/6 semanas, 0,63 mg/kg/6 semanas, 0,64 mg/kg/6 semanas, 0,65 mg/kg/6 semanas, 0,66 mg/kg/6 semanas, 0,67 mg/kg/6 semanas, 0,68 mg/kg/6 semanas, 0,69 mg/kg/6 semanas, 0,7 mg/kg/6 semanas, 0,71 mg/kg/6 semanas, 0,72 mg/kg/6 semanas, 0,73 mg/kg/6 semanas, 0,74 mg/kg/6 semanas, 0,75 mg/kg/6 semanas, 0,76 mg/kg/6 semanas, 0,77 mg/kg/6 semanas, 0,78 mg/kg/6 semanas, 0,79 mg/kg/6 semanas, 0,8 mg/kg/6 semanas, 0,81 mg/kg/6 semanas, 0,82 mg/kg/6 semanas, 0,83 mg/kg/6 semanas, 0,84 mg/kg/6 semanas, 0,85 mg/kg/6 semanas, 0,86 mg/kg/6 semanas, 0,87 mg/kg/6 semanas, 0,88 mg/kg/6 semanas, 0,89 mg/kg/6 semanas, 0,9 mg/kg/6 semanas, 0,91 mg/kg/6 semanas, 0,92 mg/kg/6 semanas, 0,93 mg/kg/6 semanas, 0,94 mg/kg/6 semanas, 0,95 mg/kg/6 semanas, 0,96 mg/kg/6 semanas, 0,97 mg/kg/6 semanas, 0,98 mg/kg/6 semanas, 0,99 mg/kg/6 semanas, 1 mg/kg/6 semanas, 1,01 mg/kg/6 semanas, 1,02 mg/kg/6 semanas, 1,03 mg/kg/6 semanas, 1,04 mg/kg/6 semanas, 1,05 mg/kg/6 semanas, 1,06 mg/kg/6 semanas, 1,07 mg/kg/6 semanas, 1,08 mg/kg/6 semanas, 1.09 mg/kg/6 semanas, 1,1 mg/kg/6 semanas, 1,11 mg/kg/6 semanas, 1,12 mg/kg/6 semanas, 1,13 mg/kg/6 semanas, 1,14 mg/kg/6 semanas, 1,15 mg/kg/6 semanas, 1,16 mg/kg/6 semanas, 1,17 mg/kg/6 semanas, 1,18 mg/kg/6 semanas, 1,19 mg/kg/6 semanas, 1,2 mg/kg/6 semanas, 1,21 mg/kg/6 semanas, 1,22 mg/kg/6 semanas, 1,23 mg/kg/6 semanas, 1,24 mg/kg/6 semanas, 1,25 mg/kg/6 semanas, 1,26 mg/kg/6 semanas, 1,27 mg/kg/6 semanas, 1,28 mg/kg/6 semanas, 1,29 mg/kg/6 semanas, 1,3 mg/kg/6 semanas, 1,31 mg/kg/6 semanas, 1,32 mg/kg/6 semanas, 1,33 mg/kg/6 semanas, 1,34 mg/kg/6 semanas, 1,35 mg/kg/6 semanas, 1,36 mg/kg/6 semanas, 1,37 mg/kg/6 semanas, 1,38 mg/kg/6 semanas, 1,39 mg/kg/6 semanas, 1,4 mg/kg/6 semanas, 1,41 mg/kg/6 semanas, 1,42 mg/kg/6 semanas, 1,43 mg/kg/6 semanas, 1,44 mg/kg/6 semanas, 1.45 mg/kg/6 semanas, 1,46 mg/kg/6 semanas, 1,47 mg/kg/6 semanas, 1,48 mg/kg/6 semanas, 1,49 mg/kg/6 semanas, 1,5 mg/kg/6 semanas, 1,51 mg/kg/6 semanas, 1,52 mg/kg/6 semanas, 1,53 mg/kg/6 semanas, 1.54 mg/kg/6 semanas, 1,55 mg/kg/6 semanas, 1,56 mg/kg/6 semanas, 1,57 mg/kg/6 semanas, 1,58 mg/kg/6 semanas, 1,59 mg/kg/6 semanas, 1,6 mg/kg/6 semanas, 1,61 mg/kg/6 semanas, 1,62 mg/kg/6 semanas, 1.63 mg/kg/6 semanas, 1,64 mg/kg/6 semanas, 1,65 mg/kg/6 semanas, 1,66 mg/kg/6 semanas, 1,67 mg/kg/6 semanas, 1,68 mg/kg/6 semanas, 1,69 mg/kg/6 semanas, 1,7 mg/kg/6 semanas, 1,71 mg/kg/6 semanas, 1.72 mg/kg/6 semanas, 1,73 mg/kg/6 semanas, 1,74 mg/kg/6 semanas, 1,75 mg/kg/6 semanas, 1,76 mg/kg/6 semanas, 1,77 mg/kg/6 semanas, 1,78 mg/kg/6 semanas, 1,79 mg/kg/6 semanas, 1,8 mg/kg/6 semanas, 1,81 mg/kg/6 semanas, 1,82 mg/kg/6 semanas, 1,83 mg/kg/6 semanas, 1,84 mg/kg/6 semanas, 1,85 mg/kg/6 semanas, 1,86 mg/kg/6 semanas, 1,87 mg/kg/6 semanas, 1,88 mg/kg/6 semanas, 1,89 mg/kg/6 semanas, 1.9 mg/kg/6 semanas, 1,91 mg/kg/6 semanas, 1,92 mg/kg/6 semanas, 1,93 mg/kg/6 semanas, 1,94 mg/kg/6 semanas, 1,95 mg/kg/6 semanas, 1,96 mg/kg/6 semanas, 1,97 mg/kg/6 semanas, 1,98 mg/kg/6 semanas, 1.99 mg/kg/6 semanas, 2 mg/kg/6 semanas, 2,01 mg/kg/6 semanas, 2,02 mg/kg/6 semanas, 2,03 mg/kg/6 semanas, 2,04 mg/kg/6 semanas, 2,05 mg/kg/6 semanas, 2,06 mg/kg/6 semanas, 2,07 mg/kg/6 semanas, 2,08 mg/kg/6 semanas, 2,09 mg/kg/6 semanas, 2,1 mg/kg/6 semanas, 2,11 mg/kg/6 semanas, 2,12 mg/kg/6 semanas, 2,13 mg/kg/6 semanas, 2,14 mg/kg/6 semanas, 2,15 mg/kg/6 semanas, 2,16 mg/kg/6 semanas, 2,17 mg/kg/6 semanas, 2,18 mg/kg/6 semanas, 2,19 mg/kg/6 semanas, 2,2 mg/kg/6 semanas, 2,21 mg/kg/6 semanas, 2,22 mg/kg/6 semanas, 2,23 mg/kg/6 semanas, 2,24 mg/kg/6 semanas, 2,25 mg/kg/6 semanas, 2,26 mg/kg/6 semanas, 2,27 mg/kg/6 semanas, 2,28 mg/kg/6 semanas, 2,29 mg/kg/6 semanas, 2,3 mg/kg/6 semanas, 2,31 mg/kg/6 semanas, 2,32 mg/kg/6 semanas, 2,33 mg/kg/6 semanas, 2,34 mg/kg/6 semanas, 2,35 mg/kg/6 semanas, 2,36 mg/kg/6 semanas, 2,37 mg/kg/6 semanas, 2,38 mg/kg/6 semanas, 2,39 mg/kg/6 semanas, 2,4 mg/kg/6 semanas, 2,41 mg/kg/6 semanas, 2,42 mg/kg/6 semanas, 2,43 mg/kg/6 semanas, 2,44 mg/kg/6 semanas, 2,45 mg/kg/6 semanas, 2,46 mg/kg/6 semanas, 2,47 mg/kg/6 semanas, 2,48 mg/kg/6 semanas, 2,49 mg/kg/6 semanas, 2,5 mg/kg/6 semanas, 2,51 mg/kg/6 semanas, 2,52 mg/kg/6 semanas, 2,53 mg/kg/6 semanas, 2,54 mg/kg/6 semanas, 2,55 mg/kg/6 semanas, 2,56 mg/kg/6 semanas, 2,57 mg/kg/6 semanas, 2,58 mg/kg/6 semanas, 2,59 mg/kg/6 semanas, 2,6 mg/kg/6 semanas, 2,61 mg/kg/6 semanas, 2,62 mg/kg/6 semanas, 2,63 mg/kg/6 semanas, 2,64 mg/kg/6 semanas, 2,65 mg/kg/62,6 se6m magn/aksg,/6 semanas, 2,67 mg/kg/6 semanas, 2,68 mg/kg/6 semanas, 2,69 mg/kg/6 semanas, 2,7 mg/kg/6 semanas, 2,71 mg/kg/6 semanas, 2,72 mg/kg/6 semanas, 2,73 mg/kg/6 semanas, 2,74 mg/kg/6 semanas, 2,75 mg/kg/6 semanas, 2,76 mg/kg/6 semanas, 2,77 mg/kg/6 semanas 2,78 mg/kg/6 semanas, 2,79 mg/kg/6 semanas, 2,8 mg/kg/6 semanas, 2,81 mg/kg/6 semanas, 2,82 mg/kg/6 semanas, 2,83 mg/kg/6 semanas, 2,84 mg/kg/6 semanas, 2,85 mg/kg/6 semanas, 2,86 mg/kg/6 semanas, 2,87 mg/kg/6 semanas, 2,88 mg/kg/6 semanas, 2,89 mg/kg/6 semanas, 2,9 mg/kg/6 semanas, 2,91 mg/kg/6 semanas, 2,92 mg/kg/6 semanas, 2,93 mg/kg/6 semanas, 2,94 mg/kg/6 semanas, 2,95 mg/kg/6 semanas, 2,96 mg/kg/6 semanas, 2,97 mg/kg/6 semanas, 2,98 mg/kg/6 semanas, 2,99 mg/kg/6 semanas, o 3 mg/kg/6 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 0,1 mg/kg/8 semanas, 0,11 mg/kg/8 semanas, 0,12 mg/kg/8 semanas, 0,125 mg/kg/8 semanas, 0,13 mg/kg/8 semanas, 0,14 mg/kg/8 semanas, 0,15 mg/kg/8 semanas, 0,16 mg/kg/8 semanas, 0,17 mg/kg/8 semanas, 0,18 mg/kg/8 semanas, 0,19 mg/kg/8 semanas, 0,2 mg/kg/8 semanas, 0,21 mg/kg/8 semanas, 0,22 mg/kg/8 semanas, 0,23 mg/kg/8 semanas, 0,24 mg/kg/8 semanas, 0,25 mg/kg/8 semanas, 0,26 mg/kg/8 semanas, 0,27 mg/kg/8 semanas, 0,28 mg/kg/8 semanas, 0,29 mg/kg/8 semanas, 0,3 mg/kg/8 semanas, 0,31 mg/kg/8 semanas, 0,32 mg/kg/8 semanas, 0,33 mg/kg/8 semanas, 0,34 mg/kg/8 semanas, 0,35 mg/kg/8 semanas, 0,36 mg/kg/8 semanas, 0,37 mg/kg/8 semanas, 0,38 mg/kg/8 semanas, 0,39 mg/kg/8 semanas, 0,4 mg/kg/8 semanas, 0,41 mg/kg/8 semanas, 0,42 mg/kg/8 semanas, 0,43 mg/kg/8 semanas, 0,44 mg/kg/8 semanas, 0,45 mg/kg/8 semanas, 0,46 mg/kg/8 semanas, 0,47 mg/kg/8 semanas, 0,48 mg/kg/8 semanas, 0,49 mg/kg/8 semanas, 0,5 mg/kg/8 semanas, 0,51 mg/kg/8 semanas, 0,52 mg/kg/8 semanas, 0,53 mg/kg/8 semanas, 0,54 mg/kg/8 semanas, 0,55 mg/kg/8 semanas, 0,56 mg/kg/8 semanas, 0,57 mg/kg/8 semanas, 0,58 mg/kg/8 semanas, 0,59 mg/kg/8 semanas, 0,6 mg/kg/8 semanas, 0,61 mg/kg/8 semanas, 0,62 mg/kg/8 semanas, 0,63 mg/kg/8 semanas, 0,64 mg/kg/8 semanas, 0,65 mg/kg/8 semanas, 0,66 mg/kg/8 semanas, 0,67 mg/kg/8 semanas, 0,68 mg/kg/8 semanas, 0,69 mg/kg/8 semanas, 0,7 mg/kg/8 semanas, 0,71 mg/kg/8 semanas, 0,72 mg/kg/8 semanas, 0,73 mg/kg/8 semanas, 0,74 mg/kg/8 semanas, 0,75 mg/kg/8 semanas, 0,76 mg/kg/8 semanas, 0,77 mg/kg/8 semanas, 0,78 mg/kg/8 semanas, 0,79 mg/kg/8 semanas, 0,8 mg/kg/8 semanas, 0,81 mg/kg/8 semanas, 0,82 mg/kg/8 semanas, 0,83 mg/kg/8 semanas, 0,84 mg/kg/8 semanas, 0,85 mg/kg/8 semanas, 0,86 mg/kg/8 semanas, 0,87 mg/kg/8 semanas, 0,88 mg/kg/8 semanas, 0,89 mg/kg/8 semanas, 0,9 mg/kg/8 semanas, 0,91 mg/kg/8 semanas, 0,92 mg/kg/8 semanas, 0,93 mg/kg/8 semanas, 0,94 mg/kg/8 semanas, 0,95 mg/kg/8 semanas, 0,96 mg/kg/8 semanas, 0,97 mg/kg/8 semanas, 0,98 mg/kg/8 semanas, 0,99 mg/kg/8 semanas, 1 mg/kg/8 semanas, 1,01 mg/kg/8 semanas, 1,02 mg/kg/8 semanas, 1,03 mg/kg/8 semanas, 1,04 mg/kg/8 semanas, 1.05 mg/kg/8 semanas, 1.06 mg/kg/8 semanas, 1.07 mg/kg/8 semanas, 1,08 mg/kg/8 semanas, 1,09 mg/kg/8 semanas, 1,1 mg/kg/8 semanas, 1,11 mg/kg/8 semanas, 1,12 mg/kg/8 semanas, 1,13 mg/kg/8 semanas, 1,14 mg/kg/8 semanas, 1,15 mg/kg/8 semanas, 1,16 mg/kg/8 semanas, 1,17 mg/kg/8 semanas, 1,18 mg/kg/8 semanas, 1,19 mg/kg/8 semanas, 1,2 mg/kg/8 semanas, 1,21 mg/kg/8 semanas, 1,22 mg/kg/8 semanas, 1,23 mg/kg/8 semanas, 1,24 mg/kg/8 semanas, 1,25 mg/kg/8 semanas, 1,26 mg/kg/8 semanas, 1,27 mg/kg/8 semanas, 1,28 mg/kg/8 semanas, 1,29 mg/kg/8 semanas, 1,3 mg/kg/8 semanas, 1,31 mg/kg/8 semanas, 1,32 mg/kg/8 semanas, 1,33 mg/kg/8 semanas, 1,34 mg/kg/8 semanas, 1,35 mg/kg/8 semanas, 1,36 mg/kg/8 semanas, 1,37 mg/kg/8 semanas, 1,38 mg/kg/8 semanas, 1,39 mg/kg/8 semanas, 1,4 mg/kg/8 semanas, 1,41 mg/kg/8 semanas, 1,42 mg/kg/8 semanas, 1,43 mg/kg/8 semanas, 1,44 mg/kg/8 semanas, 1,45 mg/kg/8 semanas, 1,46 mg/kg/8 semanas, 1,47 mg/kg/8 semanas, 1,48 mg/kg/8 semanas, 1,49 mg/kg/8 semanas, 1.5 mg/kg/8 semanas, 1,51 mg/kg/8 semanas, 1,52 mg/kg/8 semanas, 1,53 mg/kg/8 semanas, 1,54 mg/kg/8 semanas, 1,55 mg/kg/8 semanas, 1,56 mg/kg/8 semanas, 1,57 mg/kg/8 semanas, 1,58 mg/kg/8 semanas, 1,59 mg/kg/8 semanas, 1.6 mg/kg/8 semanas, 1,61 mg/kg/8 semanas, 1,62 mg/kg/8 semanas, 1,63 mg/kg/8 semanas, 1,64 mg/kg/8 semanas, 1,65 mg/kg/8 semanas, 1,66 mg/kg/8 semanas, 1,67 mg/kg/8 semanas, 1,68 mg/kg/8 semanas, 1,69 mg/kg/8 semanas, 1.7 mg/kg/8 semanas, 1,71 mg/kg/8 semanas, 1,72 mg/kg/8 semanas, 1,73 mg/kg/8 semanas, 1,74 mg/kg/8 semanas, 1,75 mg/kg/8 semanas, 1,76 mg/kg/8 semanas, 1,77 mg/kg/8 semanas, 1,78 mg/kg/8 semanas, 1,79 mg/kg/8 semanas, 1,8 mg/kg/8 semanas, 1,81 mg/kg/8 semanas, 1,82 mg/kg/8 semanas, 1,83 mg/kg/8 semanas, 1,84 mg/kg/8 semanas, 1,85 mg/kg/8 semanas, 1,86 mg/kg/8 semanas, 1,87 mg/kg/8 semanas, 1,88 mg/kg/8 semanas, 1,89 mg/kg/8 semanas, 1,9 mg/kg/8 semanas, 1,91 mg/kg/8 semanas, 1,92 mg/kg/8 semanas, 1,93 mg/kg/8 semanas, 1,94 mg/kg/8 semanas, 1,95 mg/kg/8 semanas, 1,96 mg/kg/8 semanas, 1,97 mg/kg/8 semanas, 1,98 mg/kg/8 semanas, 1,99 mg/kg/8 semanas, 2 mg/kg/8 semanas, 2,01 mg/kg/8 semanas, 2,02 mg/kg/8 semanas, 2,03 mg/kg/8 semanas, 2,04 mg/kg/8 semanas, 2,05 mg/kg/8 semanas, 2,06 mg/kg/8 semanas, 2,07 mg/kg/8 semanas, 2,08 mg/kg/8 semanas, 2,09 mg/kg/8 semanas, 2,1 mg/kg/8 semanas, 2,11 mg/kg/8 semanas, 2,12 mg/kg/8 semanas, 2,13 mg/kg/8 semanas, 2,14 mg/kg/8 semanas, 2,15 mg/kg/8 semanas, 2,16 mg/kg/8 semanas, 2,17 mg/kg/8 semanas, 2,18 mg/kg/8 semanas, 2,19 mg/kg/8 semanas, 2,2 mg/kg/8 semanas, 2,21 mg/kg/8 semanas, 2,22 mg/kg/8 semanas, 2,23 mg/kg/8 semanas, 2,24 mg/kg/8 semanas, 2,25 mg/kg/82, s2e6m magn/aksg,/8 semanas, 2,27 mg/kg/8 semanas, 2,28 mg/kg/8 semanas, 2,29 mg/kg/8 semanas, 2,3 mg/kg/8 semanas, 2,31 mg/kg/8 semanas, 2,32 mg/kg/8 semanas, 2,33 mg/kg/8 semanas, 2,34 mg/kg/8 semanas, 2,35 mg/kg/8 semanas, 2,36 mg/kg/8 semanas, 2,37 mg/kg/8 semanas, 2,38 mg/kg/8 semanas, 2,39 mg/kg/8 semanas, 2,4 mg/kg/8 semanas, 2,41 mg/kg/8 semanas, 2,42 mg/kg/8 semanas, 2,43 mg/kg/8 semanas, 2,44 mg/kg/8 semanas, 2,45 mg/kg/8 semanas, 2,46 mg/kg/8 semanas, 2,47 mg/kg/8 semanas, 2,48 mg/kg/8 semanas, 2,49 mg/kg/8 semanas, 2,5 mg/kg/8 semanas, 2,51 mg/kg/8 semanas, 2,52 mg/kg/8 semanas, 2,53 mg/kg/8 semanas, 2,54 mg/kg/8 semanas, 2,55 mg/kg/8 semanas, 2,56 mg/kg/8 semanas, 2,57 mg/kg/8 semanas, 2,58 mg/kg/8 semanas, 2,59 mg/kg/8 semanas, 2,6 mg/kg/8 semanas, 2,61 mg/kg/8 semanas, 2,62 mg/kg/8 semanas, 2,63 mg/kg/8 semanas, 2,64 mg/kg/8 semanas, 2,65 mg/kg/8 semanas, 2,66 mg/kg/8 semanas, 2,67 mg/kg/8 semanas, 2,68 mg/kg/8 semanas, 2,69 mg/kg/8 semanas, 2,7 mg/kg/8 semanas, 2,71 mg/kg/8 semanas, 2,72 mg/kg/8 semanas, 2,73 mg/kg/8 semanas, 2,74 mg/kg/8 semanas, 2,75 mg/kg/8 semanas, 2,76 mg/kg/8 semanas, 2,77 mg/kg/8 semanas, 2,78 mg/kg/8 semanas, 2,79 mg/kg/8 semanas, 2,8 mg/kg/8 semanas, 2,81 mg/kg/8 semanas, 2,82 mg/kg/8 semanas, 2,83 mg/kg/8 semanas, 2,84 mg/kg/8 semanas, 2,85 mg/kg/8 semanas, 2,86 mg/kg/8 semanas, 2,87 mg/kg/8 semanas, 2,88 mg/kg/8 semanas, 2,89 mg/kg/8 semanas, 2,9 mg/kg/8 semanas, 2,91 mg/kg/8 semanas, 2,92 mg/kg/8 semanas, 2,93 mg/kg/8 semanas, 2,94 mg/kg/8 semanas, 2,95 mg/kg/8 semanas, 2,96 mg/kg/8 semanas, 2,97 mg/kg/8 semanas, 2,98 mg/kg/8 semanas, 2,99 mg/kg/8 semanas, o 3 mg/kg/8 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 0,1 mg/kg/10 semanas, 0,11 mg/kg/10 semanas, 0,12 mg/kg/10 semanas, 0,125 mg/kg/10 semanas, 0,13 mg/kg/10 semanas, 0,14 mg/kg/10 semanas, 0,15 mg/kg/10 semanas, 0,16 mg/kg/10 semanas, 0,17 mg/kg/10 semanas, 0,18 mg/kg/10 semanas, 0,19 mg/kg/10 semanas, 0,2 mg/kg/10 semanas, 0,21 mg/kg/10 semanas, 0,22 mg/kg/10 semanas, 0,23 mg/kg/10 semanas, 0,24 mg/kg/10 semanas, 0,25 mg/kg/10 semanas, 0,26 mg/kg/10 semanas, 0,27 mg/kg/10 semanas, 0,28 mg/kg/10 semanas, 0,29 mg/kg/10 semanas, 0,3 mg/kg/10 semanas, 0,31 mg/kg/10 semanas, 0,32 mg/kg/10 semanas, 0,33 mg/kg/10 semanas, 0,34 mg/kg/10 semanas, 0,35 mg/kg/10 semanas, 0,36 mg/kg/10 semanas, 0,37 mg/kg/10 semanas, 0,38 mg/kg/10 semanas, 0,39 mg/kg/10 semanas, 0,4 mg/kg/10 semanas, 0,41 mg/kg/10 semanas, 0,42 mg/kg/10 semanas, 0,43 mg/kg/10 semanas, 0,44 mg/kg/10 semanas, 0,45 mg/kg/10 semanas, 0,46 mg/kg/10 semanas, 0,47 mg/kg/10 semanas, 0,48 mg/kg/10 semanas, 0,49 mg/kg/10 semanas, 0,5 mg/kg/10 semanas, 0,51 mg/kg/10 semanas, 0,52 mg/kg/10 semanas, 0,53 mg/kg/10 semanas, 0,54 mg/kg/10 semanas, 0,55 mg/kg/10 semanas, 0,56 mg/kg/10 semanas, 0,57 mg/kg/10 semanas, 0,58 mg/kg/10 semanas, 0,59 mg/kg/10 semanas, 0,6 mg/kg/10 semanas, 0,61 mg/kg/10 semanas, 0,62 mg/kg/10 semanas, 0,63 mg/kg/10 semanas, 0,64 mg/kg/10 semanas, 0,65 mg/kg/10 semanas, 0,66 mg/kg/10 semanas, 0,67 mg/kg/10 semanas, 0,68 mg/kg/10 semanas, 0,69 mg/kg/10 semanas, 0,7 mg/kg/10 semanas, 0,71 mg/kg/10 semanas, 0,72 mg/kg/10 semanas, 0,73 mg/kg/10 semanas, 0,74 mg/kg/10 semanas, 0,75 mg/kg/10 semanas, 0,76 mg/kg/10 semanas, 0,77 mg/kg/10 semanas, 0,78 mg/kg/10 semanas, 0,79 mg/kg/10 semanas, 0,8 mg/kg/10 semanas, 0,81 mg/kg/10 semanas, 0,82 mg/kg/10 semanas, 0,83 mg/kg/10 semanas, 0,84 mg/kg/10 semanas, 0,85 mg/kg/10 semanas, 0,86 mg/kg/10 semanas, 0,87 mg/kg/10 semanas, 0,88 mg/kg/10 semanas, 0,89 mg/kg/10 semanas, 0,9 mg/kg/10 semanas, 0,91 mg/kg/10 semanas, 0,92 mg/kg/10 semanas, 0,93 mg/kg/10 semanas, 0,94 mg/kg/10 semanas, 0,95 mg/kg/10 semanas, 0,96 mg/kg/10 semanas, 0,97 mg/kg/10 semanas, 0,98 mg/kg/10 semanas, 0,99 mg/kg/10 semanas, 1 mg/kg/10 semanas, 1,01 mg/kg/10 semanas, 1,02 mg/kg/10 semanas, 1,03 mg/kg/10 semanas, 1,04 mg/kg/10 semanas, 1.05 mg/kg/10 semanas, 1,06 mg/kg/10 semanas, 1,07 mg/kg/10 semanas, 1,08 mg/kg/10 semanas, 1,09 mg/kg/10 semanas, 1,1 mg/kg/10 semanas, 1,11 mg/kg/10 semanas, 1,12 mg/kg/10 semanas, 1,13 mg/kg/10 semanas, 1,14 mg/kg/10 semanas, 1,15 mg/kg/10 semanas, 1,16 mg/kg/10 semanas, 1,17 mg/kg/10 semanas, 1,18 mg/kg/10 semanas, 1,19 mg/kg/10 semanas, 1,2 mg/kg/10 semanas, 1,21 mg/kg/10 semanas, 1,22 mg/kg/10 semanas, 1,23 mg/kg/10 semanas, 1,24 mg/kg/10 semanas, 1,25 mg/kg/10 semanas, 1,26 mg/kg/10 semanas, 1,27 mg/kg/10 semanas, 1,28 mg/kg/10 semanas, 1,29 mg/kg/10 semanas, 1,3 mg/kg/10 semanas, 1,31 mg/kg/10 semanas, 1,32 mg/kg/10 semanas, 1,33 mg/kg/10 semanas, 1,34 mg/kg/10 semanas, 1,35 mg/kg/10 semanas, 1,36 mg/kg/10 semanas, 1,37 mg/kg/10 semanas, 1,38 mg/kg/10 semanas, 1,39 mg/kg/10 semanas, 1,4 mg/kg/10 semanas, 1,41 mg/kg/10 semanas, 1,42 mg/kg/10 semanas, 1,43 mg/kg/10 semanas, 1,44 mg/kg/10 semanas, 1,45 mg/kg/10 semanas, 1,46 mg/kg/10 semanas, 1,47 mg/kg/10 semanas, 1,48 mg/kg/10 semanas, 1,49 mg/kg/10 semanas, 1.5 mg/kg/10 semanas, 1,51 mg/kg/10 semanas, 1,52 mg/kg/10 semanas, 1,53 mg/kg/10 semanas, 1,54 mg/kg/10 semanas, 1,55 mg/kg/10 semanas, 1,56 mg/kg/10 semanas, 1,57 mg/kg/10 semanas, 1,58 mg/kg/10 semanas, 1,59 mg/kg/10 semanas, 1,6 mg/kg/10 semanas, 1,61 mg/kg/10 semanas, 1,62 mg/kg/10 semanas, 1,63 mg/kg/10 semanas, 1,64 mg/kg/10 semanas, 1,65 mg/kg/10 semanas, 1,66 mg/kg/10 semanas, 1,67 mg/kg/10 semanas, 1,68 mg/kg/10 semanas, 1,69 mg/kg/10 semanas, 1,7 mg/kg/10 semanas, 1,71 mg/kg/10 semanas, 1,72 mg/kg/10 semanas, 1,73 mg/kg/10 semanas, 1,74 mg/kg/10 semanas, 1,75 mg/kg/10 semanas, 1,76 mg/kg/10 semanas, 1,77 mg/kg/10 semanas, 1,78 mg/kg/10 semanas, 1,79 mg/kg/10 semanas, 1,8 mg/kg/10 semanas, 1,81 mg/kg/10 semanas, 1,82 mg/kg/10 semanas, 1,83 mg/kg/10 semanas, 1,84 mg/kg/10 semanas, 1,85 mg/kg/10 semanas, 1,86 mg/kg/10 semanas, 1,87 mg/kg/10 semanas, 1,88 mg/kg/10 semanas, 1,89 mg/kg/10 semanas, 1,9 mg/kg/10 semanas, 1,91 mg/kg/10 semanas, 1,92 mg/kg/10 semanas, 1,93 mg/kg/10 semanas, 1,94 mg/kg/10 semanas, 1,95 mg/kg/10 semanas, 1,96 mg/kg/10 semanas, 1,97 mg/kg/10 semanas, 1,98 mg/kg/10 semanas, 1,99 mg/kg/10 semanas, 2 mg/kg/10 semanas, 2,01 mg/kg/10 semanas, 2,02 mg/kg/10 semanas, 2,03 mg/kg/10 semanas, 2,04 mg/kg/10 semanas, 2,05 mg/kg/10 semanas, 2,06 mg/kg/10 semanas, 2,07 mg/kg/10 semanas, 2,08 mg/kg/10 semanas, 2,09 mg/kg/10 semanas, 2,1 mg/kg/10 semanas, 2,11 mg/kg/10 semanas, 2,12 mg/kg/10 semanas, 2,13 mg/kg/10 semanas, 2,14 mg/kg/10 semanas, 2,15 mg/kg/10 semanas, 2,16 mg/kg/10 semanas, 2,17 mg/kg/10 semanas, 2,18 mg/kg/10 semanas, 2,19 mg/kg/10 semanas, 2,2 mg/kg/10 semanas, 2,21 mg/kg/10 semanas, 2,22 mg/kg/10 semanas, 2,23 mg/kg/10 semanas, 2,24 mg/kg/10 semanas, 2,25 mg/kg/10 semanas, 2,26 mg/kg/10 semanas, 2,27 mg/kg/10 semanas, 2,28 mg/kg/10 semanas, 2,29 mg/kg/10 semanas, 2,3 mg/kg/10 semanas, 2,31 mg/kg/10 semanas, 2,32 mg/kg/10 semanas, 2,33 mg/kg/10 semanas, 2,34 mg/kg/10 semanas, 2,35 mg/kg/10 semanas, 2,36 mg/kg/10 semanas, 2,37 mg/kg/10 semanas, 2,38 mg/kg/10 semanas, 2,39 mg/kg/10 semanas, 2,4 mg/kg/10 semanas, 2,41 mg/kg/10 semanas, 2,42 mg/kg/10 semanas, 2,43 mg/kg/10 semanas, 2,44 mg/kg/10 semanas, 2,45 mg/kg/10 semanas, 2,46 mg/kg/10 semanas, 2,47 mg/kg/10 semanas, 2,48 mg/kg/10 semanas, 2,49 mg/kg/10 semanas, 2,5 mg/kg/10 semanas, 2,51 mg/kg/10 semanas, 2,52 mg/kg/10 semanas, 2,53 mg/kg/10 semanas, 2,54 mg/kg/10 semanas, 2,55 mg/kg/10 semanas, 2,56 mg/kg/10 semanas, 2,57 mg/kg/10 semanas, 2,58 mg/kg/10 semanas, 2,59 mg/kg/10 semanas, 2,6 mg/kg/10 semanas, 2,61 mg/kg/10 semanas, 2,62 mg/kg/10 semanas, 2,63 mg/kg/10 semanas, 2,64 mg/kg/10 semanas, 2,65 mg/kg/10 semanas, 2,66 mg/kg/10 semanas, 2,67 mg/kg/10 semanas, 2,68 mg/kg/10 semanas, 2,69 mg/kg/10 semanas, 2,7 mg/kg/10 semanas, 2,71 mg/kg/10 semanas, 2,72 mg/kg/10 semanas, 2,73 mg/kg/10 semanas, 2,74 mg/kg/10 semanas, 2,75 mg/kg/10 semanas, 2,76 mg/kg/10 semanas, 2,77 mg/kg/10 semanas, 2,78 mg/kg/10 semanas, 2,79 mg/kg/10 semanas, 2,8 mg/kg/10 semanas, 2,81 mg/kg/10 semanas, 2,82 mg/kg/10 semanas, 2,83 mg/kg/10 semanas, 2,84 mg/kg/10 semanas, 2,85 mg/kg/10 semanas, 2,86 mg/kg/10 semanas, 2,87 mg/kg/10 semanas, 2,88 mg/kg/10 semanas, 2,89 mg/kg/10 semanas, 2,9 mg/kg/10 semanas, 2,91 mg/kg/10 semanas, 2,92 mg/kg/10 semanas, 2,93 mg/kg/10 semanas, 2,94 mg/kg/10 semanas, 2,95 mg/kg/10 semanas, 2,96 mg/kg/10 semanas, 2,97 mg/kg/10 semanas, 2,98 mg/kg/10 semanas, 2,99 mg/kg/10 semanas, o 3 mg/kg/10 semanas. Alternativamente, en una realización no limitativa, el antagonista de IL-31 de la presente divulgación puede administrarse a, por ejemplo, 0,1 mg/kg/12 semanas, 0,11 mg/kg/12 semanas, 0,12 mg/kg/12 semanas, 0,125 mg/kg/12 semanas, 0,13 mg/kg/12 semanas, 0,14 mg/kg/12 semanas, 0,15 mg/kg/12 semanas, 0,16 mg/kg/12 semanas, 0,17 mg/kg/12 semanas, 0,18 mg/kg/12 semanas, 0,19 mg/kg/12 semanas, 0,2 mg/kg/12 semanas, 0,21 mg/kg/12 semanas, 0,22 mg/kg/12 semanas, 0,23 mg/kg/12 semanas, 0,24 mg/kg/12 semanas, 0,25 mg/kg/12 semanas, 0,26 mg/kg/12 semanas, 0,27 mg/kg/12 semanas, 0,28 mg/kg/12 semanas, 0,29 mg/kg/12 semanas, 0,3 mg/kg/12 semanas, 0,31 mg/kg/12 semanas, 0,32 mg/kg/12 semanas, 0,33 mg/kg/12 semanas, 0,34 mg/kg/12 semanas, 0,35 mg/kg/12 semanas, 0,36 mg/kg/12 semanas, 0,37 mg/kg/12 semanas, 0,38 mg/kg/12 semanas, 0,39 mg/kg/12 semanas, 0,4 mg/kg/12 semanas, 0,41 mg/kg/12 semanas, 0,42 mg/kg/12 semanas, 0,43 mg/kg/12 semanas, 0,44 mg/kg/12 semanas, 0,45 mg/kg/12 semanas, 0,46 mg/kg/12 semanas, 0,47 mg/kg/12 semanas, 0,48 mg/kg/12 semanas, 0,49 mg/kg/12 semanas, 0,5 mg/kg/12 semanas, 0,51 mg/kg/12 semanas, 0,52 mg/kg/12 semanas, 0,53 mg/kg/12 semanas, 0,54 mg/kg/12 semanas, 0,55 mg/kg/12 semanas, 0,56 mg/kg/12 semanas, 0,57 mg/kg/12 semanas, 0,58 mg/kg/12 semanas, 0,59 mg/kg/12 semanas, 0,6 mg/kg/12 semanas, 0,61 mg/kg/12 semanas, 0,62 mg/kg/12 semanas, 0,63 mg/kg/12 semanas, 0,64 mg/kg/12 semanas, 0,65 mg/kg/12 semanas, 0,66 mg/kg/12 semanas, 0,67 mg/kg/12 semanas, 0,68 mg/kg/12 semanas, 0,69 mg/kg/12 semanas, 0,7 mg/kg/12 semanas, 0,71 mg/kg/12 semanas, 0,72 mg/kg/12 semanas, 0,73 mg/kg/12 semanas, 0,74 mg/kg/12 semanas, 0,75 mg/kg/12 semanas, 0,76 mg/kg/12 semanas, 0,77 mg/kg/12 semanas, 0,78 mg/kg/12 semanas, 0,79 mg/kg/12 semanas, 0,8 mg/kg/12 semanas, 0,81 mg/kg/12 semanas, 0,82 mg/kg/12 semanas, 0,83 mg/kg/12 semanas, 0,84 mg/kg/12 semanas, 0,85 mg/kg/12 semanas, 0,86 mg/kg/12 semanas, 0,87 mg/kg/12 semanas, 0,88 mg/kg/12 semanas, 0,89 mg/kg/12 semanas, 0,9 mg/kg/12 semanas, 0,91 mg/kg/12 semanas, 0,92 mg/kg/12 semanas, 0,93 mg/kg/12 semanas, 0,94 mg/kg/12 semanas, 0,95 mg/kg/12 semanas, 0,96 mg/kg/12 semanas, 0,97 mg/kg/12 semanas, 0,98 mg/kg/12 semanas, 0,99 mg/kg/12 semanas, 1 mg/kg/12 semanas, 1,01 mg/kg/12 semanas, 1,02 mg/kg/12 semanas, 1,03 mg/kg/12 semanas, 1,04 mg/kg/12 semanas, 1,05 mg/kg/12 semanas, 1,06 mg/kg/12 semanas, 1,07 mg/kg/12 semanas, 1,08 mg/kg/12 semanas, 1.09 mg/kg/12 semanas, 1,1 mg/kg/12 semanas, 1,11 mg/kg/12 semanas, 1,12 mg/kg/12 semanas, 1,13 mg/kg/12 semanas, 1,14 mg/kg/12 semanas, 1,15 mg/kg/12 semanas, 1,16 mg/kg/12 semanas, 1,17 mg/kg/12 semanas, 1,18 mg/kg/12 semanas, 1,19 mg/kg/12 semanas, 1,2 mg/kg/12 semanas, 1,21 mg/kg/12 semanas, 1,22 mg/kg/12 semanas, 1,23 mg/kg/12 semanas, 1,24 mg/kg/12 semanas, 1,25 mg/kg/12 semanas, 1,26 mg/kg/12 semanas, 1,27 mg/kg/12 semanas, 1,28 mg/kg/12 semanas, 1,29 mg/kg/12 semanas, 1,3 mg/kg/12 semanas, 1,31 mg/kg/12 semanas, 1,32 mg/kg/12 semanas, 1,33 mg/kg/12 semanas, 1,34 mg/kg/12 semanas, 1,35 mg/kg/12 semanas, 1,36 mg/kg/12 semanas, 1,37 mg/kg/12 semanas, 1,38 mg/kg/12 semanas, 1,39 mg/kg/12 semanas, 1,4 mg/kg/12 semanas, 1,41 mg/kg/12 semanas, 1,42 mg/kg/12 semanas, 1,43 mg/kg/12 semanas, 1,44 mg/kg/12 semanas, 1,45 mg/kg/12 semanas, 1,46 mg/kg/12 semanas, 1,47 mg/kg/12 semanas, 1,48 mg/kg/12 semanas, 1,49 mg/kg/12 semanas, 1,5 mg/kg/12 semanas, 1,51 mg/kg/12 semanas, 1,52 mg/kg/12 semanas, 1,53 mg/kg/12 semanas, 1,54 mg/kg/12 semanas, 1,55 mg/kg/12 semanas, 1,56 mg/kg/12 semanas, 1,57 mg/kg/12 semanas, 1,58 mg/kg/12 semanas, 1,59 mg/kg/12 semanas, 1,6 mg/kg/12 semanas, 1,61 mg/kg/12 semanas, 1,62 mg/kg/12 semanas, 1,63 mg/kg/12 semanas, 1,64 mg/kg/12 semanas, 1,65 mg/kg/12 semanas, 1,66 mg/kg/12 semanas, 1,67 mg/kg/12 semanas, 1,68 mg/kg/12 semanas, 1,69 mg/kg/12 semanas, 1,7 mg/kg/12 semanas, 1,71 mg/kg/12 semanas, 1,72 mg/kg/12 semanas, 1,73 mg/kg/12 semanas, 1,74 mg/kg/12 semanas, 1,75 mg/kg/12 semanas, 1,76 mg/kg/12 semanas, 1,77 mg/kg/12 semanas, 1,78 mg/kg/12 semanas, 1,79 mg/kg/12 semanas, 1,8 mg/kg/12 semanas, 1,81 mg/kg/12 semanas, 1,82 mg/kg/12 semanas, 1,83 mg/kg/12 semanas, 1,84 mg/kg/12 semanas, 1,85 mg/kg/12 semanas, 1,86 mg/kg/12 semanas, 1,87 mg/kg/12 semanas, 1,88 mg/kg/12 semanas, 1,89 mg/kg/12 semanas, 1.9 mg/kg/12 semanas, 1,91 mg/kg/12 semanas, 1,92 mg/kg/12 semanas, 1,93 mg/kg/12 semanas, 1,94 mg/kg/12 semanas, 1,95 mg/kg/12 semanas, 1,96 mg/kg/12 semanas, 1,97 mg/kg/12 semanas, 1,98 mg/kg/12 semanas, 1,99 mg/kg/12 semanas, 2 mg/kg/12 semanas, 2,01 mg/kg/12 semanas, 2,02 mg/kg/12 semanas, 2,03 mg/kg/12 semanas, 2,04 mg/kg/12 semanas, 2,05 mg/kg/12 semanas, 2,06 mg/kg/12 semanas, 2,07 mg/kg/12 semanas, 2,08 mg/kg/12 semanas, 2,09 mg/kg/12 semanas, 2,1 mg/kg/12 semanas, 2,11 mg/kg/12 semanas, 2,12 mg/kg/12 semanas, 2,13 mg/kg/12 semanas, 2,14 mg/kg/12 semanas, 2,15 mg/kg/12 semanas, 2,16 mg/kg/12 semanas, 2,17 mg/kg/12 semanas, 2,18 mg/kg/12 semanas, 2,19 mg/kg/12 semanas, 2,2 mg/kg/12 semanas, 2,21 mg/kg/12 semanas, 2,22 mg/kg/12 semanas, 2,23 mg/kg/12 semanas, 2,24 mg/kg/12 semanas, 2,25 mg/kg/12 semanas, 2,26 mg/kg/12 semanas, 2,27 mg/kg/12 semanas, 2,28 mg/kg/12 semanas, 2,29 mg/kg/12 semanas, 2,3 mg/kg/12 semanas, 2,31 mg/kg/12 semanas, 2,32 mg/kg/12 semanas, 2,33 mg/kg/12 semanas, 2,34 mg/kg/12 semanas, 2,35 mg/kg/12 semanas, 2,36 mg/kg/12 semanas, 2,37 mg/kg/12 semanas, 2,38 mg/kg/12 semanas, 2,39 mg/kg/12 semanas, 2,4 mg/kg/12 semanas, 2,41 mg/kg/12 semanas, 2,42 mg/kg/12 semanas, 2,43 mg/kg/12 semanas, 2,44 mg/kg/12 semanas, 2,45 mg/kg/12 semanas, 2,46 mg/kg/12 semanas, 2,47 mg/kg/12 semanas, 2,48 mg/kg/12 semanas, 2,49 mg/kg/12 semanas, 2,5 mg/kg/12 semanas, 2,51 mg/kg/12 semanas, 2,52 mg/kg/12 semanas, 2,53 mg/kg/12 semanas, 2,54 mg/kg/12 semanas, 2,55 mg/kg/12 semanas, 2,56 mg/kg/12 semanas, 2,57 mg/kg/12 semanas, 2,58 mg/kg/12 semanas, 2,59 mg/kg/12 semanas, 2,6 mg/kg/12 semanas, 2,61 mg/kg/12 semanas, 2,62 mg/kg/12 semanas, 2,63 mg/kg/12 semanas, 2,64 mg/kg/12 semanas, 2,65 mg/kg/12 semanas, 2,66 mg/kg/12 semanas, 2,67 mg/kg/12 semanas, 2,68 mg/kg/12 semanas, 2,69 mg/kg/12 semanas, 2,7 mg/kg/12 semanas, 2,71 mg/kg/12 semanas, 2,72 mg/kg/12 semanas, 2,73 mg/kg/12 semanas, 2,74 mg/kg/12 semanas, 2,75 mg/kg/12 semanas, 2,76 mg/kg/12 semanas, 2,77 mg/kg/12 semanas, 2,78 mg/kg/12 semanas, 2,79 mg/kg/12 semanas, 2,8 mg/kg/12 semanas, 2,81 mg/kg/12 semanas, 2,82 mg/kg/12 semanas, 2,83 mg/kg/12 semanas, 2,84 mg/kg/12 semanas, 2,85 mg/kg/12 semanas, 2,86 mg/kg/12 semanas, 2,87 mg/kg/12 semanas, 2,88 mg/kg/12 semanas, 2,89 mg/kg/12 semanas, 2,9 mg/kg/12 semanas, 2,91 mg/kg/12 semanas, 2,92 mg/kg/12 semanas, 2,93 mg/kg/12 semanas, 2,94 mg/kg/12 semanas, 2,95 mg/kg/12 semanas, 2,96 mg/kg/12 semanas, 2,97 mg/kg/12 semanas, 2,98 mg/kg/12 semanas, 2,99 mg/kg/12 semanas, o 3 mg/kg/12 semanas.

Cuando el antagonista de IL-31 de la presente divulgación se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, usando el intervalo de dosificación predeterminado descrito anteriormente y la dosis (dosificación) predeterminada, puede suprimir o mejorar de manera persistente la dermatitis atópica y/o uno o más de los diversos síntomas provocados por dermatitis atópica (por ejemplo, prurito, enrojecimiento, induración, pápulas, edema, excoraciones, liquenización, disminución de la CDV, y falta de sueño). La dosificación que va a administrarse en cantidades iguales y el mismo intervalo de dosificación se determina, por ejemplo, en vista del efecto y la seguridad.

En una realización, la administración oral o parenteral puede seleccionarse como el método de administración de la composición farmacéutica de la presente divulgación a un sujeto. Normalmente, cuando el principio activo es un compuesto de bajo peso molecular, puede seleccionarse la administración oral o parenteral, y cuando el principio activo es un compuesto de alto peso molecular, se prefiere la administración parenteral, pero no se limita a ello. Los ejemplos de administración parenteral incluyen inyección, administración nasal, pulmonar, y percutánea. Adicionalmente, los ejemplos de inyecciones incluyen inyecciones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, y subcutáneas. Usando estos métodos de administración, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede administrarse de manera sistémica o tópica. Por ejemplo, se prefiere la administración subcutánea mediante inyección subcutánea.

En una realización, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede prepararse combinando el antagonista de IL-31 como principio activo con portadores farmacéuticamente aceptables, usando un método conocido. Por ejemplo, el antagonista de IL-31 puede combinarse, según sea apropiado, con portadores o medios farmacéuticamente aceptables tales como agua esterilizada o solución salina, aceites vegetales, emulsionantes, suspensiones, tensioactivos, estabilizantes, agentes aromatizantes, excipientes, vehículos, conservantes, y aglutinantes, por ejemplo, y formularse en una preparación farmacéutica. Los ejemplos de portadores incluyen ácido silícico anhidro ligero, lactosa, celulosa cristalina, manitol, almidón, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dietilaminoacetato de polivinilacetal, polivinil-pirrolidona, gelatina, triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, sacarosa, carboximetil-celulosa, almidón de maíz, y sales inorgánicas. La cantidad del principio activo en estas preparaciones puede establecerse, según sea apropiado, dentro del rango designado de dosis.

En otra realización, la presente divulgación se refiere a un método para prevenir y/o tratar dermatitis atópica que comprende administrar un antagonista de IL-31 a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica.

En este caso, el antagonista de IL-31 puede administrarse de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación al sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/de 1 día a 12 semanas, preferiblemente a de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/2 semanas, de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/4 semanas, o de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/8 semanas. Alternativamente, el antagonista de IL-31 puede administrarse de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación al sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a de 0,01 a 10 mg/kg/de 1 día a 12 semanas, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/2 semanas, de 0,01 a 10 mg/kg/4 semanas, o de 0,01 a 10 mg/kg/8 semanas. Además, en este método profiláctico o terapéutico, el antagonista de IL-31 puede administrarse antes, de manera simultánea a, o después de la administración del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico.

En otra realización, la presente divulgación proporciona un producto que comprende al menos (i) un recipiente (por ejemplo, una inyección); (ii) una composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-31 como principio activo dentro del recipiente; y (iii) un documento que da instrucciones sobre que el antagonista de IL-31 se administra de manera repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a de 0,1 a 1000 mg/cuerpo/de 1 día a 12 semanas o de 0,01 a 10 mg/kg/de 1 día a 12 semanas. Adicionalmente, una etiqueta, una jeringa, una aguja de inyección, un medio farmacológicamente aceptable, un paño de algodón con alcohol, emplasto, y similares pueden acondicionarse adicionalmente, según sea apropiado, con este producto. El recipiente puede ser un frasco, un frasco de vidrio, o una jeringa, por ejemplo, y puede estar compuesto por cualquiera de diversos materiales tales como vidrio y plástico. El recipiente contiene la composición farmacéutica, y tiene una salida sellada con un tapón de caucho, por ejemplo. El recipiente está dotado, por ejemplo, de una etiqueta que indica que la composición farmacéutica es para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección patológica seleccionada. En algunos casos, esta etiqueta puede describir la realización en la que el antagonista de<i>L-31 se usa en combinación con el esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico. Tal como se usa en el presente documento, el significado del término “y/o” es una combinación de los términos usados antes y después de la expresión “y/o”, y se entiende que incluye todas las combinaciones en las que “y” y “o” se combinan según sea apropiado.

Los términos usados en el presente documento se emplean para ilustrar realizaciones específicas, y no deben entenderse como limitativos de la invención. A menos que se describan expresamente diferentes definiciones, debe interpretarse que los términos (incluyendo términos técnicos y científicos) usados en el presente documento tienen los mismos significados que entienden ampliamente los expertos en la técnica a la que pertenece la presente divulgación, y no deben interpretarse en ningún significado idealizado o excesivamente formal.

El término “comprender”, “comprende” o “que comprende”, tal como se usa en el presente documento, pretende significar la presencia de la materia(s) indicada(s) (por ejemplo, miembro(s), etapa(s), elemento(s), y número(s)), y no excluye la presencia de otra(s) materia(s) (por ejemplo, miembro(s), etapa(s), elemento(s), y número(s)), a menos que deba entenderse de maneras claramente diferentes en el contexto.

Las realizaciones de la presente divulgación, que pueden describirse con referencia a diagramas esquemáticos, pueden expresarse de manera exagerada por motivos de una ilustración clara.

Puede entenderse que un valor numérico mencionado en el presente documento tiene un cierto rango de variaciones a la luz del conocimiento común en la técnica, a menos que sea contradictorio en el contexto. Por ejemplo, se entiende que la mención “1 mg” se refiere a “aproximadamente 1 mg”, y se entiende que incluye un cierto rango de variaciones basándose en la divulgación de la presente memoria descriptiva y el conocimiento común en la técnica. Además, la mención “de 1 a 5 veces”, por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, puede entenderse que menciona “1, 2, 3, 4 ó 5 veces” como si se mencionase específicamente y de manera individual cada valor, a menos que sea contradictorio en el contexto. Además, la mención “20,... 25 veces”, por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, puede entenderse que menciona “20, 21, 22, 23, 24 ó 25 veces” como si mencionase específicamente y de manera individual cada valor, a menos que sea contradictorio en el contexto. Además, la mención “de 1 a 5000 pg/ml”, por ejemplo, tal como se usa en el presente documento puede entenderse que menciona, por ejemplo, “1 pg/ml, 2 pg/ml, 3 pg/ml, 4 pg/ml, 5 pg/ml, 6 pg/ml, 7 pg/ml, 8 pg/ml, 9 pg/ml, 10 pg/ml,... 15 pg/ml,... 20 pg/ml,... 25 pg/ml,... 30 pg/ml,... 35 pg/ml,... 40 pg/ml,... 45 pg/ml,... 50 pg/ml,...

55 pg/ml,... 60 pg/ml,... 65 pg/ml,... 70 pg/ml,... 75 pg/ml,... 80 pg/ml,... 85 pg/ml,... 90 pg/ml,... 95 pg/ml,...

100 pg/ml,... 150 pg/ml,... 200 pg/ml,... 250 pg/ml,... 300 pg/ml,... 350 pg/ml,... 400 pg/ml,... 450 pg/ml,... 500 pg/ml,...

600 pg/ml,... 700 pg/ml,... 800 pg/ml,... 900 pg/ml,... 1000 pg/ml,... 2000 pg/ml,... 3000 pg/ml,... 4000 pg/ml,...

5000 pg/ml”, pero sin limitarse a ellos, a menos que sea contradictorio en el contexto. Además, la mención “10 pg/ml,... 15 pg/ml”, por ejemplo, tal como se usa en el presente documento, puede entenderse que menciona “10 pg/ml, 11 pg/ml, 12 pg/ml, 13 pg/ml, 14 pg/ml, o 15 pg/ml” como si mencionase específicamente y de manera individual cada valor, a menos que sea contradictorio en el contexto. Naturalmente, por tanto, un experto en la técnica entenderá de manera directa e inequívoca que la mención “de 1 a 5000 pg/ml”, por ejemplo, pretende mencionar específicamente y de manera individual valores tales como 100 pg/ml, 224 pg/ml, y 1500 pg/ml, por ejemplo. La misma interpretación se aplica, según sea apropiado, a los valores numéricos mencionados en el presente documento, a menos que sea contradictorio en el contexto, y de manera similar, un experto en la técnica puede entender, naturalmente, de manera directa e inequívoca que cada valor se menciona específicamente y de manera individual.

Ejemplos

La presente divulgación se describirá más específicamente a continuación en el presente documento con ejemplos; sin embargo, la presente divulgación no se limita a estos ejemplos.

[Ejemplo 1]

Preparación de un anticuerpo anti-IL-31RA humano

Se preparó CIM331 (cadena H, SEQ ID NO: 9; cadena L, SEQ ID NO: 10), que es un anticuerpo anti-IL-31RA humano también descrito en el documento WO 2010/064697, usando un método conocido por los expertos en la técnica, según la divulgación del documento de patente mencionado anteriormente. Tal como se describe en la patente WO 2010/064697, CIM331 tiene actividad neutralizante contra IL-31RA humano e IL-31RA de macaco cangrejero.

[Ejemplo 2]

Modificación de residuos de aminoácido en el anticuerpo

Un anticuerpo en el que se ha modificado al menos un residuo de aminoácido que puede exponerse en la superficie del anticuerpo, para reducir el punto isoeléctrico (pI) del anticuerpo (también denominado a continuación en el presente documento “anticuerpo con pI reducido”) puede reducir la captación intracelular del anticuerpo, o puede retardar la eliminación del anticuerpo del plasma, tal como se describe o sugiere en el documento WO 2009/041643, por ejemplo. Se preparó un anticuerpo anti-IL-31RA humano, CIM331, mediante la sustitución de una pluralidad de sitios de los residuos de aminoácido en las CDR que pueden cambiar el pl, tal como se da a conocer en el documento WO 2009/041643 (por ejemplo, K62Q, K64q , y G65D en la región variable de cadena H; R24Q, N27aD, y L54E en la región variable de cadena L (numeración de Kabat)).

Recientemente se ha hallado que el pl también puede cambiarse mediante la sustitución de residuos de aminoácido en regiones constantes de anticuerpo. Tal método se describe en el documento WO 2014/145159, por ejemplo.

Para verificar el efecto de la sustitución de residuos de aminoácido en regiones constantes de anticuerpo tras pI, se preparó un anticuerpo anti-IgE humana usando el método descrito en el ejemplo de referencia 1. Específicamente, se preparó un anticuerpo normal Ab1 que contenía Ab1H (SEQ ID NO: 12) como cadena pesada y Ab1L (SEQ ID NO: 13) como cadena ligera.

Se calculó el punto isoeléctrico (pI) teórico del anticuerpo así preparado mediante un método conocido por los expertos en la técnica, usando GENETYX-SV/RC Ver. 9.1.0 (GENETYX CORPORATION) (Skoog, B. y Wichman, A.

1986. Calculation of the isoelectric points of polypeptides from the amino acid composition. Trends in analytical chemistry, vol. 5, n.° 4, 82-83). En la molécula de anticuerpo, se supuso que todas las cadenas laterales de cisteína forman enlaces disulfuro, y se realizó el cálculo para excluir la contribución del pKa de las cadenas laterales de cisteína. El pI teórico de Ab1 fue de 6,77.

El Ab1 preparado era un anticuerpo que tenía una IgG1 humana natural como regiones constantes. En este caso, se creó Ab1H-P600 modificando la región Fc de la cadena pesada AB1H de Ab1 mediante la sustitución de prolina en la posición 238 y serina en la posición 298, tal como se define por la numeración de EU, por ácido aspártico y alanina, respectivamente. Además, se preparó una variante de Fc (Ab1H-P850) usando el método descrito en el ejemplo de referencia 1, introduciendo una mutación Q419K (numeración de EU), que es una sustitución de un aminoácido no cargado con un aminoácido cargado positivamente, en la región Fc de Ab1H-P600. Se usó Ab1L (SEQ ID NO: 13) como cadena ligera.

En lo que respecta a un anticuerpo que contiene la variante de Fc preparada (Ab1H-P850), se realizó un experimento usando Biacore T200 (GE Healthcare) sobre la unión entre Fcy R2b humano soluble (también denominado “Fcy RIIb humano” o “hFcy R2b”) y un complejo antígeno-anticuerpo. El Fcy R2b humano soluble se preparó en forma de una molécula marcada con etiqueta de His, usando un método conocido por los expertos en la técnica. Se inmovilizó una cantidad apropiada de un anticuerpo anti-His sobre el chip sensor CM5 (GE Healthcare) mediante el método de acoplamiento de amina, usando el kit de captura de His (GE Healthcare), y se capturó el Fcy R2b humano en el mismo. A continuación, se inyectaron el complejo antígeno-anticuerpo y un tampón de ejecución (como disolución de referencia) e interaccionó con el Fcy R2b humano capturado en el chip sensor. Como tampón de ejecución, se usaron ácido N-(2-acetamida)-2-aminoetanosulfónico 20 mM, NaCl 150 mM, CaCb 1,2 mM, y Tween 20 al 0,05 % (p/v), pH 7,4, y este tampón también se usó para la dilución del Fcy RIIb humano soluble. Para la regeneración del chip sensor, se usó glicina-HCl 10 mM, pH 1,5. Se realizaron todas las mediciones a 25 °C. Se realizó el análisis basándose en la unión (UR) calculada a partir del sensograma obtenido mediante las mediciones, y se expresó el resultado como un valor relativo cuando la cantidad de unión obtenida con P600 se tomó como 1,00. Para el cálculo de los parámetros, se usó el software de evaluación Biacore T100 (GE Healthcare).

Como resultado, una comparación entre Ab1H-P600 y Ab1H-P850 mostró que la propiedad de unión para hFcy R2b inmovilizado sobre el chip sensor Biacore aumentó en Ab1H-P850 (cuando el valor para Ab1H-P600 se tomó como 1,00, el valor para Ab1 H-P850 fue de 2,22). Se ha verificado que la afinidad de Ab1 H-P850 para hFcy R2bper sees comparable a la afinidad de Ab1 H-P600 para hFcy R2bper se,usando Biacore (datos no mostrados).

Aunque no está limitado por una teoría específica, puede explicarse este resultado tal como sigue.

Se sabe que el chip sensor Biacore está cargado negativamente, y puede considerarse que el estado cargado es similar a una superficie de membrana celular. Por tanto, se deduce que la propiedad de unión del complejo antígenoanticuerpo para hFcy R2b inmovilizado sobre el chip sensor Biacore cargado negativamente es similar a la manera en la que el complejo antígeno-anticuerpo se une a hFcy R2b presente en una superficie de membrana celular que está cargada negativamente de manera similar.

En este caso, en el anticuerpo que contiene la variante de Fc (Ab1H-P850) obtenida introduciendo la modificación que aumenta el pl en la posición 419 de la región Fc, la carga de la región Fe es más en el lado positivo, en comparación con antes de la introducción de la modificación (anticuerpo que contiene Ab1H-P600). Por tanto, se puede pensar que la interacción de Coulomb entre la región Fc (carga positiva) y el chip sensor (carga negativa) se fortaleció por la modificación de aminoácidos que aumenta el pl. Además, se espera que este efecto se produzca de manera similar en la superficie de la membrana celular que tiene de manera similar una carga negativa. Por tanto, se espera que se demostrará el efecto de aceleración de la tasa de captación intracelularin vivo.

Por el contrario, si se usa una variante de Fc obtenida introduciendo un aminoácido que reduce el pl (por ejemplo, ácido aspártico o ácido glutámico) en la posición 419 de la región Fc, la carga de la región Fc será más en el lado negativo, en comparación con antes de la introducción de la modificación. Como resultado, la interacción de Coulomb entre la región Fc (carga negativa) y la superficie de la membrana celular (carga negativa) se debilitará por la modificación de aminoácidos que reduce el pl. Se espera que esto retarde la tasa de captación intracelularin vivo,y demuestra el efecto de aumentar la semivida plasmática del anticuerpo. Ab1 es un anticuerpo que tiene una IgG1 humana natural como regiones constantes, y el residuo de aminoácido en la posición 419 (numeración de EU) es glutamina (Q) en todas las IgG1 a IgG4 humanas naturales. Por tanto, un experto en la técnica entenderá que independientemente del tipo de IgG, puede observarse el resultado descrito anteriormente de manera similar.

La secuencia de aminoácidos de CIM331 tiene una variación de aminoácidos que porta la sustitución Gln(Q)419Glu(E).

En relación con un estudio no clínico anterior al estudio clínico de CIM331, se halló el siguiente hecho importante que se apuntaba. Se evaluó la interacción antígeno-anticuerpo de CIM331 con IL-31RA de cada uno de ratón, rata, y conejo con Biacore (Biacore T100 (GE Healthcare)), usando un método conocido por los expertos en la técnica. Como resultado, se reveló que CIM331 no presenta reactividad cruzada con IL-31RA de ninguno de ratón, rata, y conejo (Sakurai T, Esaki K. Cross-reactivity of CH5427227 with NR10 (IL-31RA) from mice, rats and rabbits (estudio n.° TOX08-0198S). Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Informe interno, 2010.).

Por tanto, para verificar el efecto descrito a continuación en relación con la dosificación de CIM331 en seres humanos y el intervalo de dosificación, incluso un experto en la técnica necesitaba administrar realmente CIM331 a seres humanos, o necesitaba administrar CIM331 a modelos humanos (por ejemplo, macacos cangrejeros) que presentaban reactividad cruzada, y entonces predecir el efecto extrapolando los resultados a seres humanos.

[Ejemplo 3A]

Efecto supresor de la administración subcutánea de CIM331 sobre el prurito inducido por IL-31 en macacos cangrejeros

Se estudió el efecto de la administración subcutánea de CIM331 sobre el prurito inducido por la administración intravenosa de IL-31 de macaco cangrejero a macacos cangrejeros. Se midió la frecuencia de comportamiento prurítico como un índice de reactividad al prurito. Se midió visualmente la frecuencia de comportamiento prurítico observando las grabaciones de vídeo (2 horas) del comportamiento de cada macaco, y se contó el movimiento de rascado de una parte del cuerpo con una pierna delantera o trasera como una aparición de comportamiento prurítico. Sin embargo, se excluyeron los comportamientos pruríticos que finalizaron en uno o dos movimientos de rascado de la frecuencia de comportamiento prurítico porque se consideraron eventos coincidentes.

En primer lugar, antes de la administración de CIM331, se grabó el comportamiento de cada animal sin la administración de IL-31 de macaco cangrejero con una cámara de vídeo (2 horas). Posteriormente, se observó el comportamiento de cada animal reproduciendo el vídeo, y se midió la frecuencia de comportamiento prurítico sin la administración de IL-31 de macaco cangrejero usando el método descrito anteriormente.

Se administró una dosis subcutánea única de 0,2 ó 1 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros, y se midió la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero de la siguiente manera, para evaluar el efecto de la administración subcutánea de CIM331. Se administró una dosis subcutánea única de 0,2 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros, y se administró por vía intravenosa 1 pg/kg de IL-31 de macaco cangrejero antes de la administración subcutánea de CIM331 y en los días 3, 15, 28, 42, 56, y 93 después de la administración subcutánea de CIM331. Después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero, se grabó el comportamiento individual con una cámara de vídeo (2 horas). Asimismo, se administró una dosis subcutánea única de 1 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros, y se administró por vía intravenosa 1 pg/kg de IL-31 de macaco cangrejero antes de la administración subcutánea de CIM331 y en los días 28, 42, 56, 77, 79, 81, 84, y 93 después de la administración subcutánea de CIM331. Después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero, se grabó el comportamiento individual con una cámara de vídeo (2 horas). Se observó posteriormente el comportamiento individual reproduciendo el vídeo, y se midió la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero usando el método descrito anteriormente.

Se verificó que la administración de IL-31 de macaco cangrejero antes de la administración de CIM331 indujo prurito porque aumentó la frecuencia de comportamiento prurítico, en comparación con antes de la administración de IL-31 de macaco cangrejero. También se verificó que la administración de una dosis subcutánea única de CIM331 a macacos cangrejeros redujo la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero.

Se demostró que la administración de una dosis subcutánea única de 0,2 mg/kg de CIM331 a macacos cangrejeros reduce el valor medio de la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero en la evaluación el día 3 después de la administración de CIM331, en comparación con antes de la administración de CIM331; y se demostró que reduce el valor medio de la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero incluso el día 42 después de la administración de CIM331 (figura 6). Además, se demostró que la administración de una dosis subcutánea única de 1 mg/kg de CIM331 reduce el valor medio de la frecuencia de comportamiento prurítico después de la administración de IL-31 de macaco cangrejero, incluso el día 77 después de la administración de CIM331 (figura 7).

Para establecer una dosificación para seres humanos, se determinó la concentración en plasma eficaz de CIM331 a partir del resultado de un estudio que usó un modelo de prurito inducido por IL-31 de macaco cangrejeroin vivoen el que se indujo prurito sistémico mediante la administración de IL-31 de macaco cangrejero a un macaco cangrejero. En este estudio, se administró CIM331 por vía intravenosa al mismo individuo de macaco cangrejero mientras se aumentaba gradualmente la dosificación desde 3 hasta 100 pg/kg (3, 10, 40, 60, y 100 pg/kg) para aumentar la concentración en plasma. El día siguiente a la administración de CIM331 en cada etapa, se extrajo sangre para medir la concentración en plasma de CIM331. Adicionalmente, se grabó el comportamiento prurítico inducido por la administración intravenosa de 1 pg/kg de IL-31 de macaco cangrejero con una cámara de vídeo durante 2 horas después de la administración, y se midió la frecuencia de comportamiento prurítico. Para medir la frecuencia de comportamiento prurítico, se observó visualmente el comportamiento del macaco grabado con una cámara de vídeo (2 horas), y se contó el movimiento de rascado de una parte del cuerpo con una extremidad anterior o una extremidad posterior como una aparición de comportamiento prurítico. Sin embargo, un comportamiento prurítico que finalizó en uno o dos movimientos de rascado se consideró accidental, y se excluyó de la frecuencia de comportamiento prurítico. Mediante la administración intravenosa de CIM331 mientras se aumentaba gradualmente la dosificación, se aumentó gradualmente la concentración en plasma media de CIM331 el día siguiente a la administración de CIM331, dependiendo de la dosificación. CIM331 demostró un efecto supresor evidente sobre el prurito inducido por IL-31 de macaco cangrejero después de la administración de 40 pg/kg de CIM331 (la concentración en plasma media el día siguiente a la administración fue de 670 ng/ml). Se definió una concentración en plasma media de 670 ng/ml como la concentración en suero eficaz estimada de CIM331 en seres humanos. Se ha notificado que la farmacocinéticain vivode los anticuerpos es similar entre el ser humano y el macaco cangrejero (Jennifer Q. Donget al.,Quantitative Prediction of Human Pharmacokinetics for Monoclonal Antibodies. Clin Pharmacokinet 2011; 50(2):131-142; Jie Linget al.,Interspecies Scaling of Therapeutic Monoclonal Antibodies: Initial Look. J Clin Pharmacol 2009:49(12):1382-1402; Rong Denget al.,Projecting human pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data. mAbs 2011:3(1 ):61-66). Por tanto, se usaron los parámetros PK obtenidos mediante análisis no lineal de datos sobre cambios en la concentración en plasma de CIM331 en un estudio PK de macaco cangrejero, como valores predichos de parámetros PK en seres humanos. Para el análisis no lineal, se usó un modelo analítico no lineal que adopta la ecuación de Michaelis-Menten tal como se muestra en la figura 8.

Después de la administración intravenosa y subcutánea de CIM331 a 0,04 mg/kg, 0,2 mg/kg, y 1,0 mg/kg a macacos cangrejeros, se aplicaron los valores medios de los cambios en la concentración en plasma de CIM331 para los grupos respectivos al modelo descrito anteriormente de manera simultánea, y se calcularon los parámetros óptimos. Usando los parámetros obtenidos, se predijeron los cambios en la concentración en suero que serían el resultado de la administración de CIM331 a seres humanos. Se predijo que cuando se administraba 1 mg/kg de CIM331 a seres humanos, una concentración en suero de CIM331 no menor de 670 ng/ml, es decir, la concentración en suero eficaz estimada de CIM331 en seres humanos, se mantendría durante 56 días (figura 9). Se definió una dosis de 1 mg/kg, a la que se espera que CIM331 pueda mantener de manera fiable el efecto de inhibir la señalización de IL-31 durante un periodo de 1 mes o más, como la dosis óptima clínica esperada.

[Ejemplo 3B]

Administración de dosis subcutánea única a pacientes con dermatitis atópica

En los grupos de fármaco de prueba en un estudio de dosis única de fase I, se administró por vía subcutánea una de las dosificaciones de CIM331 de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, y 3 mg/kg por peso corporal, y placebo en una dosis única en el abdomen de cada uno de los 36 pacientes con dermatitis atópica que cumplían los siguientes criterios, incluyendo cada grupo 9 pacientes.

Como pacientes a los que se administró CIM331, se seleccionaron pacientes con dermatitis atópica que cumplían los siguientes criterios aunque se sometieron a tratamiento con un esteroide tópico con una duración de 12 semanas o más:

■ Una puntuación en el Índice de Intensidad y Extensión del Eccema de 10 o más, y erupción con inflamación intensa que afecta al 5 % o más del área de superficie corporal.

■ Una puntuación total de 4 o más en la evaluación del grado de picazón durante el día y la noche basándose en la clasificación de la gravedad de Shiratori.

■ Un valor medio de EAV de prurito > 50 mm

Para su uso como fármaco en investigación, se obtuvo una preparación llenando un vial con 1 ml de una disolución que contenía 100 mg del anticuerpo CIM331 por mililitro, o diluyendo la disolución hasta una concentración pretendida para la administración. Se usó solución salina como placebo.

(3-1) Criterio de valoración: prurito

Se evaluó la intensidad del prurito usando la Escala Visual Analógica (EAV). La EAV consiste en una línea recta de 100 mm, en la que los pacientes indican la intensidad de picazón al despertarse y al irse a la cama trazando una línea entre 0 y 100 mm, donde 0 mm representa ausencia de picazón, y 100 mm representa la picazón más intensa que los pacientes con dermatitis atópica han experimentado alguna vez. Los pacientes mantuvieron los registros cada día durante el periodo del estudio.

Como resultado, el grupo de placebo mostró un cambio en la EAV que es aproximadamente una disminución del 20 %, mientras que todos los grupos de dosis de los grupos tratados con ClM19 mostraron una disminución de la EAV desde la semana 1 después de la administración, y mantuvieron aproximadamente una disminución del 50 % incluso desde la semana 4 después de la administración y después de eso (figura 1).

(3-2) Criterio de valoración: dermatitis

La puntuación en el Índice de Intensidad y Extensión del Eccema (EASI) es una herramienta para evaluar la intensidad y la amplitud de dermatitis atópica. Se evaluaron la extensión y la proporción de eccema en zonas afectadas representativas para cada una de las cuatro zonas, es decir, la cabeza y el cuello, la extremidad superior, el tronco, y la extremidad inferior, y los grados de enrojecimiento (eritema), grosor (induración, pápulas, y edema), excoraciones (lesiones de rascado) y liquenización en una escala de (0) ninguna, (1) leve, (2) moderada, y (3) grave. Durante el periodo de estudio clínico, un médico realizó evaluaciones a una frecuencia de una vez en 1 ó 2 semanas. Las variaciones medias en la puntuación en EASI en la semana 4 después de la administración desde el nivel inicial se analizaron según el porcentaje de disminución de la puntuación en EAV de prurito en la semana 4 después de la administración (es decir, un grupo que mostró un porcentaje de disminución de menos del 50 % y un grupo que mostró un porcentaje de disminución del 50 % o más).

Como resultado, en el grupo que mostró un porcentaje de disminución del 50 % o más en la puntuación en EAV de prurito, la variación media en la puntuación en EASI fue de -11,5 puntos, y la disminución de la puntuación en EASI fue mayor que en el grupo de placebo o el grupo que mostró un porcentaje de disminución de menos del 50 % en la puntuación en EAV de prurito (figura 2).

(3-3) Criterio de valoración: calidad de vida (CDV)

(3-3-1) Sueño

El Actiwatch (marca registrada) es un dispositivo de medición no invasivo diseñado para llevarse puesto alrededor de una muñeca, y captura, graba, y almacena movimientos de la muñeca que sirven como índice de movimiento sistémico mientras que el usuario puede comportarse libremente. Los sujetos llevaron puesto este dispositivo hasta la semana 4 después de la administración. Se midieron otros parámetros, incluyendo el tiempo de sueño real desde quedarse dormido hasta despertarse, la latencia de inicio del sueño y la eficiencia del sueño, usando un método objetivo. Se calculó la eficiencia del sueño basándose en la siguiente ecuación:

[Expresión 1]

... .................. _ Tiempo de sueño real

Eficiencia del sueno = ------------------------------------------------------Tiempo acostado en la cama

Como resultado, aunque la eficiencia del sueño fue de aproximadamente el 60 % en todos los grupos antes de la administración, todos los grupos de dosis de los grupos tratados con CIM603 mostraron una mejora en la eficiencia del sueño desde la semana 1 después de la administración, y mostraron una mejora de hasta aproximadamente el 80 % en la semana 4 después de la administración (figura 3).

(3-3-2) DLQI

El Índice de Calidad de Vida en Dermatología es una herramienta dermatológica, DLQI, para evaluar la CDV (Finlayet al.,1994), y consiste en 10 preguntas. Las preguntas de DLQI pueden agruparse en los siguientes seis puntos: síntomas y sensaciones, actividades diarias, ocio, trabajo y escuela, relaciones personales, y tratamiento. El DLQI se determina recopilando las puntuaciones para todos los elementos del cuestionario. La puntuación máxima es 30, y la puntuación mínima es 0. Una puntuación más alta indica una menor CDV.

Los pacientes mantuvieron los registros cada 2 ó 4 semanas. Como resultado, en la semana 4 después de la administración, el grupo de placebo mostró una disminución de 0,7 puntos en promedio, mientras que los grupos tratados con CIM603 mostraron una disminución de 5,4 a 6,3 puntos en promedio.

(3-4) Criterio de valoración: cantidad de esteroide tópico usada

Se usó un esteroide tópico (Locoid (marca registrada); butirato de hidrocortisona) en combinación con CIM331 en todos los pacientes. La cantidad de esteroide tópico usada podía variarse según fuese apropiado, dependiendo de la afección del paciente.

Como resultado, la cantidad de Locoid usada tendía a aumentar en el grupo tratado con placebo, mientras que la cantidad de Locoid usada tendía a disminuir desde la semana 1 después de la administración en todos los grupos de dosis de los grupos tratados con CIM331 (figura 4).

(3-5) Criterio de valoración: cambios en la concentración en suero de CIM331 y parámetros farmacocinéticos La figura 5 muestra cambios en la concentración en suero de CIM331 en pacientes japoneses con dermatitis atópica, y la tabla 1 muestra parámetros farmacocinéticos.

[Tabla 1]

Como resultado, los días 4,46 a 5,66 (valor medio; se aplica lo mismo a continuación) después de la administración de CIM331, CIM331 alcanzó su concentración en suero máxima, y después de eso mostró una eliminación leve con semividas de eliminación en suero (t<1/2>) los días 12,6 a 14,6. La C<máx>para el grupo de 0,3 mg/kg, el grupo de 1 mg/kg, y el grupo de 3 mg/kg fueron de 2,20, 6,50, y 19,4 pg/ml, respectivamente, y el AUC<inf>fueron de 49,2, 161, y 489 día* pg/ml, respectivamente. Además, el AUC<inf>, AUC<último>, y C<máx>tras la administración de las dosis subcutáneas únicas de CIM331 aumentaron de manera proporcional a la dosis. La concentración en suero de CIM331 mostró de manera dependiente de la dosis una tendencia a prolongar el periodo durante el cual se mantuvo la concentración en un cierto nivel o mayor. Mientras tanto, la relación entre el efecto supresor del prurito de la administración de CIM331 y la exposición no estaba clara en este estudio.

Los términos usados en la tabla se refieren a lo siguiente:

AUC<inf>: AUC desde tiempo cero extrapolado a tiempo infinito

AUC<último>: AUC desde tiempo cero hasta la última concentración en plasma medible

CL/F: aclaramiento aparente

C<máx>: concentración en sangre máxima

TRM: tiempo de residencia medio

t<1/2>: semivida de eliminación

T<máx>: tiempo hasta la concentración en sangre máxima

(3-6) Criterio de valoración exploratorio: eficacia

Se halló a partir de estos resultados que CIM331 mejoró el prurito, la dermatitis, y la CDV de los pacientes con dermatitis atópica. Este estudio es el primer informe de resultados del estudio clínico que muestra que el antagonista de IL-31 es eficaz contra el prurito debido a dermatitis atópica. Por tanto, puede esperarse que CIM331 proporcione mejoras no sólo en el prurito debido a dermatitis atópica, sino también en la dermatitis y la CDV, basándose en el nuevo mecanismo de acción que bloquea el ciclo de picor y rascado. Se sabe que el rascado provocado por prurito es un factor agravante que agrava la erupción. El rascado daña mecánicamente la piel para reducir la función de barrera. Los antígenos foráneos que han invadido a través de la epidermis aumentan las respuestas inflamatorias. Esto conduce a agravamiento de la dermatitis y a una exacerbación del prurito. Este círculo vicioso de agravamiento por la dermatitis de rascado-agravamiento del prurito se conoce como el ciclo de picor y rascado (por ejemplo, Wahlgren CF. J Dermatol 1999; 26: 770-9; Homey B,et al.J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 178-89). [Ejemplo 4]

Administración de dosis subcutánea repetida a pacientes con dermatitis atópica

(4-1) Estudio de dosis repetidas de fase II

En los grupos de fármaco de prueba en un estudio de dosis repetidas de fase II, se administró por vía subcutánea en el abdomen, o bien CIM331 o placebo, a aproximadamente 250 pacientes con dermatitis atópica moderada o grave para los que la terapia tópica no era suficientemente eficaz o era intolerable, tal como se explica a continuación. Las dosificaciones de CIM331 por peso corporal y las concentraciones de la disolución de CIM331 para administración fueron tal como se muestran a continuación. Se administró lentamente la disolución de CIM331 para administración en un volumen de 20 pl/kg por peso corporal. Cuando el peso corporal de un sujeto superaba los 120 kg, se preparó un fármaco en investigación suponiendo que el peso corporal era de 120 kg. Se preparó el fármaco en investigación tal como sigue: se disolvió en agua para inyección una preparación obtenida llenando cada vial con 1,53 ml de una disolución que contenía 100 mg del anticuerpo CIM331 por ml, y liofilizando la disolución, para proporcionar una disolución para administración. Esta disolución para la administración se diluyó adicionalmente con una disolución de placebo independiente hasta una concentración destinada para administración.

[Tabla 2]

Como pacientes a los que se administró CIM331, se seleccionaron pacientes con dermatitis atópica para los que la administración de un esteroide tópico o un inhibidor de calcineurina tópico a una dosificación fija con una duración de 4 semanas o más no fue suficientemente eficaz, o para los que la terapia tópica convencional fue intolerable, o para los que la terapia tópica convencional estaba prohibida (debido a contraindicaciones y similares), y para los que cumplieron los siguientes criterios:

■ Una puntuación en el Índice de Intensidad y Extensión del Eccema de 10 o más

■ Una puntuación de EGIe de 3 o más

■ Puntuación en EAV de prurito > 50 mm

Este estudio clínico consistió en dos partes. La Parte A fue un estudio de comparación aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado por placebo, de grupos paralelos (semanas 0 a 12). La Parte B fue un periodo de extensión con enmascaramiento doble, durante el cual la administración de CIM331 a los sujetos continuó durante 52 semanas adicionales (semanas 12 a 64). Aproximadamente 250 sujetos en la Parte A se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de fármaco de prueba (aproximadamente 50 sujetos por grupo) y un grupo de placebo (aproximadamente 50 sujetos) en una razón de 1:1:1:1:1.

Parte A

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (0,1 mg/kg) cada 4 semanas (administrado el día 1, la semana 4, y la semana 8).

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (0,5 mg/kg) cada 4 semanas (administrado el día 1, la semana 4, y la semana 8).

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (2,0 mg/kg) cada 4 semanas (administrado el día 1, la semana 4, y la semana 8).

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (2,0 mg/kg) cada 8 semanas (CIM331 administrado el día 1 y la semana 8, y se administró placebo la semana 4).

■ El placebo se administró por vía subcutánea cada 4 semanas (administrado el día 1, la semana 4, y la semana 8). Más específicamente, hubo 264 pacientes que recibieron la administración del fármaco en investigación o placebo al menos una vez en la Parte A, y hubo 53, 53, 54, 52, y 52 pacientes, respectivamente, en el grupo de placebo, los grupos a los que se administró por vía subcutánea CIM331 cada 4 semanas a 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, y 2,0 mg/kg, y el grupo al que se administró por vía subcutánea CIM331 cada 8 semanas a 2,0 mg/kg.

Parte B

Los sujetos que se asignaron al grupo de placebo en la Parte A se reasignaron aleatoriamente a grupos a los que se administró por vía subcutánea CIM331 (0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, y 2,0 mg/kg) cada 4 semanas en la Parte B.

Los sujetos que se asignaron aleatoriamente a los grupos de fármaco de prueba en la Parte A se reasignaron a los mismos grupos de dosis que en la Parte A, y continuaron recibiendo el mismo tratamiento desde la semana 12 y después de eso.

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (0,1 mg/kg) cada 4 semanas durante un periodo total de 52 semanas.

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (0,5 mg/kg) cada 4 semanas durante un periodo total de 52 semanas.

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (2,0 mg/kg) cada 4 semanas durante un periodo total de 52 semanas.

■ Se administró por vía subcutánea CIM331 (2,0 mg/kg) cada 8 semanas durante un periodo total de 52 semanas (se administraron CIM331 y el placebo alternativamente cada 4 semanas a los sujetos en este grupo).

(4-2) Terapia de rescate

Para sujetos que no demostraron una mejora en la EAV de prurito o el estado de la piel, se permitió el uso de un fármaco tópico como terapia de rescate basándose en el criterio de un médico desde la semana 4 después de la administración inicial y después de eso. La definición de “no demostró una mejora” significa casos en los que se cumplen todas de las siguientes condiciones:

(1) no se demostró ninguna mejora en la puntuación de EGIe desde el nivel inicial;

(2) la puntuación de EGIe fue 3 o más; y

(3) el porcentaje de mejora en la EAV de prurito desde el nivel inicial fue menor del 10 %, y la última puntuación en EAV de prurito fue de 50 mm o más.

(4-3) Criterios de valoración:

■ La intensidad del prurito se evaluó usando la Escala Analógica Visual (EAV) (Furueet al.2013). La EAV consiste en una línea recta de 100 mm, en la que los pacientes indican la intensidad de picazón en las últimas 24 horas trazando una línea entre 0 y 100 mm, en la que 0 mm representa ausencia de picazón, y 100 mm representa la peor picazón imaginable.

■ La escala de calificación verbal (VRS) para el prurito es una VRS en la que los sujetos evalúan el grado de prurito en las últimas 24 horas en una escala de (0) ausencia de picazón, (1) picazón leve, (2) picazón moderada, (3) picazón intensa, y (4) picazón muy intensa (Reichet al.2012).

■ La puntuación en el Índice de Intensidad y Extensión del Eccema (EASI) es una herramienta para evaluar la gravedad y la amplitud de dermatitis atópica. Se evaluaron la extensión y la proporción de eccema en zonas afectadas representativas para cada una de las cuatro zonas, es decir, la cabeza y el cuello, la extremidad superior, el tronco, y la extremidad inferior, y los grados de enrojecimiento (eritema), grosor (induración, pápulas, y edema), excoraciones (lesiones de rascado) y liquenización en una escala de (0) ninguna, (1) leve, (2) moderada y (3) grave.

■ Puntuación de la gravedad de la dermatitis atópica (SCORAD) es una herramienta clínica para evaluar la amplitud y la gravedad del eccema (Grupo de Trabajo Europeo sobre Dermatitis Atópica 1993).

■ La evaluación global del investigador estática (EGIe) evalúa exhaustivamente la gravedad en el momento de la evaluación usando las características clínicas, es decir, eritema, infiltración, pápulas, exudación, y costras, en una escala de seis de enfermedad manifiesta a muy grave (0 = manifiesta, 1 = casi manifiesta, 2 = enfermedad leve, 3 = enfermedad moderada, 4 = enfermedad grave, 5 = enfermedad muy grave).

■ El área de superficie corporal (BSA) de las lesiones de dermatitis atópica representa la proporción de las lesiones en todo el cuerpo.

■ La EAV para alteración del sueño es una EAV en la que los sujetos evalúan el grado de alteración del sueño en las últimas 24 horas a partir de una escala de (0) “sin problemas de sueño” a (10) “sin dormir en absoluto” (Furueet al.

2013).

■ El Índice de Calidad de Vida en Dermatología es una herramienta dermatológica para evaluar la CDV (Finlayet al.

1994), y consiste en 10 preguntas. Las preguntas de DLQI pueden agruparse en los siguientes seis puntos: síntomas y sensaciones, actividades diarias, ocio, trabajo y escuela, relaciones personales, y tratamientos. El DLQI se determina recopilando las puntuaciones para todos los elementos del cuestionario. La puntuación máxima es 30, y la puntuación mínima es 0. Una puntuación más alta indica una menor CDV.

■ Actigrafía

El Actiwatch es un dispositivo de medición no invasivo diseñado para llevarse puesto alrededor de una muñeca, y para capturar, grabar, y almacenar movimientos de la muñeca que sirven como índice de movimiento sistémico mientras que el usuario puede comportarse libremente. Los sujetos llevaron puesto este dispositivo desde el inicio del periodo de observación previa hasta la semana 4. Se midieron otros parámetros, incluyendo el tiempo de sueño real desde quedarse dormido hasta despertarse, la latencia de inicio del sueño y la eficiencia del sueño, usando un método objetivo.

(4-4) Medios de análisis, método de análisis, y similares:

En los grupos a los que se administró por vía subcutánea CIM331 cada 4 semanas, se usó el porcentaje de mejora en la EAV de prurito en la semana 12 después del inicio de la administración en comparación con el del inicio de la administración como criterio de valoración principal para verificar la superioridad y eficacia de cada grupo de dosis al que se le administró CIM331 una vez cada 4 semanas, en comparación con el grupo de placebo. Se usó el análisis de la covarianza (ANCOVA) como el método de análisis primario. Específicamente, se ajustó un modelo en el que se usó el porcentaje de mejora en la EAV de prurito en la semana 12 después del inicio de la administración en comparación con el del inicio de la administración como variable de respuesta, se usaron los grupos tratados como efectos fijos, y se usaron la puntuación en EAV de prurito al inicio de la administración y las regiones (Japón, Europa, y Estados Unidos) como covariables. En el análisis primario, usando un nivel de significación unilateral de 0,025 como nivel de significación de la prueba, se consideró la multiplicidad debida a la repetición de las pruebas realizando comparaciones entre dos grupos sucesivamente desde una dosis alta, basándose en el principio del procedimiento de prueba cerrado. Como conjunto de análisis primario, se usó el conjunto por protocolo (PP) que excluyó, por ejemplo, algunos sujetos que demostraron una desviación grave del protocolo, sujetos que se retiraron del estudio clínico en una fase temprana, y sujetos a los que se les administró un fármaco en investigación diferente de los asignados. Se excluyeron todos los datos medidos después de la recepción de la terapia de rescate, y se complementaron los valores ausentes usando LOCF (imputación de la última observación realizada después del nivel inicial).

De los pacientes que recibieron la administración del fármaco en investigación o placebo en la Parte A, el conjunto de análisis primario incluyó 46, 46, 45, 47 ó 45 pacientes, respectivamente, en el grupo de placebo, los grupos a los que se administró por vía subcutánea CIM331 cada 4 semanas a 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, o el grupo al que se administró por vía subcutánea CIM331 cada 8 semanas a 2,0 mg/kg.

Entre cada uno de los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas y el grupo de placebo, la diferencia (media por mínimos cuadrados) en el porcentaje de mejora en la EAV de prurito en la semana 12 después del inicio de la administración en comparación con el del inicio de la administración, que se usó como criterio de valoración principal, fue del -21,39 % (p = 0,0027), -41,16 % (p < 0,0001) o -40,39 % (p < 0,0001) en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente.

Además, puesto que este estudio es un estudio exploratorio de determinación de dosis, puede realizarse un análisis secundario, además del análisis primario, para realizar una investigación exhaustiva de las dosificaciones. En este caso, aunque el estudio es exploratorio, se usa como guía un nivel de significación unilateral de 0,025 como nivel de significación de la prueba. Aunque no se pretende que sea limitativa, específicamente, además de ANCOVA, puede contemplarse el uso de un enfoque de medidas repetidas de modelo de efectos mixtos (MMRM, por sus siglas en inglés), la agregación de estadísticas resumen independientes de un modelo, el uso del conjunto de análisis de intención de tratar (ITT) usando todos los datos disponibles obtenidos en un punto de observación prescrito después de la administración del fármaco en investigación, y el uso de datos medidos después de la recepción de la terapia de rescate. Alternativamente, pueden comprobarse los resultados del análisis sin compensación de los valores ausentes según sea apropiado, y estudiarse exhaustivamente. Además, usando EAV de prurito en un punto de tiempo distinto de la semana 12 después del inicio de la administración, o usando una variación correspondiente a un porcentaje de mejora en la EAV de prurito en comparación con el del inicio de la administración o valores en diversos puntos de tiempo, puede evaluarse el análisis de un modelo usando la proporción de casos mejorados basándose en su cantidad continua o un cierto umbral como variable de respuesta. Pueden considerarse subpoblaciones importantes para este análisis. Un criterio de valoración secundario de eficacia además de la EAV de prurito puede analizarse de manera similar.

También puede realizarse una comparación exploratoria similar en el grupo al que se le administró por vía subcutánea CIM331 cada 8 semanas.

■ Proporción de sujetos con mejora: EAV de prurito, EASI, y SCORAD

Para cada criterio de valoración, se calculó la proporción de sujetos que demostraron una mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % desde el nivel inicial hasta cada punto de tiempo.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, se excluyeron todos los datos medidos después de la recepción de la terapia de rescate en el conjunto de PP, y se complementaron los valores ausentes usando LOCF. En este caso, la proporción de sujetos que demostraron una mejora del 50 % en la EAV de prurito en la semana 12 después del inicio de la administración fue del 41 %, el 67 %, o el 59 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 21 % en el grupo de placebo. La proporción de sujetos que demostraron una mejora del 75 % fue del 14 %, el 49 %, o el 44 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 12 % en el grupo de placebo.

Asimismo, la proporción de sujetos que demostraron una mejora del 50 % en EASI en la semana 12 después del inicio de la administración fue del 43 %, el 51 %, o el 41 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 33 % en el grupo de placebo. La proporción de sujetos que demostraron una mejora del 75 % fue del 23 %, el 37 %, o el 22 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 14 % en el grupo de placebo.

La proporción de sujetos que demostraron una mejora del 50 % en SCORAD en la semana 12 después del inicio de la administración fue del 18 %, el 39 %, o el 31 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2.0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 15 % en el grupo de placebo. La proporción de sujetos que demostraron una mejora del 75 % fue del 0 %, el 15 %, o el 17 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 3 % en el grupo de placebo.

■ Proporción de sujetos que demostraron una mejora en 2 o más puntos: EGIe y VRS de prurito

Para cada criterio de valoración, se calculó la proporción de sujetos que demostraron una mejora en 2 o más puntos desde el nivel inicial hasta cada punto de tiempo.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, la proporción de sujetos que demostraron una mejora en 2 puntos o más en EGIe en la semana 12 después del inicio de la administración fue del 21 %, el 30 %, o el 22 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2.0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 12 % en el grupo de placebo.

La proporción de sujetos que demostraron una mejora en 2 puntos o más en la VRS de prurito en la semana 12 después del inicio de la administración fue del 14 %, el 47 %, o el 30 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 5 % en el grupo de placebo.

■ Grado de mejora: EAV de prurito, EASI, SCORAD, EGIe, BSA de lesiones de dermatitis atópica. VRS de prurito, y EAV de alteración del sueño

Para cada criterio de valoración, se recopilaron los grados de mejora desde el nivel inicial hasta cada punto de tiempo usando estadísticas descriptivas.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, se excluyeron todos los datos medidos después de la recepción de la terapia de rescate en el conjunto de PP. En este caso, el porcentaje de mejora en la EAV de prurito en la semana 4 después de la administración fue del 39 %, el 55 %, o el 46 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 12 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en la semana 12 después de la administración fue del 47 %, el 68 %, o el 67 % en el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con 24 % en el grupo de placebo.

Asimismo, el porcentaje de mejora en EASI en la semana 12 después de la administración fue del 34 %, el 54 %, o el 48 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con 38 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en SCORAD en la semana 12 después de la administración fue del 37 %, el 45 %, o el 47 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 22 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en EGIe en la semana 12 después de la administración fue del 25 %, el 34 %, o el 28 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con 13 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en BSA en la semana 12 después de la administración fue del 25 %, el 26 %, o el 33 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con 31 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en la VRS de prurito en la semana 12 después de la administración fue del 42 %, el 58 %, o el 58 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 18 % en el grupo de placebo. El porcentaje de mejora en la EAV de alteración del sueño en la semana 12 después de la administración fue del 57 %, el 65 %, o el 67 % en el grupo de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, o 2,0 mg/kg, respectivamente, en comparación con el 31 % en el grupo de placebo.

■ Tiempo hasta la respuesta: EAV de prurito, EASI, SCORAD, y EGIe

Los tiempos desde el nivel inicial hasta que se logró una mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % en la EAV de prurito, EASI, y SCORAD y los tiempos desde el nivel inicial hasta que se logró una mejora de 2 puntos en EGIe se recopilaron como incidencias acumulativas a lo largo del tiempo, usando estimaciones de Kaplan-Meier.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, el tiempo desde el nivel inicial hasta que el 50 % de los pacientes logró una mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % en la EAV de prurito fue tal como sigue: 2 semanas, 4 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; 2 semanas, 2 semanas, o 5 semanas, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y 2 semanas, 4 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con 11 semanas, no se logró, o no se logró, respectivamente, en el grupo de placebo. Además, el porcentaje de logro en la mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % desde el nivel inicial en la semana 12 después del inicio de la administración, tal como se determinó usando estimaciones de Kaplan-Meier, fue tal como sigue: el 84 %, el 66 %, o el 38 %, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; el 95 %, el 80 %, o el 68 %, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y el 94 %, el 71 %, o el 48 %, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con el 52 %, el 38 %, o el 22 %, respectivamente, en el grupo de placebo.

Asimismo, el tiempo desde el nivel inicial hasta que el 50 % de los pacientes logró una mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % en EASI fue tal como sigue: 2 semanas, 4 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; 2 semanas, 4 semanas, o 12 semanas, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y 2 semanas, 6 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con 6 semanas, 12 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de placebo. Además, el porcentaje de logro en la mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % desde el nivel inicial en la semana 12 después del inicio de la administración, tal como se determinó usando estimaciones de Kaplan-Meier, fue tal como sigue: el 71 %, el 66 %, o el 37 %, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; el 84 %, el 73 %, o el 53 %, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y el 93 %, el 67 %, o el 28 %, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con el 68 %, el 51 %, o el 23 %, respectivamente, en el grupo de placebo.

El tiempo desde el nivel inicial hasta que el 50 % de los pacientes logró una mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % en SCORA<d>fue tal como sigue: 2 semanas, no se logró, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; 3 semanas, 10 semanas, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y 2 semanas, no se logró, o no se logró, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con 6 semanas, no se logró, o no se logró, respectivamente, en el grupo de placebo. Además, el porcentaje de logro en la mejora del 25 %, el 50 %, o el 75 % desde el nivel inicial de la semana 12 después del inicio de la administración, tal como se determinó usando estimaciones de Kaplan-Meier, fue tal como sigue: el 78 %, el 46 %, o el 9 %, respectivamente, en el grupo de 0,1 mg/kg; el 78 %, el 55 %, o el 30 %, respectivamente, en el grupo de 0,5 mg/kg; y NE (no evaluable), el 46 %, o el 25 %, respectivamente, en el grupo de 2,0 mg/kg; en comparación con el 57 %, el 40 %, o el 6 %, respectivamente, en el grupo de placebo.

Con respecto al tiempo desde el nivel inicial hasta que el 50 % de los pacientes logró una mejora de 2 puntos en EGIe, no se logró tal mejora en la semana 12 en ninguno del grupo de placebo, el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg y grupo de 2,0 mg/kg. Además, el porcentaje de logro en la mejora de 2 puntos desde el punto de referencia en la semana 12 después del inicio de la administración, tal como se determinó usando estimaciones de Kaplan-Meier, fue del 36 % en el grupo de 0,1 mg/kg, del 47 % en el grupo de 0,5 mg/kg, o del 38 % en el grupo de 2,0 mg/kg, en comparación con el 30 % en el grupo de placebo.

■ Periodo hasta la recepción de la terapia de rescate

Los periodos hasta la recepción de la terapia de rescate se recopilaron como incidencias acumulativas a lo largo del tiempo, usando estimaciones de Kaplan-Meier. Los sujetos que no recibieron terapia de rescate se censuraron antes de la visita al hospital en la semana 12 en la Parte A (o la visita al hospital en la semana 64 en la Parte B) y la retirada temprana del estudio clínico.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, el tiempo desde el nivel inicial hasta que el 50 % de los pacientes recibieron terapia de rescate no se logró en la semana 12 en ninguno del grupo de placebo, el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, y el grupo de 2,0 mg/kg. Además, el tiempo desde el nivel inicial hasta el 25 % de los pacientes recibieron terapia de rescate fue de 5 semanas, 9 semanas, no se logró, o 9 semanas, respectivamente, en el grupo de placebo, el grupo de 0,1 mg/kg, el grupo de 0,5 mg/kg, o el grupo de 2,0 mg/kg.

■ Proporción de sujetos que recibieron terapia de rescate

Se calculó la proporción de sujetos que habían recibido terapia de rescate en cada punto de tiempo.

Con respecto a los resultados para los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A, la proporción de sujetos que recibieron terapia de rescate fue del 26,1 % en el grupo de 0,1 mg/kg, del 24,4 % en el grupo de 0,5 mg/kg, o del 29,8 % en el grupo de 2,0 mg/kg, en comparación con el 39,1 % en el grupo de placebo.

■ Actigrafía

Los resultados de actigrafía en los grupos a los que se administró CIM331 cada 4 semanas en la Parte A mostraron que el tiempo de sueño real desde quedarse dormido hasta despertarse en la semana 4 después de la administración aumentó en 49,5 minutos en el grupo de 0,1 mg/kg, aumentó en 53,1 minutos en el grupo de 0,5 mg/kg, o aumentó en 48,2 minutos en el grupo de 2,0 mg/kg, en comparación con un aumento de 7,3 minutos en el grupo de placebo. La latencia de inicio del sueño (el tiempo desde irse a la cama hasta quedarse dormido) en la semana 4 después de la administración disminuyó en 17,6 minutos en el grupo de 0,1 mg/kg, disminuyó en 14,8 minutos en el grupo de 0,5 mg/kg, o disminuyó en 12,7 minutos en el grupo de 2,0 mg/kg, en comparación con una disminución de 4,3 minutos en el grupo de placebo.

Además, en el grupo al que se administró CIM331 una vez cada 8 semanas en la Parte A, el valor medio del porcentaje de mejoras en la EAV de prurito en la semana 12 después de la primera administración de la que se excluyeron todos los datos medidos después de la recepción de la terapia de rescate, fue del 70 %.

A partir de los resultados de la EAV de prurito en la semana 12 después de la administración como criterio de valoración principal, así como los resultados de las puntuaciones de dermatitis tales como EASI y EGIe en la Parte A, se pensó que los efectos contra el prurito y la dermatitis alcanzaron el máximo en el grupo al que se administró CIM331 a 0,5 mg/kg/4 semanas.

■ Simulaciones de dosificación óptimas

Con respecto a las dosificaciones, desde el punto de vista de mejorar adicionalmente la conveniencia, se evaluaron la dosificación y administración óptimas a una dosis fija a partir de dosificaciones por peso corporal, realizando modelado y simulación.

Inicialmente, se comparó la exposición entre dosis por peso corporal y dosis fijas, y se estudiaron la dosificación y la administración óptimas desde el punto de vista de la farmacocinética. La concentración de fármaco en suero de CIM331 se ajustó bien a un modelo de un compartimento con absorción de primer orden. Además, se integró el peso corporal como covariable en los parámetros del modelo, usando la ecuación de alometría. Los parámetros del modelo se muestran a continuación.

[Tabla 3]

Parámetro Unidad Estimación Intervalo del 90 % de muestreo con reposición CL/F L/día 0,327 0,312 - 0,343

Efecto covariable de ALB -1,72 -2,00 - -1,38

V/F L 7,46 7,12 - 7,83

ka 1/día 0,514 0,442 - 0,609 Variabilidad interindividual | Varianza para CL/F 0,186 0,142 - 0,239 Varianza para V/F 0,179 0,123 - 0,244 Varianza para ka 0,276 0,182 - 0,377 Covarianza para CL/F y V/F 0,134 0,0871 - 0,185 Variabilidad residual | Error normal logarítmico (CV) % 15,5 14,0 - 17,1

Se realizaron simulaciones usando el modelo monocompartimental descrito anteriormente. La figura 10 muestra las relaciones entre el peso corporal y la exposición. En la figura 10, el gráfico A muestra la exposición estimada mediante la administración a 0,5 mg/kg o 2 mg/kg, y los gráficos B, C, y D muestran la exposición estimada mediante la administración a 50, 75, y 100 mg/cuerpo, respectivamente. Las curvas de referencia en cada gráfico indican un límite superior estimado de exposición (1060 ug*día/ml) a 2 mg/kg y un límite inferior estimado de exposición (44 ug*día/ml) a 0,5 mg/kg.

Cuando se fijó la dosificación en 50 mg, se estimó que se superó el límite inferior de exposición a aproximadamente 0,5 mg/kg a un peso corporal por debajo de 100 kg, y cuando se fijó la dosificación en 100 mg, se estimó que se superó el límite superior de exposición a 2 mg/kg a pesos corporales bajos. Además, cuando se fijó la dosificación en 75 mg, se estimó que la exposición estaba dentro del rango de exposición obtenido a 0,5 mg/kg o 2 mg/kg. A partir de estos resultados, se pensó que la administración de CIM331 una vez cada 4 semanas a una dosificación fija de 50 mg (o 100 mg para un peso corporal superior a 100 kg) o 75 mg daría como resultado una exposición similar a la obtenida en el estudio de fase II.

Posteriormente, se realizó modelado y simulación sobre EAV de prurito, usando análisis PK/PD. Se usó un modelo de recambio indirecto para la parte de la EAV de prurito, y se realizó la conversión de escala. Se confirmó que los valores predichos del modelo imitan bien las mediciones reales. Los parámetros del modelo calculados se muestran a continuación.

[Tabla 4]

Parámetro Unidad Estimación Intervalo del 90 % de muestreo con reposición Kout 1/día 0,0710 0,0578 - 0,0839 Efecto de placebo - 0,554 0,400 - 0,769

Imáx - 0,893 0,490 - 1,50

CI50 ug/ml 3,21 0,956 - 9,43 Variabilidad interindividual

Varianza para Kout - 0,581 0,396 - 0,809 Varianza para efecto de placebo - 0,983 0,737 - 1,46

Varianza para Imáx - 1,81 0,712 - 3,01 Variabilidad residual

Error aditivo - 0,0276 0,0193 - 0,0354 Error proporcional (CV) % 25,9 23,3 - 28,7

Se realizaron simulaciones usando el modelo. La figura 11 muestra la EAV de prurito estimado 1 año después de la administración de CIM331.

Cuando la dosis fija por 4 semanas fue de 25 mg/cuerpo o más, y preferiblemente 50 mg/cuerpo o más, se estimó que la EAV de prurito mostró valores similares a los de 0,5 mg/kg o 2 mg/kg.

(4-5) Efecto de la administración combinada de CIM331 y un esteroide tópico o similar

Aunque la Parte A no permitió el uso de un fármaco terapéutico para la dermatitis atópica distinto de una crema hidratante en combinación con CIM331, la Parte B permitió el uso de un esteroide tópico clasificado como suave (por ejemplo, hidrocortisona, desonida, o prednisolona), un inhibidor de calcineurina tópico (por ejemplo, pimecrólimus o tacrólimus), o un antihistamínico (por ejemplo, fexofenadina) en combinación con CM331. Para la ordenación y clasificación de esteroides tópicos, se proporcionaron criterios basados en la Directriz de NICE CG57 “Atopic eczema in children: management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years”, con la adición de preparaciones usadas únicamente en Japón y los Estados Unidos. En pacientes en los que no se demostró un efecto suficiente de mejora de la dermatitis aunque se demostró un efecto suficiente de mejora del prurito a través de la administración de CIM331 en el periodo de la Parte A, se demostró un efecto continuo y notable de mejora de la dermatitis mediante la administración de esteroides tópicos o similares durante un periodo corto o requerido en combinación con CIM331 en la Parte B.

En el estudio de dosis repetidas de fase II, la supresión del prurito mediante la administración de CIM331 podría romper el círculo vicioso inducido por el rascado que implica una función de barrera reducida aumento de las respuestas inflamatorias debidas a la invasión de antígenos foráneos agravamiento de la dermatitis exacerbación del prurito, lo que conduce al efecto de mejorar la dermatitis. Además, en pacientes en los que no se demostró un efecto suficiente de mejora de la dermatitis aunque se demostró un efecto suficiente de mejora del prurito a través de la administración de CIM331, se logró una mejora sostenida de la dermatitis a través de la administración de un esteroide tópico o similar durante un corto periodo de tiempo en combinación con CIM331. Por tanto, se sugirió que puede mejorarse la dermatitis más eficazmente previniendo una nueva exacerbación de la dermatitis atópica debida al ciclo de picor y rascado, suprimiendo las respuestas inflamatorias existentes a través del uso de un esteroide tópico en combinación, mientras se suprime de manera persistente el prurito a través del uso de CIM331.

(4-6) Resultados esperados y efectos ventajosos

La administración repetida de CIM331 cada 4 u 8 semanas logra una concentración en suero en estado estacionario de CIM331 y, por tanto, puede demostrar un efecto sostenido contra el prurito en pacientes con dermatitis atópica. Además, el mantenimiento del efecto de mejora del prurito, es decir, el bloqueo del ciclo de picor y rascado, puede mejorar la dermatitis y puede mejorar la CDV. Puede confirmarse un perfil de eficacia a largo plazo durante un periodo total de 64 semanas.

Además, en vista del hecho de que los métodos terapéuticos sistémicos existentes actualmente para la dermatitis atópica requieren tomar una medicina o aplicar una medicina a una zona afectada varias veces al día, o la terapia ultravioleta puede requerir una visita al hospital hasta una o dos veces a la semana, puede esperarse que una realización terapéutica que implique administrar de manera repetida CIM331 cada 4 u 8 semanas, por ejemplo, alivie notablemente la carga del paciente de tomar la medicina o acudir al hospital, por ejemplo, y puede contribuir además a mejorar la CDV del paciente.

(4-7) Realizaciones de CIM331 después de la aprobación

Puede administrarse CIM331 a pacientes con dermatitis atópica moderada o grave para los que la terapia tópica no es suficientemente eficaz o es intolerable, pero no se limita a ello.

Puede administrarse por vía subcutánea CIM331 de manera repetida en dosificaciones iguales en el mismo intervalo de dosificación, por ejemplo, una vez cada de 2 a 12 semanas, y específicamente, por ejemplo, cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas, o una vez cada 1,2 ó 3 meses.

La dosificación de CIM331 por peso corporal y la concentración de la disolución de CIM331 para administración pueden determinarse según sea apropiado, por ejemplo basándose en los resultados del estudio de administración repetida de fase II o los resultados de otros estudios. Por ejemplo, cuando el peso corporal de un paciente con dermatitis atópica supera los 120 kg, puede prepararse un fármaco en investigación suponiendo que el peso corporal es de 120 kg. Además, cuando se pretende que CIM331 se administre en mg/cuerpo a un paciente con dermatitis atópica, las dosificaciones en mg/kg de CIM331 pueden convertirse a dosificaciones en mg/cuerpo, basándose en los resultados del estudio repetido de fase II, por ejemplo, y puede seleccionarse y administrarse una dosificación apropiada (mg/cuerpo). En este caso, aunque la lógica para convertir mg/kg en mg/cuerpo no está limitada, se entenderá que un experto en la técnica puede determinar una dosificación en mg/cuerpo, según sea apropiado, usando la siguiente lógica.

Suponiendo que hay la concentración en suero eficaz mínima y la concentración en suero tolerable máxima (empíricas) de CIM331, se considera el cambio de una dosificación en mg/kg a una dosificación en mg/cuerpo basándose en los resultados del estudio de fase II, de tal manera que se logre una concentración en suero de CIM331 dentro de este rango de concentraciones, independientemente del peso corporal. Además, debido a que una dosificación en mg/cuerpo para un niño con un peso corporal bajo puede aumentar notablemente la exposición, se considera una dosificación en mg/kg en tal caso. La conversión a mg/cuerpo puede lograrse determinando la concentración en suero eficaz mínima y la concentración en suero tolerable máxima de CIM331 a partir de los resultados del estudio de fase II que está realizándose actualmente, y ajustando la exposición tal como se ha descrito anteriormente.

En una realización no limitativa, para un paciente adulto o pediátrico con dermatitis atópica, puede seleccionarse una dosificación de desde 0,1 hasta 1000 mg/cuerpo, por ejemplo, de 0,2 a 360 mg/cuerpo, y preferiblemente de 10 a 200 mg/cuerpo, de 10 a 100 mg/cuerpo, de 25 a 100 mg/cuerpo, de 50 a 100 mg/cuerpo, o de 50 a 75 mg/cuerpo, y puede administrarse por vía subcutánea de manera repetida usando el intervalo de dosificación descrito anteriormente, en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Con el fin de evitar cualquier duda, se indica expresamente que, por ejemplo, la mención “de 0,1 a 1000 mg/cuerpo” pretende significar que todas las dosificaciones incluidas entre 0,1 y 1000 mg/cuerpo se mencionan específicamente y de manera individual, con una variación de 0,1 mg/cuerpo, por ejemplo, 0,1 mg/cuerpo, 0,2 mg/cuerpo, 0,3 mg/cuerpo, 0,4 mg/cuerpo,...

49,9 mg/cuerpo, 50 mg/cuerpo, 50,1 mg/cuerpo, 50,2 mg/cuerpo,... 99,8 mg/cuerpo, 99,9 mg/cuerpo, 100 mg/cuerpo, 100,1 mg/cuerpo, 100,2 mg/cuerpo,... 199,9 mg/cuerpo, 200 mg/cuerpo, 200,1 mg/cuerpo,...

359,8 mg/cuerpo, 359,9 mg/cuerpo, 360 mg/cuerpo, 360,1 mg/cuerpo,... 999,8 mg/cuerpo, 999,9 mg/cuerpo, y 1000 mg/cuerpo. Por tanto, una persona que ha leído esta mención entenderá, naturalmente, de manera directa e inequívoca, a partir de la mención “de 0,1 a 1000 mg/cuerpo”, por ejemplo, que valores tales como 55 mg/cuerpo y 56,5 mg/cuerpo se mencionan específicamente y de manera individual en los ejemplos.

Alternativamente, en otra realización no limitativa, para un paciente pediátrico con dermatitis atópica, puede seleccionarse una dosificación de desde 0,01 hasta 10 mg/kg, por ejemplo, de 0,1 a 3 mg/kg, y preferiblemente de 0,2 a 2 mg/kg, y puede administrarse por vía subcutánea de manera repetida usando el intervalo de dosificación descrito anteriormente, en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación. Para evitar cualquier duda, se indica expresamente que, por ejemplo, la mención “de 0,01 a 10 mg/kg” pretende significar que todas las dosificaciones incluidas entre 0,01 y 10 mg/kg se mencionan específicamente y de manera individual, con una variación de 0,005 mg/cuerpo, por ejemplo, 0,01 mg/kg, 0,015 mg/kg, 0,02 mg/kg, 0,025 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,035 mg/kg, 0,04 mg/kg,... 0,125 mg/kg,... 0,49 mg/kg, 0,495 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,505 mg/kg, 0,51 mg/kg,...

0,98 mg/kg, 0,985 mg/kg, 0,99 mg/kg, 0,995 mg/kg, 1 mg/kg, 1,005 mg/kg, 1,01 mg/kg,... 1,49 mg/kg, 1,495 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,505 mg/kg, 1,51 mg/kg,... 1,98 mg/kg, 1,985 mg/kg, 1,99 mg/kg, 1,995 mg/kg, 2 mg/kg, 2,005 mg/kg, 2,01 mg/kg,... 2,99 mg/kg, 2,995 mg/kg, 3 mg/kg, 3,005 mg/kg, 3,01 mg/kg,... 9,98 mg/kg, 9,985 mg/kg, 9,99 mg/kg, 9,995 mg/kg, y 10 mg/kg. Por tanto, una persona que ha leído esta mención entenderá, naturalmente, de manera directa e inequívoca, a partir de la mención “de 0,01 a 10 mg/kg”, por ejemplo, que valores tales como 0,75 mg/kg y 1,245 mg/kg se mencionan específicamente y de manera individual en los ejemplos.

[Ejemplo de referencia 1]

Expresión y purificación de anticuerpos IgG

Se realizó la expresión de anticuerpos usando el siguiente método. Se suspendió la línea celular HEK293H derivada de células de cáncer renal fetal humano (Invitrogen) en medio DMEM (Invitrogen) complementado con suero bovino fetal al 10 % (Invitrogen). Se sembraron las células en placas a 10 ml por placa para células adherentes (10 cm de diámetro; CORNING) a una densidad celular de 5 a 6 x 10<5>células/ml, y se cultivaron en un incubador de CO<2>(37 °C, 5 % de CO<2>) durante un día y una noche completos. Luego se retiró el medio por aspiración, y se añadieron 6,9 ml de medio CHO-S-SFM-II (Invitrogen). Se introdujo el plásmido preparado en las células mediante el método de lipofección. Se recogieron los sobrenadantes de cultivo resultantes y se centrifugaron (aproximadamente a 2000 g, 5 min, temperatura ambiente) para retirar las células, y se esterilizaron filtrando a través de un filtro de 0,22 |im MILLEX (R)-GV (Millipore) para obtener sobrenadantes de cultivo. Se purificaron los anticuerpos a partir de los sobrenadantes de cultivo obtenidos mediante un método conocido por los expertos en la técnica usando rProtein A SepharoseTM Fast Flow (Amersham Biosciences). Para determinar las concentraciones de los anticuerpos purificados, se midió la absorbancia a 280 nm usando un espectrofotómetro. Se calcularon las concentraciones de anticuerpo a partir del valor determinado, usando un coeficiente de absorbancia calculado mediante el método descrito en Protein Science 1995; 4: 2411-2423.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de dermatitis atópica que comprende un anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano como principio activo, en la que dicho anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano es para administración subcutánea según uno cualquiera de los siguientes modos (a) a (c):

(a) administración repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas;

(b) administración repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación a un sujeto con o potencialmente con dermatitis atópica, a 0,5 mg/kg/4 semanas; y

(c) una administración de una dosis inicial a un sujeto y dosis continuas posteriores en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación, de 25 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, de 50 a 100 mg/cuerpo/4 semanas, o de 50 a 75 mg/cuerpo/4 semanas, en el que la dosis inicial difiere de las dosis continuas;

y en el que dicho anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano comprende una cadena H tal como se representa en SEQ ID NO: 9 y una cadena L tal como se representa en SEQ ID NO: 10.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la administración repetida en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación en (a) es de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que las dosis continuas posteriores en cantidades iguales en el mismo intervalo de dosificación en (c) son de 25 a 75 mg/cuerpo/4 semanas.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 ó 3, en la que las dosis continuas en (c) son para la administración a 0,5 mg/kg/4 semanas.

5. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la prevención y/o el tratamiento del prurito debido a dermatitis atópica.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, para su uso en la mejora de la alteración del sueño provocada por el prurito.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en la que la mejora de la alteración del sueño es para aumentar el tiempo desde quedarse dormido hasta despertarse, y/o para disminuir la latencia de inicio del sueño (el tiempo desde acostarse hasta quedarse dormido).

8. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho uso es en combinación con un esteroide tópico o un inhibidor de calcineurina tópico, en la que se pretende que el anticuerpo neutralizante anti-IL-31 R<a>humano se administre antes, de manera simultánea con, o después de la administración del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que la administración del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico en combinación con el anticuerpo neutralizante anti-IL-31RA humano puede reducir la dosificación del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico cuando se usan en combinación, en comparación con la dosificación del esteroide tópico o el inhibidor de calcineurina tópico cuando se administran de manera continua como un agente individual.