ES2967597T3 - Composiciones que comprenden celulosa oxidada - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona composiciones compuestas de celulosa oxidada (OC) y glicerol, siendo la relación de glicerol a OC al menos aproximadamente 0,5:1 p/p de glicerol: OC y/o siendo la viscosidad de la composición al menos un 10 % mayor. que el del glicerol y menor que aproximadamente 2,6X109 cP, siendo el contenido total de agua menor que aproximadamente 8% p/p. Además se proporciona un polvo de prevención de adherencias compuesto de OC que tiene un contenido de carboxilo igual a menos del 18% caracterizado por una alta potencia de prevención de adherencias. En el presente documento se proporcionan además los usos de las composiciones como hemostáticos o como material de prevención de adherencias, y los métodos para su preparación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden celulosa oxidada
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona, entre otras cosas, con composiciones de celulosa oxidada, p. ej., composiciones de celulosa oxidada que comprenden glicerol, que están en forma de pasta.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En diversas situaciones durante la cirugía, los agentes terapéuticos se esparcen dentro del cuerpo humano para prevenir la hemorragia o las adhesiones después de la cirugía. Los agentes existentes tienen desventajas, por ejemplo, las láminas son difíciles de colocar en cirugías mínimamente invasivas.
La selección de métodos o productos adecuados para el control de la hemorragia y/o lesiones depende de muchos factores, que incluyen, pero no se limitan a, gravedad de la hemorragia, ubicación anatómica de la fuente y la proximidad de estructuras críticas adyacentes, ya sea que la hemorragia provenga de una fuente distinta o desde un área de superficie más amplia, visibilidad e identificación precisa de la fuente y acceso a la fuente.
En un esfuerzo por abordar los problemas descritos anteriormente, se han desarrollado materiales para la prevención de adhesión y el control de hemorragias excesivas. Los hemostatos absorbibles tópicos (TAH, por sus siglas en inglés) son muy usados en aplicaciones quirúrgicas. Los TAH abarcan productos basados en celulosa oxidada (OC, por sus siglas en inglés), gelatina, colágeno, quitina, quitosano, etc. Para mejorar el rendimiento hemostático, pueden combinarse supercóntigos basados en los materiales anteriores con factores de coagulación derivados biológicamente, tales como trombina y fibrinógeno. Para prevenir la formación de adhesiones, varios productos están disponibles comercialmente. Algunas de las barreras contra adhesiones se basan en celulosa oxidada (OC), azúcares modificados y almidón modificado.
Debido a su biodegradabilidad y a sus propiedades bactericidas y hemostáticas, los materiales a base de celulosa oxidada (OC), tales como la celulosa oxidada regenerada (ORC, por sus siglas en inglés), se han usado desde hace mucho tiempo como hemostáticos tópicos. Los materiales a base de OC y ORC también se usan como una barrera contra adhesiones. Los productos basados en ORC se usan en una variedad de procedimientos quirúrgicos que incluyen: procedimientos de neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y de tejido cutáneo y subcutáneo. Se conocen varios métodos para construir diversos tipos de hemostáticos basados en materiales de celulosa oxidada, en forma de polvo, tela tejida, tela no tejida, tejido de punto y otras formas. Los hemostáticos usados actualmente incluyen polvo o telas que comprenden ORC.
Sin embargo, dado que la prevención de adhesiones y el control de hemorragias son esenciales y fundamentales en los procedimientos quirúrgicos para minimizar la pérdida de sangre, reducir las complicaciones posquirúrgicas y acortar la duración de la cirugía en el quirófano, existe la necesidad de formas y materiales mejorados que faciliten la aplicación, especialmente en áreas de difícil acceso.
El documento WO2013/177242A1 describe material hemostático que contiene polvo ORC compactado que comprende partículas que tienen una relación de aspecto media de aproximadamente 1 a aproximadamente 18.
El documento EP1559438A1 describe composiciones hemostáticas esterilizadas y no esterilizadas que contienen un líquido biocompatible con partículas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es sustancialmente insoluble en el líquido, hasta aproximadamente 20 por ciento en peso de glicerol y aproximadamente 1 por ciento en peso de cloruro de benzalconio, cada uno basado en el peso del líquido, todos los cuales se dispersan de forma sustancialmente homogénea por el líquido para formar una composición sustancialmente homogénea, métodos para fabricar tales composiciones, dispositivos médicos que contienen tales composiciones hemostáticas dispuestas en los mismos y métodos para fabricar tales dispositivos.
El documento W02004/080500A1 describe un material de vendaje para heridas que comprende una matriz hidrocoloide de baja humedad que tiene celulosa oxidada distribuida en la misma.
El documento US9447196B2 describe un proceso para disolver celulosa modificada que incluye poner en contacto una solución de celulosa modificada con al menos un no solvente para formar una pluralidad de partículas de celulosa modificada.
El documento US9572907 describe dispositivos médicos implantables que contienen una capa de película polimérica que consiste en glicerol y carboximetilcelulosa.
El documento EP3258974 describe una composición hemostática que comprende agentes hemostáticos de retención de agua, de eliminación de polvo de aglutinante e inorgánicos y orgánicos.
El documento US6627749 describe un método químico controlado para producir celulosa oxidada con rendimientos altos (75-95 %) y diferentes niveles de oxidación (contenido de carboxilo <25.6 %, p/p) adecuados para usar como una matriz o portador inmovilizante para fármacos, químicos y macromoléculas biológicas.
El documento US20060008505 describe un sistema de suministro para un material hemostático que comprende una tira autoadhesiva de un bioadhesivo, especialmente pectina, y un plastificante de glicerol.
El documento WO2013049049 describe telas para la prevención de adhesión preparadas a partir de celulosa oxidada regenerada.
INTERCEED (Johnson & Johnson Patient Care Inc., New Brunswick, NJ) es una tela absorbible diseñada especialmente para reducir las adhesiones posquirúrgicas. (FERTILITY AND STERILITY Vol. 51, núm. 6, junio de 1989 INTERCEED(TC7) Adhesion Barrier Study Group).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se relaciona, entre otras cosas, con composiciones de celulosa oxidada que comprenden glicerol, las cuales están en forma de pasta.
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde
(i) la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p de glicerol:OC;
(ii) el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 % p/p; y
(iii) la composición está en la forma de una pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia a la penetración menor que aproximadamente 20 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia a la penetración mayor que aproximadamente 1 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente la temperatura ambiente.
En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 6:1 p/p glicerol:OC.
En algunas formas de realización, la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC). En algunas formas de realización, la composición comprende además al menos un agente biológicamente activo. En algunas formas de realización, al menos un agente biológicamente activo es calcio. En algunas formas de realización, la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio.
En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo de la OC es igual a o mayor que 18 % (peso/peso), según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) 23-NF18.
En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo de la OC es igual o a mayor que 18 % (peso/peso) e igual a o menor que 25 %, p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo de la OC es igual o a mayor que 18 % (peso/peso) e igual a o menor que 21 %, p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a polvo de OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p de glicerol:OC.
En algunas formas de realización, el polvo de OC comprende polvo de celulosa oxidada regenerada (ORC). En algunas formas de realización, la composición comprende además al menos un agente biológicamente activo. En algunas formas de realización, al menos un agente biológicamente activo es calcio. En algunas formas de realización, la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio.
En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual a o mayor que 18 % (peso/peso), p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual a o mayor que 18 % (peso/peso) e igual a o menor que 25 %, p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. En algunas formas de realización, para lograr la hemostasia, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual a o mayor que 18 % (peso/peso) e igual a o menor que 21 %, p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. Típicamente, el polvo es materia en un estado finamente dividido, tal como material particulado. El polvo puede ser una agrupación o agregación suelta de partículas sólidas, usualmente menores que 1000 micrómetros.
Las telas no tejidas de celulosa oxidada regenerada absorbible que pueden usarse para preparar el polvo incluyen hemostásticos absorbibles que incluyen, pero no se limitan a, hemostático absorbible SURGICEl F iBRILAR y hemostático absorbible SURGICEL SNOW, cada uno disponible de Johnson & Johnson Wound Management, una división de Ethicon, Inc., Somerville, NJ. Los hemostáticos absorbibles adecuados para la primera capa de celulosa oxidada regenerada tienen un grado de oxidación que varía de 18 a 21 % para lograr la hemostasia.
Pueden usarse telas tejidas o de punto de celulosa oxidada regenerada absorbible para preparar el polvo. Tales telas se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. núm. 4,626,253, 5,002,551 y 5,007,916.
En algunas formas de realización, para lograr la prevención de adhesión, el contenido de carboxilo de la OC es igual a o menor que 18 %, p. ej., según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
La prevención puede lograrse mediante la administración de un compuesto a un sujeto propenso a desarrollar adhesiones. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es igual o mayor que 9 % e igual a o menor que 18 % o menor que 21 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es igual o mayor que 9 % e igual a o menor que 18 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es igual o mayor que 12 % e igual a o menor que 18 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
Para preparar el polvo pueden usarse telas no tejidas, tejidas o de punto de celulosa oxidada regenerada absorbible. Las telas adecuadas de celulosa oxidada regenerada incluyen barreras absorbibles contra adhesiones, tales como la barrera absorbible contra adhesiones INTERCEED disponible en Ethicon, Inc., Somerville, N.J.
En algunas formas de realización, la tela es una tela de tejido de punto por urdimbre construida de hilo de rayón brillante que posteriormente se oxida para incluir entidades carboxilo o aldehído en cantidades eficaces para proporcionar biodegradabilidad a las telas. La tela se oxida al hacer reaccionar la celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un solvente de perfluorocarbono como se describe en F. Boardman et al. en la patente de EE. UU. 5,180,398. En una forma de realización, el contenido de carboxilo (“grado de oxidación”) varía de aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % (peso/peso). En otra forma de realización, el contenido de carboxilo varía de aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % (peso/peso). Aun en otra forma de realización, el contenido de carboxilo de la tela tejida de celulosa oxidada regenerada (grado de oxidación) varió de aproximadamente 9.5 % a aproximadamente 10.5 % (peso/peso). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 (peso/peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 9 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 9 % e igual a o menor que 18 % (peso/peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 12 %.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 12 % e igual a o menor que 18 % (peso/peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
Pueden usarse telas no tejidas, tejidas o de punto de celulosa oxidada regenerada absorbible para preparar el polvo. Las telas de celulosa oxidada regenerada adecuadas para preparar el polvo incluyen barreras absorbibles contra adhesiones, tales como la barrera absorbible contra adhesiones INTERCEED disponible en Ethicon, Inc., Somerville, N.J. En algunas formas de realización, la tela es una tela de tejido de punto por urdimbre construida de hilo de rayón brillante que posteriormente se oxida para incluir entidades carboxilo o aldehido en cantidades eficaces para proporcionar biodegradabilidad a las telas. La tela se oxida al hacer reaccionar la celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un solvente de perfluorocarbono como se describe en F. Boardman et al. en la patente de EE. UU. 5,180,398. En una forma de realización, el contenido de carboxilo (grado de oxidación) varía de aproximadamente 9 % a aproximadamente
21 % (peso/peso). En otra forma de realización, el contenido de carboxilo (grado de oxidación) varía de aproximadamente
12 % a aproximadamente 18 % (peso/peso). Aun en otra forma de realización, el contenido de carboxilo (grado de oxidación) de la tela tejida de celulosa oxidada regenerada varió de aproximadamente 9.5 % a aproximadamente 10.5 %.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21
%. En algunas formas de realización, la pasta es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 2:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es aproximadamente 6:1 o menor. En algunas formas de realización, la pasta no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es aproximadamente 4:1 p/p o menor. En algunas formas de realización, las composiciones en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % son para usar en el control de la hemorragia en tejidos blandos.
El control de la hemorragia puede lograrse mediante la administración de un compuesto para contener la hemorragia.
En algunas formas de realización, las composiciones en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente
18 % a aproximadamente 21 %, y la pasta no es dispersable como se mencionó anteriormente, son para usar en el control de la hemorragia en un tejido óseo.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18
%. En algunas formas de realización, la composición es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 2:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es aproximadamente 6:1 o menor. En algunas formas de realización, las composiciones en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % son para usar como un material de prevención de adhesión.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, que comprende las etapas de:
a. combinar la OC molida que tiene un contenido de agua de aproximadamente 12 % (p/p) o menor con glicerol a una relación glicerol: OC de al menos aproximadamente 0.5:1 p/p;
b. opcionalmente calentar la composición por encima de la temperatura ambiente; y
c. opcionalmente además añadir más glicerol a la composición,
para obtener una composición caracterizada por una consistencia de pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En la siguiente descripción y en los dibujos, 1cP corresponde a 1 mPas.
En algunas formas de realización, de la composición o el método, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2.6X109 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p, respectivamente. En algunas formas de realización, la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC). En algunas formas de realización, el tamaño de partícula de la OC está entre 10 pm y 2000 pm, opcionalmente entre 50 pm y 300
|jm. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la Oc es aproximadamente 12 % a aproximadamente
21 %. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 %. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 %. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % y la composición es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10
°C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la
OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % y la composición no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde
(i) la viscosidad de la composición es al menos 10%mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2.6X109 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, y 40 °C;
(ii) el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 % p/p; y
(iii) la composición está en la forma de una pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 3037 °C, y 40 °C;
y la composición tiene una relación de glicerol a OC de al menos aproximadamente 0.5:1 p/p glicerol:OC. En otra forma de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 1700 cP. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 21 % (en peso), según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % (en peso). En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o mayor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % (peso/peso) y la composición es para usar en el control de hemorragias en tejidos blandos.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % (peso/peso), la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o mayor, y la composición es para usar en el control de hemorragias en tejido óseo.
En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % (peso/peso). En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la composición es para usar como un material de prevención de adhesión.
Aun en otro aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende:
a. un recipiente que contiene la composición de la invención como se define en cualquier aspecto y forma de realización proporcionados en la presente descripción;
b. un aplicador para aplicar la composición a un tejido; y
c. opcionalmente instrucciones de uso.
En algunas formas de realización, el recipiente forma parte del aplicador.
La composición como se define en la reivindicación 1 puede ser, además, caracterizada por comprender un polvo para la prevención de adhesión, p. ej., un polvo radiado con rayos gamma, que comprende OC que tiene un contenido de carboxilo igual a menor que 18 % (en peso) (p. ej., 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 % o 18 %, incluido cualquier valor y rango entre estos), caracterizado por una potencia de prevención de adhesión de al menos 120 % o al menos 150 % en comparación con la tela de OC que tiene un contenido de carboxilo similar. En una forma de realización, el polvo radiado con rayos gamma para la prevención de adhesión comprende OC molida en forma de agregado. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 9 % e igual a o menor que 18 % (en peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23- NF18. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 9 % e igual a o menor que 18 % (en peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo del polvo de OC es igual o mayor que 12 % e igual a o menor que 18 % (en peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
Para preparar el polvo pueden usarse telas no tejidas, tejidas o de punto de celulosa oxidada regenerada absorbible.
Las telas de celulosa oxidada regenerada adecuadas para preparar el polvo incluyen barreras absorbibles contra adhesiones, tales como la barrera absorbible contra adhesiones INTERCEED disponible en Ethicon, Inc., Somerville, N.J. En algunas formas de realización, la tela es una tela de tejido de punto por urdimbre construida de hilo de rayón brillante que posteriormente se oxida para incluir entidades carboxilo o aldehído en cantidades eficaces para proporcionar biodegradabilidad a las telas. La tela se oxida al hacer reaccionar la celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un solvente de perfluorocarbono como se describe en F. Boardman et al. en la patente de EE. UU. 5,180,398. En una forma de realización, el contenido de carboxilo (grado de oxidación) varía de aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % (en peso). Aun en otra forma de realización, el contenido de carboxilo (grado de oxidación) de la tela tejida de celulosa oxidada regenerada varió de aproximadamente 9.5 % a aproximadamente 10.5 % (en peso). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % (en peso) según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y/o científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente el experto en la técnica a la que pertenece la invención. Si bien en la práctica o pruebas de formas de realización de la invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente descripción, a continuación, se describen métodos y/o materiales ilustrativos. En caso de conflicto, se controlará la especificación de la patente, que incluye las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solamente ilustrativos y no pretenden necesariamente ser limitativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Algunas formas de realización de la invención se describen en la presente descripción, a manera de ejemplo solamente, con referencia a las figuras adjuntas. Con referencia específica ahora a las figuras en detalle, se enfatiza que los detalles mostrados son a manera de ejemplo y a efectos de una discusión ilustrativa de las formas de realización de la invención. En este sentido, la descripción acompañada con las figuras hace que para los expertos en la técnica sea clara la forma como pueden practicarse las formas de realización de la invención.
La Figura 1 presenta gráficos que muestran la resistencia a una fuerza de penetración de una pasta preparada al combinar ORC y glicerol sin mezclado 5 (las relaciones se refieren a glicerol a ORC v/p, respectivamente).
La Figura 2 presenta gráficos que muestran la resistencia a una fuerza de penetración de una pasta preparada al combinar o Rc y glicerol con mezclado (las relaciones se refieren a glicerol a ORC v/p, respectivamente).
La Figura 3 presenta un gráfico que muestra una viscosidad examinada de composiciones de INTERCEED®/glicerol a varias relaciones p/v menos viscosidad del fondo de glicerol a 20-22 °C. Y=36.24e11113x; R2=0,9946.
La Figura 4 presenta un gráfico que muestra una viscosidad calculada de composiciones de INTERCEED®/glicerol a varias relaciones p/v menos viscosidad del fondo de glicerol a 20-22 °C.
La Figura 5 presenta un gráfico que muestra la viscosidad calculada de composiciones de INTERCEED®/glicerol a varias relaciones p/v a 20-22 °C.
La Figura 6 presenta un gráfico que muestra una viscosidad examinada de composiciones de SURGICELR/glicerol a varias relaciones p/v menos viscosidad del fondo de glicerol a 20-22 °C. Y=45.526e89243x; R2= 0,9937.
La Figura 7 presenta un gráfico que muestra una viscosidad calculada de composiciones de SURGICEL®/glicerol a varias relaciones p/v menos viscosidad del fondo de glicerol a 20-22 °C.
La Figura 8 presenta un gráfico que muestra una viscosidad calculada de las composiciones de SURGICEL®/glicerol a varias relaciones p/v a 20-22 °C.
La Figura 9 presenta gráficos que muestran la actividad hemostática de composiciones que comprenden ORC SURGICEL® y glicerol a una relación de aproximadamente 1:1 p/v de ORC/glicerol en una biopsia porcina por punción. De izquierda a derecha: ORC seca (ORC molida/triturada), ORC (ORC molida/triturada) glicerol, ORC (ORC molida/triturada) glicerol y CaCh, ORC (ORC molida/triturada) glicerol trombina, pasta de gelatina, pasta de gelatina trombina. Las barras de error muestran la desviación estándar cuando son significativas. La Figura 10 presenta gráficos que muestran la intensidad de adhesión en un modelo de abrasión cecal de rata tratado con composiciones que comprenden ORC INTERCEED® y glicerol. De izquierda a derecha: Sin tratamiento, INTERCEED®, polvo de INTERCEED® (ORC molida/triturada que se comprimió hasta obtener gránulos pequeños), ORC (ORC molida/triturada que se comprimió hasta obtener gránulos pequeños):glicerol=0,33 (p/v), ORC (ORC molida/triturada que se comprimió hasta obtener gránulos pequeños):glicerol=0,5 (p/v), glicerol. n=6.
DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que comprende, p. ej., celulosa oxidada (OC), para preparar una pasta o polvo esparcible para usar como un hemostático o un material de prevención de adhesión, que puede aplicarse fácilmente en un sitio de necesidad, especialmente en áreas difíciles de alcanzar del cuerpo.
Encontrar una formulación adecuada para llevar la OC a una consistencia apropiada no es sencillo, ya que los solvatos o no solvatos usados comúnmente, tales como agua o aceites, no pueden usarse sin comprometer las funciones activas de la OC.
Por lo tanto, la presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, de tal manera que el contenido de glicerol es al menos 50 % en peso en comparación con la OC (es decir, una relación en peso de glicerol a OC de 0.5:1 o más, respectivamente), está en forma de una pasta a aproximadamente la temperatura ambiente y aún mantiene las propiedades funcionales de la OC. Por lo tanto, tal composición puede aplicarse en un sitio de necesidad para obtener actividad biológica, tal como controlar las hemorragias o prevenir las adhesiones.
Por “aplicado en un sitio de necesidad” se entiende, p. ej., a una aplicación tópica de la composición en el sitio, p. ej., en un sitio quirúrgico, por ejemplo, para controlar las hemorragias o para prevenir las adhesiones.
La consistencia pastosa de la composición permite que esta se esparza en el sitio, donde usualmente hay una hemorragia, de tal manera que no se elimina con la sangre y ni tampoco se esparce como un polvo. Como puede observarse en la Figura 9, la capacidad de la composición de la invención, que comprende SURGICEL® y glicerol a una relación v/p de glicerol:OC de aproximadamente 1:1 (que corresponde a una relación p/p de aproximadamente 1.26:1), para detener la hemorragia es al menos comparable con la del polvo seco de OC (p. ej., OC molida/triturada u OC molida/triturada en forma de agregado), y mucho mejor que la de la pasta de gelatina.
Además, como se describe en la presente descripción, cuando el contenido de glicerol en la composición es aproximadamente 50 % en peso de la OC, tiene una consistencia bastante firme, lo que permite que se aplique en sitios de hemorragia en los huesos, p. ej., para sellar los vasos sanguíneos después de la cirugía.
Se probó la capacidad de la composición de la invención, que comprende SURGICEL® y glicerol, a una relación v/p de glicerol:OC de aproximadamente 0.5:1 (que corresponde a una relación p/p de aproximadamente 0.63:1), para detener la hemorragia al poner en contacto la composición con el sitio de hemorragia. Como puede observarse en la Figura 9, a este respecto, la composición descrita es mejor que la del polvo seco de OC (OC molida/triturada) y es mucho mejor que la de la pasta de gelatina sin trombina. Además, en un modelo de hemorragia de esternón, la composición de la invención, que comprende SURGICEL® y glicerol a una relación v/p de glicerol:OC de aproximadamente 0.5:1, fue capaz de prevenir o reducir la hemorragia incluso después de raspar la composición del sitio de hemorragia (no se muestran los datos). Con respecto a la función de prevención de adhesión, se hace referencia a la Figura 10, que muestra una comparación de prevención de adhesión usando 1 - tela INTERCEED®, 2- INTERCEED molido/triturado que se comprimió en gránulos pequeños (polvo de Interceed) y 3- polvo de Interceed con glicerol a relaciones v/p de glicerol:OC de 3:1 o 2:1 (que corresponden a relaciones p/p de aproximadamente 3.78:1 o 2.52:1, respectivamente). Se descubrió que el polvo de Interceed y el polvo de Interceed con glicerol tienen una actividad de prevención de adhesión mejor o comparable con la lámina INTERCEED® o glicerol solo. Cabe destacar que el polvo agregado Interceed radiado con rayos gamma exhibió una potencia de prevención de adhesión de aproximadamente 135 % en comparación con la tela INTERCEED®.
El polvo Interceed en forma de agregados también se denomina en la presente descripción Interceed molido/triturado en forma de agregado, Interceed molido/triturado que se comprimió en gránulos pequeños, polvo de Interceed compactado, compactado de Interceed en forma de agregados.
El polvo de Interceed en forma de agregados puede generarse mediante el proceso descrito en los ejemplos de la patente de EE. UU. US9539358. ORC, el material de base, son láminas INTERCEED® (Ethicon) en lugar de láminas SU<r>G<i>CEL® (Ethicon). El polvo de Interceed en forma de agregados puede someterse a 20-45 kilogray de radiación gamma (p. ej., Sorvan Radiation LTD) para proporcionar esterilidad.
Como se usa en la presente descripción, y a menos que se indique de cualquier otra manera, los términos “en peso”, “p/p”, “por ciento en peso” o “% en peso”, que se usan indistintamente en la presente descripción, describen la concentración de una sustancia particular del peso total de la mezcla, solución, formulación o composición correspondiente. Se observa que las relaciones indicadas en los ejemplos están en v/p de glicerol/ORC. Dado que la densidad de glicerol es de 1.26 g/ml, una relación 1:1 de glicerol/ORC v/p corresponde a una relación 1.26:1 de glicerol/ORC p/p.
Como se usa en la presente descripción, el término “sangrado” se refiere a una extravasación de sangre de cualquier componente del sistema circulatorio. Por lo tanto, una “hemorragia” abarca hemorragias no deseadas, incontroladas y a menudo excesivas en relación con la cirugía, traumatismo, u otras formas de daño al tejido, así como hemorragias no deseadas en los pacientes que tienen trastornos hemorrágicos.
Como se usa en la presente descripción, el término “adhesión” o “adhesión de tejidos” se refiere a la conexión de tejidos no conectados normalmente. Por ejemplo, las adhesiones pueden ocurrir como una complicación posoperatoria.
Como se usa en la presente descripción, los términos “controlar”, “prevenir”, o “reducir”, que pueden usarse indistintamente en la presente descripción en el contexto de la hemorragia, incluyendo cualquier flexión gramatical de los mismos, indican que la tasa de la sangre perdida se anula esencialmente o se reduce p. ej., en un 10 %, al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, o incluso en un 100 %, de la tasa inicial de hemorragia, en comparación con la situación que carece del contacto de la composición descrita en/sobre el sitio de hemorragia. Los métodos para determinar un nivel de aparición de sangrado se conocen en la técnica.
Además, en algunas formas de realización, los términos “controlar”, “prevenir” o “reducir”, en el contexto de una hemorragia, también pretenden abarcar al menos parcialmente el sellado de vasos sanguíneos en el sitio de hemorragia, p. ej., en tejidos blandos o tejidos óseos.
Como se usa en la presente descripción, los términos “controlar”, “prevenir” o “reducir” (incluida cualquier inflexión gramatical de estos), que pueden usarse indistintamente en la presente descripción en el contexto de la adhesión de tejidos, indican que la formación de adhesión de tejidos se evita completa o parcialmente, o que la gravedad de la adhesión es menor, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de evaluación de adhesión de acuerdo con Poehnert et al., 2015, International journal of medical sciences 12(1):1-6, descrito en la sección de ejemplos.
En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde: la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p de glicerol:OC (es decir, más de “0.5” de glicerol en la relación mencionada anteriormente); el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 %, en peso; y la composición está en forma de una pasta a aproximadamente la temperatura ambiente.
Con “aproximadamente la temperatura ambiente” se pretende referirse a al menos un valor de temperatura dentro del rango de 10 °C a 40 °C, o 15 °C a 37 °C, p. ej., 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, o 40 °C, incluido cualquier valor entre estos.
En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición descrita está en forma de una pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos 10 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % o 20 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, las composiciones de la invención tienen una viscosidad menor que aproximadamente 2.6X109 centipoise (cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, las composiciones de la invención tienen una viscosidad menor que aproximadamente 2.0X104 centipoise (cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, las composiciones de la invención tienen una viscosidad menor que aproximadamente 5X109, 2.6X109, 1X109, 5X108, 1X108, 5X107, 1X107, 5X106, 1X106, 5X105, 1X105, 5X104, 2X104 o 1X104cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. La viscosidad de la composición se mide mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, usando un viscosímetro, como se describe en mayor detalle más adelante y en el Ejemplo 2.
En algunas formas de realización, la relación glicerol:OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación glicerol:OC está entre 0.5:1 y 5:1 p/p; entre 0.5:1 y 4:1 p/p; entre 0.5:1 y 3:1 p/p; entre 0.5:1 y 2:1 p/p; entre 0.5:1 y 1:1 p/p; o entre 0.5:1 y 0.9:1 p/p.
En algunas formas de realización, la relación glicerol:OC está entre 0.9:1 y 6:1 p/p, respectivamente; entre 1:1 y 6:1 p/p; entre 1.5:1 y 6:1 p/p; entre 0.9:1 y 5:1 p/p; entre 0.9:1 y 4:1 p/p; entre 1:1 y 4:1 p/p; entre 1.5:1 y 4:1 p/p; o entre 1.5:1 y 3:1 p/p.
En algunas formas de realización, la relación en peso de glicerol a OC es aproximadamente 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1,4:1, 4.5:1, 5:1, 5.5:1 o 6:1, incluida cualquier relación entre estas.
En algunas formas de realización, el peso del glicerol es mayor que 50 % en comparación con el peso de la OC. En algunas formas de realización, el peso del glicerol es mayor que 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, o mayor que 100 % en comparación con el peso de la OC.
El término “pasta”, como se usa en la presente descripción, se relaciona con la consistencia de la composición a al menos una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, y define una mezcla fluida de partículas sólidas.
Las partículas sólidas ilustrativas no limitantes comprenden fibra y/o gránulos de ORC.
El líquido no solvente ilustrativo no limitante comprende glicerol. La pasta puede tener una consistencia maleable, similar a la masilla, tal como cera, pasta dental o ungüentos. La pasta puede comportarse como un sólido hasta que se aplica una fuerza, momento en el cual podría fluir como un fluido. Típicamente, pero no exclusivamente, la pasta se adapta, mediante la aplicación de presión manual o por gravedad, a superficies irregulares al aplicarla. Típicamente, pero no exclusivamente, las pastas comprenden una suspensión de un material en un fluido circundante.
El término “no solvente”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un líquido o una mezcla de líquidos que es incapaz de disolver ninguna concentración apreciable (p. ej., una concentración menor que aproximadamente 5 %, menor que aproximadamente 2 %, menor que aproximadamente 1 %, menor que aproximadamente 0.5 %, menor que aproximadamente 0.2 % o menor que aproximadamente 0.1 % a aproximadamente la temperatura ambiente) de una partícula de interés, p. ej., OC.
En algunas formas de realización, las partículas individuales se adhieren entre sí en la pasta, como granos de tierra en el lodo, lo que forma una estructura amorfa o vítrea desordenada y le da a las pastas su carácter sólido. Algunas de las propiedades únicas de la pasta pueden derivarse de la adherencia de las partículas, lo que demuestra propiedades similares a las de una materia frágil.
Una pasta es distinta del gel, ya que los sólidos en el gel se disuelven típicamente dentro de un líquido. Una pasta es más distinta de una jalea, que cambia sus propiedades una vez rota.
El término “pasta”, de acuerdo con la presente descripción, también puede incluir una suspensión. Una suspensión puede considerarse funcionalmente como una pasta aguada y rala. Una pasta, de acuerdo con la presente descripción, también puede incluir poros que comprenden un gas expandible, tal como aire. En consecuencia, la composición es una pasta o tiene una consistencia de pasta (o pastosa) a aproximadamente la temperatura ambiente.
Se hace una distinción adicional en la consistencia de la pasta de las composiciones de la invención entre una pasta “dispersable” y una pasta “no dispersable”. El término pasta “no dispersable” también se denomina en la presente descripción “masilla”. Como se usa en la presente descripción, el término “dispersable” en el contexto de la pasta se refiere a una consistencia más fluida a aproximadamente la temperatura ambiente, que aún puede fluir después de la aplicación de la composición en/sobre el sitio de hemorragia. Los términos “no dispersable” o “masilla” se refieren a una consistencia más pastosa a 37 °C, que tarda más tiempo en asentarse y tiene una mejor retención de la forma que una pasta “dispersable”.
En algunas formas de realización, la composición es homogénea.
Como se usa en la presente descripción, el término “homogéneo” se refiere a una composición y textura uniformes en todas partes.
Para preparar un agente esparcible, p. ej., en forma de pasta, tiene que identificarse el solvato o no solvato apropiado. Dado que la celulosa oxidada regenerada (ORC) se desintegra en agua, se prefiere un agente espesante no acuoso. Aunque primero debieran concebirse agentes hidrófobos, tales como aceite de oliva, aceite de frijol de soya, aceite de pescado y aceite de copra, los inventores han descubierto que debido al ambiente acuoso en el sitio de hemorragia, el uso de aceite hace que la composición flote encima de la hemorragia y, por lo tanto, sea ineficaz para sellar el sitio de hemorragia. Además, los inventores han notado sorprendentemente que agregar glicerol a la OC proporciona a la composición la consistencia deseada sin afectar su actividad.
Aunque la consistencia de la composición se define anteriormente como “pasta”, alternativa o adicionalmente, la composición también puede definirse en términos de resistencia en determinadas condiciones, como se detalla más adelante.
De acuerdo con la presente solicitud, puede usarse una máquina de tensión, tal como una máquina de tensión LF Plus (Lloyd Instruments) para monitorear la resistencia de la composición a una sonda cilíndrica metálica con un borde plano. En formas de realización ilustrativas, la configuración de la máquina de tensión se ajusta para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración. Las composiciones de glicerol/ORC de la invención pueden incubarse durante toda la noche a 60-80 °C y pueden mezclarse o no mezclarse antes de la prueba. Todas las composiciones tienen una resistencia menor que 20 N (menor que 10 N para las composiciones mezcladas) cuando se prueban a aproximadamente la temperatura ambiente. En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia menor que aproximadamente 20 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
Se observa que se usan las mismas condiciones en toda la solicitud para medir la resistencia de la composición y, por lo tanto, estas condiciones se aplican a todas las mediciones de resistencia aun cuando no se mencionen explícitamente. En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia menor que 19 N, menor que 18 N o menor que 17 N. En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia de entre 1 N y 20 N, entre 1 N y 19 N, entre 1 N y 18 N o entre 1 N y 17 N.
En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia menor que 16 N, menor que 15 N, menor que 14 N, menor que 13 N, menor que 12 N, menor que 11 N, menor que 10 N, menor que 9 N, menor que 8 N o menor que 7 N. En algunas de tales formas de realización, la composición de pasta como se describe en la presente descripción está en forma de pasta no dispersable (masilla) o pasta dispersable.
En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia menor que 6 N, menor que 5 N, menor que 4 N o menor que 3 N. En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia de entre 1 N y 7 N, entre 1 N y 6 N, entre 1 N y 5 N, entre 1 N y 4 N o entre 1 N y 3 N. En algunas de tales formas de realización, la composición de pasta como se describe en la presente descripción está en forma de pasta no dispersable (masilla) o pasta dispersable.
En la presente descripción, el término “resistencia” se refiere a “resistencia a la penetración” o a la fuerza requerida para penetrar la composición descrita, según lo medido de acuerdo con la denominada “prueba de Bloom”.
A continuación, se describen métodos ilustrativos para determinar la resistencia a la penetración.
En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia mayor que aproximadamente 1 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia mayor que 2 N, mayor que 3 N, mayor que 4 N, mayor que 5 N, mayor que 6 N, mayor que 7 N, mayor que 8 N, mayor que 9 N, mayor que 10 N, mayor que 11 N, mayor que 12 N, mayor que 13 N, mayor que 14 N, mayor que 15 N o mayor que 16 N. En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia de entre 2 N y 20 N, entre 3 N y 20 N, entre 4 N y 20 N, entre 5 N y 20 N, entre 6 N y 20 N, entre 7 N y 20 N, entre 8 N y 20 N, entre 9 N y 20 N, entre 10 N y 20 N, entre 11 N y 20 N, entre 12 N y 20 N, entre 13 N y 20 N, entre 14 N y 20 N, entre 15 N y 20 N o entre 16 N y 20 N. En algunas formas de realización, la composición descrita en la presente descripción está en forma de una masilla.
Se aprecia que, para las composiciones dispersables, cuando la OC ya está saturada con glicerol, puede añadirse glicerol adicional y posiblemente no afecte la consistencia de la composición. En consecuencia, se pretende que las relaciones de glicerol a OC que estén por encima del nivel de saturación se incluyan en las composiciones de la invención.
Se aprecia además que pueden obtenerse diferentes consistencias para una cierta relación de glicerol a OC, dependiendo de si la composición se usa inmediatamente después de combinar la OC y el glicerol o no.
Además, en algunas formas de realización, si la composición no se usa inmediatamente después de combinar la OC y el glicerol, la consistencia de la composición depende de la temperatura y/o el período de tiempo de incubación.
Sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo en particular, parece que la incubación durante períodos de tiempo más prolongados y a temperaturas elevadas hace que se absorba más glicerol en la OC, lo que a su vez hace que la composición sea más seca, o más sólida.
En algunas formas de realización, la incubación a temperaturas elevadas o durante tiempos más prolongados puede requerir la adición de más glicerol para obtener una consistencia pastosa. La relación de glicerol a O<c>que se requiere para obtener una cierta consistencia puede depender de la estructura de la OC.
Con el término “temperaturas elevadas” se pretende referirse a temperaturas mayores que 25 °C, mayores que 30 °C, mayores que 35 °C o mayores que 40 °C y hasta, p. ej., 70 °C, 80 °C, 90 °C, o 100 °C.
Dado que la función de las composiciones de la invención depende de su consistencia, es decir, ser una pasta a aproximadamente la temperatura ambiente como se definió anteriormente, se pretende que cualquier relación de glicerol a OC que resulte en tal consistencia se incluya en la invención.
El término “celulosa oxidada” (u “OC”) se refiere a un derivado de celulosa en el cual al menos algunos de los grupos alcohol primario, p. ej., en el carbono 6 de la unidad de anhidroglucosa, se oxidan a un ácido carboxílico y, opcionalmente, se funcionalizan.
La OC puede producirse al aplicar un agente oxidante en la celulosa. El agente oxidante puede seleccionarse de, sin limitarse a, cloro, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, dióxido de cloro, dióxido de nitrógeno, persulfatos, permanganato, ácido dicromato-sulfúrico, ácido hipocloroso, hipohaluros, peryodatos o cualquier combinación de estos, y/o una variedad de catalizadores metálicos. La celulosa oxidada puede contener grupos ácido carboxílico, grupos aldehído y/o cetona, en lugar de, o además de, los grupos hidroxilo originales del material de partida, celulosa, dependiendo de la naturaleza del oxidante y de las condiciones de reacción.
La OC usada en las composiciones de la invención está típicamente, pero no exclusivamente, en forma de un polvo (denominada también OC molida/triturada u OC molida /triturada en forma de agregado). La OC molida/triturada puede prepararse mediante diversos métodos, incluidos los de productos existentes, y algunos ejemplos no limitantes de tales productos se describen más adelante. Dado que algunos de los productos existentes están en forma de una tela, el polvo de OC puede prepararse al triturar o moler la tela para obtener un polvo. Por ejemplo, la OC (u ORC) molida puede obtenerse al reducir el tamaño de una lámina de Oc , tal como una lámina SURGICEL® o INTERCEED®, mediante molienda, como se describe en la patente de EE. UU. US9539358.
La patente de EE. UU. US9539358 describe la preparación de polvos compactados que comprenden polvos molidos con bolas (BMP, por sus siglas en inglés) de ORC.
Varias piezas de tela SURGICEL no estéril precortada 4” * 4” (ETHICON, Inc., lote núm. 7A8654) pueden secarse al vacío durante 24 horas antes de la molienda. Pueden mezclarse muestras de 6 gramos con 12 bolas de ZrO<2>de alta densidad (20 mm de diámetro; Glen Mills Inc., Clifton, N.J., EE. UU.) y sellarse en un recipiente de triturado de 250 ml. El recipiente puede sujetarse con abrazaderas en los soportes de enganche y, después, equilibrarse en un molino (molino de bolas planetario PM100; Retsch, Inc., Newtown, Pa., EE. UU.). La molienda puede llevarse a cabo a 300 rpm durante 10 min. Después, el polvo molido puede secarse en un horno de vacío (un horno de vacío Isotemp Fisher Scientific Modelo 280 A) con una bomba de vacío (LabCare America Pump PV-35) a 65 °C durante 2.5 h. Finalmente, el polvo molido puede almacenarse en una caja de nitrógeno. Un método similar al anterior puede usarse para preparar polvo con el hemostático absorbible SURGICEL®NU-KNIT® a base de ORC. El polvo de ORC compactado con rodillo puede prepararse usando ORC desfibrada a través de un molino Fitz equipado con una malla de tamiz 1726-150. Los polvos de ORC desfibrada pueden introducirse en un compactador de rodillos (WP 120x 40 V, núm. 900-0071, Alexanderwerk, Inc, PA) y compactarse como se describe en la patente de EE. UU. US9539358. ;;En formas de realización ilustrativas, la OC ha sido oxidada para contener entidades de carboxilo en cantidades eficaces para proporcionar biodegradabilidad. ;;La patente de EE. UU. 3,364,200 describe la preparación de celulosa oxidada carboxílica con un agente oxidante, tal como tetróxido de dinitrógeno, en un medio Freon. La patente de EE. UU. 5,180,398 describe la preparación de celulosa carboxílica oxidada con un agente oxidante, tal como dióxido de nitrógeno, en un solvente de perfluorocarbono. Después de la oxidación mediante cualquier método, la tela puede lavarse a fondo con un solvente, tal como tetracloruro de carbono, seguido de una solución acuosa de alcohol isopropílico (IPA, por sus siglas en inglés) al 50 por ciento y, finalmente, con IPA al 99 %. Antes de la oxidación, la tela puede construirse en la construcción deseada tejida o no tejida. ;Típicamente, los hemostáticos que son compatibles con especies sensibles al ácido comprenden sustratos de tela preparados a partir de un polisacárido oxidado con aldehído biocompatible. En estos hemostáticos ilustrativos, el polisacárido contiene una cantidad de entidades de aldehído eficaz para convertir el polisacárido modificado en biodegradable, lo que significa que el polisacárido puede ser degradado por el cuerpo en componentes que pueden ser reabsorbidos por el cuerpo o que pueden pasar fácilmente por el cuerpo. Más particularmente, los componentes biodegradados no provocan una reacción corporal extraña crónica permanente cuando son absorbidos por el cuerpo, de tal manera que sustancialmente ningún resto o residuo permanente del componente es retenido en el sitio de implantación. ;En ciertas formas de realización de la presente invención, la OC comprende partículas preparadas a partir de una celulosa oxidada regenerada con aldehído, biodegradable y biocompatible. En algunas formas de realización, la celulosa oxidada regenerada con aldehído es aquella que comprende unidades repetitivas de la Estructura II en la patente de EE. UU. ;8,709,463. En algunas formas de realización, la celulosa oxidada regenerada se usa para preparar hemostáticos y/o material para la prevención de adhesión. Típicamente, se prefiere la celulosa oxidada regenerada ya que tiene un grado de uniformidad mayor que la celulosa no regenerada. La celulosa regenerada y una descripción detallada de cómo elaborar celulosa oxidada regenerada se expone en la patente de EE. UU. 3,364,200 y en la patente de EE. UU. 5,180,398. ;En consecuencia, en algunas formas de realización, la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC). Los ejemplos de productos a base de OC que están en forma de agregado o pueden triturarse o molerse y, por lo tanto, pueden usarse para preparar partículas de la composición incluyen, pero no se limitan a, barrera absorbible contra la adhesión INTe Rc Ee D®, hemostático absorbible original SURGICEL®, hemostático absorbible SURGICEL® NU-KNIT®, hemostático absorbible SURGICEL® FIBRILLAR™, hemostático absorbible SURGICEL® SNoW™ y hemostático absorbible en polvo SURGICEL®, apósito quirúrgico de celulosa reabsorbible GelitaCel® de Gelita Medical BV, Ámsterdam, Países Bajos. ;;El hemostático absorbible en polvo SURGICEL® es un polvo que comprende agregados de pequeños fragmentos de fibra de ORC que pueden esparcirse a través de un área de superficie grande y formar un coágulo durable que no se eliminará ni habrá un nuevo sangrado cuando se irrigue. ;;Se aprecia que, si bien la fuente usual para OC es un material vegetal, la OC puede también derivarse de una fuente bacteriana. En algunas formas de realización, la OC se deriva de una fuente vegetal. ;;En algunas formas de realización, la celulosa para usar con la presente invención no incluye carboximetilcelulosa (CMC). ;Las composiciones de la invención son composiciones no acuosas, lo que significa que el líquido principal en las composiciones no es agua y las composiciones tienen un contenido de agua muy bajo o no tienen agua en absoluto. ;En algunas formas de realización, el contenido de agua de la composición es menor que aproximadamente 7 % p/p. En algunas formas de realización, el contenido total de agua de la composición es menor que aproximadamente 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.1 % o 0.01 % p/p. En algunas formas de realización, la composición carece sustancialmente de agua. En algunas formas de realización, la composición no contiene agua. ;En algunas formas de realización, la composición tampoco comprende un solvente. En algunas formas de realización, la composición tampoco comprende un solvente orgánico, tal como, por ejemplo, etanol. ;;En algunas formas de realización, la composición consiste esencialmente en OC y glicerol. En algunas formas de realización, la composición de la invención comprende OC en forma de un polvo (OC molida). Como se indicó anteriormente, diversos materiales a base de celulosa pueden triturarse o molerse para obtener un polvo que puede usarse para preparar la composición de la presente invención. ;;El material a base de celulosa, p. ej., tela a base de celulosa, puede molerse para obtener fibras que tienen una distribución de tamaño D90 menor que 350 pm y D50 menor que 167 pm. Si se desea, la etapa de trituración puede repetirse para obtener una distribución de tamaño D90 menor que 177 pm, y D50 menor que 95 pm. ;;En una forma de realización, las fibras para elaborar la composición hemostática se preparan mediante la trituración de un material de fuente de celulosa; la etapa de molienda está precedida por la formación de piezas de material mediante el corte y fraccionado del material de fuente de celulosa. En esta forma de realización, la etapa de trituración es un proceso de dos partes con la segunda parte que se realiza en un clasificador neumático, en donde la segunda parte puede repetirse tres veces. Después de una primera pasada (una vez) en el clasificador por aire, las “fibras largas” resultantes tienen una distribución de tamaño D90 menor que 350 pm y D50 menor que 167 pm. Después de 3 pasadas (3 veces) en el clasificador por aire, las fibras finas de ORC resultantes tienen una distribución de tamaño D90 menor que 177 pm y D50 menor que 95 pm. ;;En una forma de realización de la invención, las fibras “finas o cortas” a base de celulosa en la composición tienen una distribución de tamaño D90 menor que 177 pm y D50 menor que 95 pm. El material a base de celulosa puede mezclarse o complementarse con los compuestos antes, durante y/o después de las etapas de trituración. ;;Los términos “D50”, “D70” y “D90” se refieren a 50 %, 70 %, y 90 %, respectivamente (por números o volumen), de las partículas que tienen un tamaño que es menor o igual que el valor. ;;En una forma de realización, las composiciones en polvo de acuerdo con la invención que comprenden las fibras y los compuestos se compactan en forma de agregados, opcionalmente, usando etapas de secado, molienda/trituración y tamizado como se describe en la patente de EE. UU. US10034957B2. El tamiz usado define el tamaño de partícula del polvo. ;;En algunas formas de realización, la composición de la invención se prepara a partir de OC en forma de agregados. El término “agregado” describe una partícula formada a partir de componentes ensamblados. ;;Los agregados pueden elaborarse, opcionalmente, mediante uno de los siguientes: inclusión de la etapa de humidificación de la composición en polvo; compactación, p. ej., mediante rodillo y/o golpeteo del polvo para formar agregados hemostáticos; deshumectación; trituración; tamizado de los agregados; y opcionalmente dosificación de los agregados resultantes en un recipiente de almacenamiento o en un dispositivo de suministro. ;;En algunas formas de realización, el tamaño de partícula de la OC está entre 10 pm y 20008pm. En algunas formas de realización, el tamaño de partícula de la OC está entre 50 pm y 15008pm, entre 1008pm y 1000 pm, entre 1008pm y 5008pm, entre 100 pm y 300 pm, entre 508pm y 1000 pm, entre 50 pm y 500 pm o entre 50 pm y 300 pm. ;;El calcio es un elemento importante en la cascada de la coagulación. Se necesita calcio para la activación del factor XIII en el factor XlIIa, que reticula y estabiliza la fibrina para generar un coágulo insoluble. ;;En algunas formas de realización, la composición puede comprender además al menos un agente biológicamente activo. Los agentes biológicamente activos no limitantes que pueden incluirse en la composición incluyen calcio, así como también agentes terapéuticos tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento o factores de coagulación. Por ejemplo, la composición puede comprender además fibrinógeno o trombina. ;;En algunas formas de realización, la composición puede comprender además trombina. ;;En algunas formas de realización, la composición comprende además calcio. El calcio usado con la invención puede estar en forma de sal de cloruro de calcio. Alternativamente, pueden usarse sales adicionales, tales como acetato de calcio y/o citrato de calcio. ;;En algunas formas de realización, la composición puede comprender más de un agente biológicamente activo, por ejemplo, calcio y trombina. ;;Como se usa en la presente descripción, “trombina” designa una enzima activada que resulta de la escisión proteolítica de la protrombina (factor II). La trombina puede producirse mediante una variedad de métodos de producción conocidos en la técnica, e incluye, pero no se limita a, trombina recombinante y trombina derivada de plasma. ;La trombina humana es una proteína de 295 aminoácidos compuesta de dos cadenas polipeptídicas unidas por un enlace disulfuro. Tanto la trombina humana como la no humana (p. ej., bovina) puede usarse dentro del alcance de la presente descripción. ;;La composición puede incluir además uno o más de los siguientes excipientes seleccionados de, sin limitarse a, calcio, albúmina, sacáridos, derivados de sacáridos, poliol(es), acetato, citrato, aminoácidos, polietilenglicol y cloruro de sodio. ;En algunas formas de realización, la fuente de calcio es cloruro de calcio, p. ej., en un rango de 40-60 mM. ;;La albúmina puede estar en un rango de 0.05-1 % (p/v) o en un rango de 0.5-1 % (p/p). La fuente de sacáridos puede ser sacarosa y puede estar en una concentración de 5 g/l. ;;En algunas formas de realización, la fuente de derivados de sacáridos es ácido glucónico. En algunas formas de realización, la fuente de poliol(es) es manitol, p. ej., a una concentración (p/p) de 2 %. En algunas formas de realización, la fuente de acetato es acetato de sodio y puede estar presente, p. ej., a una concentración de 10 mM. En algunas formas de realización, la fuente de citrato puede ser citrato de sodio. ;;En algunas formas de realización, los aminoácidos comprenden histidina y pueden estar presentes a una concentración de 10 mM. En algunas formas de realización, la fuente de polietilenglicol (PEG) es PEG-3350 y puede estar presente, p. ej., a una concentración de 0.03 %, en peso. En algunas formas de realización, el cloruro de sodio está presente a una concentración que varía de 50 mM a 175 mM. ;;“PEG 3350” significa un compuesto PEG con un peso molecular promedio de 3350 dalton. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición de la invención comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio. ;;En algunas formas de realización, el único poliol en la composición es glicerol. En algunas formas de realización, los únicos polioles en la composición son glicerol y manitol. ;;Como se mencionó y se definió anteriormente, la consistencia de la composición puede dividirse además en una pasta más fluida, denominada en la presente descripción “dispersable”, y una pasta más pastosa, denominada en la presente descripción “no dispersable”. ;;La consistencia de la composición se determina, generalmente, mediante la relación de glicerol a OC. Típicamente, pero no exclusivamente, cuanto mayor es la cantidad de glicerol más fluida (dispersable) es la composición, y cuanto menor es la cantidad de glicerol más pastosa (o más sólida) y menos dispersable es la composición. ;;Como también se explicó anteriormente, la consistencia de la composición puede verse afectada además por factores tales como el tiempo y la temperatura de incubación después de combinar el glicerol y la OC, y por la fuente de OC y, por lo tanto, la relación de glicerol a OC no define exactamente a priori la consistencia de la composición. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición es dispersable a al menos una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, tal como a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. Esta composición se denomina más adelante composición “dispersable”. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición no es dispersable a al menos una temperatura aproximadamente la temperatura ambiente, tal como a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. Esta composición se denomina más adelante composición “no dispersable”. ;;En algunas formas de realización, la composición dispersable tiene una resistencia de 16 N o menor. En algunas formas de realización, la composición dispersable tiene una resistencia menor que 15 N, menor que 14 N, menor que 13 N, menor que 12 N, menor que 11 N, menor que 10 N, menor que 9 N, menor que 8 N o menor que 7 N, menor que 6 N, menor que 5 N, menor que 4 N o menor que 3 N. En algunas formas de realización, la composición dispersable tiene una resistencia de entre 1 N y 16 N, entre 1 N y 15 N, entre 1 N y 14 N, entre 1 N y 13 N, entre 1 N y 12 N, entre 1 N y 11 N, entre 1 N y 10 N, entre 1 N y 9 N, entre 1 N y 8 N, entre 1 N y 7 N, 1 N y 6 N, entre 1 N y 5 N, entre 1 N y 4 N, o entre 1 N y 3 N. ;En algunas formas de realización, la composición no dispersable tiene una resistencia mayor que 2 N, mayor que 3 N, mayor que 4 N, mayor que 5 N, mayor que 6 N, mayor que 7 N, o mayor que 8 N, mayor que 9 N, mayor que 10 N, mayor que 11 N, mayor que 12 N, mayor que 13 N, mayor que 14 N, mayor que 15 N, o mayor que 16 N. ;;En algunas formas de realización, la composición no dispersable tiene una resistencia de entre 2 N y 20 N, entre 3 N y 20 N, entre 4 N y 20 N, entre 5 N y 20 N, entre 6 N y 20 N, entre 7 N y 20 N, entre 8 N y 20 N, entre 9 N y 20 N, entre 10 N y 20 N, entre 11 N y 20 N, entre 12 N y 20 N, entre 13 N y 20 N, entre 14 N y 20 N, entre 15 N y 20 N, o entre 16 N y 20 N. ;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición dispersable es aproximadamente 2:1 p/p o mayor. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición dispersable es aproximadamente 2.5:1, 3:1, 3.15:1, 3.5:1, 3.78:1, 4:1 o mayor. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición dispersable es aproximadamente 6:1 o menor. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición dispersable es aproximadamente 5.5:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4.5:1, aproximadamente 4:1 o menor. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a O<c>en la composición dispersable está entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 6:1. ;;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable está entre aproximadamente 0.5:1 y 4:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable está entre aproximadamente 0.5:1 y 3.5:1 p/p, entre 0.5:1 y 3:1. ;;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable es aproximadamente 4:1 p/p o menor. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable es aproximadamente 3.78:1, 3.5:1, 3.15:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1 p/p, o menor. ;;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable es de 0.5:1, 1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.15:1, 3.5:1, 3.78:1 o 4:1 p/p, incluido cualquier valor y rango entre estas. ;;En algunas formas de realización, la composición puede pasarse a través de una jeringa sin aguja. Tal jeringa puede tener un diámetro de orificio de salida de 0.9-1.2 mm. En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición dispersable puede pasarse manualmente a través de un orificio de al menos aproximadamente 0.9 mm y más. ;;El término “manualmente”, como se usa en la presente descripción, define la fuerza aplicada para pasar la composición a través de la jeringa como una fuerza razonable que puede aplicar un ser humano promedio, por ejemplo, el cirujano o la enfermera. ;;Como se indicó anteriormente, el grado de oxidación de la OC es importante para sus propiedades funcionales, tales como biocompatibilidad y bioabsorción. Existen productos que incluyen varios grados de oxidación de OC, tal como un hemostático quirúrgico en el que los grupos ácido carboxílico están presentes a una concentración de 18-21 % (en peso) de la celulosa oxidada. Por otra parte, la OC con una concentración menor de grupos ácido carboxílico, tal como 12 % -18 %, tiene propiedades de prevención de adhesión. ;;Como se usa en la presente descripción con referencia a la OC, los términos “nivel de oxidación”, “grado de oxidación”, “contenido de carboxilo” y “nivel de carboxilación” son intercambiables y pueden determinarse según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % -24 % (p/p). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 12-23 % (p/p). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 12-22 % (p/p). ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 21 % (p/p). ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 16-24 % (p/p) y la composición puede funcionar como un hemostático. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 17-23 %. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 18-22 % (p/p). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % (p/p). ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % (p/p). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 12-17 % (p/p). En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es de 12-16 % (p/p). ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 % o 24 % (p/p), incluido cualquier valor y rango entre estos. ;;Es necesario controlar la hemorragia en diversas situaciones, incluido el tratamiento de heridas, o durante procedimientos quirúrgicos, tales como, por ejemplo, procedimientos de neurocirugía, cirugía abdominal, cirugía cardiovascular, cirugía torácica, cirugía de cabeza y cuello, cirugía pélvica y de tejido subcutáneo y piel. En al menos una de estas situaciones, las composiciones de la invención en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % son un sellador adecuado para controlar la hemorragia de los tejidos blandos, o para sellar los vasos sanguíneos en lugares difíciles de alcanzar. ;;En algunas formas de realización, la pasta en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la pasta dispersable es al menos aproximadamente 2:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la pasta dispersable es aproximadamente 6:1 p/p o menor. ;;En algunas formas de realización, la pasta en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la composición no dispersable es aproximadamente 2:1 p/p o menor. ;;Adicionalmente, la forma no dispersable de las composiciones en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % es también adecuada para usar en el sellado de los vasos sanguíneos en huesos, por ejemplo, durante la cirugía que incluye cortar huesos, cuando existe la necesidad de cerrar el área y prevenir una hemorragia adicional, y cuando se desea que la composición sea capaz de permanecer en su lugar después de cerrar el área. Por esta razón, la composición no dispersable se define, en algunas formas de realización, como “no dispersable” a 37 °C. En algunas formas de realización, una composición “no dispersable” es también no dispersable a temperatura ambiente. ;;El término “tejidos blandos”, como se usa en la presente descripción, se refiere a tejido corporal que no se endurece o se calcifica. Este término se refiere especialmente a tejidos blandos que están vascularizados y, por lo tanto, pueden ser una fuente de hemorragia. Los ejemplos de tales tejidos incluyen, pero no se limitan a, tejido conectivo (tal como tendones, ligamentos, fascia, piel, tejidos fibrosos, grasa y membranas sinoviales), músculos y órganos internos. Generalmente, los tejidos blandos están destinados a excluir el tejido óseo. ;;Por lo tanto, en algunas formas de realización, la composición dispersable en la cual el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % es adecuada para reducir la hemorragia y sellar los vasos sanguíneos en los tejidos blandos (como se definió anteriormente) y, en algunas formas de realización, la composición no dispersable en la cual el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % es adecuada para reducir la hemorragia en los huesos. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, las composiciones dispersables o no dispersables de la invención en las cuales el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % se usan para reducir la hemorragia y sellar los vasos sanguíneos en tejidos blandos. ;;En algunas formas de realización, las composiciones no dispersables de la invención en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % se usan también para reducir la hemorragia y sellar los vasos sanguíneos en el tejido óseo. ;;La composición de la invención, que tiene una OC con un contenido de carboxilo de aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 %, es útil como una composición de prevención de adhesión, para prevenir la formación de adhesiones. ;;En algunas formas de realización, la pasta en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la pasta dispersable es al menos aproximadamente 2:1 p/p. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC en la pasta dispersable es aproximadamente 6:1 p/p o menor. ;;En algunas formas de realización, una tela para preparar el polvo es una tela de tejido de punto por urdimbre construida de hilo de rayón brillante que se oxida posteriormente para incluir entidades de carboxilo o aldehído en cantidades eficaces para proporcionar la biodegradabilidad a las telas. La tela se oxida al hacer reaccionar la celulosa con una solución de dióxido de nitrógeno en un solvente de perfluorocarbono como se describe en F. Boardman et al. en la patente de EE. UU. 5,180,398. ;;En una forma de realización, se usa OC/ORC con un contenido de carboxilo (grado de oxidación) que varía de aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % en la prevención de adhesión. En otra forma de realización, se usa OC/ORC con un contenido de carboxilo (grado de oxidación) que varía de aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % en la prevención de adhesión. Aun en otra forma de realización, se usa celulosa oxidada regenerada con un contenido de carboxilo (grado de oxidación) que varía de aproximadamente 9.5 % a aproximadamente 10.5 % en la prevención de adhesión. ;;En algunas formas de realización, las composiciones dispersables o no dispersables de la invención en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % se usan como un material de prevención de adhesión, para reducir o prevenir las adhesiones. En algunas formas de realización, las composiciones dispersables de la invención en las que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 % se usan como un material de prevención de adhesión, para reducir o prevenir las adhesiones. ;;En algunas formas de realización, las composiciones de la invención se tratan adicionalmente para obtener una carga biológica baja mediante métodos conocidos en la técnica, tales como tratamiento térmico, tratamiento con radiación, filtración o tratamiento químico, p. ej., radiación gamma, filtración usando un tamaño de poro de 0,22 pm o menor, esterilización térmica y campo aséptico. ;;En un aspecto diferente, la presente invención proporciona una composición hemostática que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 %, el contenido total de agua es aproximadamente 8 % p/p o menor y la composición está en una pasta dispersable a aproximadamente la temperatura ambiente. ;;En otro aspecto diferente, la presente invención proporciona una composición hemostática que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente de 18 % a aproximadamente 21 %, el contenido total de agua es aproximadamente 8 % p/p o menor y la composición está en una pasta no dispersable a aproximadamente la temperatura ambiente. ;;Aun en un aspecto diferente, la presente invención proporciona una composición para prevención la adhesión que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde la relación de glicerol a OC es al menos de aproximadamente 0.5:1 p/p, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 %, el contenido total de agua es aproximadamente 8 % p/p o menor y la composición está en una pasta a aproximadamente la temperatura ambiente. ;En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol en forma de una pasta que comprende las etapas de: combinar OC molida que tiene un contenido de agua de aproximadamente 12 % o menor (p. ej., 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 % o menor en peso) con glicerol a una relación de glicerol a OC de aproximadamente 0.5:1 p/p o mayor a aproximadamente 25 °C (dentro de la temperatura ambiente); opcionalmente, calentar la composición por encima de la temperatura ambiente; y, opcionalmente, añadir más glicerol a la composición, para obtener una composición caracterizada por una consistencia de pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, el calentamiento de la composición por encima de la temperatura ambiente es seguido del enfriamiento de la composición a una temperatura deseada, p. ej., aproximadamente la temperatura ambiente. ;Sin limitarse a ninguna teoría o mecanismo en particular, se asume que la etapa de calentamiento permite acelerar la estabilización de la composición, p. ej., en al menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 % o más. ;;En consecuencia, en algunas formas de realización, la composición se calienta hasta una cierta temperatura elevada, que está por encima de la temperatura ambiente y, después, se enfría a la temperatura deseada. En algunas formas de realización, la temperatura deseada es aproximadamente la temperatura ambiente. ;;Como se usa en la presente descripción, el término “calentamiento” significa aumentar la temperatura de la sustancia mediante la aplicación de calor. ;;En algunas formas de realización, la composición se calienta a 37 °C. En algunas formas de realización, la composición se calienta a 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C, o 100 °C, incluido cualquier valor y rango entre estos, o, en algunas formas de realización, hasta por encima de 100 °C, antes del enfriamiento. ;En algunas formas de realización, la composición se calienta hasta que el glicerol se absorbe en la OC antes del enfriamiento. En algunas formas de realización, la composición se calienta hasta que el glicerol se absorbe completamente en la OC antes del enfriamiento. ;;El término “se absorbe”, como se usa en la presente descripción, se refiere al estado físico en el cual la molécula de glicerol se distribuye por todo el cuerpo de la OC. ;;En algunas formas de realización, la composición se calienta entre 5 minutos y 24 horas antes del enfriamiento. En algunas formas de realización, la composición se calienta entre 10 minutos y 10 horas antes del enfriamiento. En algunas formas de realización, la composición se calienta entre 30 minutos y 5 horas antes del enfriamiento. ;;El tiempo necesario para calentar la composición varía dependiendo de la temperatura. En consecuencia, por ejemplo, la composición puede colocarse a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 5 - aproximadamente 10 minutos. Como alternativa, la composición puede colocarse a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas. Otro ejemplo es que la composición puede colocarse a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 1 hora - aproximadamente 24 horas. Aun en otra forma de realización, la composición se coloca a 60 80 °C durante toda la noche. ;;Se sabe que calentar la composición de OC con glicerol acorta el tiempo de estabilización de la composición, que es el tiempo que le toma alcanzar su forma final. Cuanto mayor sea la temperatura, menor será el tiempo necesario para que la composición se estabilice. ;En algunas formas de realización, la combinación de OC y glicerol se realiza a la temperatura ya elevada. ;La OC y el glicerol pueden combinarse o mezclarse mediante cualquier método adecuado. ;Por lo tanto, en algunas formas de realización, se añade glicerol adicional a la composición hasta que se obtiene la consistencia/viscosidad deseada. ;En algunas formas de realización, se añade más glicerol a la composición para alcanzar el nivel deseado de viscosidad. Puede añadirse glicerol hasta llegar a una relación glicerol:OC de aproximadamente 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1, 4.5:1, 5:1 o 5.5:1 p/p, incluida cualquier relación entre estas. En algunas formas de realización, se añade glicerol hasta llegar a una relación glicerol:OC de entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p. En algunas formas de realización, puede añadirse glicerol hasta llegar a una relación glicerol:OC de entre aproximadamente 0.5:1 y 5:1 p/p; 0.5:1 y 4:1 p/p; 0.5:1 y 3:1 p/p; 0.5:1 y 2:1 p/p; 0.5:1 y 1:1 p/p; o 0.5:1 y 0.9:1 p/p. En algunas formas de realización, se añade glicerol hasta llegar a una relación glicerol:OC de entre aproximadamente 0.9:1 y 6:1 p/p; entre 1:1 y 6:1 p/p; entre 1.5:1 y 6:1 p/p; entre 0.9:1 y 5:1 p/p; entre 0.9:1 y 4:1 p/p; entre 1:1 y 4:1 p/p; entre 1.5:1 y 4:1 p/p; o entre 1.5:1 y 3:1 p/p. ;Como se usa en la presente descripción, el término “combinar” se refiere a añadir la OC y el glicerol entre sí mediante cualquier método adecuado, que incluye poner en contacto, mezclar, combinar, agitar, etc. ;En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia menor que 20 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30°C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol. En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad menor que aproximadamente 2.6X109 centipoise (cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol. En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad menor que aproximadamente 2.0X104 centipoise (cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % o 20 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad menor que aproximadamente 5X109, 2.6X109, 1X109, 5X108, 1X108, 5X107, 1X107, 5X106, 1X106, 5X105, 1X105, 5X104, 2X104 o 1X104 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;En algunas formas de realización, la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC). ;En algunas formas de realización, el tamaño de partícula de la OC está entre 10 pm y 2000 pm, opcionalmente, entre 50 |jm y 300 pm. ;En algunas formas de realización, el método comprende además añadir calcio a la composición. ;En algunas formas de realización, el método comprende además añadir al menos un agente biológicamente activo a la composición. ;En algunas formas de realización, el método comprende además añadir a la composición uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio. ;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p, respectivamente. ;En algunas formas de realización del método o la composición, el contenido de carboxilo de la OC es al menos 9 % o mayor, p. ej., de aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % o de aproximadamente 12 % a aproximadamente 21 %, en peso. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es igual o mayor que aproximadamente 18 %, p. ej., 18 % a aproximadamente 21 %, en peso. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9% aaproximadamente 18%o de 12% aaproximadamente 18 %, en peso. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 % o de 12 % a aproximadamente 21 %, en peso. En algunas formas de realización del método o la composición, el contenido de carboxilo de la OC es de hasta aproximadamente 21 %, en peso. ;;En algunas formas de realización, la composición es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, la composición no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, el método incluye una etapa adicional de tratamiento de la composición para obtener una carga biológica baja, mediante métodos conocidos en la técnica, tales como el tratamiento térmico, tratamiento con radiación, filtración o tratamiento químico, p. ej., radiación gamma, filtración usando un tamaño de poro de 0,22 pm o menor, esterilización térmica y campo aséptico. ;;La composición puede definirse, por ejemplo, mediante su resistencia a la penetración, que puede medirse mediante diversos métodos, tales como el método detallado en el Ejemplo 1 más adelante, usando un método de tensión. ;;La composición puede también definirse, por ejemplo, mediante su viscosidad, que puede medirse mediante diversos métodos, tales como el método detallado en el Ejemplo 2 más adelante, usando un viscosímetro. El valor de viscosidad se mide a una cierta temperatura y puede cambiar con la temperatura. ;;En el Ejemplo 2, se midió la viscosidad para varias relaciones glicerol/ORC y se construyó una curva de extrapolación. Las viscosidades de las relaciones glicerol/ORC adicionales se calcularon usando la curva de extrapolación. ;;Se observa que, a menos que se indique de cualquier otra manera, los valores de viscosidad mencionados en la solicitud son según lo medido, es decir, sin restar el fondo de glicerol. En los experimentos presentados más adelante, la viscosidad del fondo de glicerol es aproximadamente 1504 cP. ;;En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde la viscosidad de la composición es al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2.6X109 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C; el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 % p/p; y la composición está en forma de pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, la viscosidad de la composición es menor que aproximadamente 2.0X104 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % o 20 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad menor que aproximadamente 1X109, 5X108, 1X108, 5X107, 1X107, 5X106, 1X106, 5X105, 1X105, 5X104, 2X104 o 1X104 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. ;;En algunas formas de realización, una viscosidad de aproximadamente 2,6X109 cP corresponde aproximadamente a una relación glicerol:OC de aproximadamente 0.5:1, y es una composición altamente viscosa en una consistencia de pasta como se definió anteriormente, que es una pasta no dispersable. ;;En algunas formas de realización, una viscosidad aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol corresponde aproximadamente a una viscosidad de aproximadamente 1650 cP y a una relación glicerol:OC un poco mayor que 6:1, que también está en una consistencia de pasta como se definió anteriormente, y es una pasta dispersable. ;;Típicamente, pero no exclusivamente, el límite entre la consistencia de pasta dispersable y la consistencia de pasta no dispersable es a aproximadamente 3500 cP. En consecuencia, típicamente, pero no exclusivamente, la viscosidad de más de aproximadamente 3500 cP se considerará no dispersable, mientras que la viscosidad de menos de aproximadamente 3500 cP se consideraría dispersable. ;;En una forma de realización, el límite entre las condiciones dispersables y no dispersables parece estar entre una relación p/p de glicerol:OC de 3.15:1 y 3.78:1. En consecuencia, en algunas formas de realización, los valores de viscosidad dispersables corresponden a una relación glicerol:OC p/p mayor que 3.15:1. En algunas formas de realización, los valores de viscosidad no dispersables corresponden a una relación glicerol:OC p/p menor que 3.78:1. ;En algunas formas de realización, la viscosidad de la composición es al menos aproximadamente 1700 cP. En algunas formas de realización, la viscosidad de la composición es al menos aproximadamente 1800 cP, 1900 cP o 2000 cP. ;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, esta viscosidad corresponde a una composición dispersable. ;;En algunas formas de realización, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 3500 cP o mayor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C. En algunas formas de realización, esta viscosidad corresponde a una composición no dispersable. ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 21 %, según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 23-NF18. ;;En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 %. En algunas formas de realización, el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 %. ;;En algunas formas de realización, la composición en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 % se usa para controlar la hemorragia en tejidos blandos. ;;En algunas formas de realización, la composición en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 18 % a aproximadamente 21 %, y la viscosidad es al menos aproximadamente 3500 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C, se usa para controlar hemorragias en tejidos óseos. ;;En algunas formas de realización, la composición en la que el contenido de carboxilo de la OC es aproximadamente 12 % a aproximadamente 18 %, y la viscosidad es aproximadamente 3500 cP o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C, se usa para prevenir o tratar las adhesiones. ;;En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia a la penetración menor que aproximadamente 20 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente la temperatura ambiente. ;;En algunas formas de realización, la composición tiene una resistencia a la penetración mayor que aproximadamente 1 N, según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente la temperatura ambiente. ;;En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p glicerol:OC. En algunas formas de realización, la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 6:1 p/p glicerol:OC. ;;En algunas formas de realización, la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC). ;;En algunas formas de realización, la composición comprende además al menos un agente biológicamente activo. En algunas formas de realización, al menos un agente biológicamente activo es calcio. En algunas formas de realización, el al menos un agente biológicamente activo es trombina. ;;En algunas formas de realización, la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio. ;;En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde la viscosidad de la composición es al menos 10 % mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2.0X104 cP a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C; el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 % p/p; y la composición está en forma de pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C, y la relación de glicerol a OC es, al menos, aproximadamente 0.5:1 p/p glicerol:OC. ;;Además, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para reducir la pérdida de sangre en un sitio de hemorragia de un tejido, p. ej., en un paciente sometido a cirugía, que comprende poner en contacto la composición descrita en una forma de realización anterior con el sitio de hemorragia. ;;Además, en un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para reducir la formación de adhesión en tejidos y/u órganos, p. ej., en un paciente sometido a cirugía. El método comprende aplicar o poner en contacto la composición descrita en las formas de realización anteriores al menos con el sitio quirúrgico y/o su proximidad. ;;Una ventaja adicional de las composiciones de la invención es que son bioabsorbibles y, por lo tanto, pueden quedarse después de la cirugía sin que causen ningún efecto secundario. Esto contrasta con las composiciones actualmente disponibles que se usan, por ejemplo, para controlar la hemorragia en los huesos, tal como la cera ósea, que se prepara a partir de cera de abejas, que no es bioabsorbible y puede impedir la curación del tejido. ;;En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un kit que comprende: a) un contenedor que contiene la composición de la invención como se describió anteriormente, b) un aplicador para aplicar la composición a un tejido y c) opcionalmente, las instrucciones de uso. ;;En algunas formas de realización, el recipiente es parte de un aplicador. ;;Se aprecia que la consistencia de la composición es tal que puede aplicarse, por ejemplo, al esparcirse o pegarse la composición directamente sobre el sitio de hemorragia. En consecuencia, la composición no necesita esparcirse más o aplicarse a una superficie sólida, objeto u otro medio sólido, tal como una tira o una película, para que esté en la forma apropiada para aplicarse al sitio de hemorragia. Sin embargo, puede usarse un aplicador adecuado, tal como, por ejemplo, una jeringa, para aplicar, esparcir o pegar la composición sobre el sitio de hemorragia, con el propósito de facilitar el acceso y manejo. ;;Los términos “comprende”, “que comprende”, “tiene”, “que tiene”, “contiene”, “que contiene” y sus conjugados significan “que incluye, pero no se limita a”. El término “que consiste en” significa “que incluye y se limita a”. El término “que consiste esencialmente en” significa que la composición, método o estructura puede incluir ingredientes adicionales, etapas y/o partes, pero solamente si los ingredientes adicionales, etapas y/o partes no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, método o estructura reivindicada. ;;La palabra “ ilustrativo” se usa en la presente descripción para significar “que sirve como un ejemplo, caso o ilustración”. Cualquier forma de realización descrita como “ilustrativa” no debe interpretarse necesariamente como preferida o ventajosa sobre otras formas de realización y/o para excluir la incorporación de características de otras formas de realización. ;;La palabra “opcionalmente” se usa en la presente descripción para significar “se proporciona en algunas formas de realización y no se proporciona en otras formas de realización”. Cualquier forma de realización particular de la invención pueden incluir una pluralidad de características “opcionales” a menos que tales características entren en conflicto. ;Como se usa en la presente descripción, la forma singular “uno,” “una,” y “el/la” incluye referencias en plural a menos que el contexto lo determine claramente de cualquier otra manera. Por ejemplo, el término “un compuesto” o “al menos un compuesto” puede incluir una pluralidad de compuestos, que incluyen mezclas de los mismos. ;;En toda esta solicitud, pueden presentarse varias formas de realización de esta invención en un formato de rango. Debe entenderse que la descripción en formato de rango es simplemente por conveniencia y brevedad y no debe interpretarse como una limitación inflexible en el alcance de la invención. Por consiguiente, debe considerarse que la descripción de un rango ha descrito específicamente todos los subrangos posibles, así como los valores numéricos individuales dentro de ese rango. Por ejemplo, debe considerarse que la descripción de un rango tal como de 1 a 6 ha descrito específicamente subrangos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como números individuales dentro de ese rango, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del rango. ;;Cada vez que se indica un rango numérico en la presente descripción, se pretende incluir cualquier número citado (fraccionario o integral) dentro del rango indicado. Las frases “que varían/varía entre” un primer número indicado y un segundo número indicado y “que varía/varía de” un primer número indicado “a” un segundo número indicado se usan en la presente descripción indistintamente y pretenden incluir el primer y segundo números indicados y todos los números fraccionarios e integrales entre ellos. ;;Como se usa en la presente descripción el término “método” se refiere a las maneras, medios, técnicas y procedimientos para la realización de una tarea determinada que incluye, pero no se limita a, esas maneras, medios, técnicas y procedimientos bien conocidos, o fácilmente revelados de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos, por los profesionales de la técnica química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica. ;;Como se usa en la presente descripción, el término “tratar” incluye eliminar, impedir, ralentizar o revertir sustancialmente la progresión de una condición, aliviar sustancialmente los síntomas clínicos o estéticos de una condición, o prevenir sustancialmente la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una afección. ;;En aquellos casos donde se usa una convención análoga a “al menos uno de A, B, y C, etc.”, generalmente, tal construcción se pretende en el sentido en que un experto en la técnica comprende la convención (p. ej., “un sistema que tiene al menos uno de A, B, y C” incluiría, pero no se limita a los sistemas que tienen solamente A, solamente B, solamente C, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos, y/o A, B, y C juntos, etc.). Se entenderá además por aquellos con experiencia en la técnica que virtualmente cualquier palabra y/o frase disyuntiva que presenta dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, las reivindicaciones o las figuras, debe entenderse que contempla las posibilidades de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos, o los dos términos. Por ejemplo, la frase “A o B” se entenderá para incluir las posibilidades de “A” o “B” o “A y B”. ;;Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de formas de realización separadas pueden proporcionarse, además, en combinación en una sola forma de realización. A la inversa, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola forma de realización, pueden proporcionarse, además, separadamente o en cualquier subcombinación adecuada o como adecuada en cualquier otra forma de realización descrita de la invención. Ciertas características que se describen en el contexto de diversas formas de realización no deben considerarse características esenciales de estas formas de realización, a menos que la forma de realización sea inoperante sin esos elementos. ;;A menos que se indique de cualquier otra manera, todos los números, tales como los que expresan, por ejemplo, relaciones, peso, mol/mol, cantidades, viscosidad, temperaturas, etc., deben entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se exponen en la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar hasta más o menos un 10 % dependiendo de las propiedades que se pretende obtener en la presente invención. ;;Varias formas de realización y aspectos de la presente invención conforme se describió anteriormente en la presente descripción y como se reivindica en la sección de reivindicaciones a continuación encontrará apoyo experimental en los siguientes ejemplos. ;;EJEMPLOS ;Se hace referencia a continuación a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunas modalidades de la invención de una manera no limitante. ;;Materiales y métodos;Materiales;El glicerol se obtuvo de J.T. Baker (cat. 2136-01), SURGICEL® (ORC) de Ethicon (cat. PBM05152017 Mill2), INTERCEED® (ORC) de Ethicon (cat. IBULK X319 Mill2). ;;Modelo de biopsia porcina por punción in vivo para probar la actividad hemostática:El procedimiento animal usado es similar al protocolo informado anteriormente en MacDonald et al. 2017, Medical Devices: Evidence and Research 10: 273—279, con varias alteraciones: ;En procedimientos ilustrativos, se usó un punzón de biopsia desechable de 8 mm con un tope ajustado a 4 mm. ;;Se aplicó un taponamiento durante 30 segundos después de la aplicación del artículo de prueba y se monitoreó la presencia de sangre de flujo libre durante 2 minutos, y se observó el número de taponamientos aplicados para lograr la ausencia de sangre de flujo libre. ;;En resumen, se realizó la incisión abdominal en la línea media ventral y se extendió la porción craneal de la incisión en la línea media, para mejorar la exposición del hígado. El hígado fue posicionado de la forma necesaria para maximizar la disponibilidad en la superficie de prueba. Los órganos abdominales se mantuvieron húmedos con esponjas de laparotomía empapadas con solución salina y salina durante todo el procedimiento. Se crearon los defectos parenquimatosos del hígado en la superficie diafragmática de las áreas accesibles de los lóbulos izquierdo, derecho y cuadrado usando un punzón de biopsia desechable de 8 mm con un tope configurado a 4 mm. Se tomó la porción central de la biopsia y se diseccionó intensamente libre de la superficie subyacente que causaba una hemorragia leve a moderada. ;;Se dejó sangrar los sitios defectuosos durante varios segundos antes de la aplicación del producto para permitir la caracterización de la hemorragia resultante. La hemorragia en cada sitio defecto fue clasificada en un rango de 0-5 en el momento de creación de la herida y antes del tratamiento. Se excluyeron los defectos clasificados como 1 o menos y no se realizó ninguna prueba sobre ellos. El sitio de ensayo se secó con gasa y después se aplicó uno de los artículos de prueba. Para los fines de este estudio, la hemostasia efectiva se definió como el cese del sangrado fluido. La hemorragia puntiforme o petequial que había aparecido, pero no había aumentado no se consideró hemorragia de flujo libre. ;;El artículo de prueba se dispensó sobre el defecto (sitio de hemorragia) ya sea al verter directamente el material sobre el defecto, para la composición “ORC seca”; usando una jeringa, para las composiciones de ORC glicerol; o usando el aplicador Surgiflo, para los artículos de control. Se aplicó taponamiento inicial durante aproximadamente 30 segundos usando presión digital con una gasa. Después de 30 segundos del taponamiento inicial, se removió el apósito. Si no se produjo la hemostasia después de 120 segundos, se reaplicó el taponamiento y se mantuvo por unos 30 segundos adicionales seguidos de otro periodo de observación. Este proceso se repitió hasta lograr la hemostasia eficaz, y se registró la cantidad de taponamientos requeridos. ;Modelo de esternotomía porcina in vivo para probar la actividad hemostática en hemorragia ósea:Después de concluir el modelo de punción porcina, se expuso el esternón y se efectuó una esternotomía media usando una sierra para huesos y un retractor esternal para separar el esternón dividido en dos. ;;Las hemorragias resultantes persistentes del esternón dividido en dos se abordaron mediante la aplicación manual de la composición de glicerol ORC (aproximadamente 0.5:1 v/p) sin la aplicación de un taponamiento. El sitio de hemorragia inicial se monitoreó durante 2 minutos para determinar la presencia de sangre de flujo libre. Se abordaron dos sitios de hemorragia con la composición de ORC glicerol (aproximadamente 1:0.5 p/v) y no se observó hemorragia después de la etapa de monitoreo. Además, se observó que la eliminación, por raspado, del exceso de ORC glicerol del sitio de hemorragia inicial no resultó en hemorragia adicional. ;;Modelo de abrasión cecal en ratas in vivo para probar la actividad y la prevención de adhesión:Brevemente, la anestesia de animales se administró usando una sola inyección intramuscular de una mezcla de 80 mg/kg de HCl de ketamina (Fort Dodge Pty. Ltd., Australia) y 10 mg/kg de HCl de Xilazina (VMD, Bélgica). (La anestesia se administró por vía intramuscular y no intraperitoneal porque el procedimiento operativo se realizó en la cavidad peritoneal). ;;Se hizo una marca de incisión de 6 cm sobre la piel que recubre la línea sobre la línea media ventral. Se afeitó la piel ventral, se preparó con una solución de yodóforo y se hizo una incisión. La piel se retrajo y se debilitó ligeramente para facilitar la sutura al final del procedimiento. Con la pared del músculo expuesta, se realizó una incisión de 5 cm en el músculo a lo largo de toda la línea a través de la cavidad peritoneal. Se reclinó la pared abdominal derecha. Se eliminó una capa de 1x2 cm del peritoneo y parte del músculo. El borde medial de este defecto se ubicó a 1 cm lateral a la incisión en la línea media y paralelo a esta. El defecto de la pared abdominal se monitoreó para observar cualquier hemorragia. Se hizo un defecto correspondiente en el ciego, al raspar con un escalpelo de tal manera que se formó una superficie homogénea de hemorragias petequiales sobre un área de 1x2 cm. Antes de la abrasión, el ciego se elevó y se ubicó de tal manera que, después del cierre, el ciego entrara en contacto con el defecto de la pared abdominal para inducir la adhesión local. Las dos superficies se secaron al aire durante 10 minutos. Para cada artículo de prueba, se esparció una cantidad sobre el ciego para cubrir completamente el ciego con una capa delgada del artículo de prueba. El grupo “sin tratamiento” se dejó sin tocar. Después de la asignación y aplicación de grupo, el ciego y el defecto en la pared abdominal se mantuvieron unidos durante 1 minuto antes del cierre. Los órganos se reemplazaron anatómicamente, y se colocaron dos puntos de sutura en cada extremo de los defectos para mantener la proximidad de los órganos. Durante el tratamiento, se observó a los animales cuidadosamente para retirar cualquier animal con una respuesta inesperada al tratamiento anestésico. ;;Siguiendo el procedimiento, a los animales se administró una dosis única de tartrato de butorfanol (Torbugestic) de 0,5 2,0 mg/kg de peso corporal para reducir el dolor. Los animales se monitorearon diariamente y, en los casos donde se observaron signos clínicos o cambios de comportamiento, se administró butorfanol, 0,5-2,0 mg/kg de peso corporal, a los animales por vía subcutánea cada cuatro horas según fue necesario para controlar el dolor, dependiendo de la actividad del animal. Catorce días después de la cirugía, los animales se sacrificaron mediante asfixia con CO<2>. El abdomen se abrió y se inspeccionó el sitio quirúrgico. Las adhesiones se clasificaron de manera ciega para el observador. ;;La fuerza de adhesión a los diversos órganos abdominales se evaluó de acuerdo con el siguiente esquema (Poehnert et al., 2015, International journal of medical sciences 12(1):1-6): Grado 0 - sin adhesión; Grado 1- adhesiones contra la película se eliminan fácilmente; Grado 2 - puede retirarse con disección roma; Grado 3 - requiere disección aguda; Grado 4 - altamente inseparable con dificultad para diferenciar los bordes de diferentes tejidos. Además de la resistencia de adhesión, la cobertura de adhesión se midió usando una regla. La intensidad de adhesión se calculó como fuerza de adhesión X cobertura de adhesión (mm). ;;Ejemplo 1: Prueba de resistencia de la celulosa oxidada regenerada (ORC) - pastas combinadas de glicerol.;La medición se realizó usando una máquina de tensión LF Plus (Lloyd Instruments) para monitorear la fuerza ejercida durante la penetración. La máquina de tensión extiende una sonda metálica hacia la muestra por una distancia preseleccionada y registra la resistencia o carga (en Newtons) exhibida por la muestra. La sonda ajustada a la máquina era una sonda cilíndrica con un borde plano que tenía un diámetro de 1,27 cm. La celda de carga, que es el sensor que monitorea la fuerza ejercida, fue de 10 N (que puede detectar un máximo de 10 N de fuerza) o de 100 N (que puede detectar un máximo de 100 N de fuerza) de acuerdo con la resistencia de la muestra. La configuración de la máquina de tensión se ajustó para monitorear una penetración de 8 mm a partir de una precarga definida de 0,1 N. La precarga de 0,1 N aseguró que solo una vez que se monitoreó la resistencia de 0,1 N, y la sonda estaba dentro de la muestra, comenzó el registro de penetración de 8 mm. La velocidad de la sonda se ajustó a 30 mm/min. Antes de cada prueba, la muestra se ubicó centralmente debajo de la sonda. ;;Se prepararon varias formulaciones que tenían varias relaciones de glicerol a ORC mediante la adición de volúmenes respectivos de la Tabla 1 de glicerol anhidro a 4 gramos (g) de ORC molida seca. Las formulaciones se prepararon en frascos vial de vidrio de 3 cm de diámetro y, después, se incubaron durante la noche en un horno a 60-80 °C y se llevaron nuevamente a temperatura ambiente. Después de la incubación, las formulaciones se usaron directamente o se mezclaron antes de usar. ;Tabla 1 - Volúmenes de licerol añadidos a 4 de ORC seca;; ;;
* Basado en una densidad de glicerol de 1.26 g/ml
Las formulaciones se probaron, con y sin mezclado manual, para determinar su resistencia a una fuerza de penetración como se describió anteriormente. No pudieron obtenerse datos exactos para la formulación mezclada de las relaciones 4.09:1 y 4.41:1 glicerol a ORC (p/p) ya que la resistencia baja obtenida fue menor que la configuración de precarga de la máquina.
Las Figuras 1 y 2 demuestran la resistencia a la penetración de las diversas consistencias en la pasta. Como puede observarse en las figuras, la consistencia de masilla tuvo una resistencia a la penetración mayor que la de consistencias más dispersables. La resistencia de las composiciones no mezcladas (Figura 1) fue mayor que la de las composiciones mezcladas (Figura 2). Para las composiciones dispersables, la resistencia fue tan alta como justo por encima de 3 N para la mezclada y justo por encima de 6 N para la no mezclada, mientras que para la consistencia de masilla la resistencia fue justo por encima de 9 N para la mezclada y justo por encima de 16 N para la no mezclada.
Ejemplo 2: Viscosidad dinámica de mezclas de glicerol/Celulosa Oxidada Regenerada (ORC) a varias relaciones
Se prepararon las muestras al mezclar ORC molida (preparada mediante el proceso descrito en la patente de EE. UU. US9539358) (SURGICEL® o INTERCEED®) con glicerol al 100 % a varias relaciones como se indica en la Tabla 2 (peso/volumen: 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4) dentro de un deshumidificador en condiciones de humedad baja (<20 %). Después de mezclar manualmente, las muestras se colocaron en un frasco vial de vidrio de 6 ml (Fiolax Clean, lote/núm.
6102981482, que tiene un diámetro de 22 mm) y se homogeneizaron en un rodillo (Stuart Scientific, mezclador de rodillos SRT2) durante aproximadamente 16-20 horas a temperatura ambiente. Una muestra que tenía una relación glicerol/ORC INTERCEED®v/p de 3:1 se radió con rayos gamma de 20 a 40 KGray para reducir la carga biológica.
Las viscosidades de la formulación ilustrativa se midieron usando un viscosímetro Brookfield, modelo LVDV-II+Pro EXTRA, con aguja HELIPATH Brookfield - TF (con diámetro de 10.9). Todas las muestras se dejaron equilibrar a aproximadamente 20-22 °C durante 16-20 horas antes de la medición. Cada muestra se analizó usando 3 velocidades de rotación diferentes de 20-200 revoluciones por minuto (RPM) dependiendo de la viscosidad de la muestra. Cada muestra tenía 5 lecturas y el promedio se calculó en centipoise (cP). Basado en las lecturas promedio de las muestras, se crearon gráficos logarítmicos con R-cuadrados de más de 0.99 y se calcularon las ecuaciones de líneas de tendencia para extrapolar los valores no medidos. Para la extrapolación, se usaron los resultados sin el fondo de glicerol. Los resultados de la viscosidad de las diversas composiciones se presentan más adelante y en las Figuras 3-8. Rcuadrado (R2) representa la proporción de la varianza para una variable dependiente que se explica mediante una variable o variables independiente(s) en un modelo de regresión.
Tabla 2. Relaciones ORC - glicerol
Tabla 3. Viscosidad examinada de ORC de INTERCEED®/glicerol (incluido el fondo)
Tabla 4. Viscosidad calculada de ORC de INTERCEED®/glicerol (menos el fondo)
Tabla 5. Viscosidad calculada ORC de INTERCEED®/glicerol (incluido el fondo)
Tabla 6. Viscosidad examinada ORC de SURGICEL®/glicerol (menos el fondo)
Tabla 7. Viscosidad calculada ORC de SURGICEL®/glicerol (menos el fondo)
Tabla 8. Viscosidad calculada ORC de SURGICEL®/glicerol (incluido el fondo)
Ejemplo 3: Pasta de ORC SURGICEL® que tiene una relación p/v 5 de ORC/glicerol de 1:1 para detener la hemorragia en tejidos blandos
Las composiciones se prepararon como se detalla en la Tabla 9.
Tabla 9 - Preparación de composiciones de ORC SURGICEL®
Las composiciones se prepararon de la siguiente manera:
ORC seca: Se pesó 5 g de ORC molida SURGICEL® (Ethicon, AC3X112916-1) en un frasco vial y se selló; ORC glicerol: Se pesó 5 g de ORC molida en un frasco vial, se añadió 5 ml de glicerol (J.T.Baker, lote núm. 0000136697) usando una jeringa (Yoel Naim, lote núm. 20130815), el frasco vial se selló y se colocó sobre un rodillo durante 24 horas;
ORC glicerol CaCh: Se pesó 5 g de ORC molida SURGICEL® en un frasco vial; Se añadió 0.5 g de CaCl2 (Sigma Aldrich, núm. de catálogo 21097-50G) en el mismo frasco vial, se añadió al frasco vial 5 ml de glicerol usando una jeringa. A continuación, el frasco vial se selló y se colocó sobre un rodillo durante 24 horas;
ORC glicerol trombina: Se pesó 5 g de ORC molida SURGICEL® en un frasco vial, se llenaron 3 frascos vial de trombina liofilizada (Omrix, W46T410SD) con glicerol, 2 ml para cada frasco vial, se colocaron sobre un rodillo y, una vez que se disolvió la trombina, se tomó 5 ml del glicerol trombina y se añadió al frasco vial que contenía los 5 g de ORC molida. A continuación, el frasco vial se selló y se colocó sobre un rodillo durante 24 horas.
En esta prueba se usaron dos artículos controles que comparten indicaciones similares.
Pasta de gelatina: Se preparó 8 ml de pasta de gelatina de acuerdo con instrucciones de uso del fabricante de Surgiflo® (Ethicon, lote: 248177), en donde la pasta se mezcló con 2 ml de agua.
Pasta de gelatina trombina: Los 8 ml de pasta de gelatina se prepararon de acuerdo con las instrucciones de uso del fabricante de Surgiflo® (Ethicon, lote: 248177), en donde 800-1200 unidades internacionales (UI) de trombina se reconstituyeron con 2 ml de agua, y se mezclaron con la pasta de gelatina.
Las composiciones que incluyen ORC SURGICEL® y glicerol se cargaron en varias jeringas de 1 ml para una aplicación fácil y se usaron en el modelo de biopsia porcina por punción.
Los resultados de la actividad hemostática para las diversas composiciones se presentan en la Figura 9.
Como puede observarse en la Figura 9, todas las composiciones de ORC/glicerol probadas mostraron una actividad hemostática eficaz que fue mejor que la de ORC de SURGICEL® seca (ORC molida) o que la pasta de gelatina sin trombina.
Ejemplo 4: Pasta no esparcible de ORC SURGICEL® que tiene una relación glicerol/ORC de aproximadamente 0.5:1 v/p para detener la hemorragia en el tejido óseo
Las composiciones se prepararon como se detalla en la Tabla 10.
Tabla 10 - Preparación de composiciones de ORC
Las composiciones se crearon de la siguiente manera:
ORC seca: Se pesó 5 g de ORC molida SURGICEL® con un contenido de carboxilo de 18-21 % (Ethicon, AC3X112916-1) en un frasco vial y se selló.
ORC glicerol: Se pesó 5 g de ORC molida SURGICEL® en un frasco vial, se añadió 2.5 ml de glicerol (J.T.Baker, lote núm. 0000136697) usando una jeringa (Yoel Naim, lote núm. 20130815) al frasco vial, que se selló y se colocó sobre un rodillo durante 24 horas.
Los artículos de control se prepararon como en el Ejemplo 3.
La composición de ORC/glicerol mostró un efecto hemostático que fue mejor que el de la pasta de gelatina, o el de la ORC seca en el modelo de biopsia por punción descrito en el ejemplo anterior (ver la Figura 9). La composición de ORC/glicerol fue también capaz de lograr una hemostasia completa en el tejido óseo, como se probó en el modelo de esternotomía (los datos no se muestran).
Ejemplo 5: Eficacia en la prevención de adhesión en un modelo de abrasión cecal en ratas
Las adhesiones son un problema médico sustancial que puede causar dolor crónico, infertilidad y se relacionan con la obstrucción intestinal que podría conducir a la mortalidad. Muchas de estas adhesiones son el resultado de un traumatismo quirúrgico al peritoneo. Para examinar la capacidad de las composiciones de la invención para reducir las adhesiones, las composiciones se probaron en un modelo animal. El modelo elegido es un modelo de rata en el que se incluye la abrasión cecal y un defecto en la pared lateral abdominal. El modelo se describe, generalmente, en Poehnert et al., 2015, International Journal of Medical Sciences 12(1):1-6, con unas pocas alteraciones menores.
Los artículos de prueba se prepararon de la siguiente manera:
Grupo sin tratamiento: sin tratamiento.
Grupo Interceed: las láminas INTERCEED® disponibles comercialmente (Ethicon) se cortaron en un tamaño adecuado para aplicarlas sobre el ciego.
Grupo polvo de INTERCEED® está en forma de agregados y se generó mediante el proceso descrito en los ejemplos de la patente de los EE. UU. núm. US9539358, con la diferencia de que el material de base usado fue las láminas INTERCEED® (Ethicon) en lugar de las láminas SURGICEL® (Ethicon). El polvo de Interceed en forma de agregados también se denomina en la presente descripción: INTERCEED® molido/triturado en forma de agregado, INTERCEED® molido/triturado que se comprimió en gránulos pequeños, polvo de Interceed compactado, Interceed compactado en forma de agregado.
Grupos 3:1 y 2:1 de glicerol/Interceed v/p: la formulación se preparó como se describió en la Tabla 2 anterior y se sometió además a 20-45 kilogray de radiación gamma (por radiación Sorvan LTD para proporcionar esterilidad.
Grupo glicerol: se usó glicerol puro (J.T. Baker, 2136-01).
Los artículos de prueba se aplicaron (6 repeticiones) al modelo de abrasión cecal de rata como se explicó anteriormente en la sección de métodos. Como puede observarse en la Figura 10, el grupo 3:1 de glicerol/Interceed tuvo la menor intensidad de prevención de adhesión, y el grupo 2:1 glicerol/Interceed tuvo una intensidad comparable a la del grupo ORC molida de Interceed.
Cabe destacar que el polvo ORC de Interceed radiado con rayos gamma exhibió una potencia de prevención de adhesión de aproximadamente 135 % en comparación con la tela de ORC.
Claims (27)
1. Una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, en donde
(i) la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 0.5:1 p/p de glicerol:OC;
(ii) el contenido total de agua es menor que aproximadamente 8 % p/p; y
(iii) la composición está en la forma de una pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
2. La composición de la reivindicación 1, con una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C, y 40 °C.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, con una resistencia a la penetración menor que aproximadamente 20 N según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente temperatura ambiente; o
con una resistencia a la penetración mayor que aproximadamente 1 N según lo medido en una máquina de tensión ajustada para monitorear una sonda que tiene un diámetro de 1,27 cm a una velocidad de 30 mm/min a partir de una precarga definida de 0,1 N a 8 mm de penetración a aproximadamente temperatura ambiente.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p de glicerol:OC; y/o
en donde dicha OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC).
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo además
(i) al menos un agente biológicamente activo,
opcionalmente en donde dicho al menos un agente biológicamente activo es calcio; y/o
(ii) uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, albúmina y acetato de sodio.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido de carboxilo de la OC es
(i) aproximadamente 9 % a aproximadamente 21 %; y/o
(ii) igual o mayor que 18 %.
7. La composición de la reivindicación 6 parte (ii), en donde la pasta es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C;
y/o en donde dicha relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 2:1 p/p,
opcionalmente en donde dicha relación de glicerol a OC es aproximadamente 6:1 o menor.
8. La composición de la reivindicación 6 parte (ii), en donde la pasta no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C, y/o
en donde la relación de glicerol a OC es aproximadamente 4:1 p/p o menor.
9. La composición de cualquiera de la reivindicación 6 parte (ii) a reivindicación 8, para usarse en el control de hemorragias en tejidos blandos; o
la composición de la reivindicación 8 para usarse en el control de hemorragias en un tejido óseo.
10. La composición de la reivindicación 6 parte (i), en donde el contenido de carboxilo de la OC es igual a menor que 18%. opcionalmente en donde la composición es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
11. La composición de la reivindicación 10, en donde la relación de glicerol a OC es al menos aproximadamente 2:1 p/p, opcionalmente en donde la relación de glicerol a OC es aproximadamente 6:1 o menor.
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, para usarse como un material de prevención de adhesión.
13. Un método para preparar una composición que comprende celulosa oxidada (OC) y glicerol, que comprende las etapas de:
a. combinar el polvo de OC que tiene un contenido de agua de aproximadamente 12 % (p/p) o menor con glicerol a una relación de glicerol:OC de al menos aproximadamente 0.5:1 p/p;
b. opcionalmente calentar la composición por encima de la temperatura ambiente; y
c. opcionalmente además añadir glicerol a la composición,
para obtener una composicióncaracterizada poruna consistencia de pasta a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
14. El método de la reivindicación 13, en donde la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 10 % mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2,6X109 mPas (2,6X109 cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C;
opcionalmente en donde la relación de glicerol a OC está entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 6:1 p/p, respectivamente.
15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en donde la OC comprende celulosa oxidada regenerada (ORC); y/o
en donde el tamaño de partícula de la OC está entre 10 pm y 2000 pm, opcionalmente entre 50 pm y 300 pm.
16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el contenido de carboxilo de la OC es
(i) mayor que aproximadamente 9% en peso;
(ii) aproximadamente 18 %, en peso; y/o
(iii) hasta aproximadamente 21 %, en peso.
17. El método de la reivindicación 16, en donde la composición es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
18. La composición de la reivindicación 16 parte (i) o parte (ii), en donde la composición no es dispersable a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
19. La composición de la reivindicación 1, en donde la viscosidad de la composición es al menos 10 % mayor que la del glicerol y menor que aproximadamente 2,6X109 mPa s (2,6X109 cP) a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en: 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C y 40 °C.
20. La composición de la reivindicación 19, con una viscosidad de al menos aproximadamente 1,700 mPas (1,700 cP).
21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20, en donde el contenido de carboxilo de la OC es (i) mayor que 9 % en peso;
(ii) igual o mayor que 18 %.
22. La composición de la reivindicación 21, con una viscosidad de
(i) aproximadamente 3,500 mPa s (3,500 cP) o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C; o
(ii) una viscosidad de aproximadamente 3,500 mPa s (3,500 cP) o mayor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 21, parte (ii)-22, para usarse en el control de hemorragias en tejidos blandos.
24. La composición de la reivindicación 22, parte (ii), para usarse en el control de hemorragia en un tejido óseo.
25. La composición de la reivindicación 21, parte (i), en donde el contenido de carboxilo de la OC es igual a menor que 18 % en peso,
opcionalmente con una viscosidad de aproximadamente 3,500 mPa s (3,500 cP) o menor a uno o más valores de temperatura seleccionados del grupo que consiste en 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 37 °C y 40 °C.
26. La composición de la reivindicación 25, para usarse como un material de prevención de adhesión.
27. Un kit que comprende:
a. un recipiente que contiene la composición de la invención tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y 19 a 26;
b. un aplicador para aplicar la composición a un tejido; y
c. opcionalmente instrucciones de uso.
opcionalmente en donde el recipiente forma parte del aplicador.
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