ES3035239T3 - Wound dressing comprising a hydrogel layer and a wound contact layer comprising hyaluronic acid - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un apósito para heridas que comprende una capa de hidrogel y una capa de contacto con la herida adherida a la cara de la capa de hidrogel que da a la herida. El apósito se caracteriza porque la capa de contacto con la herida contiene ácido hialurónico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Apósito para heridas con una capa de hidrogel y una capa de contacto con la herida que comprende ácido hialurónico

La presente invención se refiere a un apósito para heridas que comprende una capa de hidrogel y una capa de contacto con la herida. La capa de contacto con la herida está unida a la capa de hidrogel con un lado orientado hacia la herida. La presente invención se refiere además a un procedimiento de producción, así como a una aplicación del apósito para heridas citado anteriormente.

El documento WO 2010/000451 A1 da a conocer un apósito para heridas multicapa que comprende una capa de contacto con la herida y una capa absorbente. La capa absorbente comprende una espuma de poliuretano hidrófila que presenta una fracción de agua de al menos 10 % en peso. La capa de contacto con la herida puede comprender un hidrogel. El apósito para heridas divulgado en el documento WO'451 no se pega a la herida y puede generar un clima húmedo para la herida que favorece la cicatrización, pudiendo tanto absorber el apósito para heridas la humedad excesiva de la herida como liberar humedad a la herida en caso necesario.

Los documentos WO 2018/115257 A1 y EP 3587456 A1 se refieren a perfeccionamientos del apósito para heridas divulgado en el documento WO'451. Según el documento WO'257, la capa de contacto con la herida de hidrogel contiene en especial solo glicerol en lugar de propilenglicol como agente humectante. De este modo, el hidrogel posee una mayor compatibilidad celular. Según el documento EP'456, la capa de hidrogel de contacto con la herida contiene quitosano. De este modo, el hidrogel actúa como antimicrobiano y puede utilizarse ventajosamente para el tratamiento de heridas infectadas.

Los apósitos para heridas divulgados en los documentos WO'451, WO'257 y EP'456 posibilitan un tratamiento de heridas suave y efectivo en muchos casos. Sin embargo, sería deseable que los apósitos para heridas pudieran apoyar aún más eficazmente el proceso de cicatrización.

El documento US 2002/0111576 A1 divulga un apósito para heridas que comprende:

(a) una primera capa que está dispuesta adyacente a la herida y comprende un material que es bioabsorbible, poroso y apropiado para servir como armazón para la adhesión y la proliferación celular; y

(b) una segunda capa que está en contacto con la primera capa y comprende un material absorbente y gelificante que es apropiado para servir como barrera para la adhesión y penetración celular.

La tarea de la presente invención consistía en proporcionar un apósito para heridas mejorado. En especial, se pretendía que el apósito para heridas tuviera el potencial de poder apoyar el proceso de cicatrización de manera especialmente eficaz. Estas tareas se solucionan con un apósito para heridas según la reivindicación 1 y un procedimiento según la reivindicación 19.

Según la invención, el apósito para heridas comprende una capa de hidrogel y una capa de contacto con la herida. En este caso, la capa de contacto con la herida está unida a la capa de hidrogel con un lado orientado hacia la herida. El apósito para heridas según la invención está caracterizado por que comprende la capa de contacto con la herida.

La capa de hidrogel del apósito para heridas según la invención puede tanto absorber humedad como liberar humedad. Por consiguiente, el apósito para heridas puede generar un clima húmedo para la herida que favorece la cicatrización en una variedad de diferentes tipos de heridas.

La capa de contacto con la herida del apósito para heridas según la invención contiene un principio activo en forma de ácido hialurónico, que puede tener múltiples propiedades que favorecen la cicatrización también en el plano biológico, o bien celular. Las propiedades del ácido hialurónico que favorecen la cicatrización se describen frecuentemente en la bibliografía científica y se resumen, a modo de ejemplo, en el artículo "Hyaluronan in wound healing: Rediscovering a major player" (Wound Rep Reg (2014), 22, 579-593). De este modo, el ácido hialurónico puede estimular, entre otras cosas, la migración y proliferación de células implicadas en la cicatrización, como fibroblastos. Correspondientemente, el apósito para heridas puede acelerar y apoyar adicionalmente el proceso de cicatrización frente a apósitos para heridas convencionales que contienen hidrogel, de modo que la herida se puede cerrar más rápidamente y la herida se puede curar más rápidamente. En este caso, también puede tener lugar una cicatrización mejorada bajo puntos de vista cosméticos, por ejemplo reduciéndose la formación de cicatriz. Otras ventajas de la invención resultan de las formas preferentes de realización de la invención descritas a continuación.

La capa de hidrogel comprende preferentemente un polímero de poliuretano, en especial un copolímero de poliuretano-poliurea. De modo especialmente preferente, la capa de hidrogel está constituida por un polímero de poliuretano, en especial un copolímero de poliuretano-poliurea, como fase sólida y un líquido acuoso como fase acuosa. Tales hidrogeles se pueden utilizar en el tratamiento de heridas de modo especialmente ventajoso.

Además, si la capa de hidrogel es obtenible preferentemente mediante reacción de un prepolímero terminado en amina que contiene unidades óxido de polialquileno con un prepolímero terminado en isocianato que contiene unidades óxido de alquileno en presencia de agua y opcionalmente un alcohol polivalente, en especial glicerol. En tal reacción, los hidrogeles citados anteriormente se pueden formar con un polímero de poliuretano, o bien un copolímero de poliuretano-poliurea. La reacción también puede tener lugar en presencia de otros componentes. En especial, la reacción también puede tener lugar en presencia de una o varias sales seleccionadas a partir del grupo constituido por cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. De este grupo de sales inorgánicas es especialmente preferente cloruro sódico.

En esta reacción, la suma de masas de prepolímero terminado en amina y prepolímero terminado en isocianato se sitúa preferentemente en 10 a 30 % en peso, la masa de alcohol polivalente, si está presente, se sitúa en 5 a 35 % en peso y la masa de agua se sitúa al menos en 40 % en peso. En este caso, los datos porcentuales se refieren a la masa total de todos los reactivos. Además, en la citada reacción, la proporción molar de grupos isocianato terminales reactivos respecto a grupos amina terminales reactivos se puede situar en 1,0 a 1,5. El documento WO 2018/115257 A1 contiene datos ulteriores sobre la producción de tales hidrogeles.

Las unidades óxido de polialquileno de ambos prepolímeros mencionados anteriormente se pueden formar mediante unidades óxido de polietileno y/u óxido de polipropileno, en donde la proporción ponderal de unidades óxido de etileno a óxido de propileno se sitúa preferentemente en 3 : 1 a 7 : 1. Además, el prepolímero terminado en isocianato presenta ventajosamente una ramificación de al menos tres brazos. En especial, el prepolímero terminado en isocianato presenta exactamente una ramificación de tres brazos.

En especial, en el caso del prepolímero terminado en amina se trata en especial de un polímero de tres bloques de unidades óxido de propileno, óxido de etileno y de nuevo óxido de propileno, en donde el polímero está funcionalizado con amina en posición terminal con grupos 2-aminopropilo en cada caso. Típicamente presenta un contenido en grupos amina terminales reactivos de 0,9554 mmol/g con un peso molecular de aproximadamente 2000 g/mol en promedio y una dispersividad de 1,08, La proporción ponderal de unidades óxido de etileno a óxido de propileno se sitúa en 3 : 1 a 7 : 1, preferentemente 39 : 6. Tal prepolímero terminado en amina se encuentra disponible en el comercio, a modo de ejemplo, como Jeffamin® ED-2003 (Huntsman; Everberg, Bélgica).

En el caso del prepolímero terminado en isocianato se trata en especial de un copolímero de tres brazos a partir de unidades óxido de etileno y óxido de propileno, que se hizo reaccionar respectivamente con una molécula de diisocianato de isoforona en posición terminal. Habitualmente presenta un contenido en grupos isocianato terminales reactivos (grupos NCO) de 2,5 % a 4,0 %, preferentemente 3,0 % a 3,4 %, de modo especialmente preferente 3,2 %, y una proporción ponderal de unidades óxido de etileno a unidades óxido de propileno de 3 : 1 a 4 : 1. Tal prepolímero terminado en isocianato con grupos isocianato alifáticos se encuentra disponible comercialmente, por ejemplo, como Aquapol® PI-13000-31 (Carpenter; Richmond, USA).

La siguiente ilustración aclara la estructura esquemática de un prepolímero terminado en isocianato con ramificación de tres brazos que contiene unidades óxido de polietileno y óxido de polipropileno (como en el caso de Aquapol®). Una molécula de glicerol forma el centro del prepolímero. Los tres "brazos" del prepolímero con un grupo isocianato terminal respectivamente están enlazados a los grupos hidroxilo de la molécula de glicerol. La propia molécula de glicerol no se representa en la ilustración. Se encontraría en la mitad derecha de la imagen, donde se unen los tres "brazos" representados como líneas onduladas. En la mitad izquierda de la imagen se representa más exactamente la estructura química de un "brazo".

En una forma preferente de realización de la invención, la capa de hidrogel está perforada. Las perforaciones pueden hacer que la capa de hidrogel sea permeable para el exudado de la herida, lo que puede ser ventajoso en especial cuando el apósito para heridas comprende una capa absorbente adicional. El grosor de capa de la capa de hidrogel se puede situar, a modo de ejemplo, en 0,5 a 5 mm, preferentemente 0,5 a 3 mm.

Para la presente invención es característico y esencial el ácido hialurónico, que está contenido en la capa de contacto con la herida. Es típico que este se presente esencialmente libre en la capa de contacto con la herida, es decir, no en forma reticulada. Para la invención se puede utilizar también una sal de ácido hialurónico. Por consiguiente, la capa de contacto con la herida según la invención puede comprender asimismo una sal de ácido hialurónico. En el caso de la sal también se puede tratar, a modo de ejemplo, de la sal sódica de ácido hialurónico. En el comercio se encuentran disponibles ácidos hialurónicos, o bien sales de ácido hialurónico de diversas fuentes y en diferentes pesos moleculares. El ácido hialurónico puede presentar un peso molecular de menos de 1000 kDa (peso molecular reducido), preferentemente 1000 a 1800 kDa (peso molecular medio) o de modo especialmente preferente más de 1800 kDa (peso molecular elevado). En caso dado, el ácido hialurónico con un peso molecular reducido es más fácilmente hidrosoluble y, por lo tanto, posiblemente se puede procesar mejor. Sin embargo, es preferente ácido hialurónico con un peso molecular medio o elevado, ya que puede influir positivamente en la cicatrización.

En especial, en el ámbito de la presente invención está previsto que la capa de contacto con la herida se forme como capa de sacrificio, de modo que la capa de contacto con la herida se pueda disolver al menos parcialmente en contacto con el exudado de la herida y/o la capa de contacto con la herida se pueda reabsorber por el tejido de la herida al menos parcialmente. En especial, la capa de contacto con la herida formada como capa de sacrificio se puede disolver esencialmente por completo en contacto con el exudado de la herida y/o se puede reabsorber esencialmente por completo por el tejido de la herida. Una vez se ha disuelto y/o reabsorbido la capa de contacto con la herida, la capa de hidrogel puede formar la capa de contacto con la herida del apósito para heridas. El hidrogel como nueva capa de contacto con la herida no se pega a la herida y de este modo posibilita un cambio de vendaje suave. Por lo tanto, también está previsto que el ácido hialurónico se libere a la herida por el apósito para heridas y la capa de hidrogel pueda formar la capa de contacto con la herida en el curso del tratamiento de la herida, en donde se pueden conseguir efectos que favorecen la cicatrización especialmente buenos.

La capa de contacto con la herida presenta una liberación de ácido hialurónico de al menos 50 %, preferentemente de al menos 60 %, más preferentemente de al menos 70 %, de modo especialmente preferente de al menos 80 % y de modo muy especialmente preferente de al menos 90 %. En este caso, la liberación de ácido hialurónico puede determinarse con el método de prueba descrito en el presente documento y referirse a un tiempo de incubación de tres días. El curso del método de ensayo se describe en el segundo punto de los resultados de ensayo.

Según la invención, la capa de contacto con la herida tiene forma de tipo película, o bien de tipo lámina. Tal capa de contacto con la herida de tipo película puede liberar el ácido hialurónico de modo ventajoso y es fácil de producir. Además, tal capa de contacto con la herida de tipo película se puede unir fácilmente a la capa de hidrogel. Además, el material que constituye la capa de contacto con la herida no es poroso, para que la capa de contacto con la herida en contacto con el exudado de la herida no se disuelva demasiado rápido. Por lo tanto, en caso dado, una capa de contacto con la herida no porosa puede liberar el ácido hialurónico más uniformemente y durante un período de tiempo más largo. El grosor de capa de la capa de contacto se puede situar en 0,1 a 3,0 mm, preferentemente 0,1 a 1,5 mm y de modo especialmente preferente 0,1 a 1,0 mm. En este caso, el límite inferior indicado para el grosor de capa de 0,1 mm también se puede establecer para que ascienda, por ejemplo, a 0,2 mm, 0,3 mm, 0,4 mm o 0,5 mm. Otra ventaja de la capa de contacto con la herida de tipo película, así como no porosa, es que puede ser transparente al igual que la capa de hidrogel.

Según una forma muy especialmente preferente de ejecución de la invención, la capa de contacto con la herida es obtenible mediante secado de una preparación líquida o en gel que comprende ácido hialurónico y agua. De este modo se puede obtener una capa de contacto con la herida formada como capa de sacrificio, de tipo película y transparente no porosa.

El secado puede comprender, por ejemplo, una liofilización y/o un secado al aire. Sin embargo, la liofilización puede conducir a una capa de contacto con la herida porosa y, por lo tanto, es menos preferente en el presente documento. Correspondientemente, el secado al aire representa el método de secado preferente en el presente documento. El secado al aire también se puede realizar con un adyuvante técnico, a modo de ejemplo un horno de secado, para acelerar el proceso de secado.

Además es preferente que la preparación se seque solo parcialmente, de modo que en la capa de contacto con la herida está presente un resto de agua. La capa de contacto con la herida puede ser flexible y resistente al desgarro. Por ejemplo, la capa de contacto con la herida puede contener hasta 50 % en peso, hasta 40 % en peso, hasta 30 % en peso, hasta 20 % en peso, hasta 10 % en peso o hasta 5 % en peso de agua, referido al peso total de la capa de contacto con la herida.

Como ya se ha mencionado anteriormente, la preparación utilizada para el secado comprende ácido hialurónico y agua. La concentración de ácido hialurónico de la preparación se puede situar, por ejemplo, en 1 a 10 % en peso, 1 a 8 % en peso, 1 a 6 % en peso, 1 a 4 % en peso o 1 a 2 % en peso, referido la peso total de la preparación. La preparación puede contener aún uno o varios componentes adicionales como, por ejemplo, un principio activo antiinflamatorio o antimicrobiano. No obstante, asimismo es posible que no esté presente ningún componente adicional de este tipo y que la preparación esté constituida correspondientemente por ácido hialurónico y agua. Tal preparación se puede producir de manera fácil y económica. En cualquier caso, en el sentido de la presente invención, típicamente está previsto que la preparación no contenga reticulante para el ácido hialurónico.

La capa de contacto con la herida está ventajosamente perforada. Estas perforaciones deben aumentar la permeabilidad del exudado de la herida de modo similar a las perforaciones en la capa de hidrogel. También pueden tener el efecto ventajoso de que la capa de hidrogel pueda abastecer mejor de humedad una herida seca. Si tanto la capa de hidrogel como la capa de contacto con la herida están perforadas, las perforaciones en la capa de hidrogel y la capa de contacto con la herida se pueden superponer de modo que el compuesto de capa de hidrogel y capa de contacto con la herida presente perforaciones continuas, que posibilitan el paso sin impedimento de exudado de la herida a través del compuesto de capa de hidrogel y capa de contacto con la herida, a modo de ejemplo, en una capa absorbente del apósito para heridas presente adicionalmente.

Las perforaciones en la capa de hidrogel, así como en la capa de contacto con la herida, pueden tener forma esencialmente redonda y estar presentes a distancias regulares en las capas. Además, pueden presentar un diámetro de 0,5 a 5 mm, preferentemente 1 a 3 mm. El número y el tamaño de las perforaciones se pueden seleccionar de las capas se formen tipo red. Las perforaciones en la capa de hidrogel, así como en la capa de contacto con la herida, se pueden generar mediante corte o troquelado. Alternativamente, es posible generar las perforaciones en la polimerización, o bien en el secado de las capas, mediante moldes de colada apropiados. Por ejemplo, como se describe en el documento WO 2010/000451 A1, es posible utilizar un molde con estructura de nudos para generar las perforaciones.

Según la invención, la capa de contacto con la herida está unida a la capa de hidrogel con el lado orientado hacia la herida. La capa de contacto con la herida puede estar unida a la capa de hidrogel poniéndose las capas en contacto entre sí cuando la capa de hidrogel aún no está completamente polimerizada. Alternativamente, la capa de contacto con la herida puede estar unida a la capa de hidrogel mediante un agente de unión. Sorprendentemente, se ha mostrado que, como agente de unión, se puede utilizar un prepolímero terminado en isocianato que contiene unidades óxido de polialquileno. Este prepolímero se utiliza preferentemente para la producción de la capa de hidrogel, como se ha descrito anteriormente. Para la producción de la capa de hidrogel y para la unión de la capa de contacto con la herida a la capa de hidrogel se puede utilizar ventajosamente el mismo prepolímero terminado en grupos isocianato. Entonces, el agente de unión es especialmente compatible con la capa de hidrogel desde el punto de vista químico.

Si la capa de contacto con la herida, como se ha descrito anteriormente, se une con la capa de hidrogel, se puede efectuar una unión covalente de ambas capas reaccionando una parte del prepolímero terminado en isocianato contenido en el hidrogel, o bien el medio de unión, con una parte del ácido hialurónico contenido en la capa de contacto con la herida. La parte de la capa de contacto con la herida, unida covalentemente a la capa de hidrogel, en caso dado, ya no puede liberarse a la herida y ser un componente de la capa de hidrogel. Por lo tanto, para poder liberar la mayor cantidad posible de ácido hialurónico, se propone unir entre sí la capa de contacto con la herida y la capa de hidrogel solo por zonas. A modo de ejemplo, es concebible prever el agente de unión solo puntualmente entre la capa de contacto con la herida y la capa de hidrogel.

Aparte de la capa de hidrogel y la capa de contacto con la herida, el apósito para heridas según la invención comprende otras capas, o bien estratos de vendaje. Por ejemplo, habitualmente, el apósito para heridas comprende además una capa posterior como estrato de vendaje opuesto a la herida exterior. La capa posterior puede comprender una lámina de material sintético impermeable al agua o permeable al vapor de agua, en especial una lámina de poliuretano. Además, un lado orientado a la herida de la capa posterior puede estar revestido de adhesivo, a modo de ejemplo con un pegamento de acrilato. Ventajosamente, la capa posterior recubre en este caso las demás capas del apósito para heridas y forma un borde adhesivo, en donde el apósito para heridas puede estar configurado a modo de un apósito tipo isla. Con el borde adhesivo, el apósito para heridas se puede fijar al cuerpo del paciente. La capa posterior puede estar unida a la capa de hidrogel con un lado opuesto a la herida.

Además, de modo especialmente preferente está previsto que el apósito para heridas comprenda además una capa absorbente, en especial una capa de material sintético absorbente.

De este modo, el apósito para heridas puede absorber más líquido. El apósito para heridas es apropiado en especial también para el tratamiento de heridas más fuertemente exudantes. Es especialmente apropiada una capa de material celular en forma de una espuma de poliuretano hidrófila, que puede comprender ventajosamente una fracción de agua de al menos 10 % en peso. La capa absorbente está unida preferentemente a la capa de hidrogel con un lado opuesto a la herida. La capa posterior presente habitualmente está unida entonces a la capa absorbente con un lado opuesto a la herida, de modo que la capa absorbente está dispuesta entre la capa posterior y la capa de hidrogel. El grosor de capa de la capa absorbente se puede situar, a modo de ejemplo, en 0,5 a 5 mm, preferentemente 0,5 a 3 mm. Otras características y posibles ventajas de la capa absorbente se divulgan en el documento WO 2010/000451 A1.

La invención se refiere también a un procedimiento para la producción del apósito para heridas según la invención que comprende los siguientes pasos:

i. Puesta a disposición de una capa de hidrogel,

ii. Puesta a disposición de una capa de contacto con la herida que comprende ácido hialurónico,

iii. unión de la capa de contacto con la herida con un lado orientado hacia la herida de la capa de hidrogel.

La puesta a disposición de la capa de contacto con la herida puede comprender los siguientes pasos:

i. disolución de ácido hialurónico en una solución acuosa, en donde se forma una preparación que contiene ácido hialurónico,

ii. secado de la preparación que contiene ácido hialurónico, en donde se forma una capa que contiene ácido hialurónico.

Para el paso ii., la preparación que contiene ácido hialurónico se puede trasladar, por ejemplo, a una placa de Petri, o aplicar sobre un soporte laminar y después exponer a un secado al aire.

El apósito para heridas según la invención es especialmente conveniente para el tratamiento de heridas en el cuerpo humano o animal en la fase de granulación o epitelización. Correspondientemente, la invención se dirige a un uso del apósito para heridas según la invención para el tratamiento de heridas en el cuerpo humano o animal en la fase de granulación o epitelización. En otras palabras, la invención se dirige también al apósito para heridas según la invención para la aplicación en el tratamiento de heridas en el cuerpo humano o animal en la fase de granulación o epitelización. El objeto de la invención comprende igualmente el uso terapéutico de ácido hialurónico contenido en el apósito para heridas para la cicatrización, en especial para la cicatrización según las fases. Por consiguiente, la invención se dirige entonces a ácido hialurónico para aplicación en el tratamiento de heridas en el cuerpo humano o animal en la fase de granulación o epitelización, en donde el ácido hialurónico está contenido en el apósito para heridas según la invención.

El procedimiento de producción y el uso del apósito para heridas según la invención se refieren también a las formas especiales de ejecución del apósito para heridas descritas anteriormente. Es decir, las demás características de las formas especiales de ejecución del apósito para heridas descritas anteriormente son también componente del procedimiento de producción y del uso del apósito para heridas.

Ejemplos y figuras

La invención se explicará más detalladamente de manera ejemplar y se ilustrará con los ejemplos y figuras descritos a continuación. En este caso, elementos estructurales similares en las figuras se identifican con los mismos signos de referencia.

LaFigura 1muestra una vista en sección de un apósito para heridas1según la invención en una primera forma de ejecución. El apósito para heridas1comprende una capa de hidrogel2,que está constituida preferentemente por un hidrogel de poliuretano-poliurea. El apósito para heridas1comprende además una capa de contacto con la herida3,que está unida a la capa de hidrogel2con un lado orientado hacia la herida. La capa de contacto con la herida3comprende ácido hialurónico y está formada como "capa de sacrificio". En el presente documento, "capa de sacrificio" significa que la capa de contacto con la herida3se puede disolver y/o reabsorber al menos parcialmente o de modo preferente por completo en el curso del tratamiento de la herida, en donde el ácido hialurónico se puede liberar en la herida por la capa de contacto con la herida3como principio activo que favorece la cicatrización. Cuando la capa de contacto con la herida3se ha disuelto, la capa de hidrogel2puede entrar en contacto directo con la superficie de la herida. Por lo tanto, esta representa la nueva capa de contacto con la herida del apósito para heridas1. Finalmente, el apósito para heridas1comprende otra capa posterior4unida a la capa de hidrogel2con un lado opuesto a la herida. Esta delimita el apósito para heridas1hacia fuera y protege el apósito para heridas1en especial frente a contaminación. La capa posterior4está constituida por una lámina de material sintético impermeable al agua y permeable al vapor de agua, por ejemplo una lámina de poliuretano. El apósito para heridas1puede ser ventajosamente transparente, para poder observar el estado de la herida durante el tratamiento. En la aplicación, el apósito para heridas1se coloca sobre la herida y, en caso dado, se fija con un material de vendaje adicional, a modo de ejemplo una venda o un apósito adhesivo tipo película.

El apósito para heridas1se puede producir revistiéndose la capa posterior4con una mezcla de reacción que forma la capa de hidrogel2tras polimerización. La capa de contacto con la herida3obtenible en especial mediante un secado al aire de una preparación acuosa que contiene ácido hialurónico se puede unir entonces capa de hidrogel2con un agente de unión, preferentemente un prepolímero terminado en isocianato, como se describió ya anteriormente.

LaFigura 2muestra una vista en sección de un apósito para heridas5según la invención en una segunda forma de ejecución. El apósito para heridas5se diferencia del apósito para heridas1de laFigura 1por que la capa de contacto con la herida3está perforada. Las perforaciones6pueden mejorar tanto la absorción de exudado de la herida como la liberación de humedad a la herida mediante la capa de hidrogel2, aumentando la permeabilidad de la capa de contacto con la herida3para líquido. Esta mejora se manifiesta en especial al comienzo del tratamiento de la herida, cuando la capa de contacto con la herida3no se ha disuelto aún. Por lo tanto, las perforaciones6pueden acelerar y favorecer la obtención de un clima húmedo para la herida que favorece la cicatrización.

En laFigura 3, el apósito para heridas5se representa visto desde el lado inferior. Como se desprende de laFigura 3, las perforaciones6están presentes en un patrón regular en la capa de contacto con la herida3y tienen forma redonda. Las perforaciones6pueden presentar preferentemente un diámetro de 1 a 3 mm. No obstante, las perforaciones6también pueden ser más grandes y más numerosas que lo que se muestra en laFigura 3, de modo que la capa de contacto con la herida3puede presentar una estructura de tipo red.

LaFigura 4muestra una vista en sección de un apósito para heridas7según la invención en una tercera forma de ejecución. Adicionalmente a las tres capas2, 3y4del apósito para heridas1, el apósito para heridas7presenta un estrato de vendaje adicional adhesiva8, 9. En este caso, el signo de referencia8se ajusta al adhesivo, en cuyo caso se puede tratar preferentemente de un pegamento de acrilato. El signo de referencia9se refiere entonces a la capa soporte del estrato de vendaje adicional. En el caso de la capa soporte9se trata, al igual que en el caso de la capa4, de un material laminar impermeable al agua pero permeable al vapor de agua, a modo de ejemplo poliuretano. El nuevo estrato de vendaje8, 9está fijado por medio de adhesivo8en el lado opuesto a la herida de la capa4, de modo que el estrato de vendaje8, 9, o bien su capa9, actúa solo como verdadera capa posterior del apósito para heridas7. Como se representa en laFigura 4, así como en especial en laFigura 5(vista del lado inferior del apósito para heridas7), el estrato de vendaje8, 9recubre las capas2, 3y4del apósito para heridas7y forma un borde adhesivo10. Con el borde adhesivo10, el apósito para heridas7se puede fijar al cuerpo del paciente de manera duradera y sencilla sin requerir para ello un vendaje secundario separado. El apósito para heridas7, como el apósito para heridas5, puede presentar una capa de contacto con la herida3perforada y ser además transparente, de modo que sea posible una inspección de la herida para el paciente y el personal de enfermería también cuando el apósito para heridas7cubre la herida.

LaFigura 6muestra una vista en sección de un apósito para heridas11según la invención en una cuarta forma de ejecución. El apósito para heridas11contiene las capas2, 3, 8y9del apósito para heridas7.No obstante, en esta configuración, entre la capa adhesiva8y la capa de hidrogel2se encuentra una capa absorbente12,en cuyo caso se puede tratar en especial de una capa de material celular absorbente, a modo de ejemplo en forma de un material celular de poliuretano hidrófilo. Mediante la capa absorbente12adicional, el apósito para heridas11puede absorber más exudado de herida que las formas de ejecución de laFigura 1a5.Por lo tanto, es más apropiado para el tratamiento de heridas exudantes en mayor medida. No obstante, ventajosamente, la capa absorbente12también puede ser ventajosa en el tratamiento de heridas secas, esto es, cuando esta se humedece previamente por parte del fabricante con una fracción de agua u otro líquido apropiado, como solución de sal común isotónica o solución de Ringer.

El apósito para heridas11se puede producir poniéndose en contacto la superficie del lado orientado hacia la herida de la capa absorbente12con la capa de hidrogel2aún no polimerizada completamente, en donde la capa de hidrogel2penetra parcialmente en la capa absorbente porosa12y, por consiguiente, se efectúa una unión de ambas capas. Después se puede fijar la lámina adhesiva8, 9en el lado opuesto a la herida de la capa absorbente12. El documento WO 2010/000451 A1 ya citado varias veces contiene datos más detallados sobre estos pasos. Finalmente, la capa de contacto con la herida3, como se describió anteriormente en relación con el apósito para heridas1, se puede unir con la capa de hidrogel2.

Ventajosamente, el apósito para heridas11puede presentar asimismo perforaciones6en la capa de contacto con la herida3, en donde, en este caso, las perforaciones6atraviesan también la capa de hidrogel2preferentemente. De este modo, en cualquier momento se puede intercambiar líquido sin impedimento entre la herida y las capas2, 3, así como12. En especial, el exudado de la herida excedente puede pasar sin impedimento a través de las capas2y3y absorberse y almacenarse en la capa absorbente12. Tal configuración del apósito para heridas se muestra en laFigura 7en sección, así como en laFigura 8vista desde el lado inferior y se identifica con el número de referencia13.

Para la protección durante el almacenamiento y la aplicación más sencilla de los apósitos para heridas, estos pueden presentar al menos otra capa cubriente (no representada). La capa cubriente está unida de manera desprendible a la capa de contacto con la herida y se retira antes de colocar el apósito para heridas sobre la herida. Los sistemas de aplicación para apósitos para heridas con tal capa cubriente se describen extensamente en el estado de la técnica. La capa cubriente puede comprender, por ejemplo, una capa laminar de dos partes a partir de polipropileno siliconizado.

Resultados de ensayo

Se produjeron varias muestras de un compuesto de una capa de hidrogel y una capa que contenía ácido hialurónico y se analizaron respecto a la liberación de ácido hialurónico, la capacidad de absorción, así como el valor de pH.

1. Producción de las muestras

1. Se produjo una capa de hidrogel haciéndose reaccionar un prepolímero terminado en amina que contenía unidades óxido de polialquileno con un prepolímero terminado en isocianato que contenía unidades óxido de polialquileno en presencia de agua desmineralizada, glicerol y cloruro sódico. Como prepolímero terminado en amina, en este caso se puede utilizar Jeffamin® ED-2003 (Huntsman; Everberg, Bélgica) y como prepolímero terminado en isocianato se puede utilizar Aquapol® PI-13000-31 (Carpenter; Richmond, USA). Por consiguiente, la capa de hidrogel contenía un copolímero de poliuretano-poliurea como fase sólida y una mezcla de agua, glicerol, así como cloruro sódico como fase líquida. El hidrogel producido contenía, respecto al peso total de sustancias utilizadas, la siguiente composición:

7,58 % en peso de prepolímero terminado en amina (Jeffamin)

13,03 % en peso de prepolímero terminado en isocianato (Aquapol)

61,54 % en peso de agua

16,85 % en peso de glicerol

0. 99 % en peso de cloruro sódico

ii. Se produjo una capa que contenía ácido hialurónico disolviéndose ácido hialurónico en agua desmineralizada hasta límite de saturación y trasladándose la preparación obtenida a una placa de Petri. A continuación, la placa contenida en la placa de Petri se secó al aire en horno de secado a una temperatura de 55 °C durante 3 días. En el fondo de la placa de Petri se formó una capa de tipo película. El ácido hialurónico utilizado poseía un peso molecular de 1800 kDa y procedía de la firma Pharmasports GmbH & Co. KG (Bergen, Alemania).

iii. Se troquelaron, o bien se cortaron piezas de muestra de un tamaño de aproximadamente 1 cm x 1 cm (longitud x anchura) a partir de la capa de hidrogel, así como de la capa que contenía ácido hialurónico. Se determinó el peso de las piezas de muestra.

iv. Las piezas de muestra de hidrogel se recubrieron por un lado de forma fina y uniforme con el prepolímero terminado en isocianato utilizado (Aquapol® PI-13000-31) con ayuda de una espátula y se pusieron en contacto con las piezas de muestra de ácido hialurónico, en donde las muestras deseadas se obtuvieron con la capa de hidrogel y la capa que contenía ácido hialurónico. En este caso, el prepolímero ocasionó la unión de ambas capas a modo de un pegamento. Se determinó el peso de las muestras individuales. Por lo tanto, de cada muestra individual se sabía qué peso presentaban las capas comprendidas por la muestra, así como qué peso presentaba la muestra en total.

LaFigura 9y la10muestran a modo de ejemplo una de las muestras producidas con vista desde arriba, o bien desde el lado. La capa inferior es el hidrogel y la capa superior es la película de ácido hialurónico, que está prevista en la aplicación como capa de contacto con la herida. Como se desprende de las figuras, la muestra es transparente.

2. Liberación de ácido hialurónico de las muestras

1. Se colocó una muestra producida como se ha descrito previamente en una placa de Petri cargada con agua desmineralizada con peso conocido y se incubó durante 1 a 7 días a temperatura ambiente. En este caso se procuró que al menos la capa de muestra que contenía ácido hialurónico se encontrara siempre por debajo de la superficie de agua.

ii. Una vez transcurrido el tiempo de incubación se retiró la muestra de la placa de Petri. Después se almacenó la placa de Petri con el líquido en el horno de secado a 55 °C hasta que el líquido se había evaporado completamente. En la placa de Petri quedó un residuo que se supuso que estaba constituido por ácido hialurónico liberado, así como, en caso dado, glicerol y cloruro sódico.

iii. Se pesó la placa de Petri para determinar el peso del residuo desecado. La cantidad de ácido hialurónico liberada por la muestra en porcentaje HAFp) se calculó según la siguiente fórmula.

HAFp =<(rr iR P ->m RK) /<m HAs>* 100 ;;La abreviatura mRP representa en este caso el peso de residuo de la muestra. La abreviatura mRK representa el peso de residuo del control. Este estaba constituido solo por una pieza de hidrogel y se trató del mismo modo que la muestra. La abreviatura mHAs representa finalmente el peso de la capa que contiene ácido hialurónico de la muestra. ;;iv. Para controlar que el residuo ya no contenía agua y estaba constituido esencialmente por ácido hialurónico, se elaboró un espectro IR del residuo tras el paso de pesada. ;;LaFigura 11muestra el espectro IR del ácido hialurónico utilizado (espectro de referencia). LaFigura 12muestra entonces el espectro IR de un residuo a modo de ejemplo. La similitud de ambos espectros indicaba que el residuo estaba constituido esencialmente por ácido hialurónico. ;;LaFigura 13y la14muestran residuos de las muestras a modo de ejemplo. Como se puede observar en las figuras, estas se presentan como películas transparentes que también se pueden extraer del fondo de las placas de Petri (véase en especial laFigura 14). La presencia, así como la forma de aparición de estos residuos de tipo película en combinación con los resultados de las investigaciones espectroscópicas IR demostraba que las muestras podían liberar el ácido hialurónico en contacto con un líquido acuoso. ;;En laFigura 15se representan los resultados de ensayo para la liberación de ácido hialurónico como valores medios de dos a tres muestras diferentes por tiempo de incubación. De este modo, los ensayos han mostrado que las muestras producidas, después de un día, han liberado ya casi 50 % y, después de tres días, más de 70 % de ácido hialurónico. Con los tiempos de incubación seleccionados de hasta 7 días no se pudo observar una liberación de ácido hialurónico más elevada. Esto podía tener las dos causas siguientes. En primer lugar, el agua, contenida en caso dado en las capas que contenían ácido hialurónico de las muestras, que podría llevar a que, en la presente ejecución de ensayo, los valores de liberación de ácido hialurónico se calculen de forma tendencialmente inferior. En segundo lugar, la fracción de ácido hialurónico, en caso dado unida de forma no soluble a la capa de hidrogel, que se puede formar mediante la reacción del prepolímero con la capa de hidrogel y la capa que contiene ácido hialurónico (véase el anterior punto 1 iv). En cualquier caso, los ensayos han mostrado que las muestras pueden liberar el ácido hialurónico contenido a una velocidad y en cantidad apropiada para la cicatrización. Por consiguiente, las capas que contienen ácido hialurónico producidas pueden disolverse al menos parcialmente y actuar como capa de sacrificio. ;;3. Capacidad de absorción de las muestras;;i. Se colocó una muestra producida como se ha descrito previamente en un vaso de precipitados lleno de agua y se incubó durante 4 a 72 horas a temperatura ambiente. En este caso, la muestra se encontraba siempre por debajo de la superficie de agua. ;;ii. Una vez transcurrido el tiempo de incubación se retiró la muestra del vaso de precipitados y se pesó. La capacidad de absorción de las muestras en porcentaje (AK<p>) se calculó entonces con la siguiente fórmula: ;;<A K p = ( m p N i / m p v i) *>100

La abreviatura mpNI designa en este caso el peso de la muestra tras la incubación. Por el contrario, la abreviatura mpVI designa el peso de la muestra antes de la incubación.

LaFigura 16muestra las capacidades de absorción en cuyo caso se trata, al igual que en las investigaciones de liberación, de valores medios de dos a tres muestras diferentes por tiempo de incubación. Por consiguiente, las muestras pudieron absorber más del triple de su peso propio de agua. La disminución en la absorción del valor a las 48 al valor a las 72 horas tiene que ver posiblemente con que la capa que contiene ácido hialurónico de la muestra se disuelve cada vez más con tiempo de incubación creciente y este proceso sigue una cinética diferente a la de la absorción de agua por el hidrogel. De este modo, es concebible que la muestra, o bien la capa de hidrogel de la muestra, haya alcanzado su capacidad de absorción máxima después de 48 horas, pero que la capa que contiene ácido hialurónico de la muestra aún no se haya disuelto completamente en este momento (laFigura 15también confirma esto). Por consiguiente, como se observó, la muestra perdería de nuevo peso en el caso de incubación más larga. No obstante, esto no significa que la capa de hidrogel solo pueda retener agua durante un tiempo limitado, sino que se debe más bien a la pérdida de peso debida a la capa de sacrificio que contiene ácido hialurónico que se disuelve.

4. Influencia de las muestras sobre el valor de pH

i. Se colocó una muestra producida como se ha descrito previamente en un vaso de precipitados lleno de agua y se incubó durante 4 a 72 horas a temperatura ambiente. En este caso, la muestra se encontraba siempre por debajo de la superficie de agua. El agua utilizada para la prueba tenía un valor de pH de 6,1.

ii. Después se determinó el valor de pH del líquido contenido en el vaso de precipitados.

Los resultados de mediciones de pH se representan en laFigura 17. También en este caso se trata de valores medios de dos a tres muestras diferentes según momento de incubación. Todos los valores de pH medidos se sitúan además en el intervalo ligeramente ácido, lo que puede ser ventajoso para la cicatrización.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Apósito para heridas (1,5, 7, 11, 13) que comprende

- una capa de hidrogel (2) y

- una capa de contacto con la herida (3), que está unida a un lado orientado hacia la herida de la capa de hidrogel (2) y comprende ácido hialurónico,

caracterizado por que

la capa de contacto con la herida (3) tiene forma de tipo película y el material que constituye la capa de contacto con la herida (3) no es poroso.

2. Apósito para heridas según la reivindicación 1,caracterizado por quela capa de hidrogel (2) comprende un polímero de poliuretano, en especial un copolímero de poliuretano-poliurea.

3. Apósito para heridas según la reivindicación 1 o 2,caracterizado por quela capa de hidrogel (2) es obtenible mediante reacción de un prepolímero terminado en amina que contiene unidades óxido de polialquileno con un prepolímero terminado en isocianato que contiene unidades óxido de polialquileno en presencia de agua y opcionalmente un alcohol polivalente, en especial glicerol.

4. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de hidrogel (2) está perforada.

5. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por queel ácido hialurónico presenta un peso molecular de 1000 a 1800 kDa o de más de 1800 kDa.

6. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de contacto con la herida (3) está formada como capa de sacrificio.

7. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de contacto con la herida presenta una liberación de ácido hialurónico de al menos 50 %, preferentemente de al menos 60 %, más preferentemente de al menos 70 %, de modo especialmente preferente de al menos 80 % y de modo muy especialmente preferente de al menos 90 %.

8. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de contacto con la herida (3) es obtenible mediante secado de una preparación líquida o en gel que comprende ácido hialurónico y agua.

9. Apósito para heridas según la reivindicación 8,caracterizado por queel secado comprende una liofilización y/o un secado al aire.

10. Apósito para heridas según la reivindicación 8 o 9,caracterizado por quela preparación está desecada solo parcialmente, de modo que está presente un resto de agua en la capa de contacto con la herida (3).

11. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones 8 a 10,caracterizado por quela preparación está constituida por ácido hialurónico y agua.

12. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de contacto con la herida (3) está perforada, en donde, si la capa de hidrogel (2) está asimismo perforada, las perforaciones en la capa de hidrogel (2) y la capa de contacto con la herida (3) se superponen preferentemente.

13. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por quela capa de contacto con la herida (3) está unida a la capa de hidrogel (2) poniéndose en contacto las capas entre sí cuando la capa de hidrogel (2) aún no está completamente polimerizada.

14. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones 1 a 12,caracterizado por quela capa de contacto con la herida (3) está unida a la capa de hidrogel (2) mediante un agente de unión, en donde el agente de unión es preferentemente un prepolímero terminado en isocianato que contiene unidades óxido de polialquileno.

15. Apósito para heridas según la reivindicación 14,caracterizado por quepara la producción de la capa de hidrogel (2) se utiliza un prepolímero terminado en isocianato que contiene unidades óxido de polialquileno, en donde, para la producción de la capa de hidrogel (2) y para la unión de la capa de contacto con la herida (3) con la capa de hidrogel (2) se utiliza el mismo prepolímero terminado en isocianato.

16. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por queel apósito para heridas comprende además una capa posterior (4, 9), en donde la capa posterior (4, 9) comprende preferentemente una lámina de material sintético impermeable al agua y permeable al vapor de agua, en especial una lámina de poliuretano.

17. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes,caracterizado por queel apósito para heridas comprende además una capa absorbente (12), en especial una capa de material celular absorbente.

18. Apósito para heridas según una de las reivindicaciones precedentes para la aplicación en el tratamiento de heridas en el cuerpo humano o animal en la fase de granulación o epitelización.

19. Procedimiento para la producción de un apósito para heridas según una de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende los pasos

i. puesta a disposición de una capa de hidrogel (2),

ii. puesta a disposición de una capa de contacto con la herida (3) que comprende ácido hialurónico,

iii. unión de la capa de contacto con la herida (3) con un lado orientado hacia la herida de la capa de hidrogel (2).