ES3033763T3 - Treatment of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar un trastorno de proliferación, tal como cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón y otros cánceres, utilizando un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP); y métodos para monitorear sujetos sometidos a tales tratamientos basándose en biomarcadores y otros criterios predictivos de eficacia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de los trastornos de la proliferación usando inhibidores de la vía hedgehog

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de la vía de señalización molecular (HhP) Hedgehog (Hh) han surgido en los últimos años como una nueva clase prometedora de agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento del cáncer. Numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos han dado como resultado la identificación de una amplia variedad de moléculas pequeñas que se dirigen a diferentes miembros de esta vía, incluyendo Smoothened (Smo), la proteína Sonic Hedgehog (Shh) y homólogo I, II y III del oncogén asociado al glioma (Gli1, Gli2 y Gli3). Los inhibidores de Smo ya han entrado en ensayos clínicos en seres humanos y se han llevado a cabo con éxito estudios de prueba de concepto en pacientes con mutaciones genéticas definidas en la vía Hh. De hecho, la FDA aprobó el primer inhibidor de Smo a principios de 2012 para su uso en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células basales avanzado (vismodegib, comercializado como ERIVEDGE™ por Roche/Genentech), lo que valida la validez comercial del uso de fármacos para modular esta vía.

La activación de (HhP) se ha implicado en el desarrollo de cánceres en varios órganos, incluyendo cerebro, pulmón, glándula mamaria, próstata y piel. El carcinoma de células basales, la forma más común de malignidad cancerosa, tiene la asociación más estrecha con la señalización hedgehog. Se han identificado mutaciones de pérdida de función en las mutaciones en Patched y activadoras en Smo en pacientes con esta enfermedad (Sahebjam et al., "The Utility of Hedgehog Signaling Pathway Inhibition for Cancer", The Oncologist, 2012; 17:1090-1099).

Como antifúngico, el mecanismo de acción del itraconazol es el mismo que el de otros antifúngicos azólicos, inhibiendo la síntesis del ergosterol mediada por hongos. Sin embargo, se ha descubierto que el itraconazol tiene propiedades anticancerosas. El itraconazol inhibe la angiogénesis y la señalización de Hh y retrasa el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de cáncer de próstata murino. El itraconazol parece actuar sobre el componente esencial de la vía de Hh, Smo, de una manera que es diferente a la del fármaco vismodegib, al prevenir la acumulación ciliar de Smo, normalmente causada por la estimulación de Hh, y tiene una semivida mucho más corta, lo que puede ser la razón de que tenga menos efectos secundarios que el vismodegib.

Las tasas de cáncer de próstata son más altas y los pronósticos son peores en los países desarrollados que en el resto del mundo. El cáncer de próstata es el noveno tipo de cáncer más común en el mundo, pero es el cáncer no cutáneo número uno en los hombres de los Estados Unidos. El cáncer de próstata afecta a un gran porcentaje de hombres americanos y, a veces, provoca la muerte. En los pacientes que se someten a un tratamiento para el cáncer de próstata, los indicadores pronósticos clínicos más importantes del resultado de la enfermedad son el estadio, el nivel de antígeno prostático específico (PSA) previo a la terapia y la puntuación de Gleason. En general, cuanto más alto es el grado y el estadio del cáncer de próstata, peor es el pronóstico. Los nomogramas también se pueden usar para calcular el riesgo estimado de un paciente individual. Algunos cánceres de próstata, pero no todos, parecen tener una regulación al alza de la vía molecular de Hh (Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 20120083419, Altaba et al. "Method and Compositions for Inhibiting Tumorigenesis").

Sería ventajoso disponer de una herramienta de pronóstico o un biomarcador con una capacidad comprobada para identificar y distinguir, lo antes posible, a los pacientes con cáncer que probablemente respondan al tratamiento con inhibidores de HhP de los pacientes que no lo hacen, de modo que se puedan proporcionar tratamientos con inhibidores de HhP a aquellos pacientes para los que un inhibidor de HhP sea eficaz y se puedan proporcionar modalidades de tratamiento alternativas a aquellos para los que un inhibidor de HhP sea ineficaz o menos eficaz que otros tratamientos disponibles.

Breve compendio de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP) para su uso en el tratamiento de trastornos de la proliferación, tales como cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón y otros cánceres.

Algunos aspectos de la invención se refieren al pronóstico de un resultado del tratamiento del cáncer de próstata con la terapia de inhibidores de HhP y a la determinación de la eficacia de la terapia con inhibidores de HhP, basándose en el antígeno prostático específico posterior a la terapia. A diferencia de la mayoría de los fármacos contra el cáncer de próstata, que se dirigen a los andrógenos con el fin de reducir los niveles de testosterona, el efecto del itraconazol es independiente de los andrógenos.

Se llevó a cabo un estudio de fase II aleatorizado, no comparativo, para evaluar la eficacia antitumoral de dos dosis de itraconazol oral en hombres con cáncer de próstata metastásico. Basándose en el análisis descrito en las Figuras 1-3, se identificó un aumento del PSA después del tratamiento como un marcador para los respondedores a la terapia con itraconazol. Los inventores identificaron a los pacientes que presentaban un aumento del PSA de < 25 % 4 semanas después del tratamiento con itraconazol como aquellos pacientes que respondían mejor al tratamiento con dosis altas de itraconazol en cuanto a supervivencia libre de progresión de PSA (PPFS) y supervivencia libre de progresión (SSP). Los pacientes que lograron alcanzar niveles plasmáticos del inhibidor de HhP (por ejemplo, itraconazol) de > 1.000 ng/ml a las 4 semanas, junto con el aumento del PSA < 25 % mencionado anteriormente, son una subpoblación diana de pacientes que pueden preseleccionarse para el tratamiento con inhibidores de HhP como estrategia de enriquecimiento para las pruebas clínicas con estos agentes en pacientes con cáncer de próstata (Fig. 1). El análisis retrospectivo mostró que 14 de los 15 pacientes de alto riesgo (tiempos de duplicación de PSA de menos de 6 meses) tratados con dosis altas de itraconazol mostraron aumentos de PSA de < 25 % a las 4 semanas, lo que se tradujo en mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión (Fig. 2). El análisis K-M basado en el cambio de PSA a las 4 semanas se muestra en la Fig. 3. Sorprendentemente, se observó que este efecto continuaba más allá del punto de tiempo de 4 semanas.

Se sabe que los niveles de PSA son una función de la actividad de los andrógenos. A medida que aumenta la actividad de los andrógenos (como ocurre con la terapia con testosterona suplementaria), mayor es el PSA. A medida que disminuye la actividad de los andrógenos (como ocurre con la terapia de privación de andrógenos, antiandrógenos,etc.), más bajo es el PSA.Como el itraconazol no tiene ningún efecto sobre la síntesis de andrógenos, niveles plasmáticos o actividad de los receptores, no se esperaba que el itraconazol tuviera un efecto significativo sobre el PSA. Además, dado que el itraconazol es un inhibidor de la HhP y no es significativamente citotóxico (a diferencia de la quimioterapia), no había ninguna razón para esperar ningún efecto significativo sobre el PSA, ya que el itraconazol no destruye las células cancerosas (y, por lo tanto, eliminando su contribución a los niveles del PSA). La vacuna contra el cáncer Provenge® de Dendreon es un ejemplo de agente contra el cáncer de próstata que no tiene ningún efecto sobre el PSA o PFS, pero proporciona una supervivencia global mejorada. Por el contrario, en el caso del itraconazol, los inventores descubrieron inesperadamente que una reducción en el aumento del PSA de </= 25 % se asocia con un PFS y PSA-PFS significativos. Además, dado que la regulación al alza de HhP no se puede medir fácilmente en hombres que se han sometido a una prostatectomía radical sin evidencia radiográfica de recurrencia o enfermedad metastásica, pero que tienen un PSA en aumento, la posibilidad de utilizar un aumento del PSA de </= 25 % proporciona una forma de determinar la sensibilidad a un inhibidor de HhP en una situación en la que los médicos no pueden estar seguros de que el PSA esté asociado con una regulación al alza de HhP. Por lo tanto, a menos que la HhP esté regulada al alza, parece que un inhibidor de HhP no es terapéutico, lo que significa que la actividad normal de la HhP en una célula de PSA no la hará susceptible al tratamiento con un inhibidor de HhP.

Sorprendentemente, los inventores descubrieron que las concentraciones plasmáticas de itraconazol necesarias para mostrar un beneficio clínico en seres humanos con cáncer son significativamente mayores que los niveles típicos para eficacia antifúngica. Shi W.et al.informaron que la potencia antifúngica viene determinada por una estructura no relacionada con la inhibición del HhP (Shi W. et al., "Itraconazole Side Chain Analogues: Structure-Activity Relationship Studies for Inhibition of Endothelial Cell Proliferation, Vascular Endothelial Cell Growth Factor Receptor 2 (VEGFR2) Glycosylation, and Hedgehog Signaling," J. Med. Chem., 2011, 54:7363-7374); por lo tanto, el uso de dosis más altas de inhibidores de HhP, como el itraconazol, para tratar infecciones fúngicas sistémicas en pacientes con cáncer no respaldaba ni sugería que la dosis requerida para tratar el cáncer estuviera dentro del rango de la terapia antifúngica de dosis altas.

Además, la determinación del nivel valle mínimo para lograr un efecto sobre los trastornos de proliferación tales como cáncer no se predijo a partir de los estudiosin vitrode Shi W.et aldebido a estas consideraciones: (i) el itraconazol tiene múltiples propiedades anticancerosas, incluyendo antiangiogénicas, inhibición de mTOR (diana de la rapamicina en los mamíferos) y antihedgehog; por lo tanto, los estudiosin vitrosobre la HhP o los efectos antiangiogénicos, por ejemplo, no fueron suficientes para predecir la dosificación o los niveles plasmáticos; (ii) después de varios días de dosificación, suficientes para alcanzar un estado estacionario, se sabe que la concentración tisular de itraconazol es un múltiplo de los niveles plasmáticos; y (iii) a diferencia de los efectos antifúngicos, el metabolito principal del itraconazol (hidroxiitraconazol) no es equipotente como inhibidor de HhP, pero parece tener efectos significativos que hacen imposible predecir la extrapolación a los niveles plasmáticosin vivoque son efectivos en el cáncer.

Un aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP). en donde el inhibidor de HhP comprende una formulación SUBACAP® de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de proliferación en un sujeto, siendo la formulación SUBACAP® una composición que es una dispersión sólida en donde el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo está asociado con moléculas ácidas, y en donde la composición es para administración oral en una cantidad eficaz para lograr un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

La composición puede ser para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, por día.

La composición puede ser para administración en una cantidad eficaz para alcanzar un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP después de 4 semanas de iniciar el tratamiento con el inhibidor de HhP.

La composición puede ser para administración en una cantidad eficaz para alcanzar un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento, y para mantener el nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP durante la duración del tratamiento.

La composición puede ser para administración en una dosis posterior aumentada del inhibidor de HhP si no se mantiene el nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

La composición puede ser para administración en una dosis posterior reducida del inhibidor de HhP si el nivel valle plasmático a las 4 semanas es de al menos 1.000 ng/ml y el paciente experimenta uno o más efectos secundarios.

La composición puede ser para administración al menos una vez al día, preferiblemente el inhibidor de HhP se administra al menos dos veces al día.

El trastorno de proliferación puede ser cáncer, tal como cáncer de pulmón, carcinoma de células basales (BCC) o cáncer de próstata.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, la terapia con inhibidores de HhP puede mantenerse si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, la terapia con inhibidores de HhP puede cesarse si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de ausencia de eficacia.

La composición puede proporcionarse para su administración con un tratamiento adicional para el cáncer de próstata que no sea un inhibidor de HhP, dicho tratamiento puede comprender uno o más de entre radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, inmunoterapia, cirugía, criocirugía, ultrasonido enfocado de alta intensidad y radioterapia con haz de protones.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, el inhibidor de HhP puede administrarse en una dosis y/o frecuencia aumentada si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de ausencia de eficacia.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, el inhibidor de HhP puede administrarse en una dosis y/o frecuencia disminuida si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia, pero el sujeto está experimentando uno o más efectos adversos.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, la formulación de SUBACAP® puede ser para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día.

Cuando el trastorno de proliferación es carcinoma de células basales, la formulación de SUBACAP® puede ser para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día.

Cuando el trastorno de proliferación es cáncer de pulmón, la formulación de SUBACAP® puede ser para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día, y la composición puede ser para administración al sujeto con un antifolato y un agente quimioterapéutico a base de platino.

La composición puede ser para administración a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg de inhibidor de HhP por día.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Aumento de PSA a las cuatro semanas como herramienta de cribado para respondedores a la terapia con itraconazol. Los datos reflejan el análisis de los parámetros que son indicativos del éxito de la administración de la terapia de itraconazol a pacientes con cáncer de próstata basado en la respuesta de PSA. Los inventores identificaron a los pacientes que presentaban un aumento de PSA de <25 % 4 semanas después del tratamiento con itraconazol como aquellos pacientes que eran los mejores respondedores a la terapia con dosis altas de itraconazol en cuanto a supervivencia sin progresión de PSA (PPFS) y supervivencia sin progresión (PFS). Los pacientes que lograron alcanzar niveles plasmáticos de itraconazol de > 1.000 ng/ml a las 4 semanas, junto con el aumento del PSA de < 25 % mencionado anteriormente, son una subpoblación diana de pacientes que pueden preseleccionarse para el tratamiento con itraconazol como estrategia de enriquecimiento para las pruebas clínicas del itraconazol en pacientes con cáncer de próstata.

Figura 2: En este análisis retrospectivo, 14 de los 15 pacientes de alto riesgo (tiempos de duplicación de PSA de menos de 6 meses) tratados con dosis altas de itraconazol demostraron aumentos de PSA de <25 % a las 4 semanas, lo que se tradujo en mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión.

Figura 3: Análisis K-M basado en el cambio de PSA a las 4 semanas. PFS (radiográfica) en el grupo de dosis altas.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP), en donde el inhibidor de HhP comprende una formulación SUBACAP® de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de proliferación en un sujeto, siendo la formulación SUBACAP® una composición que es una dispersión sólida en donde el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo está asociado con moléculas ácidas, y en donde la composición es para administración oral en una cantidad eficaz para lograr un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

En algunas realizaciones, la composición es para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, por día. En algunas realizaciones, la composición es para administración en una cantidad eficaz para alcanzar un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP después de 4 semanas de iniciar el tratamiento con el inhibidor de HhP.

El inhibidor de HhP comprende una formulación SUBACAP® de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP se dirige a la proteína Smoothened (Smo) de la vía de HhP, actuando sobre Smo, por ejemplo, uniéndose a ella. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es competitivo con la ciclopamina. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es un estereoisómero purificado del itraconazol (mezcla no racémica), o un análogo del itraconazol en el que la cadena lateral de sec-butilo se ha reemplazado por uno o más restos, en relación con el itraconazol. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es competitivo con la ciclopamina. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP no es competitivo con la ciclopamina. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es competitivo con la ciclopamina y el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, carcinoma de células basales o cáncer de pulmón.

El inhibidor de HhP puede formularse para la ruta de administración deseada. Además, el logro del nivel deseado de inhibidor de HhP se mejora mediante el uso de formulaciones con mayor biodisponibilidad. El inhibidor de HhP se administra como una composición en una formulación SUBACAP® de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, un inhibidor de HhP, tal como el itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una formulación de SUBACAP® a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día. En algunas realizaciones, se administran 150 mg de un inhibidor de HhP, tal como el itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, en una formulación de SUBA® dos o más veces al día. En algunas realizaciones, se administran 200 mg de un inhibidor de HhP, tal como el itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, en una formulación de SUBACAP® dos o más veces al día.

En algunas realizaciones, la terapia con inhibidores de HhP comprende la administración oral de una cápsula, comprimido o polvo suspendido (suspensión líquida) o solución líquida de 50 mg del itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, dos veces al día. La formulación SUBA® es una formulación Suba-Cap.

Opcionalmente, el tratamiento comprende además medir el nivel plasmático del inhibidor de HhP, o un metabolito del mismo, en una muestra del sujeto una o más veces. En algunas realizaciones, la medición se lleva a cabo una o más veces aproximadamente 4 semanas después del inicio del tratamiento con el inhibidor de HhP.

En algunas realizaciones, el uso incluye medir el nivel plasmático del inhibidor de HhP, o un metabolito del mismo, una o más veces en un período de tiempo de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 12 semanas. Opcionalmente, el uso comprende además aumentar una dosis posterior del inhibidor de la HhP si no se mantiene el nivel valle plasmático de al menos aproximadamente 1.000 ng/ml del inhibidor de la HhP. Opcionalmente, el uso puede comprender además reducir una dosis posterior de un inhibidor de la HhP si el nivel valle plasmático a aproximadamente 4 semanas es de al menos 1.000 ng/ml y el sujeto está experimentando uno o más efectos secundarios.

Se pueden utilizar varios regímenes de dosificación. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP se administra al menos una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP se administra al menos dos veces al día. En algunas realizaciones, la duración del tratamiento con el inhibidor de la HhP está en el rango de aproximadamente 4 semanas a aproximadamente 24 semanas. En algunas realizaciones, una vez alcanzado, se mantiene un nivel valle plasmático de al menos aproximadamente 1.000 ng/ml de inhibidor de la HhP durante toda la terapia.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación es un cáncer, tal como cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro cáncer.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación es cáncer de próstata y el uso comprende además comparar el nivel del antígeno específico de la próstata (PSA) en una muestra obtenida del sujeto tras la administración del inhibidor de la HhP con un nivel de referencia de PSA, en donde el nivel de PSA en la muestra comparado con el nivel de referencia de PSA es un pronóstico para el resultado del tratamiento con el inhibidor de la HhP. En algunas realizaciones, un aumento del nivel de PSA de menos de aproximadamente el 25 % en relación con el nivel de PSA al inicio del tratamiento con inhibidor de la HhP es indicativo de eficacia y un aumento del nivel de PSA de aproximadamente el 25 % o más es indicativo de una falta de eficacia. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un aumento del nivel de PSA de menos de aproximadamente el 25 % después de aproximadamente 4 semanas de tratamiento con un inhibidor de la HhP en relación con el nivel de PSA al inicio del tratamiento con inhibidor de la HhP.

En algunas realizaciones, la muestra se ha obtenido del sujeto entre 4 y 12 semanas después del inicio de la terapia con inhibidor de la HhP.

En algunos casos, las muestras adicionales se obtienen del sujeto después de dicha administración.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, el uso comprende además mantener la terapia con inhibidor de la HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, el uso comprende además cesar el tratamiento con inhibidor de la HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de falta de eficacia. Opcionalmente, la composición puede ser para su uso en combinación con otros tratamientos distintos de un inhibidor de HhP. En algunas realizaciones, dicho otro tratamiento comprende uno o más de entre radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, inmunoterapia, cirugía, criocirugía, ultrasonido enfocado de alta intensidad y radioterapia con haz de protones.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, el uso comprende además aumentar la dosis del inhibidor de la HhP y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de la HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de una falta de eficacia.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, el uso comprende además disminuir la dosis del inhibidor de la HhP y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de la HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia, pero el sujeto está experimentando uno o más efectos adversos.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, el nivel de PSA medido es el nivel de PSA total (PSA libre (no unido) y PSA unido). En algunas realizaciones, el nivel de PSA medido es el tiempo de duplicación de PSA.

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, se mide el nivel de proteína PSA utilizando métodos como el radioinmunoensayo (RIA), el ensayo inmunorradiométrico (IRMA), el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), la transferencia de puntos, la transferencia de ranuras, el ensayo de puntos inmunosorbentes ligados a enzimas (ELISPOT), la transferencia Western, la micromatriz de péptidos, la resonancia de plasmón superficial, la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia, fluorescencia que apantalla fluorescencia, polarización por fluorescencia, espectrometría de masas (MS), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), alta cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas (HPLC/MS), cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas/espectrometría de masas (HPLC/MS/MS), electroforesis capilar, electroforesis en gel de varilla o electroforesis en gel en placa.

En algunas realizaciones, se mide el nivel de ADN o ARNm de PSA usando métodos tales como transferencia Northern, transferencia Southern, micromatrices de ácidos nucleicos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), PCR en tiempo real (RT-PCR), ensayo de amplificación basado en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA) o amplificación mediada por transcripción (TMA).

En el caso del cáncer de próstata, en algunas realizaciones, se mide el nivel de actividad de PSA.

Opcionalmente, en el caso del cáncer de próstata, el uso comprende además monitorizar el nivel de PSA en el sujeto, que comprende comparar el nivel de PSA en múltiples muestras con el nivel de referencia de PSA, en donde las muestras se obtienen del sujeto a lo largo del tiempo, después del tratamiento con inhibidor de la HhP.

En algunas realizaciones, la muestra es una muestra de suero.

El uso puede incluir la monitorización del trastorno de proliferación en el sujeto para determinar si ha habido una respuesta clínica al tratamiento con inhibidor de la HhP. En algunas realizaciones, el uso comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde la falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento es indicativa de que el nivel valle plasmático del inhibidor de la HhP debería incrementarse aún más por encima de aproximadamente 1.000 ng/ml, y en donde la aparición de una respuesta clínica y un nivel valle plasmático del inhibidor de la HhP sustancialmente superior a aproximadamente 1.000 ng/ml indica que se pueden reducir una o más dosis posteriores del inhibidor de la HhP. En algunas realizaciones, el uso comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde una falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento, después de aproximadamente cuatro semanas de dicha administración, es indicativa de la necesidad de aumentar la dosis, y/o la frecuencia de la dosis, del inhibidor de la HhP. Opcionalmente, el uso comprende además administrar posteriormente el inhibidor de HhP al sujeto a la dosis y/o frecuencia aumentada. En algunas realizaciones, el uso comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde la aparición de una respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento, después de aproximadamente cuatro semanas de dicha administración, es indicativa de la necesidad de disminuir la dosis, y/o la frecuencia de la dosis, del inhibidor de la HhP. Opcionalmente, el uso comprende además administrar posteriormente el inhibidor de HhP al sujeto a la dosis y/o frecuencia disminuida.

En algunas realizaciones, la monitorización comprende la inspección visual, la palpación, la obtención de imágenes, el análisis de la presencia, el nivel o la actividad de uno o más biomarcadores asociados con el trastorno de proliferación en una muestra obtenida del sujeto, o una combinación de dos o más de los anteriores. En algunas realizaciones, la monitorización comprende monitorizar al menos uno de los siguientes parámetros: tamaño del tumor, velocidad de cambio en el tamaño del tumor, niveles o señalización de hedgehog, aparición de nuevos tumores, tasa de aparición de nuevos tumores, cambio en los síntomas del trastorno de la proliferación, aparición de un nuevo síntoma asociado con el trastorno de la proliferación, calidad de vida (por ejemplo, cantidad de dolor asociado con el trastorno de la proliferación) o una combinación de dos o más de los anteriores.

Como se ha indicado anteriormente, los inventores descubrieron que las concentraciones plasmáticas de itraconazol necesarias para mostrar un beneficio clínico en seres humanos con cáncer son significativamente mayores que los niveles típicos para eficacia antifúngica. En particular, el nivel valle plasmático mínimo requerido después de 4 semanas de terapia para tener un efecto clínicamente significativo fue de al menos 1.000 ng/ml. El logro de estos niveles de itraconazol se mejora mediante el uso de formulaciones con mayor biodisponibilidad, como Suba-CAP. Sin embargo, pueden producirse efectos secundarios propios de dosis tan altas, como hipertensión, edema periférico e hipocalemia, que parecen ser el resultado de un aumento de la producción de mineralocorticoides. Estos efectos secundarios asociados con estas altas dosis de itraconazol se pueden gestionar eficazmente administrando un antagonista selectivo de los mineralocorticoides, como la eplerenona. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el uso comprende además administrar eplerenona u otro inhibidor de mineralocorticoides. En algunas realizaciones, el sujeto padece de un efecto adverso seleccionado de hipertensión, edema periférico e hipocalemia, y en donde el inhibidor de mineralocorticoides se administra en una cantidad eficaz para tratar el efecto adverso.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene una infección fúngica. En otras realizaciones, el sujeto no tiene una infección fúngica.

En algunas realizaciones, el sujeto tiene una infección fúngica seleccionada de blastomicosis, histoplasmosis, candidiasis y aspergilosis. En otras realizaciones, el sujeto no tiene una infección fúngica seleccionada de blastomicosis, histoplasmosis, candidiasis y aspergilosis.

En algunas realizaciones, el sujeto no ha recibido quimioterapia previa para tratar el trastorno de proliferación.

En algunas realizaciones, no se administran esteroides al sujeto durante la duración del tratamiento.

En algunas realizaciones, no se administra ningún agente al sujeto que interactúe con CYP3A4 durante la duración del tratamiento.

La presente divulgación también se refiere a métodos para pronosticar un resultado del tratamiento del cáncer de próstata con una terapia con inhibidores de la vía Hedgehog (HhP) y para determinar la eficacia de la terapia con inhibidores de la HhP, basándose en el antígeno específico de la próstata después de la terapia.

Un ítem de la divulgación se refiere a un método para pronosticar un resultado del tratamiento del cáncer de próstata con una terapia con inhibidores de la vía Hedgehog (HhP) en un sujeto, que comprende comparar el nivel de antígeno específico de la próstata (PSA) en una muestra obtenida del sujeto después de la terapia con un inhibidor de la HhP con un nivel de referencia (nivel predeterminado) de PSA, en donde el nivel de PSA en la muestra comparado con el nivel de referencia de PSA es un pronóstico para el resultado del tratamiento con el inhibidor de la HhP. En algunos casos, el nivel de referencia es el nivel de PSA en el sujeto al inicio de la terapia con inhibidores de la HhP. En algunos casos, el método comprende monitorizar el nivel de PSA en el sujeto, que comprende comparar el nivel de PSA en múltiples muestras con el nivel de referencia de PSA, en donde las muestras se obtienen del sujeto a lo largo del tiempo, después de la terapia con inhibidor de HhP.

Otro ítem de la divulgación se refiere a un método para determinar la eficacia de la terapia con inhibidores de la vía Hedgehog (HhP) para el cáncer de próstata en un sujeto humano, que comprende medir el nivel de antígeno específico de la próstata (PSA) en una muestra obtenida del sujeto tras el inicio de la terapia con inhibidores de la HhP, en donde un nivel de PSA medido en comparación con un primer nivel de PSA de referencia (primer nivel predeterminado) al inicio de la terapia con inhibidores de la HhP es indicativo de eficacia, y en donde un nivel de PSA medido en comparación con un segundo nivel de PSA de referencia (segundo nivel predeterminado) es indicativo de una falta de eficacia. En algunos casos, el método comprende monitorizar el nivel de PSA en el sujeto, que comprende medir el nivel de PSA en múltiples muestras obtenidas del sujeto a lo largo del tiempo, después de la terapia con inhibidores de la HhP (por ejemplo, una o más de 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más después del inicio de la terapia de la HhP). En algunos casos, se obtiene una muestra aproximadamente a las 3 a 5 semanas y/o aproximadamente a las 11 a 13 semanas después del inicio de la terapia con inhibidores de la HhP. En algunos casos, se obtiene una muestra aproximadamente a las 4 semanas y/o aproximadamente a las 12 semanas después del inicio de la terapia con inhibidores de la HhP.

En algunos casos de los métodos, un aumento del nivel de PSA de menos de aproximadamente el 25 % en relación con el nivel de PSA al inicio de la terapia con inhibidor de la HhP es indicativo de eficacia y un aumento del nivel de PSA de aproximadamente el 25 % o más es indicativo de una falta de eficacia.

En algunos casos de los métodos, el inhibidor de HhP comprende itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo. el inhibidor de HhP puede comprender o consistir en una formulación SUBA® (Mayne Pharma International Pty Ltd., es decir, la formulación SUBACAP™) de itraconazol (véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 20030225104 (Hayes et al., "Pharmaceutical Compositions for Poorly Soluble Drugs", expedida como Patente de EE. UU. No.

6.881.745), que es una dispersión sólida en donde el itraconazol está asociado con moléculas ácidas y la formulación permite una mejor absorción. En algunos casos, el inhibidor de HhP se administra al sujeto en una dosis en el rango de 100 mg a 600 mg por día.

En algunos casos, el inhibidor de la HhP se administra por vía intravenosa o local (por ejemplo, mediante inyección directa) a una lesión o tumor de cáncer de próstata. En algunos casos, el inhibidor de HhP se administra por vía oral, por ejemplo, en forma de cápsula, comprimido, polvo suspendido (suspensión líquida) o solución líquida. En algunos casos, el inhibidor de HhP se administra por vía oral (por ejemplo, en forma de cápsula, comprimido, polvo suspendido (suspensión líquida) o solución líquida) en una cantidad que comprende o consiste en aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg por dosis dos veces al día. En algunos casos, el inhibidor de HhP se administra por vía oral (por ejemplo, en forma de cápsula, comprimido, polvo suspendido (suspensión líquida) o solución líquida) en una cantidad que comprende o consiste en 50 mg por dosis dos veces al día.

En algunos casos de los métodos, la muestra se obtiene del sujeto dentro de las 4 a 6 semanas después del inicio de la terapia con inhibidores de HhP.

En algunos casos de los métodos, el método comprende además administrar el inhibidor de HhP al sujeto y obtener la muestra del sujeto después de dicha administración.

En algunos casos de los métodos, el método comprende además mantener la terapia con inhibidores de HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia.

En algunos casos de los métodos, el método comprende además detener la terapia con inhibidores de HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de falta de eficacia. Suspender el tratamiento con inhibidores de la HhP puede incluir una espera vigilante o una vigilancia activa. Opcionalmente, el método comprende además administrar uno o más tratamientos para el cáncer de próstata distintos de un inhibidor de HhP. Los ejemplos de tratamientos para el cáncer de próstata incluyen, pero no se limitan a, radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, inmunoterapia, cirugía (escisión/extirpación quirúrgica del tejido canceroso, por ejemplo, prostatectomía abierta o laparoscópica), criocirugía, ecografía enfocada de alta intensidad y radioterapia con haz de protones.

Debe entenderse que las indicaciones de la eficacia o falta de eficacia de la terapia con inhibidores de HhP pueden ser específicas de la dosis y/o la frecuencia de la dosis administrada. De esta manera, la divulgación proporciona un método para determinar una dosis de inhibidor de HhP adecuada para la administración a un sujeto para el tratamiento del cáncer de próstata. Esto implica llevar a cabo un método para pronosticar el resultado del tratamiento del cáncer de próstata o determinar la eficacia de una terapia con inhibidores de HhP tal como se describe en la presente memoria, y determinar una dosis eficaz del inhibidor de HhP basándose en la comparación del nivel de PSA medido en una muestra obtenida después de un cambio del nivel de dosificación y/o la frecuencia de la dosis a un nivel de PSA de referencia.

Por ejemplo, es posible administrar una dosis del inhibidor de HhP a un nivel y/o una frecuencia y no observar una respuesta del PSA, pero administrar una dosis a un nivel y/o frecuencia diferente (mayor) y observar una respuesta del PSA. Por lo tanto, el nivel de dosis y/o la frecuencia de dosificación pueden afectar si un inhibidor de HhP funciona o no. En consecuencia, si se indica una falta de eficacia en función del nivel de PSA a una dosis y/o una frecuencia del inhibidor de HhP, antes de suspender la terapia de HhP y/o administrar un tratamiento alternativo (que no sea un inhibidor de HhP) para el cáncer de próstata, puede ser deseable modular (por ejemplo, aumentar) la dosis y/o la frecuencia del inhibidor de HhP y, opcionalmente, obtener una o más muestras posteriores y medir el nivel de PSA en la(s) muestra(s) y comparar el nivel medido con el nivel de referencia para hacer otra determinación del pronóstico o la eficacia/falta de eficacia a la diferente dosificación y/o frecuencia. Por consiguiente, en algunos casos de los métodos, el método comprende además aumentar la dosis del inhibidor de HhP y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de una falta de eficacia. Esto puede repetirse una o más veces hasta que se indique la eficacia de ese régimen de dosificación en función del nivel medido de PSA en relación con el nivel de referencia (por ejemplo, como una titulación de la dosis utilizando el nivel de PSA de referencia como guía). Opcionalmente, en cualquier punto del proceso, se puede suspender el inhibidor de HhP y, opcionalmente, se puede administrar un tratamiento alternativo (no inhibidor de HhP) al sujeto.

Alternativamente, si un sujeto alcanza un nivel de PSA indicativo de eficacia en un nivel de dosis y/o frecuencia, pero el sujeto experimenta uno o más efectos secundarios, entonces el nivel de dosis y/o la frecuencia de la dosis pueden disminuirse posteriormente. A continuación, se pueden obtener una o más muestras, medir el nivel de PSA y compararlo con un nivel de referencia para garantizar que el nivel de PSA medido a la dosis y/o frecuencia disminuida siga siendo indicativo de eficacia. De nuevo, el nivel de PSA puede usarse como biomarcador o guía para la dosificación óptima de las administraciones posteriores con el inhibidor de HhP. Por consiguiente, en algunos casos de los métodos, el método comprende además disminuir la dosis del inhibidor de HhP y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP si el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia, pero el sujeto está experimentando uno o más efectos secundarios. Esto puede repetirse una o más veces hasta que los efectos secundarios se reduzcan o eliminen sin comprometer la eficacia de ese régimen de dosificación basado en el nivel de PSA. Opcionalmente, en cualquier punto del proceso, se puede suspender el inhibidor de HhP y, opcionalmente, se puede administrar un tratamiento alternativo (no inhibidor de HhP) al sujeto. Esto puede ser deseable si los efectos secundarios no son controlables sin comprometer la eficacia.

Como se indicó anteriormente, un ítem de la divulgación es un método para determinar una dosis de un inhibidor de HhP adecuada para la administración a un sujeto para el tratamiento del cáncer de próstata, que comprende medir el nivel de PSA en una muestra obtenida del sujeto después de la administración del inhibidor de HhP (por ejemplo, a aproximadamente 4 semanas y/o aproximadamente 12 semanas después del inicio de la terapia con inhibidor de HhP); y determinar una dosis eficaz del inhibidor de HhP basándose en la comparación del nivel de PSA medido con un nivel de referencia de PSA (por ejemplo, un aumento del nivel de PSA de menos de aproximadamente el 25 % en relación con el nivel de PSA al inicio de la terapia con inhibidor de HhP). A modo de ejemplo, se pueden administrar 50 mg de un inhibidor de HhP de forma incremental a un sujeto para establecer la eficacia aumentando la dosis (ajustando la cantidad y/o la frecuencia de las dosis posteriores al alza) si el sujeto no responde o disminuyendo la dosis (ajustando la cantidad y/o la frecuencia a la baja) si es demasiado tóxica. En el caso de una formulación SUBA® de un fármaco antifúngico azólico, por ejemplo, tal como una formulación SUBACAP™, la dosis puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo, de manera que la dosis esté dentro del rango de 100 mg a 600 mg de la formulación de SUBA por día, normalmente en dosis divididas administradas dos veces al día. El límite superior del rango puede usarse, por ejemplo, para obtener niveles valles rápidos el primer día o el segundo día y, a continuación, la dosis puede reducirse (en cantidad y/o frecuencia) o, para algunos cánceres de próstata, puede determinarse que se requiere una dosis más potente.

En algunos casos de los métodos, el nivel de PSA es el nivel de PSA total (PSA libre (no unido) y PSA unido). En algunos casos de los métodos, el nivel de PSA es el tiempo de duplicación de PSA.

En los métodos, el nivel de PSA determinado puede representar la cantidad de proteína PSA, la cantidad de ácido nucleico (ADN o ARNm) que codifica PSA o la cantidad de actividad de PSA. En algunos casos, se mide el nivel de proteína PSA por radioinmunoensayo (RIA), ensayo inmunorradiométrico (IRMA), ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), transferencia de puntos, transferencia de ranuras, ensayo de puntos inmunosorbente ligado a enzimas (ELISPOT), transferencia Western, micromatriz de péptidos, resonancia de plasmón superficial, transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia, fluorescencia que apantalla fluorescencia, polarización por fluorescencia, espectrometría de masas (MS), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), alta cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas (HPLC/MS), cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas/espectrometría de masas (HPLC/MS/MS), electroforesis capilar, electroforesis en gel de varilla o electroforesis en gel en placa. En algunos casos, se mide el nivel de ARNm de PSA usando métodos tales como transferencia Northern, transferencia Southern, micromatrices de ácidos nucleicos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR), PCR en tiempo real (RT-PCR), ensayo de amplificación basado en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA) o amplificación mediada por transcripción (TMA).

La muestra obtenida del sujeto puede ser potencialmente cualquier muestra que albergue la proteína o ácidos nucleicos de PSA. La muestra puede procesarse antes o después de medir el biomarcador de PSA. En algunos casos, la muestra es una muestra de suero.

La muestra se puede obtener del sujeto extrayendo sangre o mediante biopsia de tejido.

Los métodos pueden comprender además identificar que el sujeto tiene cáncer de próstata (por ejemplo, basándose en uno o más biomarcadores, signos, síntomas, biopsia,etc.)antes de iniciar el tratamiento de HhP.

En algunos casos, antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de HhP, el sujeto se ha sometido a un tratamiento para el cáncer de próstata distinto de un inhibidor de HhP. Por ejemplo, el inhibidor de HhP se puede administrar como terapia de segunda línea, tercera línea o cuarta línea.

Hay otras herramientas disponibles para ayudar a predecir los resultados del tratamiento del cáncer de próstata, como el estadio patológico y la recurrencia después de la cirugía o la radioterapia. La mayoría combina el estadio, el grado y el nivel de PSA, y algunos también agregan el número o el porcentaje de resultados positivos de la biopsia, la edad y/u otra información. Los métodos pueden usarse además de, o como una alternativa a, los métodos para pronosticar el cáncer de próstata, tales como la clasificación D' Amico, las tablas de Partin, los nomogramas de Kattan y la puntuación de evaluación del riesgo de cáncer de próstata (CAPRA) de la UCSF.

Otro ítem de la divulgación se refiere a un método para tratar el cáncer de próstata en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una terapia con inhibidores de la vía Hedgehog (HhP) y llevar a cabo un método de la divulgación (es decir, un método para pronosticar el resultado del tratamiento del cáncer de próstata con una terapia con inhibidores de HhP, o un método para determinar la eficacia de la terapia con inhibidores de HhP).

Selección de pacientes

Opcionalmente, los sujetos que necesitan tratamiento (o tratamiento adicional) de un trastorno de proliferación, como cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro cáncer, pueden seleccionarse como individuos particularmente adecuados para el tratamiento con un inhibidor de HhP, basándose en los niveles o la señalización de Hh, que puede evaluarse directa o indirectamente midiendo un biomarcador (un biomarcador de HhP) que representa la propia señal de HhP o un modulador de la señal de HhP (inductor o inhibidor). Si el biomarcador es un inhibidor de la señal de HhP y el nivel del inhibidor está por debajo de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está elevada por encima de lo normal. Asimismo, si el biomarcador es un inhibidor de la señal de HhP y el nivel del inhibidor está por encima de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está reducida por debajo de lo normal. Si el biomarcador es un inductor de la señal de HhP y el nivel del inductor está por debajo de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está reducida por debajo de lo normal. Asimismo, si el biomarcador es un inductor de la señal de HhP y el nivel del biomarcador está por encima de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está elevada por encima de lo normal. Opcionalmente, la precisión de las suposiciones mencionadas anteriormente puede confirmarse midiendo la señalización de HhP directamente o midiendo otros biomarcadores de HhP adicionales.

Los niveles o señalización de Hh pueden evaluarse midiendo una proteína HhP o un ácido nucleico que codifica una proteína HhP, tal como un ligando de HhP que activa la ruta y/o uno o varios componentes aguas arriba o aguas abajo de HhP, por ejemplo, un receptor, activador o inhibidor de hedgehog. Los ligandos de HhP de los mamíferos incluyen el Sonic hedgehog (SHH), Desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (DHH). La activación de HhP conduce a la translocación nuclear de los factores de transcripción homólogos de oncogenes asociados al glioma (Gli), y los niveles de estos factores de transcripción también pueden evaluarse (por ejemplo, Gli1, Gli2, Gli3 o una combinación de dos o más de los anteriores).

Cualquiera de los biomarcadores mencionados anteriormente puede detectarse en una muestra obtenida del sujeto, tal como sangre, orina, células tumorales circulantes, una biopsia tumoral o una biopsia de médula ósea. Estos biomarcadores también pueden detectarse mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra un biomarcador, seguida de imagenología con una modalidad de imagenología apropiada. El nivel medido en la muestra puede compararse con un nivel de referencia, tal como un nivel normal representativo de la expresión constitutiva del biomarcador o un nivel normal de señalización de HhP, o un nivel que se midió previamente en una muestra obtenida del sujeto (por ejemplo, en una muestra obtenida del sujeto en un momento anterior al régimen de tratamiento o antes de que el sujeto desarrollara el trastorno de proliferación). Si el biomarcador de HhP está regulado al alza (elevado) con respecto al nivel de referencia, entonces el sujeto puede seleccionarse para el tratamiento con un inhibidor de HhP, tal como itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede proceder la administración del inhibidor de HhP al sujeto. Además, como se describe a continuación, el trastorno de proliferación puede monitorizarse entonces para determinar una respuesta clínica obteniendo otra muestra del sujeto, midiendo el biomarcador y comparando el nivel medido con el nivel medido en la muestra que se obtuvo previamente. Se pueden obtener múltiples muestras y determinar y comparar las mediciones durante el curso del tratamiento para monitorizar el trastorno de proliferación y la respuesta clínica al tratamiento a lo largo del tiempo.

Monitorización de un trastorno de proliferación

Debido a que todos los trastornos de la proliferación pueden no responder inmediatamente a todos los regímenes de dosificación con un inhibidor de HhP, incluso en el rango terapéutico de al menos aproximadamente 1.000 ng/ml, puede ser deseable monitorizar el trastorno de la proliferación en el sujeto para detectar la presencia o ausencia de una respuesta al tratamiento con el inhibidor de HhP. Un nivel valle plasmático de al menos aproximadamente 1,000 ng/ml garantiza que un ensayo empírico del inhibidor de HhP tenga más probabilidades de ser eficaz, pero pueden ser necesarios niveles más altos para ser eficaz y, en algunos sujetos, independientemente de la dosis, el inhibidor de HhP no es eficaz, tal vez porque la HhP no está regulada al alza o porque hay mutaciones que hacen que el inhibidor de la HhP sea ineficaz para bloquear la regulación al alza.

Por consiguiente, en algunos casos, el método comprende además monitorizar el trastorno de proliferación para detectar la presencia o ausencia de una respuesta al tratamiento con inhibidor de HhP. En algunos casos, el método comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde la falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento es indicativa de que el nivel valle plasmático del inhibidor de HhP debería incrementarse aún más por encima de aproximadamente 1.000 ng/ml, y en donde la aparición de una respuesta clínica y un nivel valle plasmático del inhibidor de HhP sustancialmente superior a aproximadamente 1.000 ng/ml indica que se pueden reducir una o más dosis posteriores del inhibidor de HhP. En algunos casos, el método comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde la falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento, después de aproximadamente cuatro semanas de dicha administración, es indicativa de la necesidad de aumentar la dosis y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP. En algunos casos, el método comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto, en donde la aparición de una respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento, después de aproximadamente cuatro semanas de dicha administración, es indicativa de la necesidad de disminuir la dosis, y/o la frecuencia de la dosis, del inhibidor de HhP.

En algunos casos, la monitorización comprende inspección visual, palpación, imagenología, análisis de la presencia, el nivel o la actividad de uno o más biomarcadores asociados con el trastorno de proliferación en una muestra obtenida del sujeto, o una combinación de dos o más de los anteriores, una o más veces en varios intervalos de tratamiento para determinar si el tratamiento trata eficazmente el trastorno de proliferación en el sujeto (provocando o contribuyendo a una respuesta clínica en el sujeto). Para los cánceres de piel, como el células basales o melanoma maligno, la inspección visual puede realizarse a simple vista. La inspección visual mediante colonoscopia se puede utilizar para los cánceres colorrectales y los trastornos de proliferación precancerosos, como los pólipos. La broncoscopia se puede usar para el cáncer de pulmón. La esofagoscopia se puede usar para los cánceres y precánceres de esófago (por ejemplo, el esófago de Barret). La gastroscopia se puede usar para los cánceres gástricos. La cistoscopia se puede usar para los cánceres de vejiga y los trastornos de proliferación precancerosos. La laparoscopia se puede usar para los cánceres de ovario y la endometriosis. Se pueden analizar biomarcadores como el PSA, el antígeno PCA2 y el Gli (Gli1, Gli2, Gli3 o una combinación de dos o tres Gli). Por ejemplo, una disminución del nivel de expresión de la Gli en la muestra en relación con un nivel de referencia (como una línea base) es indicativo de una respuesta clínica positiva al tratamiento con inhibidor de HhP (eficacia), y un nivel elevado de expresión del Gli en relación con un nivel de referencia (como una línea de base) es indicativo de una respuesta clínica negativa o falta de respuesta clínica al tratamiento con inhibidor de HhP (falta de eficacia). A continuación, se proporcionan ejemplos de otros marcadores tumorales.

Los ejemplos de modalidades de imagenología que se pueden utilizar incluyen tomografía computarizada (CT), imagenología por resonancia magnética (MRI), ultrasonidos, rayos X y exploraciones de medicina nuclear. Se puede realizar una palpación para los ganglios linfáticos, un examen digital transrectal para los cánceres de próstata y un examen pélvico para los cánceres de ovario y una palpación abdominal para los cánceres de hígado (primarios o metastásicos).

En algunos casos, la monitorización comprende monitorizar al menos uno de los siguientes parámetros: tamaño del tumor, tasa de cambio en el tamaño del tumor, niveles o señalización de hedgehog, aparición de nuevos tumores, tasa de aparición de nuevos tumores, cambio en los síntomas del trastorno de la proliferación, aparición de un nuevo síntoma asociado con el trastorno de la proliferación, calidad de vida (por ejemplo, cantidad de dolor asociado con el trastorno de la proliferación) o una combinación de dos o más de los anteriores.

Como se indicó anteriormente, el método para tratar un trastorno de la proliferación puede incluir la monitorización del trastorno de la proliferación en el sujeto después de la administración del inhibidor de HhP, en donde la falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento es indicativa de que el nivel valle plasmático del inhibidor de HhP debería incrementarse aún más por encima de aproximadamente 1.000 ng/ml, y en donde la aparición de una respuesta clínica y un nivel valle plasmático del inhibidor de HhP sustancialmente superior a aproximadamente 1.000 ng/ml indica que se pueden reducir una o más dosis posteriores del inhibidor de HhP.

En algunos casos, el método de tratamiento comprende además monitorizar el trastorno de proliferación en el sujeto para detectar una respuesta clínica. En algunos casos, la respuesta clínica es la respuesta del tumor y los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) se pueden usar para definir cuándo los tumores de los pacientes con cáncer mejoran (muestran una "respuesta clínica"), permanecen iguales ("se estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento. En algunos casos, una disminución en el tamaño del tumor es indicativa de una mejoría o respuesta clínica, y un aumento o ningún cambio en el tamaño de un tumor es indicativo de una falta de respuesta clínica. El sitio del tumor dependerá del tipo de cáncer. En el carcinoma de células basales, el tumor estará en la piel. La aparición de una respuesta clínica al tratamiento después de un período de tiempo (por ejemplo, después de aproximadamente cuatro semanas de administrar el inhibidor de HhP) indica que la dosis del inhibidor de HhP, la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP y la elección del inhibidor o inhibidores de HhP que se están administrando actualmente son satisfactorias y que el tratamiento puede continuar en ausencia de cualquier efecto adverso del tratamiento. La dosis y/o la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP pueden reducirse si se observa algún efecto adverso. La falta de respuesta clínica en el trastorno de proliferación al tratamiento, después de aproximadamente cuatro semanas de administrar el inhibidor de HhP, puede ser indicativa de la necesidad de modificar el régimen de tratamiento aumentando la dosis del inhibidor de HhP, o aumentando la frecuencia de la dosificación del inhibidor de HhP, o administrando un inhibidor de HhP adicional antes, durante o después del inhibidor de HhP que se está administrando actualmente, o una combinación de dos o más de los anteriores. En algunos casos, se administran uno o más inhibidores de HhP adicionales y el inhibidor de HhP adicional difiere del o de los inhibidores de HhP actualmente administrados en su mecanismo de acción mediante el cual inhibe la HhP (por ejemplo, itraconazol) o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable de itraconazol y vismodegib, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del vismodegib). Se pueden obtener múltiples muestras y determinar y comparar las mediciones durante el curso del tratamiento para monitorizar el trastorno de proliferación a lo largo del tiempo.

La monitorización puede comprender inspección visual, palpación, imagenología, análisis de la presencia, el nivel o la actividad de uno o más biomarcadores asociados con el trastorno de proliferación y/o una respuesta clínica en una muestra obtenida del sujeto, o una combinación de dos o más de los anteriores. Los ejemplos de biomarcadores incluyen Gli1, Gli2, Gli3, PSA y el nivel plasmático del inhibidor de HhP o su metabolito.

En algunos casos, la monitorización comprende monitorizar al menos uno de los siguientes parámetros: tamaño del tumor, tasa de cambio en el tamaño del tumor, niveles o señalización de hedgehog, aparición de nuevos tumores, tasa de aparición de nuevos tumores, cambio en los síntomas del trastorno de la proliferación, aparición de un nuevo síntoma asociado con el trastorno de la proliferación, calidad de vida (por ejemplo, cantidad de dolor asociado con el trastorno de la proliferación) o una combinación de dos o más de los anteriores. Tras el tratamiento, una disminución del tamaño del tumor, una disminución de la tasa de crecimiento del tumor o una disminución de los niveles o la señalización de hedgehog, o la falta de aparición de nuevos tumores, o una disminución de la tasa de nuevos tumores, o la mejora de un síntoma del trastorno de proliferación, o la falta de aparición de un nuevo síntoma del trastorno de proliferación, o una mejora de la calidad de vida pueden indicar una respuesta clínica, es decir,que el o los inhibidores de HhP seleccionados y el régimen de dosificación del tratamiento son satisfactorios y no es necesario cambiarlos (aunque la dosis y/o la frecuencia de la administración podría reducirse si existe una reacción adversa). Asimismo, tras el tratamiento, un aumento en el tamaño del tumor, o un aumento de la tasa de crecimiento del tumor o ningún cambio en el tamaño del tumor, o un aumento en los niveles o la señalización de hedgehog, o la aparición de nuevos tumores, o un aumento en la tasa de nuevos tumores, o un empeoramiento de un síntoma del trastorno de proliferación, o la aparición de un nuevo síntoma del trastorno de proliferación, o una disminución de la calidad de vida pueden indicar una falta de respuesta clínica al tratamiento y pueden indicar la necesidad de modificar el régimen de tratamiento aumentando la dosis del inhibidor de HhP (suponiendo que cualquier reacción adversa, si está presente, es manejable), o aumentar la frecuencia de la dosificación del inhibidor de HhP (de nuevo, suponiendo que cualquier reacción adversa, si está presente, sea manejable), o administrar un inhibidor de HhP adicional antes, durante o después del otro inhibidor de HhP, o una combinación de dos o más de los anteriores. Como se ha indicado anteriormente, si se administran uno o más inhibidores de HhP adicionales, puede ser deseable para el o los inhibidores de HhP adicionales que difieran del o de los inhibidores de HhP actualmente administrados en su mecanismo de acción mediante el cual inhibe la HhP (por ejemplo, itraconazol) o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable de itraconazol y vismodegib, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del vismodegib). Se pueden obtener múltiples muestras y determinar y comparar las mediciones durante el curso del tratamiento para monitorizar el trastorno de proliferación a lo largo del tiempo.

Se puede realizar una evaluación de la respuesta clínica de un sujeto a la terapia de inhibición de HhP en función de los niveles o la señalización de Hh, que se puede evaluar directa o indirectamente midiendo un biomarcador (un biomarcador de HhP) que representa la propia señal de HhP o un modulador de la señal de HhP (inductor o inhibidor). Si el biomarcador es un inhibidor de la señal de HhP y el nivel del inhibidor está por debajo de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está elevada por encima de lo normal. Asimismo, si el biomarcador es un inhibidor de la señal de HhP y el nivel del inhibidor está por encima de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está reducida por debajo de lo normal. Si el biomarcador es un inductor de la señal de HhP y el nivel del inductor está por debajo de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está reducida por debajo de lo normal. Asimismo, si el biomarcador es un inductor de la señal de HhP y el nivel del biomarcador está por encima de lo normal, se puede suponer que la señal de HhP está elevada por encima de lo normal. Opcionalmente, la precisión de las suposiciones mencionadas anteriormente puede confirmarse midiendo la señalización de HhP directamente o midiendo otros biomarcadores de HhP adicionales.

Los niveles o señalización de Hh pueden monitorizarse midiendo un biomarcador representativo de la actividad de HhP, tal como el análisis de una proteína HhP, o un ácido nucleico que codifica una proteína HhP, tal como un ligando de HhP que activa la ruta y/o uno o varios componentes aguas arriba o aguas abajo de HhP, por ejemplo, un receptor, activador o inhibidor de hedgehog. Los ligandos de HhP de los mamíferos incluyen el Sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (DHH). También se pueden evaluar los niveles de los factores de transcripción de Gli (por ejemplo, Gli1, Gli2, Gli3 o una combinación de dos o más de los anteriores).

Cualquiera de los biomarcadores mencionados anteriormente puede detectarse en una muestra obtenida del sujeto, tal como sangre, orina, células tumorales circulantes, una biopsia tumoral o una biopsia de médula ósea. Estos biomarcadores también pueden detectarse mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra un biomarcador, seguida de imagenología con una modalidad de imagenología apropiada. Si se mide un biomarcador representativo de la actividad de HhP y, cuando se compara con un nivel de referencia de ese biomarcador (un control normal o un nivel medido en una muestra obtenida del sujeto en un momento anterior, como antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de HhP), la señalización de HhP ha aumentado o se ha mantenido igual después del tratamiento con el inhibidor de HhP, puede indicar una falta de respuesta clínica al tratamiento y la necesidad de modificar el régimen de tratamiento aumentando la dosis del inhibidor de HhP, o aumentar la frecuencia de la dosificación del inhibidor de HhP, o administrar un inhibidor de HhP adicional antes, durante o después del inhibidor de HhP que se está administrando actualmente, o una combinación de dos o más de los anteriores. Como se ha indicado anteriormente, si se administran uno o más inhibidores de HhP adicionales, puede ser deseable para el o los inhibidores de HhP adicionales que difieran del primer inhibidor de HhP en su mecanismo de acción mediante el cual inhibe la HhP (por ejemplo, itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable de itraconazol y vismodegib, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable de vismodegib). Si se mide un biomarcador representativo de la actividad de HhP (por ejemplo, después de aproximadamente cuatro semanas de administrar el inhibidor de HhP) y se compara con un nivel de referencia de ese biomarcador (un control normal o un nivel medido en una muestra obtenida del sujeto en un momento anterior, como antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de HhP), la reducción relativa de la señalización de HhP indica que la dosis del inhibidor de HhP, la frecuencia de la dosis del inhibidor de HhP y la elección del o de los inhibidores de HhP que se están administrando actualmente son satisfactorios y el tratamiento puede continuar en ausencia de efectos adversos del tratamiento. La dosis del inhibidor de HhP y/o la frecuencia de la dosis pueden reducirse si se observa algún efecto adverso. Se pueden obtener múltiples muestras y determinar y comparar las mediciones durante el curso del tratamiento para monitorizar el trastorno de proliferación a lo largo del tiempo. A modo de ejemplo, si el trastorno de proliferación es un carcinoma de células basales, la monitorización puede comprender medir Gli1 en una muestra de tejido cutáneo o tumor tomada en uno o más puntos de tiempo después de la administración del inhibidor de HhP (por ejemplo,después de aproximadamente cuatro semanas de administrar el inhibidor de HhP) y comparar el nivel medido de Gli1 con un nivel de referencia (un control normal o un nivel medido en una muestra obtenida del sujeto en un momento anterior, tal como antes del inicio del tratamiento con el inhibidor de HhP). Si Gli1 aumenta o permanece igual después del tratamiento con el inhibidor de HhP, esto sugiere una falta de respuesta clínica al tratamiento y puede indicar la necesidad de modificar el régimen de tratamiento como se indicó anteriormente, aumentando la dosis del inhibidor de HhP o aumentando la frecuencia de la dosificación del inhibidor de HhP, o administrando un inhibidor de HhP adicional antes, durante o después del otro inhibidor de HhP, o una combinación de dos o más de los anteriores. Se pueden obtener múltiples muestras y determinar y comparar las mediciones durante el curso del tratamiento para monitorizar el trastorno de proliferación a lo largo del tiempo.

Detección de biomarcadores

Los usos de la invención pueden comprender analizar la presencia, el nivel o la actividad de uno o más biomarcadores en una muestra obtenida de un sujeto antes, durante y/o después de administrar el inhibidor de HhP al sujeto. En algunas realizaciones, el biomarcador está asociado con un trastorno de proliferación. Por ejemplo, si el trastorno de proliferación es un cáncer, el biomarcador puede ser un antígeno específico del tumor o un antígeno asociado al tumor. En algunas realizaciones, el biomarcador se asocia con una respuesta clínica o la falta de la misma, tal como el grado de señalización de HhP. Los ejemplos de dichos biomarcadores incluyen Gli1, Gli2, Gli3, ligando de HhP (como el Sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH) o Indian hedgehog (DHH)), el componente aguas ariiba o aguas abajo de HhP (como un receptor, activador o inhibidor), PSA y el nivel plasmático de un inhibidor de HhP administrado o su metabolito.

Opcionalmente, se puede determinar si el nivel de biomarcadores ha aumentado, disminuido o permanecido igual posteriormente (por ejemplo, en carácter y/o grado) con respecto a un nivel de biomarcador de referencia.

Se puede realizar una evaluación del nivel de biomarcadores del sujeto una o más veces después del tratamiento inicial con el inhibidor de HhP. Preferiblemente, también se realiza una evaluación del nivel de biomarcadores del sujeto antes, durante o inmediatamente después del tratamiento inicial del sujeto con el inhibidor de HhP (por ejemplo, para establecer un control o una línea base para compararlo con una evaluación o evaluaciones posteriores después del tratamiento). Esto puede servir como nivel de referencia de biomarcadores. Por ejemplo, se puede realizar una evaluación del nivel de biomarcadores a partir de una muestra obtenida del sujeto antes del tratamiento con el inhibidor de HhP, pero después del tratamiento con una o más modalidades diferentes, tales como quimioterapia, inmunoterapia y/o cirugía.

En los usos de la invención, el nivel de biomarcadores del sujeto puede monitorizarse realizando múltiples evaluaciones después del tratamiento inicial a intervalos de tiempo uniformes (por ejemplo, diarios, semanales, mensuales o anuales) o a intervalos de tiempo no uniformes. La monitorización del nivel de biomarcadores del sujeto puede continuar durante un período de tiempo predeterminado, durante un tiempo determinado en función del resultado terapéutico o indefinidamente. Preferiblemente, el nivel de biomarcadores del sujeto se monitoriza desde un período de tiempo que comienza antes del tratamiento inicial con el inhibidor de HhP y continúa durante un período de tiempo posterior (por ejemplo, durante un período de al menos cinco años), o indefinidamente a lo largo de la vida del sujeto.

Típicamente, cada evaluación implicará la obtención de una muestra biológica apropiada del sujeto. La muestra biológica apropiada puede depender del aspecto particular del biomarcador del sujeto a evaluar (por ejemplo,dependiendo del ensayo particular). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la muestra biológica será una o más muestras seleccionadas de entre sangre completa, suero, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y un tejido (por ejemplo, un tumor). Las muestras para las evaluaciones se toman en un punto de tiempo apropiado para obtener información sobre el biomarcador en el momento de interés. Por ejemplo, se puede tomar una muestra del sujeto de un tiempo anterior a la administración del inhibidor de HhP y se pueden tomar muestras adicionales del sujeto periódicamente después de la administración para determinar la naturaleza y el grado de los niveles de biomarcadores observados.

La presencia o el nivel de biomarcadores se pueden determinar midiendo el nivel de ácido nucleico (ADN o ARNm) o proteína del biomarcador usando técnicas conocidas. Por ejemplo, se pueden utilizar métodos de monitorización inmunológicos (es decir, un inmunoensayo) para determinar el nivel de biomarcador, tal como un ensayo competitivo o inmunométrico. El ensayo puede ser, por ejemplo, un radioinmunoensayo (RIA), un ensayo inmunorradiométrico (IRMA), un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), un ensayo de puntos, un ensayo de manchas de ranura, un ensayo de puntos inmunosorbente ligado a enzimas (ELISPOT), una transferencia Western, una transferencia Northern, una transferencia Southern, una micromatriz de péptidos o una micromatriz de ácidos nucleicos. El nivel de biomarcador se puede determinar mediante resonancia de plasmón superficial, transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia, fluorescencia de apantallamiento de la fluorescencia, polarización de fluorescencia, espectrometría de masas (MS), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas (HPLC/MS), cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas/espectrometría de masas (HPLC/MS/MS), electroforesis capilar, electroforesis en gel con varilla o electroforesis en gel en placa. El nivel de biomarcador se puede determinar usando RT-PCR, PCR, ensayos de amplificación basados en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA), amplificación mediada por transcripción (TMA) o matriz de detección computarizada.

La estandarización del ensayo puede incluir parámetros específicos para controlar la variabilidad general, tales como las condiciones del ensayo, la sensibilidad y la especificidad del ensayo, cualquier etapa de amplificaciónin vitroimplicada, los controles positivos y negativos, los valores de punto corte para determinar los resultados positivos y negativos de los ensayos a partir de las muestras de los sujetos y cualquier método analítico estadístico que se utilice para los resultados de los ensayos puede ser determinado y seleccionado por un experto en la técnica.

Un nivel de referencia de un biomarcador con el que se compara el nivel de biomarcador determinado de la muestra puede ser, por ejemplo, un nivel de una muestra obtenida del sujeto en un punto de tiempo anterior (antes o después de la administración del inhibidor de HhP), o el nivel de referencia del biomarcador puede ser un nivel normal o un nivel calculado estadísticamente de una población de sujetos apropiada, que representa un nivel que es consistente con un resultado clínico positivo (deseado) (por ejemplo, el inhibidor de HhP muestra cierto grado de eficacia para el sujeto) o que sea inconsistente con un resultado clínico positivo (es decir, el inhibidor de HhP no muestra eficacia para el sujeto). El nivel de referencia puede ser un valor único (por ejemplo, un valor de punto de corte), un rango,etc.Por ejemplo, el nivel de referencia puede ser un rango de manera que, si el nivel de biomarcadores del sujeto no alcanza el nivel de referencia o se encuentra dentro del rango, el nivel de biomarcadores del sujeto se considera aceptable y no es necesario tomar ninguna medida. Por el contrario, si el nivel de biomarcadores del sujeto alcanza o supera el nivel de referencia o está fuera del rango aceptable, esto puede indicar que se deben tomar algunas medidas, como suspender o interrumpir el tratamiento con el inhibidor de HhP, o reducir la cantidad de inhibidor de HhP administrada y, opcionalmente, administrar un tratamiento alternativo, es decir, distinto de un inhibidor de HhP.

Los ejemplos de biomarcadores que pueden determinarse o ensayarse incluyen el antígeno específico de la próstata (PSA) en el suero y el antígeno PCA2 en la orina para el cáncer de próstata. Otro ejemplo de un biomarcador que puede determinarse o ensayarse es Gli en sangre completa, suero, plasma, orina, líquido cefalorraquídeo y tejidos para una variedad de trastornos de proliferación, incluyendo los cánceres (véase, por ejemplo, la Publicación de Patente de EE. UU. No. 20120083419, Altaba A. et al., "Methods and Compositions for inhibiting Tumorigenesis"). En www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/detection/tumor-markers se pueden encontrar otros ejemplos de biomarcadores que están asociados con el cáncer (es decir, que son consistentes o se correlacionan con el cáncer), incluyendo los reordenamientos del gen ALK en tumores para el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el linfoma anaplásico de células grandes, la alfafetoproteína (AFP) en la sangre para el cáncer de hígado y los tumores de células germinales, la beta-2-microglobulina (B2M) en la sangre, la orina o el líquido cefalorraquídeo para el mieloma múltiple, la leucemia linfocítica crónica y algunos linfomas, la gonadotropina coriónica humana beta (beta-HCG) en la orina o la sangre para coriocarcinoma y cáncer testicular, gen de fusión BCR-ABL en sangre y/o médula ósea para la leucemia mieloide crónica, mutación BRAF V600E en tumores para el melanoma cutáneo y cáncer colorrectal, CA15-3/CA27.29 en sangre para el cáncer de mama, CA19-9 en sangre para el cáncer de páncreas, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vías biliares y cáncer gástrico, CA-125 en sangre para el cáncer de ovario, calcitonina en sangre para el cáncer de tiroides medular, antígeno carcinoembrionario (CEA) en sangre para el cáncer colorrectal y el cáncer de mama, CD20 en sangre para el linfoma no de Hodgkin, cromogranina A (CgA) en la sangre para los tumores neuroendocrinos, los cromosomas 3, 7, 17 y 9p21 en la orina para el cáncer de vejiga, los fragmentos de citoqueratina 21 -1 en la sangre para el cáncer de pulmón, el análisis de la mutación del CGFR en los tumores para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el receptor de estrógenos (ER)/receptor de progesterona (PR) en los tumores del cáncer de mama, la fibrina/fibrinógeno en la orina para el cáncer de vejiga, el HE4 en la sangre para el cáncer de ovario, el HER2/neu en los tumores del cáncer de mama, el cáncer gástrico y el cáncer de esófago, las inmunoglobulinas en la sangre y la orina para el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenstrom, el KIT en los tumores del estroma gastrointestinal y melanoma mucosal, análisis de la mutación KRAS en tumores de cáncer colorrectal y cáncer de pulmón de células no pequeñas, lactato deshidrogenasa en sangre para tumores de células germinales, proteína 22 de la matriz nuclear en la orina para el cáncer de vejiga, tiroglobulina en tumores para el cáncer de tiroides, activador del plasminógeno de la uroquinasa (uPA) e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) en tumores para el cáncer de mama, firma de 5 proteínas (Ova1) en la sangre para el cáncer de ovario, firma de 21 genes (oncotipo DX) en tumores para el cáncer de mama y firma de 70 genes (mammaprint) cancer.gov/cancertopics/factsheet/detection/tumormarkers.

En algunas realizaciones, el biomarcador comprende PSA. El PSA, también conocido como gammaseminoproteína o calicreína-3 (KLK3), es una enzima glicoproteica codificada en los seres humanos por el gen KLK3. El PSA es un miembro de la familia de las peptidasas relacionadas con la calicreína. En los métodos de la invención, la determinación o medición del nivel de PSA en una muestra se puede realizar directamente mediante la evaluación de la cantidad de ácido nucleico (por ejemplo, ADN o ARNm) que codifica PSA, polipéptido del PSA (producto génico del PSA) o en la actividad del PSA. Los ejemplos de métodos de medición de PSA que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Blase A. B. et al., "Five PSA Methods Compareed by Asying Samples with Defined PSA Ratios", Clinical Chemistry, mayo de 1997, 43 (5) :843-845; Gelmini S. et al., "Real-time RT-PCT For The Measurement of Prostate-Specific Antigen mRNA Expression in Benign Hyperplasia and Adenocarcinoma of Prostate'', Clin. Chem. Lab. Med., marzo de 2003, 41(3):261-265; y Kalfazade N. et al., "Quantification of PSA mRNA Levels in Peripheral Blood of Patients with Localized Prostate Adenocarcinoma Before, During and After Radical Prostatectomy by Quantitative Real-Time PCR (qRT-PCR)," Int. Urol., Nephrol., 2009, Epub 2008 junio 27, 41 (2):273-279

Según la invención, el nivel de PSA puede determinarse midiendo el PSA total (tPSA; medición de todo el PSA en una muestra), el PSA libre (fPSA; cantidad de proteína de PSA libre no unida) o el PSA en complejo (cPSA; la cantidad de PSA que forma complejos o se une a otras proteínas) en una muestra. Opcionalmente, la determinación del nivel de PSA comprende además determinar la velocidad del PSA o el tiempo de duplicación del PSA. La velocidad del PSA es la tasa de cambio en el nivel de PSA de un sujeto a lo largo del tiempo, normalmente expresada como ng/mL por año. El tiempo de duplicación del PSA es el período de tiempo durante el cual el nivel de PSA de un sujeto se duplica. El pro-PSA se refiere a varios precursores inactivos diferentes del PSA. Preferiblemente, se determina la forma madura y activa del PSA, que carece del péptido líder. Sin embargo, el pro-PSA puede medirse como alternativa o además de, la forma madura (Masood A. K. et al., "Evolving Role of Pro-PSA as a New Serum Marker for the Early Detection of Prostate Cancer", Rev. Urol., 2002, 4 (4):198-200).

Los usos de la invención pueden comprender evaluar el nivel de PSA en una muestra obtenida de un sujeto antes, durante y/o después de administrar el inhibidor de HhP al sujeto para determinar si el nivel de PSA ha aumentado, disminuido o permanecido igual (por ejemplo, en carácter y/o extensión) posteriormente con respecto a un nivel de PSA de referencia.

Se puede realizar una evaluación del nivel de PSA del sujeto una o más veces después del tratamiento inicial con el inhibidor de HhP. Preferiblemente, también se realiza una evaluación del nivel de PSA del sujeto antes, durante o inmediatamente después del tratamiento inicial del sujeto con el inhibidor de HhP (por ejemplo, para establecer un control o una línea base para compararlo con una evaluación o evaluaciones posteriores después del tratamiento). Esto puede servir como nivel de referencia de PSA. Por ejemplo, se puede realizar una evaluación del nivel de PSA a partir de una muestra obtenida del sujeto antes del tratamiento con el inhibidor de HhP, pero después del tratamiento con una o más modalidades diferentes, tales como quimioterapia, inmunoterapia y/o cirugía.

En los usos de la invención, el nivel de PSA del sujeto puede monitorizarse realizando múltiples evaluaciones después del tratamiento inicial a intervalos de tiempo uniformes (por ejemplo, diarios, semanales, mensuales o anuales) o a intervalos de tiempo no uniformes. La monitorización del nivel de PSA del sujeto puede continuar durante un período de tiempo predeterminado, durante un tiempo determinado en función del resultado terapéutico o indefinidamente. Preferiblemente, el nivel de PSA del sujeto se monitoriza desde un período de tiempo que comienza antes del tratamiento inicial con el inhibidor de HhP y continúa durante un período de tiempo posterior (por ejemplo, durante un período de al menos cinco años), o indefinidamente a lo largo de la vida del sujeto.

Típicamente, cada evaluación implicará analizar de una muestra biológica apropiada obtenida del sujeto. La muestra biológica apropiada puede depender del aspecto particular del PSA del sujeto a evaluar (por ejemplo, dependiendo del ensayo particular). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la muestra biológica será una o más muestras seleccionadas de entre sangre completa, suero, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y un tejido (por ejemplo, un tumor). Las muestras para las evaluaciones se toman en un punto de tiempo apropiado para obtener información sobre el PSA en el momento de interés. Por ejemplo, se puede tomar una muestra del sujeto de un tiempo anterior a la administración del inhibidor de HhP y se pueden tomar muestras adicionales del sujeto periódicamente después de la administración para determinar la naturaleza y el grado de los niveles de PSA observados.

El nivel de PSA se puede determinar midiendo el nivel de ácido nucleico (ADN o ARNm) o proteína de PSA usando técnicas conocidas. Por ejemplo, se pueden utilizar métodos de monitorización inmunológicos (es decir, un inmunoensayo) para determinar el nivel de PSA, tal como un ensayo competitivo o inmunométrico. El ensayo puede ser, por ejemplo, un radioinmunoensayo (RIA), un ensayo inmunorradiométrico (IRMA), un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), un ensayo de puntos, un ensayo de manchas de ranura, un ensayo de puntos inmunosorbente ligado a enzimas (ELISPOT), una transferencia Western, una transferencia Northern, una transferencia Southern, una micromatriz de péptidos o una micromatriz de ácidos nucleicos. El nivel de PSA se puede determinar usando resonancia de plasmón superficial, transferencia de energía por resonancia de fluorescencia, transferencia de energía por resonancia de bioluminiscencia, fluorescencia de apantallamiento de la fluorescencia, polarización de fluorescencia, espectrometría de masas (MS), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas (HPLC/MS), cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas/espectrometría de masas (HPLC/MS/MS), electroforesis capilar, electroforesis en gel con varilla o electroforesis en gel en placa. El nivel de PSA se puede determinar usando RT-PCR, PCR, ensayos de amplificación basados en secuencias de ácidos nucleicos (NASBA), amplificación mediada por transcripción (TMA) o matriz de detección computarizada.

La estandarización del ensayo puede incluir parámetros específicos para controlar la variabilidad general, tales como las condiciones del ensayo, la sensibilidad y la especificidad del ensayo, cualquier etapa de amplificaciónin vitroimplicada, los controles positivos y negativos, los valores de punto de corte para determinar los resultados positivos y negativos de los ensayos a partir de las muestras de los sujetos y cualquier método analítico estadístico que se utilice para los resultados de los ensayos puede ser determinado y seleccionado por un experto en la técnica.

Un nivel de referencia de PSA con el que se compara el nivel de PSA determinado de la muestra puede ser, por ejemplo, un nivel de una muestra obtenida del sujeto en un punto de tiempo anterior (antes o después de la administración del inhibidor de HhP), o el nivel de referencia de PSA puede ser un nivel calculado estadísticamente de una población de sujetos apropiada, que representa un nivel que es consistente con un resultado clínico positivo (deseado) (es decir, el inhibidor de HhP muestra cierto grado de eficacia para el sujeto) o que sea inconsistente con un resultado clínico positivo (es decir, el inhibidor de HhP no muestra eficacia para el sujeto). El nivel de referencia puede ser un valor único(porejemplo, un valor de punto de corte), un rango,etc.Por ejemplo, el nivel de referencia puede ser un rango de manera que, si el nivel de PSA del sujeto no alcanza el nivel de referencia o se encuentra dentro del rango, el nivel de PSA del sujeto se considera aceptable y no es necesario tomar ninguna medida. Por el contrario, si el nivel de PSA del sujeto alcanza o supera el nivel de referencia o está fuera del rango aceptable, esto puede indicar que se deben tomar algunas medidas, como suspender o interrumpir el tratamiento con el inhibidor de HhP, o reducir la cantidad de inhibidor de HhP administrada y, opcionalmente, administrar un tratamiento alternativo, es decir, distinto de un inhibidor de HhP.

Los usos de la invención pueden incluir además la etapa de monitorizar al sujeto, por ejemplo, para detectar un cambio (por ejemplo, un aumento o una disminución) en uno o más de: el tamaño del tumor; los niveles o la señalización de hedgehog; la activación del estroma; los niveles de uno o más marcadores del cáncer; la tasa de aparición de nuevas lesiones; la aparición de nuevos síntomas relacionados con la enfermedad; el tamaño de la masa de tejido blando, por ejemplo, una disminución o estabilización; la calidad de vida, por ejemplo, la cantidad de dolor asociado a la enfermedad; o cualquier otro parámetro relacionado con el resultado clínico. El sujeto puede monitorizarse en uno o más de los siguientes períodos: antes del inicio del tratamiento; durante el tratamiento; o después de que se hayan administrado uno o más elementos del tratamiento. La monitorización se puede usar para evaluar la necesidad de un tratamiento adicional con el mismo inhibidor de HhP, solo o en combinación con el mismo agente terapéutico, o de un tratamiento adicional con agentes adicionales. En general, una disminución en uno o más de los parámetros descritos anteriormente es indicativa de la mejora del estado del sujeto, aunque con los niveles de hemoglobina sérica, un aumento puede estar asociado con la mejora del estado del sujeto.

Los usos de la invención pueden incluir además la etapa de analizar un ácido nucleico o una proteína del sujeto, por ejemplo,analizar el genotipo del sujeto. En una realización, se analiza una proteína hedgehog o un ácido nucleico que codifica un ligando de hedgehog y/o un componente o componentes aguas arriba o aguas abajo de la señalización de hedgehog, por ejemplo, se analiza un receptor, activador o inhibidor de hedgehog. El ligando de hedgehog elevado se puede detectar en la sangre, la orina, las células tumorales circulantes, en una biopsia tumoral o en una biopsia de médula ósea. El ligando de hedgehog elevado también se puede detectar mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra un ligando de hedgehog seguida de imagenología. Además de la determinación del PSA según la invención, el análisis se puede usar, por ejemplo, para evaluar la idoneidad de, o para elegir entre tratamientos alternativos, por ejemplo, una dosificación particular, modo de administración, hora de administración, inclusión de una terapia adyuvante, por ejemplo, la administración en combinación con un segundo agente, o en general para determinar el fenotipo o genotipo de respuesta farmacológica probable del sujeto. El ácido nucleico o la proteína se pueden analizar en cualquier etapa del tratamiento, pero preferiblemente, antes de la administración del inhibidor de HhP y/o del agente terapéutico, para determinar así la o las dosis y el o los regímenes de tratamiento apropiados del inhibidor de HhP (por ejemplo, cantidad por tratamiento o frecuencia de tratamientos) para el tratamiento profiláctico o terapéutico del sujeto.

En ciertas realizaciones, los usos de la invención incluyen además la etapa de detectar un nivel elevado de ligando de hedgehog en el sujeto, antes o después de administrar un inhibidor de HhP al sujeto. El ligando de hedgehog elevado se puede detectar en la sangre, la orina, las células tumorales circulantes, en una biopsia tumoral o en una biopsia de médula ósea. El ligando de hedgehog elevado también se puede detectar mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra un ligando de hedgehog seguida de imagenología. La etapa de detectar un ligando de hedgehog elevado puede incluir las etapas de medir el ligando de hedgehog en el paciente antes de la administración de la otra terapia contra el cáncer, medir el ligando de hedgehog en el paciente después de la administración de la otra terapia contra el cáncer y determinar si la cantidad de ligando de hedgehog después de la administración de la otra quimioterapia es mayor que la cantidad de ligando de hedgehog antes de la administración de la otra quimioterapia. La otra terapia contra el cáncer puede ser, por ejemplo, un agente terapéutico o radioterapia.

Inhibidores de la señalización de la vía de hedgehog

Según las reivindicaciones, el inhibidor de HhP comprende una formulación SUBA de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo. La activación de la vía Hh comienza cuando el ligando Hh se une a e inhibe el receptor transmembrana Patched1 (Ptch1), lo que permite al transductor de señales Smoothened (Smo) activar los factores de transcripción Gli y amplificar la expresión del gen diana de Hh. Hasta ahora, todos los eventos nucleares atribuidos a la Hh se producen a través de los factores de transcripción Gli, actuando Gli1 predominantemente como activador, actuando Gli3 predominantemente como represor y poseyendo Gli2 funciones tanto represoras como activadoras.

Cualquier inhibidor de HhP puede usarse en la invención como monoterapia o en regímenes de combinación con uno o más de otros inhibidores de HhP y/o en combinación con uno o más de otros agentes o tratamientos terapéuticos o profilácticos, tales como agentes quimioterapéuticos, radiación, cirugía e inmunoterapia. Los inhibidores de HhP y los ensayos biológicos y los modelosin vivoque pueden emplearse para la identificación y caracterización de los inhibidores de varios miembros de HhP se describen en Peukert S. y Miller-Moslin K., Small-Molecule Inhibitors of the Hedgehog Signaling Pathway as Cancer Therapeutics", ChemMedChem, 2010, 5 (4):500-512, Sahebjam, et al., "The Utility of Hedgehog Signaling Pathway Inhibition for Cancer", The Oncologist, 2012, 17:1090-1099; Liu H. et al., "Clinical Implications of Hedgehog Signaling Pathway Inhibitors", Chin. J. Cancer, 2011,30(1 ):13-26; Atwood Scott X. et al., "Hedgehog Pathway Inhibition and the Race Against Tumor Evolution," J. Cell Biol., 199(2):193-197; y Publicación de Patente de EE. UU. No. 20090203713, Beachy P.A. et al., "Hedgehog Pathway Antagonists to Treat Disease,".

Los esfuerzos de descubrimiento de fármacos destinados a identificar los inhibidores de la vía de señalización de Hh han facilitado el desarrollo de una multitud de sistemas de ensayos biológicos para interrogar la actividad de la vía de Hh, incluyendo ensayos basados en células, ensayos tisulares y al menos un ensayoin vivo,y se han utilizado ensayos de unión para confirmar las proteínas específicas de la vía diana. Además, se han establecido modelos de enfermedades en animales para una variedad de tipos de cáncer, incluyendo meduloblastoma, carcinoma de células basales (BCC), cáncer de mama, linfoma y leucemia mieloide crónica (CML), así como cáncer de páncreas, próstata, colorrectal y de pulmón de células pequeñas (SCLC). Estos modelos se han utilizado para evaluar los efectos de varios inhibidores de HhP que son moléculas pequeñas sobre el crecimiento y la progresión del tumor.

Hasta ahora, el receptor Smoothened (Smo) ha mostrado ser la diana más "susceptible a fármacos" de la vía, como lo demuestra la variedad estructuralmente diversa de inhibidores de Smo que son moléculas pequeñas, tanto naturales como totalmente sintéticos, notificados. Se están realizando esfuerzos para identificar otros nodos susceptibles a fármacos en la vía, y se han obtenido resultados iniciales prometedores al tomar como diana la proteína Sonic hedgehog (Shh) y la diana aguas abajo, Gli1, con inhibidores que son moléculas pequeñas.

La forma más común de tomar HhP como diana la modulación de Smo. La Smo es una proteína receptora acoplada a la proteína G codificada por el genSmode la HhP. El Smo es la diana molecular del teratógeno ciclopamina. Se ha mostrado que los antagonistas y agonistas de Smo afectan a la regulación de la vía aguas abajo. Los agentes dirigidos a Smo más avanzados desde el punto de vista clínico son competitivos con la ciclopamina. También se ha mostrado que el itraconazol (Sporanox) se dirige a Smo a través de un mecanismo distinto al de la ciclopamina y el vismodegib. El itraconazol inhibe Smo en presencia de mutaciones que confieren resistencia al vismodegib y a otros antagonistas competitivos de la ciclopamina, tales como IPI-926 y LDE-225. Los anticuerpos de Ptch y Gli3 (5E1) también son una forma de regular la vía. Se ha utilizado un efector aguas abajo y un potente activador transcripcional, ARNsi Gli1, para inhibir el crecimiento celular y promover la apoptosis. También se ha mostrado que el trióxido de arsénico (Trisenox) inhibe la señalización de hedgehog al interferir con la función y la transcripción de Gli.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos "inhibidor de hedgehog", "inhibidor de la vía de hedgehog", "inhibidor de HhP" o, en la mayoría de los contextos, "inhibidor" se refieren a un agente capaz de bloquear o reducir las respuestas celulares a la vía de señalización de hedgehog, por ejemplo, en células con una vía de señalización activa de hedgehog, y más específicamente, inhibir las respuestas celulares, directa o indirectamente, a la familia de hedgehog de factores de crecimiento secretados. El inhibidor de hedgehog puede antagonizar la actividad de la vía de hedgehog a través de varias rutas, incluyendo, pero sin limitarse a, interfiriendo con el efecto inhibidor que el Ptch ejerce sobre Smo; activando Smo sin afectar Ptc; influyendo en la función de Smo uniéndose directamente a Smo; y/o activando la vía aguas abajo de Smo. Los ejemplos de inhibidores de hedgehog pueden incluir, pero no se limitan a, alcaloides esteroideos tales como la ciclopamina y la jervina. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP antagoniza la actividad de HhP al unirse a un componente (molécula efectora) de la vía (por ejemplo, un receptor Hedgehog como Ptch o Smo, o un mediador de señalización como Gli1, Gli2 o Gli3), lo que interfiere con el efecto inhibidor que un componente de la vía ejerce sobre otro componente de la vía, activando un componente de la vía sin afectar a otro componente, activando un componente de la vía aguas abajo de Smo, o reduciendo o eliminando la expresión de un componente de la vía. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP antagoniza la actividad de HhP al unirse a Smo, lo que interfiere con el efecto inhibidor que el Ptch ejerce sobre Smo, activando Smo sin afectar a Ptch, activando la vía aguas abajo de Smo o reduciendo o eliminando la expresión de Smo. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es competitivo con la ciclopamina. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es competitivo con la ciclopamina y el trastorno de proliferación es cáncer de pulmón, carcinoma de células basales, cáncer de próstata u otro cáncer. El inhibidor de HhP puede ser cualquier clase de agente o tratamiento capaz de bloquear o reducir las respuestas celulares a la HhP y puede ser, por ejemplo, un polipéptido (por ejemplo, proteína, péptido,inmunoglobulina (anticuerpo o fragmento de anticuerpo)), un ácido nucleico (por ejemplo, molécula antisentido, ribozima o ARN interferente, tal como ARNsi o ARNsh), o una molécula pequeña. El inhibidor de HhP puede ser activo tras la administración al sujeto, y/o activo tras el procesamiento metabólico u otros mecanismosin vivo(es decir, como uno o más metabolitos activos).

Aunque el término "inhibidor de HhP" y sus variantes gramaticales se usan en la presente memoria para referirse a agentes capaces de bloquear o reducir las respuestas celulares a la vía de señalización de hedgehog, por ejemplo, en células con una vía de señalización activa de hedgehog y, más específicamente, de inhibir las respuestas celulares, directa o indirectamente, a la familia hedgehog de factores de crecimiento secretados, la invención abarca el uso de inhibidores de HhP para tratar los trastornos de proliferación (por ejemplo, el cáncer), ya sea si el mecanismo de acción principal de ese agente en el tratamiento del trastorno de proliferación en cuestión es mediante la inhibición de HhP descrita anteriormente o mediante algún otro mecanismo de acción, tal como la inhibición de la angiogénesis. Por ejemplo, el itraconazol es un inhibidor de HhP e inhibe la angiogénesis. En el tratamiento de algunos cánceres según la invención, el inhibidor de HhP puede actuar mediante un mecanismo completamente independiente de sus propiedades de inhibición de HhP. Por lo tanto, la identificación de un agente como inhibidor de HhP no se limita al contexto en el que se usa, sino más bien a su capacidad para inhibir HhP.

Los inhibidores de hedgehog adecuados se describen y divulgan en la Patente de EE. UU. No. 7.230.004, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2008/0293754, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2008/0287420, Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2008/0293755 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2008/0019961.

Los ejemplos de otros inhibidores de hedgehog adecuados también incluyen los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2002/0006931, US 2007/0021493 y US 2007/0060546, y Publicaciones de Solicitud Internacional No. WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913, y WO 2008/131354.

Los ejemplos adicionales de inhibidores de HhP incluyen GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito,porejemplo, en Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 2009; 361 (12):1164-72; Robarge K. D. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L. et al., Science, 2009, 326: 572-574; Rudin, C. et al., New England J of Medicine, 2009, 361-366; BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito, por ejemplo, en Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:15s (supl; resumen 2501); y National Institute of Health Clinical Trial Identificador No. NCT006701891; LDE-225 descrito, por ejemplo, en Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1(3): 130-134; LEQ-506 descrito, por ejemplo, en National Institute of Health Clinical Trial Identificador No. NCTO1106508; PF-04449913 descrito, por ejemplo, en National Institute of Health Clinical Trial Identifiador No. NCT00953758; los antagonistas de la vía Hedgehog divulgados en Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2010/0286114; SMOi2-17 descrito, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descritos, por ejemplo, en Rominger C. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009; 329(3):995-1005; 1 -piperazinil-4-arilftalazinas o análogos de las mismas, descritos en Lucas B. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010; 20(12):3618-22.

Los inhibidores de HhP útiles en la presente invención pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y por lo tanto son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" a este respecto, se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden prepararin situen el vehículo de administración o en el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o tratando por separado el compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada durante la purificación posterior. Las sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, besilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19).

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico, y similares.

En otros casos, los inhibidores de HhP pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos, se refiere a las sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales también se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o en el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o tratando por separado el compuesto en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoniaco o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.

Si se administra con otro agente terapéutico, el inhibidor de HhP y el agente terapéutico pueden administrarse como composiciones separadas, por ejemplo, composiciones farmacéuticas, o administrarse por separado, pero por la misma vía (por ejemplo, ambos por vía oral o ambos por vía intravenosa), o administrarse en la misma composición, por ejemplo,una composición farmacéutica.

En una realización, el inhibidor de HhP se administra antes de la detección del trastorno de proliferación. En otra realización, el inhibidor de HhP se administra después de la detección del trastorno de proliferación. En una realización, el trastorno de proliferación es cáncer (cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro tipo de cáncer), y el inhibidor de HhP se administra antes de la detección del cáncer. En otra realización, el trastorno de proliferación es cáncer (cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro tipo de cáncer), y el inhibidor de HhP se administra después de la detección del cáncer.

Algunos inhibidores de HhP pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isómeras, es decir, estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis-trans, isómeros E/Z,etc.).Por lo tanto, los inhibidores de HhP pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero u otro isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros. Los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros geométricos se pueden aislar de mezclas (incluyendo mezclas racémicas) mediante cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas mediante síntesis asimétricas; véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron, 1977, 33:2725; Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972).

Los inhibidores de la vía Hedgehog se ejemplifican en la presente memoria con itraconazol, incluyendo sales, profármacos, isómeros y metabolitos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los isómeros del itraconazol incluyen cada uno de sus estereoisómeros (Castro-Puyana M. et al., "Separation and Quantitation of the Four Stereoismers of Itraconazole in Pharmaceutical Formulations by Electrokinetic Chromatography", Electrophoresis, 2006, 27(4):887-895; Kunze K. L. et al., "Stereochemical Aspects of Itraconazole Metabolism In Vitro and In Vivo», Drug Metab. Dispos., 2006, Epub 2006 13 de junio, 34(4):583-590, y como se corrige en "Correction to "Stereochemical Aspects of Itraconazole Metabolism In Vitro and In Vivo," Drug Metab. Dispos., 2012, 40(12):2381); Chong C.R. et al., "Inhibition of Angiogenesis by the Antifungal Drug Itraconazole," ACS Chemical Biology, 2007, 2(4):263-270; Kim J. et al., "Itraconazole, a Commonly Used Antifungal that Inhibits Hedgehog Pathway Activity and Cancer Growth," Cancer Cell, 2010, 17(4):388-399); Publicación de Patente No. WO/2008/124132, Liu J. et al., titulado "Chirally Pure Isomers of Itraconazole and Inhibitors of Lanosterol 14A-Demethylase For Use as Angiogenesis Inhibitors"). En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP comprende un estereoisómero de itraconazol seleccionado de (2R,4S,2'R), (2R,4S,2'S), (2S,4R,2S'R), o (2S,4R2'S). En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP comprende un análogo de itraconazol en el que la cadena lateral del sec-butilo se ha reemplazado con uno o más restos, en relación con el itraconazol. Por ejemplo, el análogo de itraconazol puede ser uno en el que la cadena lateral del sec-butilo nativo se reemplaza por alquilo C<1>-C<8>, alquenilo C<2>-C<8>, o alquinilo C<2>-C<8>, que son lineales, ramificados, o cíclicos, y no están sustituidos o están sustituidos una o más veces en cualquier posición con un alcoxi C<1>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, N<3>, OH, Cl, Br, I, F, ariloxi C<6>-C<10>, alquil C<1>-C<8>carboxi, aril carboxi, en donde cualquier sustituyente puede sustituirse adicionalmente con cualquiera de los anteriores.

En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es una composición que contiene un fármaco antifúngico azólico como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 20030225104 (Hayes et al., "Pharmaceutical Compositions for Poorly Soluble Drugs", expedida como Patente de EE. UU. No. 6.881.745). En algunas realizaciones, la composiciónin vivoproporciona una C<máx>media de al menos aproximadamente 100 ng/ml(porejemplo, de 150 a 250 ng/ml) después de la administración en ayunas. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es una composición incluyendo un fármaco antifúngico azólico, itraconazol, y al menos un polímero que tiene uno o más grupos funcionales ácidos. En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es una composición incluyendo un fármaco antifúngico azólico, itraconazol, y al menos un polímero que tiene uno o más grupos funcionales ácidos en donde la composiciónin vivoproporciona una C<máx>media de al menos 100 ng/ml (por ejemplo, de 150 a 250 ng/ml). En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP es una composición incluyendo aproximadamente 100 mg de un fármaco antifúngico azólico, itraconazol y, opcionalmente, al menos un polímero que tiene grupos funcionales ácidos.

El inhibidor de HhP es la formulación SUBACAP™ de itraconazol. La formulación SUBACAP™ es una dispersión sólida en donde el itraconazol está asociado con moléculas ácidas y la formulación permite una absorción excelente a un pH de 5,5-7. La liberación de itraconazol se produce en los intestinos; por lo tanto, la alimentación o el ayuno no afectan a la absorción, ni existen restricciones para los pacientes aclorhídricos o los pacientes que toman fármacos inhibidores de la bomba de protones para controlar los niveles altos de ácido.

El itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una formulación de SUBA® a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día. En algunas realizaciones, se administran 150 mg de un inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero, o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, en una formulación SUBA® dos o más veces al día. En algunas realizaciones, se administran 200 mg de un inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero, o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, en una formulación SUBA® dos o más veces al día.

Usos médicos

Un aspecto de la invención se refiere a un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP) para su uso en el tratamiento de un trastorno de proliferación en un sujeto, en donde la composición se administra (preferiblemente por vía oral) en una cantidad eficaz para lograr un nivel valle plasmático de al menos aproximadamente 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

En el tratamiento de un trastorno de proliferación (por ejemplo, cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro cáncer) se pueden administrar uno o más inhibidores de HhP (y las composiciones que los contienen) por cualquier vía eficaz para la administración a los tejidos deseados, por ejemplo, se administra por vía oral, parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa), por vía intramuscular, sublingual, bucal, rectal, intranasal, intrabronquial, intrapulmonar, intraperitoneal, tópica, transdérmica y subcutánea, por ejemplo. Los inhibidores de HhP se pueden formular para la vía de administración más eficaz. Por ejemplo, un inhibidor de HhP se puede administrar por vía oral o local (por ejemplo, mediante inyección directa) en un sitio deseado, tal como una lesión o tumor precanceroso (por ejemplo,una lesión de cáncer de próstata o un tumor de próstata u otro tumor canceroso). La cantidad administrada en una dosis única puede depender del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, de la forma de administración y del criterio del médico que la prescribe. Sin embargo, en general, la administración y la dosificación y la duración del tiempo durante el cual se administra una composición se aproximarán a las necesarias para lograr un resultado deseado.

El nivel de dosificación seleccionado del inhibidor de HhP dependerá de una variedad de factores incluyendo, por ejemplo, la actividad del compuesto particular empleado, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que se emplea, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente que se está tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

En general, una dosis diaria adecuada de un inhibidor de HhP será la cantidad del inhibidor que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas y subcutáneas del inhibidor de HhP para un sujeto, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán de aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1.000 mg por día, o de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg por día, o de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg por día, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.00 mg por día, o de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 600 mg por día, o de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 600 mg por día, o de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 600 mg por día, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg por día o de aproximadamente 200 mg a 600 mg por día. Las formulaciones farmacéuticas óptimas pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica, dependiendo de la vía de administración y la dosificación deseada.(Véase,por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.).

El sujeto que recibe el tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, equinos, vacas, cerdos, ovejas, aves de corral, perros, gatos, ratones y ratas. El sujeto puede ser de cualquier género, aunque algunos trastornos de proliferación son específicos del género (por ejemplo, cáncer de próstata,cáncer de ovario).

Los inhibidores de HhP se pueden administrar diariamente, cada dos días, tres veces por semana, dos veces por semana, semanalmente o quincenalmente. El programa de dosificación puede incluir unas "vacaciones de fármaco", es decir, el fármaco se puede administrar durante dos semanas, una semana de descanso o tres semanas con tratamiento, una semana de descanso, o cuatro semanas de tratamiento, una semana de descanso,etc.,o de forma continua, sin vacaciones de fármaco. Los inhibidores de HhP se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica, intramuscular, subcutánea, intranasal, sublingual o por cualquier otra vía.

Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples del inhibidor de HhP seleccionando los niveles y patrones de dosis por el médico tratante, opcionalmente basándose en el nivel de un biomarcador (por ejemplo, el nivel de PSA para el cáncer de próstata) determinado en una muestra obtenida del sujeto en relación con un nivel de biomarcador de referencia (por ejemplo,el nivel de PSA de referencia).

En algunas realizaciones, el inhibidor de HhP se administra con uno o más de otros tratamientos terapéuticos antes, durante o después del inhibidor de HhP. El inhibidor de HhP y el agente terapéutico que no es un inhibidor de HhP se pueden administrar dentro de la misma formulación o en diferentes formulaciones. Si se administran en diferentes formulaciones, el inhibidor de HhP y el agente terapéutico pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes.

Dependiendo del modo de administración previsto, los inhibidores y agentes terapéuticos utilizados en los usos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles o similares, preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuada para la administración única de una dosificación precisa. Cada dosis puede incluir una cantidad eficaz de un compuesto usado en los usos descritos en la presente memoria en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, puede incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes,etc.

Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando,etc.,un compuesto para su uso en los métodos descritos en la presente memoria y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para forman así una solución o suspensión. Para las composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato de sodio de trietanolamina, oleato de trietanolamina,etc.Los métodos actuales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.,).

Las formulaciones que comprenden inhibidores de HhP se pueden presentar en recipientes (envases) de dosis unitaria o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la condición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, antes de su uso. Los ejemplos de tipos de envases que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, envases multidosis (también denominados recerrables), tales como botellas, paquetes de aerosol y tubos, y paquetes de dosis unitarias (también denominados no recerrables), tales como ampollas, blísteres, jeringas precargadas, viales, sobres y forma/sellado por soplado (FFS, BFS) en varios formatos de envase. El itraconazol está en una formulación SUBA® (por ejemplo, la formulación SUBACAP™) presentada en un envase blíster. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos, comprimidos,etc.Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión.

Los pacientes que necesitan tratamiento usando los métodos y composiciones de la presente invención pueden identificarse usando técnicas estándar conocidas por los profesionales de la medicina o veterinaria, según sea apropiado. En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación que se va a tratar se caracteriza por una regulación al alza (elevación) del nivel de Hh y/o la señalización de HhP por encima del nivel constitutivo (o del nivel normal para el tipo de célula normal en cuestión). Como se ha indicado anteriormente, opcionalmente, los sujetos que necesitan tratamiento (o tratamiento adicional) de un trastorno de proliferación, como cáncer de próstata, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón u otro cáncer, pueden seleccionarse como individuos particularmente adecuados para el tratamiento con un inhibidor de HhP, basándose en los niveles o la señalización de Hh, que puede evaluarse directa o indirectamente midiendo un biomarcador (un biomarcador de HhP) que representa la propia señal de HhP o un modulador de la señal de HhP (inductor o inhibidor).

El cáncer es un ejemplo de un trastorno de proliferación que puede tratarse y monitorizarse usando los usos de la invención. Los términos "cáncer" y "malignidad" se usan en la presente memoria indistintamente para referirse o describir la afección fisiológica en los mamíferos que normalmente se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. Las composiciones de la invención se pueden utilizar para enfermedades en estadio temprano, medio o tardío y para enfermedades agudas o crónicas. El cáncer puede ser resistente a los fármacos o sensible a los fármacos. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de células escamosas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer peritoneal, cáncer de hígado, por ejemplo, carcinoma hepático, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, carcinoma de endometrio, cáncer de riñón y cáncer de tiroides. En algunas realizaciones, el cáncer es una malignidad hematológica (por ejemplo, mieloma múltiple o leucemia). En algunas realizaciones, el cáncer es una malignidad no hematológica.

Otros ejemplos no limitativos de cánceres son carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares; cáncer de huesos; cáncer de cerebro y del SNC; coriocarcinoma; cáncer de tejido conectivo; cáncer de esófago; cáncer de ojo; cáncer de cabeza y cuello; cáncer gástrico; neoplasma intraepitelial; cáncer de laringe; linfoma incluyendo linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; melanoma; mieloma; neuroblastoma; cáncer de la cavidad oral (por ejemplo, labios, lengua, boca y faringe); retinoblastoma; rabdomiosarcoma; cáncer de recto; cáncer del sistema respiratorio; sarcoma; cáncer de piel; cáncer de estómago; cáncer de testículo; cáncer uterino; cáncer del sistema urinario, así como otros carcinomas y sarcomas. Los ejemplos de tipos de cáncer que pueden tratarse potencialmente usando los métodos y composiciones de la presente invención también se enumeran en la Tabla 1.

Linfoma del sistema nervioso central, Osteosarcoma óseo/osteosarcoma Primario Meduloblastoma, niños

Astrocitoma cerebeloso, niños Melanoma

Astrocitoma cerebral/glioma maligno, Melanoma intraocular (ojo)

Niños Carcinoma de células de Merkel

Cáncer de cuello uterino Mesotelioma, maligno adultos

Cánceres infantiles Mesotelioma, niños

Leucemia linfocítica crónica Cáncer escamoso de cuello metastásico con ocultismo Leucemia mielógena crónica Primario

Trastornos mieloproliferativos crónicos Síndrome de neoplasia endocrina múltiple, Cáncer de colon niños

Cáncer colorrectal, niños Mieloma múltiple/neoplasma de células plasmáticas Linfoma de células T cutáneas, véase Micosis fungoide

Micosis fungoide y Sézary Síndromes mielodisplásicos

Síndrome mielodisplásico/enfermedades mieloproliferativas Cáncer de endometrio Leucemia mielógena, crónica

Ependimoma, niños Leucemia mieloide, aguda adultos

Cáncer esofágico Leucemia mieloide, aguda niños

Cáncer de esófago, niños Mieloma, múltiple

Familia de tumores de Ewing Trastornos mieloproliferativos, crónicos

Tumor extracraneal de células germinales,

niños Cáncer de cavidad nasal y seno paranasal Tumor extragonadal de células germinales Cáncer nasofaríngeo

Cáncer de vías biliares extrahepáticas Cáncer de nasofaringe, niños

Cáncer de ojo, melanoma intraocular Neuroblastoma

Cáncer de ojo, retinoblastoma Linfoma no de Hodgkin, adultos

Cáncer de vesícula biliar Linfoma no de Hodgkin, niños

Cáncer gástrico (de estómago) Linfoma no de Hodgkin durante el embarazo Cáncer gástrico (de estómago), niños Cáncer de pulmón de células no pequeñas Tumor carcinoide gastrointestinal Cáncer oral, niños

Tumor de células germinales, extracraneal, Cáncer de cavidad oral, labio y

Niños Cáncer orofaríngeo

Tumor de células germinales, extragonadal Osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno óseo Tumor de células germinales, ovario

Tumor trofoblástico gestacional Cáncer de ovario, niños

Glioma, adultos Cáncer epitelial de ovario

Glioma, tronco encefálico, niños Tumor de células germinales de ovario Glioma, cerebral, niños Tumor ovárico de bajo potencial maligno Astrocitoma Cáncer pancreático

Glioma, vía visual infantil e hipotalámica Cáncer de páncreas, niños

Cáncer de piel (melanoma) Cáncer pancreático, células de islotes Carcinoma de piel, células de Merkel Cáncer de cavidad nasal y seno paranasal Cáncer de pulmón de células pequeñas Cáncer de paratiroides

Cáncer de intestino delgado Cáncer de pene

Sarcoma de tejidos blandos, adultos Feocromocitoma

Sarcoma de tejidos blandos, niños Pineoblastoma y primitiva supratentorial Carcinoma de células escamosas, véase Tumores neuroectodérmicos cutáneos, niños Cáncer (no melanoma) Tumor hipofisario

Cáncer de cuello escamoso con ocultismo de Neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiple Primario, metastásico Blastoma pleuropulmonar

Cáncer de estómago (gástrico) Embarazo y cáncer de mama

Cáncer de estómago (gástrico), niños Embarazo y linfoma de Hodgkin

Primitivo supratentorial Embarazo y linfoma no de Hodgkin

Tumores neuroectodérmicos, niños Linfoma primario del sistema nervioso central Linfoma de células T cutáneas, véase Cáncer de próstata

Micosis fungoide y Sézary Cáncer rectal

Síndrome Cáncer de células renales (riñón)

Cáncer testicular Cáncer de células renales (riñón), niños Timoma, niños Pelvis renal y uréter, célula de transición Timoma y carcinoma tímico Cáncer

Cáncer de tiroides Retinoblastoma

Cáncer de tiroides, niños Rabdomiosarcoma, niños

Cáncer renal de células transicionales Cáncer de glándulas salivales

Pelvis y uréter Cáncer de glándulas salivales, niños

Tumor trofoblástico, gestacional Sarcoma, familia de tumores de Ewing

Sitio primario desconocido, carcinoma de, Sarcoma, de Kaposi

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación tratado y/o monitorizado usando los usos de la invención es el cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un precáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata no es metastásico. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es uno que presenta una expresión elevada de un miembro o ligando de HhP (es decir, un cáncer asociado a HhP). En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata no es resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación tratado y/o monitorizado usando los métodos de la invención es un cáncer de piel, tal como el melanoma, o no melanoma, tal como el carcinoma de células basales (BCC). Por lo tanto, en algunas realizaciones, el trastorno de proliferación tratado y/o monitorizado usando los métodos de la invención es el BCC, que es un cáncer de piel no melanocítico (es decir, un tumor epitelial) y es la forma más común de cáncer de piel. En algunas realizaciones, el BCC es un tipo seleccionado entre el BCC nodular, el BCC quístico, el BCC cicatricial, el BCC infiltrante, el BCC micronodular, el BCC superficial, el BCC pigmentado, la úlcera de Jacobi, el fibroepitelioma de Pinkus, el carcinoma de células basales polioide, el BCC en forma de poro o el BCC aberrante. En algunas realizaciones, el BCC es un BCC esporádico. En algunas realizaciones, el BCC es un BCC hereditario. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor de BCC igual o superior a 4 mm.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación es cáncer de pulmón (estadio I, estadio II, estadio IIIa, estadio IIIb o estadio IV). En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), tal como el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células no escamosas, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón de células no escamosas. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es un mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma pleural maligno). En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es un NSCLC metastásico en estadio tardío.

Opcionalmente, se realizan uno o más ensayos antes y/o después del tratamiento del cáncer de pulmón, tales como gammagrafía ósea, radiografía de tórax, hemograma completo (CDC), escaneo CT, ensayos de función hepática, imagenología por resonancia magnética (MRI), tomografía por emisión de positrones (PET), ensayo de esputo y toracentesis. Opcionalmente, se puede obtener una biopsia antes y/o después del tratamiento del cáncer de pulmón (por ejemplo, broncoscopia con biopsia, biopsia con aguja dirigida por CT, ecografía esofágica endoscópica con biopsia, mediastinoscopia con biopsia, biopsia pulmonar abierta, biopsia pleural y toracoscopia asistida por vídeo).

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación que se va a tratar es el cáncer de próstata,por ejemplo,el cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico u otro cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata se trata administrando el inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata se trata administrando 200 mg de un inhibidor de HhP, tal como el itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, dos o más veces al día. Preferiblemente, el inhibidor de HhP, el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral en una formulación de SUBA®.

En algunas realizaciones, el sujeto que está siendo tratado por cáncer de próstata se ha sometido a una terapia de privación de andrógenos, se somete a una terapia de privación de andrógenos simultáneamente con el tratamiento con inhibidores de HhP, o ambos. El objetivo de la terapia de privación de andrógenos es reducir los niveles de andrógenos en el cuerpo o evitar que lleguen a las células del cáncer de próstata. Los ejemplos de tratamientos/agentes para la terapia de privación de andrógenos que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, la orquiectomía (castración quirúrgica), los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (por ejemplo, leuprolida, goserelina, triptorelina o histrelina), los antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) (por ejemplo, degarelix y abaterona)), antiandrógenos (flutamida, bicalutamida, nilutamida y enzalutamida) y otros fármacos supresores de andrógenos (por ejemplo, ketoconazol).

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación que se va a tratar es el carcinoma de células basales (BCC). En algunas realizaciones, el BCC se trata administrando un inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día. En algunas realizaciones, el BCC se trata administrando 150 mg de un inhibidor de HhP, tal como el itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, dos o más veces al día. Preferiblemente, el inhibidor de HhP, el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral en una formulación de SUBA®. En algunas realizaciones, el sujeto que está siendo tratado para el BCC tiene un tumor igual o superior a 4 mm.

En algunas realizaciones, el trastorno de proliferación que se va a tratar es el cáncer de pulmón, por ejemplo, un cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso metastásico en estadio tardío u otro cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón se trata administrando un inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón se trata administrando 200 mg de un inhibidor de HhP, itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, dos o más veces al día. Preferiblemente, el inhibidor de HhP, el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral en una formulación de SUBA®.Opcionalmente, el uso proporciona además la composición para la administración con un agente antifolato, tal como pemetrexed, con o sin un agente a base de platino, tal como cisplatino, como se describe en tratamientos de combinación. Por ejemplo, sin limitación, se pueden administrar por vía intravenosa 300 mg/m2 - 700 mg/m2 del agente antifolato y 25 mg/m2 - 125 mg/m2 del agente a base de platino. En algunas realizaciones, se administran 500 mg/m2 de pemetrexed y 75 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa.

Se ha demostrado que los inhibidores de HhP (por ejemplo, itraconazol) son capaces de retrasar o inhibir el crecimiento de las células tumorales. Los inhibidores de HhP se pueden administrar localmente en el sitio de un tumor (por ejemplo, mediante inyección directa) o remotamente desde el sitio (por ejemplo, de forma sistémica). Como se usa en la presente memoria, el término "tumor" se refiere a todo crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y a todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Por ejemplo, un cáncer particular puede caracterizarse por un tumor de masa sólida o un tumor no sólido. La masa tumoral sólida, si está presente, puede ser una masa tumoral primaria. Una masa tumoral primaria se refiere a un crecimiento de células cancerosas en un tejido que resulta de la transformación de una célula normal de ese tejido. En la mayoría de los casos, la masa tumoral primaria se identifica por la presencia de un quiste, que se puede encontrar mediante métodos visuales o de palpación, o por una irregularidad en la forma, la textura o el peso del tejido. Sin embargo, algunos tumores primarios no son palpables y solo se pueden detectar mediante técnicas de imagenología médica, como radiografías (por ejemplo, mamografías) o imagenología por resonancia magnética (MRI), o mediante la aspiración con aguja. El uso de estas últimas técnicas es más común en la detección temprana. El análisis molecular y fenotípico de las células cancerosas dentro de un tejido generalmente se puede usar para confirmar si el cáncer es endógeno al tejido o si la lesión se debe a una metástasis desde otro sitio.

Tratamientos en combinación

Según las composiciones para su uso en la presente invención, un inhibidor de HhP puede administrarse a un sujeto por sí mismo, o coadministrarse con uno o más de otros agentes, tales como un inhibidor de HhP, o un agente o agentes diferentes. En algunas realizaciones, el agente adicional es uno o más agentes anticancerosos. Los agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a, los agentes quimioterapéuticos enumerados en la Tabla 2.

La coadministración se puede llevar a cabo simultáneamente (en la misma formulación o en formulaciones separadas) o consecutivamente con el agente adicional administrado antes y/o después de uno o más inhibidores de HhP. Además, los inhibidores de HhP se pueden administrar a un sujeto como terapia adyuvante. Por ejemplo, se pueden administrar uno o más inhibidores de HhP a un paciente junto con uno o más agentes quimioterapéuticos.

Por lo tanto, el o los inhibidores de HhP, ya se administren por separado o como una composición farmacéutica, pueden incluir varios de otros componentes como aditivos. Los ejemplos de componentes o adyuvantes aceptables que pueden emplearse en circunstancias relevantes incluyen antioxidantes, agentes secuestradores de radicales libres, péptidos, factores de crecimiento, antibióticos, agentes bacteriostáticos, inmunosupresores, anticoagulantes, agentes tamponantes, agentes antiinflamatorios, antiangiogénicos, antipiréticos, aglutinantes de liberación prolongada, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Dichos componentes pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional, actuar para afectar la acción terapéutica del inhibidor de HhP o actuar para prevenir cualquier efecto secundario potencial que pueda presentarse como resultado de la administración de estos agentes. El inhibidor de HhP también se puede conjugar con un agente terapéutico.

En algunas realizaciones, se administran dos o más inhibidores de HhP al sujeto simultáneamente en la misma formulación o en diferentes formulaciones, o secuencialmente. Los inhibidores de HhP pueden actuar sobre el mismo miembro de la HhP, ya sea de maneras similares o distintas, o sobre diferentes miembros de la vía. Por ejemplo, puede ser deseable administrar inhibidores de HhP que inhiban la vía de HhP en diferentes puntos de la vía o mediante diferentes mecanismos. Por ejemplo, aunque tanto el itraconazol como el vismodegib actúan sobre Smo, difieren en la forma en que se unen y actúan sobre el receptor, inhibiendo la HhP mediante diferentes mecanismos de acción. El vismodegib actúa como un antagonista del receptor Smo que compite con la ciclopamina, lo que hace que los factores de transcripción Gli1 y Gli2 permanezcan inactivos, lo que inhibe la expresión de los genes que median los tumores dentro de la HhP. Por el contrario, el itraconazol inhibe la activación de la HhP al dirigirse al Smo en un sitio distinto del de los imitadores de la ciclopamina actualmente en desarrollo. La proteína Smo generalmente se puede activar mediante su translocación al cilio primario y/o cambiando su configuración. El vismodegib actúa sobre Smo de forma eficaz al garantizar que la proteína no cambie su configuración, mientras que el itraconazol actúa impidiendo su translocación. Estas distinciones están respaldadas por la capacidad de estos dos fármacos para crear sinergias. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se administran uno o más inhibidores de HhP adicionales y el inhibidor de HhP adicional difiere del primer inhibidor de HhP en su mecanismo de acción mediante el cual inhibe la HhP (por ejemplo, itraconazol) o una sal, profármaco, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable de itraconazol y vismodegib, o una sal, profármaco, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del vismodegib).

Los agentes adicionales que pueden coadministrarse a células dianain vitrooin vivo,tal como en un sujeto, en la misma formulación o en una formulación separada, incluyen aquellos que modifican una respuesta biológica dada, tales como los inmunomoduladores. Los agentes adicionales pueden ser, por ejemplo, moléculas pequeñas, polipéptidos (proteínas, péptidos o anticuerpos o fragmentos de anticuerpos) o ácidos nucleicos (que codifican polipéptidos o ácidos nucleicos inhibidores tales como oligonucleótidos antisentido o ARN interferente). Por ejemplo, se pueden administrar proteínas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF), el interferón (tal como el interferón alfa y el interferón beta), el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el activador del plasminógeno tisular. Se pueden administrar modificadores de la respuesta biológica, tales como linfocinas, interleucinas (tales como interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2) e interleucina-6 (IL-6)), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otros factores de crecimiento. En una realización, las composiciones para su uso según la invención incorporan uno o más agentes anticancerosos, tales como agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, agentes antiseñalización y agentes antiangiogénicos.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "agente anticanceroso" se refiere a una sustancia o tratamiento (por ejemplo, radioterapia) que inhibe la función de las células cancerosas, inhibe su formación y/o provoca su destrucciónin vitrooin vivo.Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los agentes citotóxicos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, TAXOL), los agentes quimioterapéuticos y los agentes antiseñalización (por ejemplo, el inhibidor de la PI3K, LY). En una realización, el agente anticanceroso administrado antes, durante o después de la administración del inhibidor de HhP es un inhibidor de HhP diferente. Los agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a, los agentes quimioterapéuticos enumerados en la Tabla 2.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "agente citotóxico" se refiere a una sustancia que inhibe o previene la función de las células y/o provoca la destrucción de las célulasin vitro y/o invivo. El término pretende incluir isótopos radiactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radiactivos de Lu), agentes quimioterapéuticos, toxinas tales como toxinas que son moléculas pequeñas o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, y anticuerpos, incluyendo fragmentos y/o variantes de los mismos.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, tal como, por ejemplo, taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL, BRISTOL-MYERS SQUIBB Oncology, Princeton, N.J.) y doxetaxel (TAXOT<e r>E, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia), clorambucilo, vincristina, vinblastina, antiestrógenos incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON, GTx, Memphis, TN), y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina, etc. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden usarse junto con los inhibidores de HhP se enumeran en la Tabla 2. En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico es una o más antraciclinas. Las antraciclinas son una familia de fármacos de quimioterapia que también son antibióticos. Las antraciclinas actúan para prevenir la división celular al alterar la estructura del ADN y terminar su función al: (1) intercalarse en los pares de bases de los surcos menores del ADN; y (2) provocar daños por radicales libres en la ribosa del ADN. Las antraciclinas se utilizan con frecuencia en la terapia de la leucemia. Los ejemplos de antraciclinas incluyen daunorrubicina (CERUBIDINA), doxorrubicina (ADRiAm ICINA, RUBEX), epirrubicina (ELLENCE, FARMORUBICINA) e idarrubicina (IDAMICINA).

Tabla 2. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos

En algunas realizaciones, se administra al sujeto un agente antifolato (por ejemplo, un agente antifolato a base de pirimidina), tal como pemetrexed, antes, durante o después de la administración del inhibidor de HhP. El pemetrexed es un antifolato sintético a base de pirimidina. El pemetrexed también se conoce como LY231514 y ácido (2S)-2-{[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihidropirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il)etil]benzoil]amino}pentanodioico, y está comercializado con el nombre comercial sal disódica del ácido N- [4-2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)etil]benzoil]-1 -glutámico (número CAS: 150399-23-8). El pemetrexed se une a e inhibe la enzima timidilato sintasa (TS), que cataliza la metilación del 2'-desoxiduridin-5'-monofosfato (dUMP) a 2'-desoxitimidin-5'-monofosfato (dTMP), un precursor esencial en la síntesis del ADN.

En algunas realizaciones, un agente a base de platino (complejo de coordinación de platino) se administra al sujeto antes, durante o después de la administración del inhibidor de HhP. Como clase, se cree que los agentes a base de platino actúan provocando la reticulación del ADN como monoaducto, entrecruzamientos entre cadenas, entrecruzamientos intracatenarios o entrecruzamientos entre proteínas y ADN, lo que resulta en una reparación inhibida del ADN. En algunas realizaciones, el agente a base de platino es carboplatino, cisplatino u oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino y triplatino.

La adición de un inhibidor de HhP a un régimen de tratamiento del cáncer de pulmón incluyendo un antifolato como el pemetrexed puede aumentar significativamente el tiempo de supervivencia del sujeto (véase Rudin et al., "Phase 2 Study of Pemetrexed and Itraconazole as Second-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer," J. Thorac. Oncol., 2013, 8(5):619-623). En algunas realizaciones de los métodos de la invención, el trastorno de proliferación a tratar es el NSCLC no escamoso y al sujeto se le administra por vía oral una formulación SUBA® de itraconazol (por ejemplo, de 200 mg a 600 mg por día de una formulación SUBA®), o una sal, profármaco, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, dos o más veces al día. Opcionalmente, al sujeto también se le administra un agente antifolato, tal como pemetrexed, con o sin un agente a base de platino, tal como cisplatino, por cualquier vía apropiada. Por ejemplo, sin limitación, se pueden administrar por vía intravenosa 300 mg/m2 - 700 mg/m2 del agente antifolato y 25 mg/m2 - 125 mg/m2 del agente a base de platino. En algunas realizaciones, se administran 500 mg/m2 de pemetrexed y 75 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa.

La práctica de la presente invención puede emplear, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de biología molecular, microbiología, tecnología de ADN recombinante, electrofisiología y farmacología que están dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía (véase, por ejemplo, Sambrook, Fritsch y Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Segunda Edición (1989); DNA Cloning, Vol. I y II (D. N. Glover Ed. 1985); Perbal, B., A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); la serie, Methods In Enzymology (S. Colowick y N. Kaplan Eds., Academic Press, Inc.); Transcription and Translation (Hames et al. Eds. 1984); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller et al. Eds. (1987) Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.); Scopes, Protein Purification: Principles and Practice (2a ed., Springer-Verlag); y PCR: A Practical Approach (McPherson et al. Eds. (1991) IRL Press)),.

Los controles experimentales se consideran fundamentales en los experimentos diseñados según el método científico. Es habitual en la técnica utilizar controles experimentales en experimentos científicos para evitar que otros factores distintos de los que se están estudiando afecten al resultado.

Definiciones

Para que la presente descripción pueda entenderse más fácilmente, primero se definen ciertos términos. Se exponen definiciones adicionales a lo largo de la descripción detallada.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "nivel valle plasmático" se refiere a la concentración de un agente (por ejemplo, un inhibidor de HhP) en el plasma inmediatamente antes de la siguiente dosis, o a la concentración mínima del agente entre dos dosis.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos trastorno de proliferación", "trastorno de proliferación celular", "trastorno proliferativo", "trastorno proliferativo celular", "afección caracterizada por una proliferación celular indeseable" y sus variaciones gramaticales se refieren a cualquier afección fisiológica patológica o no patológica caracterizada por la proliferación aberrante o indeseable de al menos una célula, incluyendo, pero sin limitarse a, afecciones caracterizadas por una proliferación celular indeseable, no deseada o aberrante, afecciones caracterizadas por una supervivencia celular indeseable o no deseada o aberrante, y afecciones caracterizadas por una apoptosis deficiente o aberrante. Se entiende que el término "proliferación celular" y sus variaciones gramaticales abarcan tanto un aumento en el número de células como resultado de la división celular, como un aumento en la masa total de células como resultado del crecimiento celular, por ejemplo, por el crecimiento de células hijas después de la mitosis. Un ejemplo de un trastorno de proliferación es el cáncer, por ejemplo, la proliferación y supervivencia indeseables, no deseadas o aberrantes de las células cancerosas, tales como las células asociadas con cáncer de próstata, linfoma, mieloma, sarcoma, leucemia u otros trastornos neoplásicos divulgados en otra parte de la presente memoria y conocidos por un experto en la técnica. Los trastornos de proliferación incluyen afecciones precancerosas o premalignas (por ejemplo, lesiones morfológicamente identificables que preceden a los cánceres invasivos), neoplasia intraepitelial (por ejemplo, IEN prostática e IEN cervical), hiperplasia adenomatosa atípica, pólipos colorrectales, síndrome del nevo de células basales, queratosis actínica, esófago de Barrett, gastritis atrófica y displasia cervical. Los ejemplos de trastornos de proliferación no cancerosos incluyen la proliferación de células del músculo liso, la esclerosis sistémica, la cirrosis hepática, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la miocardiopatía idiopática, el lupus eritematoso, la retinopatía (por ejemplo, la retinopatía diabética u otras retinopatías), la hiperplasia cardíaca, los trastornos asociados al sistema reproductivo, como la hiperplasia prostática benigna y los quistes ováricos, la fibrosis pulmonar, la endometriosis, la fibromatosis, los harmatomas, la linfangiomatosis, sarcoidosis y tumores desmoides. Los trastornos de proliferación no cancerosos también incluyen la hiperproliferación de células en la piel, como la psoriasis y sus diversas formas clínicas, el síndrome de Reiter, la pitiriasis rubra pilaris, las variantes hiperproliferativas de los trastornos de la queratinización (por ejemplo, la queratosis actínica, la queratosis senil), la esclerodermia, la queratosis seborreica, los nevos intraepidérmicos, las verrugas comunes, los tumores epiteliales benignos y similares.

Los términos "cáncer" y "malignidad" se usan en la presente memoria indistintamente para referirse o describir la afección fisiológica en los mamíferos que normalmente se caracteriza por un crecimiento celular no regulado. El término abarca la displasia, el carcinomain situ(CIS) y el carcinoma. El cáncer puede ser metastásico o no metastásico.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "cáncer de próstata" se refiere al cáncer o precáncer de la próstata, incluidos el adenocarcinoma y el carcinoma de células pequeñas. El término abarca la neoplasia intraepitelial prostática (PIN) y el carcinomain situde la próstata. Típicamente, el cáncer de próstata será uno que muestre una expresión elevada de un miembro o ligando de la vía Hedgehog (es decir, un cáncer asociado a la vía Hedgehog). El cáncer de próstata puede ser metastásico o no metastásico. El cáncer de próstata puede ser resistente a la castración o no resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "Gli" se refiere a una cualquiera de las proteínas Gli1, Gli2 o Gli3, o a una combinación de dos o más de las anteriores. "gli" se refiere al ácido nucleico que codifica las proteínas Gli, y gli1, gli2 y gli3 son los genes que codifican las proteínas Gli1, Gli2 y Gli3.

Tal como se usan en la presente memoria, los artículos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. Por ejemplo, "un inhibidor de HhP" abarca uno o más inhibidores de HhP, "una muestra" abarca una o más muestras,etc.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "o" se usa en la presente memoria para significar, y se usa indistintamente con el término "y/o" a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" generalmente significarán un grado de error aceptable para la cantidad medida, dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Los grados de error ejemplares están dentro del 20 por ciento (%), normalmente, dentro del 10 % y, más normalmente, dentro del 5 % de un valor o rango de valores dado.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" se usan indistintamente y pretenden incluir machos de las especies animales humanas y no humanas. Por ejemplo, el sujeto puede ser un ser humano o modelo animal.

Tal como se usan en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un sujeto tiene cáncer (como terapia) o antes de que el sujeto tenga cáncer (como profilaxis), lo que reduce la gravedad del cáncer, retrasa o ralentiza la progresión del cáncer o previene el cáncer. Por lo tanto, el tratamiento con inhibidores de HhP puede prevenir o gestionar el cáncer.

Tal como se usan en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" contemplan una acción que se produce antes de que un sujeto comience a sufrir el recrecimiento del cáncer y/o que inhibe o reduce la gravedad del cáncer, o retrasa su aparición.

Tal como se usan en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "gestionar", "que gestiona" y "gestión" abarcan prevenir la recurrencia del cáncer en un sujeto que ya ha padecido el cáncer y/o prolongar el tiempo durante el que un sujeto que ha padecido el cáncer permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, el desarrollo y/o la duración del cáncer, o cambiar la forma en que un paciente responde al cáncer.

Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto (por ejemplo, un inhibidor de HhP) es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión del trastorno de proliferación (por ejemplo, cáncer), o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con el trastorno de proliferación. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión del trastorno de proliferación. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o las causas del trastorno de proliferación o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Tal como se usa en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto (por ejemplo, un inhibidor de HhP) es una cantidad suficiente para prevenir el recrecimiento del trastorno de proliferación (por ejemplo, cáncer) o uno o más síntomas asociados con el trastorno de proliferación, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad del compuesto, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del trastorno de proliferación. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Tal como se usa en el presente documento, el término "eficacia" en el contexto de la terapia inhibidora de la hHP se refiere a la capacidad de la terapia (como monoterapia o en combinación con otro inhibidor de HhP u otro agente que no sea un inhibidor de HhP) para aliviar uno o más síntomas del trastorno de proliferación (por ejemplo, el cáncer), disminuir la extensión de la enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorar o paliar el estado de la enfermedad, remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, regresión tumoral, inhibir el crecimiento tumoral, inhibir la metástasis tumoral, reducir el número de células cancerosas, inhibir la infiltración de células cancerosas en los órganos periféricos, aumentar la supervivencia sin progresión, mejorar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP), mejorar la tasa de respuesta (RR), prolongar la supervivencia global (OS), prolongar el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNTT) o prolongar el tiempo desde la primera progresión hasta el siguiente tratamiento, o una combinación de dos más de los anteriores.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos "agente anticanceroso", "agente anticanceroso convencional" o "fármaco terapéutico contra el cáncer" se refieren a cualquier agente terapéutico (por ejemplo, compuestos quimioterapéuticos y/o compuestos terapéuticos moleculares), terapias de radiación o intervenciones quirúrgicas, utilizados en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, en mamíferos). Los inhibidores de HhP se pueden administrar con un agente terapéutico, tal como un agente anticanceroso.

Tal como se usan en la presente memoria, los términos "fármaco" y "agente quimioterapéutico" se refieren a moléculas farmacológicamente activas que se usan para diagnosticar, tratar o prevenir enfermedades o afecciones patológicas en un sistema fisiológico (por ejemplo, un sujeto o células, tejidos y órganosin vivo, in vitrooex vivo).Los fármacos actúan alterando la fisiología de un organismo vivo, tejido, célula o sistemain vitroal que se ha administrado el fármaco. Se pretende que los términos "fármaco" y "agente quimioterapéutico" abarquen compuestos antihiperproliferativos y antineoplásicos, así como otros compuestos biológicamente terapéuticos.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un inhibidor de HhP que tiene una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente asociado con el compuesto. El disolvente puede ser agua (es decir, un hidrato) y cada molécula de inhibidor puede estar asociada con una o más moléculas de agua (por ejemplo, monohidrato, dihidrato, trihidrato,etc.).El disolvente también puede ser un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol,etc.),un glicol (por ejemplo, propilenglicol), un éter (por ejemplo, éter dietílico), un éster (por ejemplo, acetato de etilo) o cualquier otro disolvente adecuado. El inhibidor de hedgehog también puede existir como un solvato mixto (es decir,asociado con dos o más disolventes diferentes).

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un inhibidor de la vía Hedgehog (HhP), en donde el inhibidor de HhP comprende la formulación SUBACAP® de itraconazol, o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de proliferación en un sujeto, siendo la formulación SUBACAP® una composición que es una dispersión sólida en donde el itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo está asociado con moléculas ácidas, y en donde la composición es para administración oral en una cantidad eficaz para lograr un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición es para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg de itraconazol o una sal, estereoisómero o metabolito activo farmacéuticamente aceptable del mismo, por día.

3. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición es para administración en una cantidad eficaz para alcanzar un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP después de 4 semanas de iniciar el tratamiento con el inhibidor de HhP.

4. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición es para administración en una cantidad eficaz para alcanzar un nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento, y para mantener el nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP durante la duración del tratamiento.

5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición es para administración en una dosis posterior aumentada del inhibidor de HhP si no se mantiene el nivel valle plasmático de al menos 1.000 ng/ml del inhibidor de HhP.

6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición es para administración en una dosis posterior reducida del inhibidor de HhP si el nivel valle plasmático a las 4 semanas es de al menos 1.000 ng/ml y el paciente experimenta uno o más efectos secundarios.

7. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de HhP es para administración al menos una vez al día, preferiblemente en donde el inhibidor de HhP es para administración al menos dos veces al día.

8. La composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el trastorno de proliferación es cáncer, preferiblemente en donde el cáncer es cáncer de pulmón, carcinoma de células basales (BCC) o cáncer de próstata.

9. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, y en donde la terapia con inhibidores de HhP se mantiene si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia.

10. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, y en donde la terapia con inhibidores de HhP se cesa si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de falta de eficacia.

11. La composición para su uso según la reivindicación 10, en donde la composición se proporciona para su administración con un tratamiento adicional para el cáncer de próstata que no sea un inhibidor de HhP, preferiblemente en donde dicho tratamiento comprende uno o más de entre radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia, inmunoterapia, cirugía, criocirugía, ultrasonido enfocado de alta intensidad y radioterapia con haz de protones.

12. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, y el inhibidor de HhP es para administración en una dosis y/o frecuencia aumentada si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de falta de eficacia.

13. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, y el inhibidor de HhP es para administración en una dosis y/o frecuencia disminuida si, tras la medición de los niveles de PSA en una muestra obtenida del sujeto tras la administración de la terapia con inhibidores de HhP, el nivel medido de PSA es indicativo de eficacia, pero el sujeto está experimentando uno o más efectos adversos.

14. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de próstata, y en donde la formulación SUBACAP® es para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día.

15. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es un carcinoma de células basales, y en donde la formulación SUBACAP® es para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día.

16. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde el trastorno de proliferación es cáncer de pulmón, y en donde la formulación SUBACAP® es para administración oral a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg por día, y en donde la composición es para administración al sujeto con un antifolato y un agente quimioterapéutico a base de platino.

17. La composición para su uso según la reivindicación 1, en donde la composición es para administración a una dosis en el rango de 200 mg a 600 mg de inhibidor de HhP por día.