CN112969481A

CN112969481A - 包含氧化纤维素的组合物

Info

Publication number: CN112969481A
Application number: CN201980072743.0A
Authority: CN
Inventors: E·伊兰; O·法因戈德; E·蒙蒂亚; H·阿尔佩林
Original assignee: Omrix Biopharmaceuticals Ltd
Current assignee: Omrix Biopharmaceuticals Ltd
Priority date: 2018-11-01
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-06-15
Also published as: EP4327840A2; KR20210089694A; US20200261492A1; EP4327840A3; EP4146294A1; US20200139021A1; BR112021008297A2; CN115515654A; MX2021005146A; EP3873548A2; EP3873548B1; JP2022509912A; IL262716A; WO2020089883A3; CA3117353A1; JP2023524137A; WO2021224919A1; EP3873548C0; ES2967597T3; CO2021005679A2

Abstract

本发明提供了由氧化纤维素(OC)和甘油构成的组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC，并且/或者其中组合物的粘度比甘油的粘度高至少10％并且组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP，其中总水含量小于约8％w/w。本发明还提供了由羧基含量等于低于18％的OC构成的防粘连粉末，其特征在于高防粘连效能。本文还提供了组合物作为止血剂或作为防粘连材料的用途，以及其制备方法。

Description

包含氧化纤维素的组合物

技术领域

本发明尤其涉及呈糊剂形式的氧化纤维素组合物，例如包含甘油的氧化纤维素组合物。

背景技术

在外科手术期间的各种情况下，治疗剂铺展在人体内，以防止外科手术后出血或粘连。现有药剂具有例如片剂难以置于微创外科手术中的缺点。

对于用于控制出血和/或粘连的适当方法或产品的选择取决于许多因素，包括但不限于出血的严重程度、来源的解剖学定位和相邻关键结构的邻近程度、出血是离散来源的还是来自更广泛的表面区域、来源的可见性和精确识别以及来源的接触性。

为了解决上述问题，已开发出用于防止粘连并控制过量出血的材料。局部可吸收止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素(OC)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝血因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。为了防止粘连形成，有若干种产品可商购获得。一些粘连屏障基于氧化纤维素(OC)、改性糖和改性淀粉。

由于其生物降解能力以及其杀菌和止血特性，基于氧化纤维素(OC)的材料诸如氧化再生纤维素(ORC)长期以来被用作局部止血剂。基于OC和ORC的材料也用作粘连屏障。基于ORC的产品被用于多种外科手术中，包括：神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术。用于基于氧化纤维素材料形成各种类型的止血剂的若干方法是已知的，而无论止血剂被制成粉末、织造、非织造、针织和其他形式。目前使用的止血剂包括粉末或包含ORC的织物。

然而，由于防止粘连和控制出血在外科手术中对于最小化失血、减少术后并发症以及缩短手术室中外科手术的持续时间是必不可少且关键的，因此需要有利于易于施用(尤其是在难以触及的区域中)的改进的形式和材料。

US9447196B2公开了一种用于溶解改性纤维素的方法，该方法包括使改性纤维素溶液与至少一种非溶剂接触以形成多个改性纤维素颗粒。

US9572907描述了包括由甘油和羧甲基纤维素组成的聚合物膜层的植入式医疗装置。

EP3258974描述了一种止血组合物，该止血组合物包含保水剂、粘结型抑尘剂以及无机和有机止血剂。

US6627749公开了一种以高收率(75％-95％)和不同氧化水平(羧基含量<25.6％，w/w)制备氧化纤维素的受控化学方法，所述氧化纤维素适于用作药物、化学品和生物大分子的固定基质或载体。

US20060008505公开了一种用于止血材料的递送系统，该递送系统包括生物粘合剂(尤其是果胶)和甘油增塑剂的自粘合带。

WO2013049049公开了由氧化再生纤维素制备的防粘连织物。

INTERCEED(Johnson&Johnson Patient Care Inc.,New Brunswick,NJ)是专门设计用于减少术后粘连的可吸收织物。(FERTILITY AND STERILITY，第51卷，第6期，1989年6月，INTERCEED(TC7)Adhesion Barrier Study Group)。

发明内容

本发明尤其涉及包含甘油的氧化纤维素组合物，该组合物呈糊剂形式。

在一个方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物，其中

(i)甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC；

(ii)总水含量小于约8％w/w；以及

(iii)所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处呈糊剂的形式。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少约10％。

在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的低于约20N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的高于约1N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

在一些实施方案中，甘油与OC的比率介于约0.5:1和约6:1w/w甘油:OC之间。

在一些实施方案中，OC包括氧化再生纤维素(ORC)。在一些实施方案中，该组合物还包含至少一种生物活性剂。在一些实施方案中，所述至少一种生物活性剂为钙。在一些实施方案中，该组合物还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在一些实施方案中，为了实现止血，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)。

在一些实施方案中，为了实现止血，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)并且等于或低于25％。

在一些实施方案中，为了实现止血，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)并且等于或低于21％。

在一些实施方案中，甘油与OC粉末的比率介于约0.5:1和约6:1w/w甘油:OC之间。

在一些实施方案中，OC粉末包括氧化再生纤维素(ORC)粉末。在一些实施方案中，该组合物还包含至少一种生物活性剂。在一些实施方案中，所述至少一种生物活性剂为钙。在一些实施方案中，该组合物还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在一些实施方案中，为了实现止血，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)。

在一些实施方案中，为了实现止血，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)并且等于或低于25％。

在一些实施方案中，为了实现止血，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于18％(重量/重量)并且等于或低于21％。

通常，粉末是细分状态的物质，诸如颗粒物。粉末可以是固体颗粒的松散集合或聚集体，通常小于1000微米。

可用于制备粉末的可吸收氧化再生纤维素非织造织物包括可吸收止血剂，包括但不限于均购自Johnson&Johnson Wound Management(Ethicon,Inc.的子公司)，Somerville,NJ的SURGICEL FIBRILLAR可吸收止血剂和SURGICEL SNOW可吸收止血剂。适用于第一氧化再生纤维素层的可吸收止血剂具有在18％至21％范围内的氧化度，以便实现止血。

可吸收氧化再生纤维素织造或针织织物可用于制备粉末。此类织物例如在美国专利4,626,253、5,002,551和5,007,916中有所描述，这些专利的内容据此如同全文列出一样以引用方式并入本文。

在一些实施方案中，为了实现防止粘连，例如根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或低于18％。

可通过向易于形成粘连的受试者施用化合物来实现防止。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于9％并且等于或低于18％或低于21％。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于9％并且等于或低于18％。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量等于或高于12％并且等于或低于18％。

可吸收氧化再生纤维素非织造、织造或针织织物可用于制备粉末。

合适的氧化再生纤维素织物包括可吸收粘连屏障，诸如购自Ethicon,Inc.,Somerville,N.J.的INTERCEED可吸收粘连屏障。

在一些实施方案中，织物是由有光人造丝纱线构造的经编特里科织物，其随后被氧化以包含能够有效地为织物提供生物降解能力的量的羧基或醛部分。通过使纤维素与二氧化氮在全氟化碳溶剂中的溶液反应而使织物被氧化，如F.Boardman等人在美国专利5,180,398中所述。在一个实施方案中，羧基含量(“氧化度”)在约9％至约21％(重量/重量)的范围内。在另一个实施方案中，羧基含量在约12％至约18％(重量/重量)的范围内。在另一个实施方案中，氧化再生纤维素织造织物的羧基含量(氧化度)在约9.5％至约10.5％(重量/重量)的范围内。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约9％至约21(重量/重量)。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于9％。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于9％并且等于或低于18％(重量/重量)。

在一些实施方案中，OC粉末的羧基含量等于或高于12％。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于12％并且等于或低于18％(重量/重量)。

用于制备粉末的合适的氧化再生纤维素织物包括可吸收粘连屏障，诸如购自Ethicon,Inc.,Somerville,N.J.的INTERCEED可吸收粘连屏障。

在一些实施方案中，织物是由有光人造丝纱线构造的经编特里科织物，其随后被氧化以包含能够有效地为织物提供生物降解能力的量的羧基或醛部分。通过使纤维素与二氧化氮在全氟化碳溶剂中的溶液反应而使织物被氧化，如F.Boardman等人在美国专利5,180,398中所述。在一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约9％至约21％(重量/重量)的范围内。在另一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约12％至约18％(重量/重量)的范围内。在另一个实施方案中，氧化再生纤维素织造织物的羧基含量(氧化度)在约9.5％至约10.5％的范围内。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约9％至约21％。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约9％至约21％。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％。在一些实施方案中，糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。在一些实施方案中，甘油与OC的比率为至少约2:1w/w。在一些实施方案中，甘油与OC的比率为约6:1或更低。在一些实施方案中，糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。在一些实施方案中，甘油与OC的比率为约4:1w/w或更低。在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的组合物用于控制软组织中的出血。

控制出血可通过施用化合物以抑制出血来实现。

在一些实施方案中，如上所述其中OC的羧基含量为约18％至约21％并且糊剂不可流动的组合物用于控制骨组织中的出血。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约18％。在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。在一些实施方案中，甘油与OC的比率为至少约2:1w/w。在一些实施方案中，甘油与OC的比率为约6:1或更低。在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约12％至约18％的组合物用作防粘连材料。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

a.将水含量为约12％(w/w)或更低的经研磨的OC与甘油以至少约0.5:1w/w的甘油:OC比率组合；

b.任选地将所述组合物加热至高于室温；以及

c.任选地进一步向所述组合物中添加甘油，

以获得通过在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的糊剂稠度来表征的组合物。

在组合物或方法的一些实施方案中，该组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少约10％并且该组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP。在一些实施方案中，甘油与OC的比率分别介于约0.5:1和约6:1w/w之间。在一些实施方案中，OC包括氧化再生纤维素(ORC)。在一些实施方案中，OC的粒度介于10μm和2,000μm之间，任选地介于50μm和300μm之间。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约21％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约18％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％，并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％，并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物，其中

(i)所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少10％并且所述组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP；

(ii)总水含量小于约8％w/w；以及

在一些实施方案中，该组合物的甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC。在一些实施方案中，该组合物的粘度为至少约1,700cP。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约12％至约21％(按重量计)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％(按重量计)。在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低。在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更高。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％(重量/重量)，并且该组合物用于控制软组织中的出血。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％(重量/重量)，该组合物的粘度为约3,500cP或更高，并且该组合物用于控制骨组织中的出血。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约18％(重量/重量)。在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低。在一些实施方案中，该组合物用作防粘连材料。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的呈糊剂形式的组合物，其中：

(i)甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC；

(ii)总水含量小于约8％w/w；以及

(iii)所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少10％并且所述组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP。

在又一方面，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：

a.容器，所述容器容纳如本文提供的任何方面和实施方案中所定义的本发明组合物；

b.施用装置，所述施用装置用于将所述组合物施用于组织；以及

c.任选地，使用说明。

在一些实施方案中，容器包括在施用装置中。

本发明还公开了一种防粘连粉末，例如经γ辐射的粉末，该防粘连粉末包含羧基含量等于低于18％(按重量计)(例如9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％或18％，包括其间的任何值和范围)的OC，其特征在于防粘连效能是具有相似羧基含量的OC织物的至少120％或至少150％。在一个实施方案中，经γ辐射的防粘连粉末包含聚集形式的经研磨的OC。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于9％并且等于或低于18％(按重量计)。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于9％并且等于或低于18％(按重量计)。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC粉末的羧基含量等于或高于12％并且等于或低于18％(按重量计)。

在一些实施方案中，织物是由有光人造丝纱线构造的经编特里科织物，其随后被氧化以包含能够有效地为织物提供生物降解能力的量的羧基或醛部分。通过使纤维素与二氧化氮在全氟化碳溶剂中的溶液反应而使织物被氧化，如F.Boardman等人在美国专利5,180,398中所述。在一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约12％至约18％(按重量计)的范围内。在另一个实施方案中，氧化再生纤维素织造织物的羧基含量(氧化度)在约9.5％至约10.5％(按重量计)的范围内。在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约9％至约21(按重量计)。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和/或科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文所述那些的方法和材料可用于本发明的实施方案的操作或试验，但下文描述的是示例性方法和材料。如发生矛盾，应以专利说明书及其定义为准。另外，材料、方法和示例仅为示例性的，而非旨在进行必需的限制。

附图说明

本文以举例的方式结合附图来描述本发明的一些实施方案。现在具体参考附图，需要强调的是，所示的细节是以举例的方式并出于例示性讨论本发明的实施方案的目的而示出。就这一点而言，结合附图进行的描述使本领域的技术人员明白如何实践本发明的实施方案。

图1呈现了示出通过将ORC和甘油组合而不混合(比率分别是指甘油与ORC v/w)而制备的糊剂对穿透力的阻力的曲线图。

图2呈现了示出通过将ORC和甘油组合并混合(比率分别是指甘油与ORC v/w)而制备的糊剂对穿透力的阻力的曲线图。

图3呈现了示出各种w/v比率的

/甘油组合物的检测粘度减去20℃-22℃处的甘油背景粘度的曲线图。Y＝36.24e^11.113x；^R2＝0.9946。

图4呈现了示出各种w/v比率的

/甘油组合物的计算粘度减去20℃-22℃处的甘油背景粘度的曲线图。

图5呈现了示出20℃-22℃处的各种w/v比率的

/甘油组合物的计算粘度的曲线图。

图6呈现了示出各种w/v比率的

/甘油组合物的检测粘度减去20℃-22℃处的甘油背景粘度的曲线图。Y＝45.526e^8.9243x；R²＝0.9937。

图7呈现了示出各种w/v比率的

图8呈现了示出20℃-22℃处的各种w/v比率的

/甘油组合物的计算粘度的曲线图。

图9呈现了示出包含比率为约1:1w/v ORC:甘油的

ORC和甘油的组合物在猪穿孔活检中的止血活性。从左到右：干ORC(经研磨/碾磨的ORC)、ORC(经研磨/碾磨的ORC)+甘油、ORC(经研磨/碾磨的ORC)+甘油和CaCl₂、ORC(经研磨/碾磨的ORC)+甘油+凝血酶、明胶糊剂、明胶糊剂+凝血酶。误差条在显著时显示出标准偏差。

图10呈现了示出用包含

ORC和甘油的组合物处理的大鼠盲肠磨损模型中的粘连强烈度的曲线图。从左到右：未处理，

粉末(经研磨/碾磨的ORC，其被压制成小颗粒剂)，ORC(经研磨/碾磨的ORC，其被压制成小颗粒剂):甘油＝0.33(w/v)，ORC(经研磨/碾磨的ORC，其被压制成小颗粒剂):甘油＝0.5(w/v)，甘油。n＝6

具体实施方式

本发明的目的是提供一种用于制备用作止血剂或防粘连材料的可铺展的糊剂或粉末的包含例如氧化纤维素(OC)的组合物，该组合物可容易地施用于有需要的部位，尤其是在身体的难以触及的区域中。

找到使OC达到适当稠度的合适制剂并非易事，因为不能在不损害OC的活性功能的情况下使用常用的溶剂化物或非溶剂化物诸如水或油。

因此，本发明基于以下令人惊讶的发现：包含氧化纤维素(OC)和甘油使得甘油含量为OC的至少50重量％(即甘油与OC的重量比分别为0.5:1或更大)的组合物在约室温处呈糊剂的形式，并且仍然保持OC的功能特性。因此，可将这样的组合物施用于有需要的部位以获得诸如控制出血或防止粘连的生物活性。

所谓“施用于有需要的部位”意指例如在该部位(例如手术部位)处局部施用组合物，例如以控制出血或防止粘连。

该组合物的糊状稠度使其能够铺展在通常出血的部位上，使得其不会被血液冲走，并且也不像粉末一样分散。从图9中可以看出，包含甘油:OC的v/w比率为约1:1(对应于约1.26:1的w/w比率)的

和甘油的本发明组合物的止血能力至少与干OC粉末(例如，经研磨/碾磨的OC或聚集形式的经研磨/碾磨的OC)相当，并且远优于明胶糊剂的止血能力。

另外，如本文所公开，当组合物中的甘油含量为OC的约50重量％时，其具有相当稳定的稠度，这允许其施用于骨中的出血部位，例如用于在外科手术后封闭血管。

测试了包含甘油:OC的v/w比率为约0.5:1(对应于约0.63:1的w/w比率)的

和甘油的本发明组合物在组合物与出血部位接触时止血的能力。从图9中可以看出，在这方面，所公开的组合物优于干OC粉末(经研磨/碾磨的OC)，并且远优于不含凝血酶的明胶糊剂。另外，在胸骨出血模型中，包含甘油:OC的v/w比率为约0.5:1的

和甘油的本发明组合物即使在从出血部位刮下组合物之后也能够防止或减少出血(数据未示出)。关于防止粘连功能，参见图10，其示出了使用1-

织物、2-被压制成小颗粒剂的经研磨/碾磨的INTERCEED(interceed粉末)以及3-甘油:OC的v/w比率为3:1或2:1(分别对应于约3.78:1或2.52:1的w/w比率)的interceed粉末与甘油的防粘连比较。据发现，interceed粉末和interceed粉末与甘油具有优于或相当于单独的

片材或甘油的防粘连活性。值得注意的是，与

织物相比，经γ辐射的interceed聚集粉末表现出约135％的防粘连效能。

聚集体形式的interceed粉末在本文中也称为：聚集形式的经研磨/碾磨的interceed、被压制成小颗粒剂的经研磨/碾磨的interceed、压实的interceed粉末、以聚集体形式压实的interceed。

聚集体形式的Interceed粉末可通过US9539358的实施例中所述的方法生成。ORC基体材料为

片材(Ethicon)，而不是

片材(Ethicon)。聚集体形式的Interceed粉末可经受20千戈瑞-45千戈瑞的γ辐射(例如，来自Sorvanradiation ltd)以提供无菌性。

如本文所用，并且除非另行指出，否则术语“按重量计”、“w/w”、“重量百分比”或“重量％”在本文中可互换使用，它们描述特定物质在相应混合物、溶液、制剂或组合物的总重量中的浓度。需注意，示例中所示的比率以甘油:ORC的v/w为单位。由于甘油的密度为1.26g/ml，1:1的甘油:ORC v/w比率对应于1.26:1的甘油:ORC w/w比率。

如本文所用，术语“出血”是指血液从循环系统的任何组分外渗。因此“出血”涵盖与外科手术、创伤或其他形式的组织损伤有关的非期望、非受控且通常过多的出血以及患有出血性疾病的患者中的非期望的出血。

如本文所用，术语“粘连”或“组织粘连”是指通常不连接的组织的连接。例如，粘连可作为术后并发症发生。

如本文所用，术语“控制”、“防止”或“减少”(它们在本文中可在出血的上下文中互换使用，包括其任何语法变化)表示与所公开的组合物没有在出血部位中/上接触的情况相比，血液的渗出率基本上被消除或降低初始出血率的10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或甚至100％。用于确定出血出现的水平的方法在本领域中是已知的。

另外，在一些实施方案中，在出血的上下文中的术语“控制”、“防止”或“减少”还意在涵盖至少部分地封闭软组织或骨组织中的出血部位处的血管。

如本文所用，术语“控制”、“防止”或“减少”(它们在本文中可在组织粘连的上下文中互换使用，包括其任何语法变化)表示完全或部分地防止组织粘连的形成，或者例如根据实施例部分中所述的根据Poehnert等人，2015,International journal of medicalsciences 12(1):1-6的粘连评估方案，粘连的严重程度降低。

因此，在一个方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物，其中：甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC(即，大于上述比率中的“0.5”甘油)；总水含量小于约8重量％；并且该组合物在约室温处呈糊剂的形式。

所谓“约室温”意指在10℃至40℃、或15℃至37℃范围内的至少一个温度值，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃或40℃，包括其间的任何值。

因此，在一些实施方案中，本发明所公开的组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处呈糊剂的形式。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少10％。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。

在一些实施方案中，本发明的组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约2.6×10⁹厘泊(cP)。

在一些实施方案中，本发明的组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约2.0×10⁴厘泊(cP)。

在一些实施方案中，本发明的组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约5×10⁹cP、2.6×10⁹cP、1×10⁹cP、5×10⁸cP、1×10⁸cP、5×10⁷cP、1×10⁷cP、5×10⁶cP、1×10⁶cP、5×10⁵cP、1×10⁵cP、5×10⁴cP、2×10⁴cP或1×10⁴cP。

该组合物的粘度通过任何合适的方法测量，例如通过使用粘度计，如下文和实例2中所详述。

在一些实施方案中，甘油:OC的比率介于约0.5:1和约6:1w/w之间。

在一些实施方案中，甘油:OC的比率介于0.5:1和5:1w/w之间；介于0.5:1和4:1w/w之间；介于0.5:1和3:1w/w之间；介于0.5:1和2:1w/w之间；介于0.5:1和1:1w/w之间；或介于0.5:1和0.9:1w/w之间。

在一些实施方案中，甘油:OC的比率分别介于0.9:1和6:1w/w之间；介于1:1和6:1w/w之间；介于1.5:1和6:1w/w之间；介于0.9:1和5:1w/w之间；介于0.9:1和4:1w/w之间；介于1:1和4:1w/w之间；介于1.5:1和4:1w/w之间；或介于1.5:1和3:1w/w之间。

在一些实施方案中，甘油与OC的重量比为约0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1或6:1，包括其间的任何比率。

在一些实施方案中，甘油的重量大于OC的重量的50％。在一些实施方案中，甘油的重量大于OC的重量的60％、70％、80％、90％或大于100％。

如本文所用，术语“糊剂”涉及组合物在约室温的至少一个温度处的稠度，并且定义固体颗粒的流体混合物。

非限制性示例性固体颗粒包括ORC纤维和/或颗粒剂。

非限制性示例性非溶剂液体包含甘油。糊剂可具有可延展、油灰状稠度，诸如蜡、牙膏或膏剂。糊剂可表现为固体，直到施加力，此时糊剂可像流体一样流动。通常但非排他性地，糊剂在施用时通过施加手动压力或在重力作用下适形于不规则表面。通常但非排他性地，糊剂包括材料在周围流体中的悬浮液。

如本文所用，术语“非溶剂”是指不能溶解任何可测量浓度(例如，在约室温处小于约5％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.2％或小于约0.1％的浓度)的感兴趣的颗粒例如OC的液体或液体混合物。

在一些实施方案中，各个颗粒在糊剂中粘附在一起，如泥浆中的土壤晶粒，从而形成无序、玻璃状或无定形结构，并赋予糊剂固体状特征。糊剂的独特特性中的一些特性可来源于颗粒粘附性，从而表现出类似于易碎物质的特性。

糊剂不同于凝胶，因为凝胶中的固体通常溶解于液体中。糊剂还不同于胶状物，胶状物一旦破碎，其特性就会改变。

根据本公开的术语“糊剂”还可包括浆液。浆液可在功能上被认为是稀薄的水状糊剂。根据本公开的糊剂还可包括由可膨胀气体诸如空气构成的孔。因此，所述组合物为糊剂，或者在约室温处为糊剂(或糊状)稠度。

在“可流动”的糊剂和“不可流动”的糊剂之间对本发明组合物的糊剂稠度进行进一步区分。术语“不可流动”(或“不能流动”)的糊剂在本文中也称为“油灰”。如本文所用，在糊剂的上下文中，术语“可流动”涉及在约室温处的更大的流体稠度，其在将组合物施用于出血部位中/上之后仍可流动。术语“不可流动”或“油灰”是指在37℃处更呈面团状的稠度，其与“可流动”的糊剂相比需要更长的时间来沉降并且具有更好的形状保持性。

在一些实施方案中，该组合物是均质的。

如本文所用，所谓“均质”意指整体上均匀的组成和质地。

为了制备例如糊剂形式的可铺展药剂，必须确定适当的溶剂化物或非溶剂化物。由于氧化再生纤维素(ORC)在水中分解，非水性增稠剂是优选的。虽然可以首先设想疏水剂诸如橄榄油、大豆油、鱼油和椰子油，但本发明人已发现，由于出血部位处的水性环境，使用油会导致组合物漂浮在出血顶部，从而不能有效地封闭出血部位。另外，本发明人惊奇地认识到，向OC中添加甘油为组合物提供了期望的稠度，同时不影响其活性。

虽然上文定义了作为“糊剂”的组合物稠度，但是另选地或除此之外，该组合物还可根据某些条件下的阻力来定义，如下文所详述。

根据本申请，可使用张力机诸如LF Plus张力机(Lloyd Instruments)监测组合物对具有平坦边缘的金属圆柱形探头的阻力。

在示例性实施方案中，张力机设置被调节以监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。本发明的甘油/ORC组合物可在60℃-80℃处温育过夜，并且可在测试之前混合或不混合。当在约室温处测试时，所有组合物具有低于20N(对于混合的组合物，低于10N)的阻力。

因此，在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的低于约20N的阻力，所述张力机被调节以在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

需注意，在整个申请中使用相同的条件来测量组合物的阻力，因此，即使没有明确说明，这些条件也适用于所有阻力测量。

在一些实施方案中，该组合物具有小于19N、小于18N或小于17N的阻力。在一些实施方案中，该组合物具有介于1N和20N之间、介于1N和19N之间、介于1N和18N之间或介于1N和17N之间的阻力。

在一些实施方案中，该组合物具有小于16N、小于15N、小于14N、小于13N、小于12N、小于11N、小于10N、小于9N、小于8N或小于7N的阻力。在一些此类实施方案中，如本文所述的糊剂组合物呈不可流动的糊剂(油灰)或可流动的糊剂的形式。

在一些实施方案中，该组合物具有小于6N、小于5N、小于4N或小于3N的阻力。在一些实施方案中，该组合物具有介于1N和7N之间、介于1N和6N之间、介于1N和5N之间、介于1N和4N之间或介于1N和3N之间的阻力。在一些此类实施方案中，如本文所述的糊剂组合物呈不可流动的糊剂(油灰)或可流动的糊剂的形式。

在本文通篇，术语“阻力”是指“穿透阻力”或根据所谓的“Bloom测试”测量的穿透所公开的组合物所需的力。

下文描述了用于测定穿透阻力的示例性方法。

在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的高于约1N的阻力，所述张力机被调节以在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

在一些实施方案中，该组合物具有高于2N、高于3N、高于4N、高于5N、高于6N、高于7N、高于8N、高于9N、高于10N、高于11N、高于12N、高于13N、高于14N、高于15N或高于16N的阻力。在一些实施方案中，该组合物具有介于2N和20N之间、介于3N和20N之间、介于4N和20N之间、介于5N和20N之间、介于6N和20N之间、介于7N和20N之间、介于8N和20N之间、介于9N和20N之间、介于10N和20N之间、介于11N和20N之间、介于12N和20N之间、介于13N和20N之间、介于14N和20N之间、介于15N和20N之间或介于16N和20N之间的阻力。在一些实施方案中，本文所述的组合物呈油灰的形式。

应当理解，对于可流动的组合物，当OC已经被甘油饱和时，可添加另外的甘油，并且可能不会影响组合物的稠度。因此，高于饱和水平的甘油与OC的比率旨在包括在本发明的组合物中。

还应当理解，对于一定比例的甘油与OC，可获得不同的稠度，具体取决于是否在组合OC和甘油后立即使用组合物。

另外，在一些实施方案中，如果在将OC和甘油组合后不立即使用组合物，则组合物的稠度取决于温育的温度和/或时间长度。

不受任何特定理论或机制的约束，似乎在升高的温度处温育更长的时间段会导致更多的甘油被吸收在OC中，这继而导致组合物更干燥或更呈固体。

在一些实施方案中，在升高的温度处温育或温育更长时间可能需要添加更多的甘油以获得糊状稠度。获得一定稠度所需的甘油与OC的比率可取决于OC结构。

所谓“升高的温度”意指高于25℃、高于30℃、高于35℃或高于40℃并且至多例如70℃、80℃、90℃或100℃的温度。

由于本发明的组合物的功能取决于其稠度(即，在如上文所定义的约室温处为糊剂)，因此导致这样的稠度的甘油与OC的任何比率均旨在包括在本发明中。

术语“氧化纤维素”(或“OC”)是指其中例如葡糖酐单元的碳6上的至少一些伯醇基团被氧化成羧酸并且任选地被官能化的纤维素衍生物。

可通过在纤维素上施加氧化剂来制备OC。氧化剂可选自但不限于氯、过氧化氢、过乙酸、二氧化氯、二氧化氮、过硫酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐-硫酸、次氯酸、次卤酸盐、高碘酸盐、或它们的任何组合、和/或多种金属催化剂。根据氧化剂的性质和反应条件，作为原料纤维素的初始羟基基团的替代或补充，氧化纤维素还可包含羧酸、醛和/或酮基团。

用于本发明组合物中的OC通常但非排他性地呈粉末的形式(也称为经研磨/碾磨的OC或聚集形式的经研磨/碾磨的OC)。经研磨/碾磨的OC可通过各种方法制备，包括由现有产品制备，并且此类产品的一些非限制性示例如下文所述。由于现有产品中的一些产品呈织物的形式，因此可通过碾磨或研磨织物以获得粉末来制备OC粉末。例如，经研磨的OC(或ORC)可通过研磨减小OC片材诸如

或

片材的尺寸来获得，如US9539358中所述。

US9539358公开了包含ORC-球磨粉末(BMP)的压实粉末的制备

在研磨之前，可将若干片4"×4"预修剪的非无菌SURGICEL织物(ETHICON,Inc.，批号7A8654)真空干燥24小时。可将6克样品与12个高密度ZrO₂球(直径20mm；Glen MillsInc.,Clifton,N.J.,USA)混合并密封在250mL碾磨罐中。可将该罐夹到闩锁支架中，然后在研磨机(行星式球磨机PM100；(Retsch,Inc.,Newtown,Pa.,USA)上进行平衡。研磨可在300rpm处进行10分钟。然后可将经研磨的粉末在具有真空泵(LabCare America Pump PV-35)的真空炉(Fisher Scientific 280A型Isotemp真空炉)中于65℃干燥2.5小时。经研磨的粉末可最终储存在氮气箱中。可使用与上文类似的方法制备具有基于ORC的

可吸收止血剂的粉末。可使用通过配备有筛网1726-150的Fitz研磨机切碎的ORC来制备经辊压实的ORC粉末。可将切碎的ORC粉末进料到辊压机(WP120x40V，#900-0071，Alexanderwerk,Inc,PA)中并如US9539358中所述压实。

在示例性实施方案中，OC已被氧化以包含能够有效提供生物降解能力的量的羧基部分。

美国专利3,364,200公开了在Freon介质中使用氧化剂诸如四氧化二氮来制备羧酸氧化的纤维素。美国专利5,180,398公开了在全氟化碳溶剂中使用氧化剂诸如二氧化氮来制备羧酸氧化的纤维素。在通过任一方法氧化之后，可以用溶剂诸如四氯化碳、之后用50％异丙醇(IPA)的水溶液并且最后用99％IPA彻底洗涤织物。在氧化之前，可将织物构造成期望的织造或非织造构造。

通常，与酸敏感物质相容的止血剂包括由生物相容性醛氧化多糖制备的织物基底。在此类示例性止血剂中，多糖包含一定量的醛部分，该醛部分能够有效地使得改性多糖可生物降解，这意味着多糖可被身体降解成可被身体吸收或可易于通过身体的组分。更具体地，生物降解的组分当被身体吸收时不会引起永久性的慢性异物反应，使得在植入部位处不保持永久痕量或残余的组分。

在本发明的某些实施方案中，OC包含由生物相容性、可生物降解的醛氧化再生纤维素制备的颗粒。在一些实施方案中，醛氧化再生纤维素是包含美国专利8,709,463中的结构II的重复单元的纤维素。在一些实施方案中，氧化再生纤维素用于制备止血剂和/或防粘连材料。通常，再生纤维素因其相对仍未再生的纤维素具有较高的均匀度而为优选的。再生纤维素和如何制备再生氧化纤维素的详细描述示于美国专利3,364,200和美国专利5,180,398中。

因此，在一些实施方案中，OC包括氧化再生纤维素(ORC)。呈聚集形式或可碾磨或研磨并因此可用于制备组合物颗粒的基于OC的产品的示例包括但不限于

可吸收粘连屏障、

Original可吸收止血剂、

可吸收止血剂、

FIBRILLAR^TM可吸收止血剂、

SNoW^TM可吸收止血剂和

Powder可吸收止血剂、得自Gelita Medical BV,Amsterdam,TheNetherlands的

可吸收纤维素外科敷料。

Powder可吸收止血剂是包含小ORC纤维碎片的聚集体的粉末，其可铺展在大表面积上并且形成在冲洗时不会被冲走或再出血的耐用凝块。

应当理解，虽然OC的常见来源是植物材料，但OC也可源于细菌来源。在一些实施方案中，OC源于植物来源。

在一些实施方案中，与本发明一起使用的纤维素不包括羧甲基纤维素(CMC)。

本发明的组合物为非水性组合物，这是指组合物中的主要液体不是水，并且该组合物具有非常低的水含量，或根本不含水。

在一些实施方案中，该组合物的水含量低于约7％w/w。在一些实施方案中，该组合物的总水含量低于约6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.01％w/w。在一些实施方案中，该组合物基本上不含水。在一些实施方案中，该组合物不包含水。

在一些实施方案中，该组合物还不包含溶剂。在一些实施方案中，该组合物还不包含有机溶剂，诸如乙醇。

在一些实施方案中，该组合物基本上由OC和甘油组成。在一些实施方案中，本发明的组合物包含粉末形式的OC(经研磨的OC)。如上所述，可碾磨或研磨各种纤维素基材料以获得可用于制备本发明的组合物的粉末。

可研磨纤维素基材料例如纤维素基织物以获得具有D90小于350μm且D50小于167μm的尺寸分布的纤维。如果需要，可重复研磨步骤以获得D90小于177μm且D50小于95μm的尺寸分布。

在一个实施方案中，用于制备组合物的纤维通过研磨纤维素源材料来制备；在研磨步骤之前，可通过裁切和切割纤维素源材料来形成材料片。在该实施方案中，研磨步骤可为两部分过程，其中第二部分在空气分级机中进行，其中第二部分可重复三次。在空气分级机中第一次通过(时间)之后，所得的“长纤维”具有D90小于350μm且D50小于167μm的尺寸分布。在空气分级机中3次通过(3次)后，所得细ORC纤维具有D90小于177μm且D50小于95μm的尺寸分布。

在本发明的一个实施方案中，组合物中的“细或短”纤维素基纤维具有D90小于177μm且D50小于95μm的尺寸分布。

纤维素基材料可在研磨步骤之前、期间和/或之后与化合物混合或用化合物补充。

术语“D50”、“D70”和“D90”分别是指50％、70％和90％(按数量或体积计)的颗粒的粒度小于或等于该值。

在一个实施方案中，任选地使用如US10034957B2中所述的干燥、研磨/碾磨和筛分步骤，将包含纤维和化合物的根据本发明的粉末组合物压实成聚集体形式。所用的筛限定粉末的粒度。

在一些实施方案中，本发明的组合物由聚集体形式的OC制备。术语“聚集体”描述由组装的组分形成的颗粒。

聚集体可任选地通过以下中的一种来制备：包括使粉末组合物加湿的步骤；压实，例如，通过辊压和/或重压粉末以形成聚集体；除湿；研磨；筛分聚集体；以及任选地将所得聚集体定量添加到储存容器中或递送装置中。

在一些实施方案中，OC的粒度介于10μm和2,000μm之间。在一些实施方案中，OC的粒度介于50μm和1,500μm之间、介于100μm和1,000μm之间、介于100μm和500μm之间、介于100μm和300μm之间、介于50μm和1,000μm之间、介于50μm和500μm之间或介于50μm和300μm之间。

钙是凝血级联中的重要成分。因子XIII活化为因子XIIIa需要钙，该因子XIIIa交联并稳定纤维蛋白以生成不溶凝块。

在一些实施方案中，该组合物还可包含至少一种生物活性剂。可包含在该组合物中的非限制性生物活性剂包括钙，以及治疗剂，诸如抗生素、抗炎剂、生长因子或凝血因子。例如，该组合物还可包含纤维蛋白原或凝血酶。

在一些实施方案中，该组合物还可包含凝血酶。

在一些实施方案中，该组合物还包含钙。与本发明一起使用的钙可呈氯化钙盐的形式。另选地，可使用其他盐，诸如乙酸钙和/或柠檬酸钙。

在一些实施方案中，该组合物可包含多于一种生物活性剂，例如钙和凝血酶。

如本文所用，“凝血酶”表示因凝血酶原(因子II)的蛋白水解裂解产生的活化酶。凝血酶可通过本领域已知的多种生产方法来产生，并且包括但不限于重组凝血酶和血浆源性凝血酶。

人凝血酶是由通过二硫键连接的两个多肽链构成的295个氨基酸的蛋白质。人和非人(例如，牛)凝血酶均可在本公开的范围内使用。

该组合物还可包含以下赋形剂中的一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自但不限于钙、白蛋白、糖、糖衍生物、多元醇、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、聚乙二醇和氯化钠。

在一些实施方案中，钙源为例如在40mM-60mM的范围内的氯化钙。

白蛋白可在0.05％至1％(w/v)的范围内或在0.5％至1％(w/w)的范围内。糖源可为蔗糖并且可处于5g/l浓度。

在一些实施方案中，糖衍生物源为葡糖酸。在一些实施方案中，多元醇源为甘露糖醇，例如(w/w)浓度为2％。在一些实施方案中，乙酸盐源为乙酸钠并且可以例如10mM的浓度存在。在一些实施方案中，柠檬酸盐源可为柠檬酸钠。

在一些实施方案中，氨基酸包括组氨酸并且可以10mM的浓度存在。在一些实施方案中，聚乙二醇(PEG)源为PEG-3350并且可以例如0.03重量％的浓度存在。在一些实施方案中，氯化钠以50mM至175mM范围内的浓度存在。

“PEG 3350”表示平均分子量为3350道尔顿的PEG化合物。

因此，在一些实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在一些实施方案中，该组合物中的唯一多元醇是甘油。在一些实施方案中，该组合物中仅有的多元醇是甘油和甘露糖醇。

如上文所提及和定义，组合物的稠度还可被分成更呈流体的糊剂(在本文中称为“可流动”)和更呈面团状的糊剂(在本文中称为“不可流动”或“不能流动”)。

组合物的稠度通常由甘油与OC的比率决定。通常但非排他性地，甘油的量越高–组合物越呈流体(可流动)，并且甘油的量越低–组合物越呈面团状(或越呈固体)并且流动性更差。

同样如上所述，组合物的稠度可进一步受到诸如甘油和OC组合后温育的时间和温度以及OC来源的因素的影响，因此甘油与OC的比率并不能先验地精确限定组合物的稠度。

因此，在一些实施方案中，组合物在约室温的至少一个温度处，诸如在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。该组合物在下文中被称为“可流动”组合物。

因此，在一些实施方案中，组合物在约室温的至少一个温度处，诸如在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。该组合物在下文中被称为“不可流动”或“不能流动”组合物。

在一些实施方案中，可流动组合物具有16N或更小的阻力。在一些实施方案中，可流动组合物具有小于15N、小于14N、小于13N、小于12N、小于11N、小于10N、小于9N、小于8N、或小于7N、小于6N、小于5N、小于4N或小于3N的阻力。在一些实施方案中，可流动组合物具有介于1N和16N之间、介于1N和15N之间、介于1N和14N之间、介于1N和13N之间、介于1N和12N之间、介于1N和11N之间、介于1N和10N之间、介于1N和9N之间、介于1N和78N之间、介于1N和7N之间、介于1N和6N之间、介于1N和5N之间、介于1N和4N之间或介于1N和3N之间的阻力。

在一些实施方案中，不可流动组合物具有高于2N、高于3N、高于4N、高于5N、高于6N、高于7N、或高于8N、高于9N、高于10N、高于11N、高于12N、高于13N、高于14N、高于15N或高于16N的阻力。

在一些实施方案中，不可流动组合物具有介于2N和20N之间、介于3N和20N之间、介于4N和20N之间、介于5N和20N之间、介于6N和20N之间、介于7N和20N之间、介于8N和20N之间、介于9N和20N之间、介于10N和20N之间、介于11N和20N之间、介于12N和20N之间、介于13N和20N之间、介于14N和20N之间、介于15N和20N之间或介于16N和20N之间的阻力。

在一些实施方案中，可流动组合物中甘油与OC的比率为约2:1w/w或更高。在一些实施方案中，可流动组合物中甘油与OC的比率为约2.5:1、3:1、3.15:1、3.5:1、3.78:1、4:1或更高。在一些实施方案中，可流动组合物中甘油与OC的比率为约6:1或更低。在一些实施方案中，可流动组合物中甘油与OC的比率为约5.5:1、约5:1、约4.5:1、约4:1或更低。在一些实施方案中，可流动组合物中甘油与OC的比率介于约2:1和约6:1之间。

在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率介于约0.5:1和4:1w/w之间。在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率介于约0.5:1和3.5:1w/w之间、介于0.5:1和3:1之间。

在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率为约4:1w/w或更低。在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率为约3.78:1、3.5:1、3.15:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1w/w或更低。

在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.15:1、3.5:1、3.78:1或4:1w/w，包括其间的任何值和范围。

在一些实施方案中，所述组合物能够通过无针注射器。这样的注射器可具有0.9mm-1.2mm的出口孔口直径。因此，在一些实施方案中，可流动组合物能够手动通过至少约0.9mm及更大的孔口。

如本文所用，术语“手动”将为了使组合物通过注射器而施加的力定义为可由普通人例如由外科医生或护士施加的合理力。

如上文所指出的那样，OC的氧化度对于其功能特性诸如生物相容性和生物吸收性是重要的。存在包括各种OC氧化度的产品，诸如其中羧酸基团以氧化纤维素的18％-21％(按重量计)的浓度存在的外科止血剂。另一方面，具有较低浓度的羧酸基团(诸如12％-18％)的OC具有防粘连特性。

如本文相对于OC所用，术语“氧化水平”、“氧化度”、“羧基含量”和“羧化水平”是可互换的，并且可根据美国药典(USP)23-NF18测定。

因此，在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％-24％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为12％-23％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为12％-22％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约21％(w/w)。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为16％-24％(w/w)，并且组合物可用作止血剂。在一些实施方案中，OC的羧基含量为17％-23％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为18％-22％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％(w/w)。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约18％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为12％-17％(w/w)。在一些实施方案中，OC的羧基含量为12％-16％(w/w)。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％或24％(w/w)，包括其间的任何值和范围。

在包括伤口治疗在内的多种情况下，或在外科手术(诸如神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)期间，需要控制出血。对于这些情况中的至少一种情况，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的本发明组合物是合适的封闭剂，以控制软组织出血或封闭难以触及的位置的血管。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。在一些实施方案中，可流动糊剂中甘油与OC的比率为至少约2:1w/w。在一些实施方案中，可流动糊剂中甘油与OC的比率为约6:1w/w或更低。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。在一些实施方案中，不可流动组合物中甘油与OC的比率为约2:1w/w或更低。

另外，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的组合物的不可流动形式也适用于例如在包括切割骨的外科手术期间、当需要闭合区域并防止进一步出血时以及当期望组合物能够在闭合区域之后保持在适当位置时封闭骨中的血管。为此，在一些实施方案中，不可流动组合物被定义为在37℃处“不可流动”。在一些实施方案中，“不可流动”组合物在室温处也是不可流动的。

如本文所用，术语“软组织”涉及未硬化或钙化的身体组织。该术语尤其涉及血管化的软组织，因此可能是出血的来源。此类组织的示例包括但不限于结缔组织(诸如肌腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、脂肪和滑膜)、肌肉和内部器官。一般来讲，软组织意在排除骨组织。

因此，在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的可流动组合物适用于减少出血并封闭软组织中的血管(如上文所定义)，并且在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的不可流动组合物适用于减少骨中的出血。

因此，在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的本发明的可流动组合物或不可流动组合物用于减少软组织中的出血并封闭血管。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％的本发明的不可流动组合物也用于减少骨组织中的出血并封闭血管。

具有羧基含量为约12％至约18％的OC的本发明组合物可用作防粘连组合物，以防止形成粘连。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约12％至约18％的糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。在一些实施方案中，可流动糊剂中甘油与OC的比率为至少约2:1w/w。在一些实施方案中，可流动糊剂中甘油与OC的比率为约6:1w/w或更低。

在一些实施方案中，一种用于制备粉末的织物是由有光人造丝纱线构造的经编特里科织物，其随后被氧化以包含能够有效地为织物提供生物降解能力的量的羧基或醛部分。通过使纤维素与二氧化氮在全氟化碳溶剂中的溶液反应而使织物被氧化，如F.Boardman等人在美国专利5,180,398中所述。

在一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约9％至约21％范围内的OC/ORC用于防止粘连。在另一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约12％至约18％范围内的OC/ORC用于防止粘连。在另一个实施方案中，羧基含量(氧化度)在约9.5％至约10.5％范围内的氧化再生纤维素具有防粘连性。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约12％至约18％的本发明的可流动组合物或不可流动组合物用作防粘连材料，以用于减少或防止粘连。在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约12％至约18％的本发明的可流动组合物用作防粘连材料，以用于减少或防止粘连。

在一些实施方案中，通过本领域已知的方法诸如热处理、辐射处理、过滤或化学处理(例如，γ辐射、使用0.22μm或更小的孔径的过滤、热灭菌和无菌区)进一步处理本发明的组合物以获得低生物负载。

在一个不同的方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的止血组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w，OC的羧基含量为约18％至约21％，总水含量为约8％w/w或更低，并且该组合物在约室温处为可流动糊剂。

在另一个不同的方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的止血组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w，OC的羧基含量为约18％至约21％，总水含量为约8％w/w或更低，并且该组合物在约室温处为不可流动糊剂。

在又一个不同的方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的防粘连组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w，OC的羧基含量为约12％至约18％，总水含量为约8％w/w或更低，并且该组合物在约室温处为糊剂。

在另一方面，本发明提供了一种用于制备呈糊剂形式的包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物的方法，该方法包括以下步骤：在约25℃处(在室温内)，将水含量为约12％或更低(例如，11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％或更小)的经研磨的OC与甘油以约0.5:1w/w或更高的甘油与OC的比率组合；任选地将所述组合物加热至高于室温；以及任选地进一步向所述组合物中添加甘油，以获得通过在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的糊剂稠度来表征的组合物。

在一些实施方案中，将组合物加热至高于室温后，将组合物冷却至期望的温度，例如约室温。

不受任何具体理论或机制的约束，假设加热步骤允许使组合物的稳定化例如加速至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或更多。

因此，在一些实施方案中，将组合物加热至高于室温的一定高温，然后冷却至期望的温度。在一些实施方案中，期望的温度约室温。

如本文所用，术语“加热”意指通过施加热来升高物质的温度。

在一些实施方案中，将组合物加热至37℃。在一些实施方案中，在冷却之前，将组合物加热至40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，包括其间的任何值和范围，或者在一些实施方案中，加热至高于100℃。

在一些实施方案中，在冷却之前，加热组合物直到甘油被吸收在OC中。在一些实施方案中，在冷却之前，加热组合物直到甘油完全被吸收在OC中。

如本文所用，术语“被吸收”是指甘油分子遍布于OC的主体的物理状态。

在一些实施方案中，在冷却之前，将组合物加热5分钟至24小时。在一些实施方案中，在冷却之前，将组合物加热10分钟至10小时。在一些实施方案中，在冷却之前，将组合物加热30分钟至5小时。

加热组合物所需的时间根据温度而变化。因此，例如，可将组合物在约100℃处放置约5分钟至约10分钟。另选地，可将组合物在约60℃处放置约30分钟至约5小时。另一个示例是可将组合物在约40℃处放置约1小时至约24小时。在另一个实施方案中，将组合物在60℃-80℃处放置过夜。

已知将OC与甘油的组合物加热会缩短组合物的稳定化时间，该稳定化时间是组合物达到其最终形式所需的时间。温度越高，组合物稳定化所需的时间越短。

在一些实施方案中，OC和甘油的组合在已经升高的温度下进行。

OC和甘油可通过任何合适的方法组合或混合。

因此，在一些实施方案中，向组合物中添加另外的甘油，直到获得期望的稠度/粘度。

在一些实施方案中，进一步向组合物中添加甘油，以达到期望的粘度水平。可添加甘油以达到约0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1或5.5:1w/w的甘油:OC比率，包括其间的任何比率。

在一些实施方案中，添加甘油以达到介于约0.5:1和约6:1w/w之间的甘油:OC比率。在一些实施方案中，可添加甘油以使甘油:OC比率达到介于约0.5:1和5:1w/w、0.5:1和4:1w/w、0.5:1和3:1w/w、0.5:1和2:1w/w、0.5:1和1:1w/w；或0.5:1和0.9:1w/w之间。在一些实施方案中，添加甘油以使甘油:OC比率达到介于约0.9:1和6:1w/w之间；介于1:1和6:1w/w之间；介于1.5:1和6:1w/w之间；介于0.9:1和5:1w/w之间；介于0.9:1和4:1w/w之间；介于1:1和4:1w/w之间；介于1.5:1和4:1w/w之间；或介于1.5:1和3:1w/w之间。

如本文所用，术语“组合”涉及通过包括接触、混合、共混、搅拌等的任何合适的方法将OC和甘油彼此添加。

在一些实施方案中，所述组合物具有如在张力机中测量的低于20N的阻力，该张力机被调节以在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

在一些实施方案中，该组合物的粘度比甘油的粘度高至少约10％。在一些实施方案中，该组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约2.6×10⁹厘泊(cP)。

在一些实施方案中，该组合物的粘度比甘油的粘度高至少约10％。在一些实施方案中，该组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约2.0×10⁴厘泊(cP)。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约5×10⁹cP、2.6×10⁹cP、1×10⁹cP、5×10⁸cP、1×10⁸cP、5×10⁷cP、1×10⁷cP、5×10⁶cP、1×10⁶cP、5×10⁵cP、1×10⁵cP、5×10⁴cP、2×10⁴cP或1×10⁴cP。

在一些实施方案中，OC包括氧化再生纤维素(ORC)。

在一些实施方案中，OC的粒度介于10μm和2,000μm之间，任选地介于50μm和300μm之间。

在一些实施方案中，所述方法还包括向组合物中添加钙。

在一些实施方案中，所述方法还包括向组合物中添加至少一种生物活性剂。

在一些实施方案中，所述方法还包括向组合物中添加一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在一些实施方案中，甘油与OC的比率分别介于约0.5:1和约6:1w/w之间。

在方法或组合物的一些实施方案中，OC的羧基含量为至少9重量％或更高，例如约9重量％至约21重量％或约12重量％至约21重量％。在一些实施方案中，OC的羧基含量等于或高于约18重量％，例如18重量％至约21重量％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约9重量％至约18重量％或12重量％至约18重量％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约9重量％至约21重量％或12重量％至约21重量％。在方法或组合物的一些实施方案中，OC的羧基含量为至多约21重量％。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。

在一些实施方案中，该方法包括通过本领域已知的方法诸如热处理、辐射处理、过滤或化学处理(例如，γ辐射、使用0.22μm或更小的孔径的过滤、热灭菌和无菌区)处理组合物以获得低生物负载的附加步骤。

该组合物可由例如其穿透阻力来定义，所述穿透阻力可通过各种方法诸如下面的实施例1中详述的方法，使用拉伸方法来测量。

该组合物还可由例如其粘度来定义，所述粘度可通过各种方法诸如下面的实施例2中详述的方法，使用粘度计来测量。粘度值在一定温度处测量，并且可随温度而变化。

在实施例2中，测量若干甘油:ORC比率的粘度，并且建立外推曲线。使用外推曲线计算另外的甘油:ORC比率的粘度。

需注意，除非另外指明，否则本申请中提及的粘度值如所测量的那样，即，不减去甘油背景。在下文提出的实验中，甘油背景的粘度为约1,504cP。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物，其中该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少约10％并且该组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP；总水含量小于约8％w/w；并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处呈糊剂的形式。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约2.0×10⁴cP。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少约11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度低于约1×10⁹cP、5×10⁸cP、1×10⁸cP、5×10⁷cP、1×10⁷cP、5×10⁶cP、1×10⁶cP、5×10⁵cP、1×10⁵cP、5×10⁴cP、2×10⁴cP或1×10⁴cP。

在一些实施方案中，约2.6×10⁹cP的粘度大致对应于约0.5:1的甘油:OC比率，并且为具有如上文所定义的糊剂稠度的高度粘稠组合物，其为不可流动糊剂。

在一些实施方案中，比甘油的粘度高约10％的粘度大致对应于约1,650cP的粘度，以及略高于6:1的甘油:OC比率，其也具有如上文所定义的糊剂稠度并且是可流动糊剂。

通常但非排他性地，可流动糊剂稠度与不可流动糊剂稠度之间的截止值为约3,500cP。因此，通常但非排他性地，超过约3,500cP的粘度将被认为是不可流动的，而低于约3,500cP的粘度将被认为是可流动的。

在一个实施方案中，可流动条件与不可流动条件之间的截止值似乎介于3.15:1和3.78:1的甘油:OC w/w比率之间。因此，在一些实施方案中，可流动粘度值对应于大于3.15:1的甘油:OC w/w比率。在一些实施方案中，不可流动粘度值对应于小于3.78:1的甘油:OCw/w比率。

在一些实施方案中，该组合物的粘度为至少约1,700cP。在一些实施方案中，该组合物的粘度为至少约1,800cP、1,900cP或2,000cP。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低。在一些实施方案中，该粘度对应于可流动组合物。

在一些实施方案中，该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更高。在一些实施方案中，该粘度对应于不可流动组合物。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，OC的羧基含量为约12％至约21％。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％。在一些实施方案中，OC的羧基含量为约12％至约18％。

在一些实施方案中，OC的羧基含量为约18％至约21％的组合物用于控制软组织中的出血。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约18％至约21％并且在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为至少约3,500cP的组合物用于控制骨组织中的出血。

在一些实施方案中，其中OC的羧基含量为约12％至约18％并且在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低的组合物用于防止或治疗粘连。

在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的低于约20N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

在一些实施方案中，该组合物具有如在张力机中测量的高于约1N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

在一些实施方案中，甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC。在一些实施方案中，甘油与OC的比率介于约0.5:1和约6:1w/w甘油:OC之间。

在一些实施方案中，OC包括氧化再生纤维素(ORC)。

在一些实施方案中，该组合物还包含至少一种生物活性剂。在一些实施方案中，所述至少一种生物活性剂为钙。在一些实施方案中，所述至少一种生物活性剂为凝血酶。

在一些实施方案中，该组合物还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的组合物，其中该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少10％并且该组合物的粘度低于约2.0×10⁴cP；总水含量小于约8％w/w；并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处呈糊剂的形式。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的呈糊剂形式的组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC；总水含量小于约8％w/w；并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少10％并且该组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP。

在另一方面，本发明提供了一种包含氧化纤维素(OC)和甘油的呈糊剂形式的组合物，其中甘油与OC的比率为至少约0.5:1w/w甘油:OC；总水含量小于约8％w/w；并且该组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比甘油的粘度高至少10％并且该组合物的粘度低于约2.0×10⁴cP。

另外，在本发明的一个方面，提供了一种减少例如经历外科手术的患者的组织出血部位处的失血的方法，该方法包括使上述实施方案中所公开的组合物与出血部位接触。

另外，在本发明的一个方面，提供了一种减少例如经历外科手术的患者的组织和/或器官中的粘连形成的方法。该方法包括至少在手术部位和/或其附近施用或接触上述实施方案中所公开的组合物。

本发明的组合物的另一个优点是它们是可生物吸收的，因此可在外科手术后留下而不会引起任何副作用。这与例如用于控制骨诸如骨中出血的当前可用的组合物形成对比，该组合物由不可生物吸收的蜂蜡制备并且可能会阻碍组织愈合。

在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：a)容纳如上所述的本发明组合物的容器，b)用于将组合物施用于组织的施用装置，以及c)任选地使用说明。

在一些实施方案中，容器是施用装置的部件。

应当理解，组合物的稠度使得其可例如通过铺展或通过将组合物直接粘附到出血部位上来施用。因此，该组合物不需要进一步铺展到或施用于固体表面、物体或其他固体介质诸如带或膜上，以呈施用于出血部位的适当形式。然而，可使用合适的施用装置诸如注射器，以便将组合物施用、铺展或粘附到出血部位上，从而易于触及和处理。

术语“包含”、“含”、“包括”、“含有”、“具有”及其变化形式是指“包括但不限于”。术语“由…组成”是指“包括并且限于”。术语“基本上由…组成”是指组合物、方法或结构可包含附加成分、步骤和/或部件，但前提条件是该附加成分、步骤和/或部件不在本质上改变受权利要求书保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征。

词语“示例性”在本文中用于指“用作示例、实例或例证”。被描述为“示例性”的任何实施方案不一定被理解为比其他实施方案优选或有利并且/或者不包括其他实施方案的特征。

词语“任选地”在本文中用于指“在一些实施方案中提供而在其他实施方案中不提供”。本发明的任何具体实施方案可包括多个“任选的”特征，除非此类特征有冲突。

如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物(包括它们的混合物)。

在整个本申请中，本发明的各种实施方案可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为是对本发明范围的固定限制。因此，范围的描述应被视为具有明确公开的所有可能子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围诸如1至6的描述应被视为具有明确公开的子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数值，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这均适用。

每当本文指示数值范围时，其是指包括位于所指示范围内的任何列举的数字(分数或整数)。短语“范围是在”第一指示数字和第二指示数字之间以及“范围是从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用，并且是指包括第一指示数字和第二指示数字以及其间的所有分数和整数。

如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状、或基本上阻止病症的临床或美学症状的出现。

在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般而言，此类结构意在具有本领域的技术人员将理解所述惯例的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的系统”将包括但不限于具有仅A、仅B、仅C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、和/或A、B和C一起等的系统)。本领域的技术人员还应当理解，实际上，无论在具体实施方式、权利要求还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的转折性词语和/或短语应被理解为涵盖包括所述术语中的一者、所述术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

应理解，为清晰起见，在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征，也可在单个实施方案中组合提供。相反地，为简明起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种结构也可单独地或以任何合适的子组合形式提供，或如其所适当地提供于本发明的任何其他所述实施方案中。在各种实施方案的上下文中所述的某些特征不应视为那些实施方案的基本特征，除非实施方案在没有那些要素的情况下不起作用。

除非另外指明，否则所有数字诸如表示例如比率、重量、摩尔/摩尔、量、粘度、温度等的那些在所有情况下均应理解为被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则在本说明书和所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，这些近似值可根据本发明寻求获得的期望特性而变化多达±10％。

如上文所述以及如下文的权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。

实施例

现在参考以下实施例，这些实施例连同以上描述以非限制性方式示出了本发明的一些实施方案。

材料和方法

材料

甘油购自J.T.Baker(目录号2136-01)，

(ORC)购自Ethicon(目录号PBM05152017 Mill2)，

(ORC)购自Ethicon(目录号IBULK X319 Mill2)。

用于测试止血活性的体内猪穿孔活检模型：所用的动物规程类似于MacDonald等人，2017,Medical Devices:Evidence and Research 10:273—279中先前报道的方案，但有若干改变：

在示例性规程中，使用具有设置为4mm的阻挡件的8mm的一次性活检穿孔器。

在施用测试制品后施用棉塞30秒，并且监测自由流动血液的存在2分钟，并且记录被施用以实现无自由流动血液的棉塞数。

简而言之，执行腹侧中线腹部切口，并且延长中线切口的颅侧部分以改善肝脏的暴露。将肝脏根据需要进行定位以使测试表面可用性最大化。在整个手术过程中，腹部器官利用盐水和盐水浸渍的剖腹手术海绵来保持湿润。使用具有设置为4mm的深度阻挡件的一次性8mm活检穿孔器在左叶、右叶和方叶的可触及区域的膈表面上形成肝实质缺损。抓紧活检组织的芯部，并且进行剧烈地切割以使其游离于底部表面，从而导致轻度至中度出血。

在产品施用之前允许缺损部位出血几秒钟，以允许表征所得的出血。在伤口形成时且在治疗之前按0至5的范围对每个缺损部位处的出血进行分类。排除分类为1或更小的缺损并且不对其进行测试。利用纱布吸干试验部位，并且随后施用测试制品中的一者。出于本研究的目的，将有效止血定义为自由流动出血的停止。出现但不增长的小点或瘀点出血不被视为自由流动出血。

通过以下方式将测试制品分配到缺陷(出血部位)上：对于“干ORC”组合物，将材料直接倾注到缺损上；对于ORC+甘油组合物，使用注射器；或对于对照制品，使用Surgiflo施用装置。使用数字压力计在纱布上施用初始棉塞大约30秒。在棉塞的初始30秒之后，移除敷料。如果120秒后未实现止血，则重新施用棉塞并且将棉塞再保持30秒，之后是另一观察时间段。重复该过程直至实现有效止血，并且记录所施用棉塞的数量。

用于测试骨出血中的止血活性的体内猪胸骨切开术模型：在结束猪穿孔模型之后，暴露胸骨，并且使用骨锯和胸骨牵开器执行正中胸骨切开术以迫使等分的胸骨分开。

通过手动施用甘油+ORC(约0.5:1v/w)组合物而不施用棉塞来处理来自等分胸骨的所得持续出血。监测初始出血部位的自由流动血液的存在2分钟。用ORC+甘油组合物(约1:0.5w/v)处理两个出血部位，并且在监测步骤之后未观察到出血。另外，需注意，通过刮削从初始出血部位去除过量的ORC+甘油不会导致额外的出血。

用于测试防粘连活性的体内大鼠盲肠磨损模型：简而言之，使用单次肌内注射80mg/kg盐酸氯胺酮(Fort Dodge Pty.Ltd.,Australia)和10mg/kg盐酸塞拉嗪(VMD,Belgium)的混合物来施用动物麻醉。(由于对腹膜腔进行手术，因此麻醉在肌肉内而不是腹膜内施用)。

在腹中线上与线重叠的皮肤上作出6cm的切口标记。剃刮腹侧皮肤，用碘伏溶液准备并切入。在手术结束时，使皮肤回缩并轻微凹陷以有利于缝合。随着肌肉壁暴露，沿着整个腹膜腔的线作出肌肉中的5cm切口。显现出右腹壁。去除1×2cm的腹膜层和肌肉的一部分。该缺损的内侧边缘位于中线切口外侧1cm处并且与其平行。监测腹壁缺损以观察任何出血。通过用外科手术刀刮削，使得在1×2cm区域上形成点状出血的均匀表面，从而在盲肠上产生相应的缺损。在磨损之前，将盲肠升高并定位成使得在闭合时盲肠将接触腹壁缺损以引起局部粘连。将两个表面风干10分钟。对于每个测试制品，用测试制品的薄层将一定量铺展在盲肠上以完全覆盖盲肠。“未处理”组保持不接触。在组分配和施用之后，盲肠和腹壁缺损在闭合之前保持在一起1分钟。以解剖学方式放回器官，并且将两根缝合线放置在缺损的每一端以保持器官接近。在处理期间，仔细地观察动物以移除对麻醉处理具有意料不到的响应的任何动物。

在该过程后，按0.5mg/kg体重-2.0mg/kg体重给予动物单剂量的酒石酸布托诺啡(Torbugestic)以减轻疼痛。每天监测动物，并且在观察到临床征象或行为变化的情况下，根据动物的活动，每四小时按需向动物皮下施用0.5mg/kg体重至2.0mg/kg体重的布托诺啡，以控制疼痛。在手术十四天后，通过CO₂窒息使动物安乐死。打开腹腔，并检查手术部位。由盲法观察者对粘连进行评级。

根据以下方案(Poehnert等人，2015,International journal of medicalsciences 12(1):1-6)评估各个腹部器官的粘连强度：0级-无粘连；1级-易于移除的膜状粘连；2级-可通过钝性分离移除；3级-需要锐性分离；4级-高度不可分离，难以区分不同组织的边缘。除了粘连强度之外，还使用尺子测量粘连覆盖率。粘连强烈度计算为粘连强度×粘连覆盖率(mm)。

实施例1：测试氧化再生纤维素(ORC)–甘油组合糊剂的阻力。

通过使用LF Plus张力机(Lloyd Instruments)监测在穿透期间施加的力来进行测量。张力机将金属探头延伸进样品中预选的距离并记录样品所表现出的阻力或负荷(以牛顿为单位)。装配到机器上的探头为具有平坦边缘且直径为1.27cm的圆柱形探头。根据样品阻力，作为监测所施加的力的传感器的负荷传感器为10N(其可检测最大10N的力)或100N(其可检测到最大100N的力)。调节张力机设置以监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透。该0.1N预负荷确保仅监测一次0.1N阻力，并且探头在样品内，开始8mm穿透记录。探头的速度设定为30mm/min。在每次测试之前，将样品居中定位在探头下方。

通过将表1的无水甘油的相应体积添加到4克(g)经干磨的ORC中来制备具有各种甘油与ORC比率的若干制剂。在3cm直径的玻璃小瓶中制备制剂，然后在60℃-80℃的烘箱中温育过夜，再使其回到室温。温育后，直接使用制剂，或在使用前进一步混合。

表1–添加到4g干ORC中的甘油体积

*基于1.26g/ml的甘油密度

在手动混合和不手动混合的情况下，测试制剂对如上所述的穿透力的阻力。无法获得比率为4.09:1和4.41:1甘油:ORC(w/w)的混合制剂的确切数据，因为所获得的低阻力低于机器的预负荷设置。

图1和图2示出了各种糊剂稠度的穿透阻力。从图中可以看出，油灰稠度具有比更易流动的稠度更高的穿透阻力。未混合的组合物(图1)的阻力高于混合的组合物(图2)的阻力。对于可流动组合物，混合时的阻力高达刚好高于3N，并且未混合时的阻力刚好高于6N，而对于油灰稠度，混合时的阻力刚好高于9N，并且未混合时的阻力刚好高于16N。

实施例2：各种比率的甘油:氧化再生纤维素(ORC)混合物的动态粘度

通过在低湿度(<20％)条件下将经研磨的ORC(通过US9539358中所述的方法制备)(

或

)与100％甘油以如表2所示的各种比率(重量/体积：1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4)在除湿器内混合来制备样品。手动混合后，将样品置于6ml玻璃小瓶(Fiolax clear，批号6102981482，具有22mm直径)中，并在室温处在辊(StuartScientific，Roller Mixer SRT2)上匀化近侧16小时-20小时。将甘油:

ORCv/w比率为3:1的样品以20KGray至40KGray进行γ照射以减少生物负载。

使用布氏粘度计(型号LVDV-II+Pro EXTRA，具有Brookfield HELIPATH转子–TF(具有10.9的直径))测量示例性制剂的粘度。在测量之前，使所有样品在约20℃-22℃处平衡16小时-20小时。根据样品的粘度，使用20至200转/分钟(RPM)的3种不同旋转速度分析每个样品。每个样品具有5个读数，并且平均值以厘泊(cP)计算。基于样品的平均读数，用超过0.99的R平方创建对数图表，并且计算趋势线方程以外推未测量的值。对于外推，使用无甘油背景的结果。各种组合物的粘度结果如下文和图3至图8所示。R平方(R²)表示由回归模型中的一个或多个自变量解释的因变量的方差比例。

表2.ORC–甘油比率

表3.

-ORC/甘油检测粘度(包含背景)

表4.

-ORC/甘油计算粘度(减去背景)

表5.

-ORC/甘油计算粘度(包含背景)

表6.

-ORC/甘油检测粘度(减去背景)

表7.

-ORC/甘油计算粘度(减去背景)

表8.

-ORC/甘油计算粘度(包含背景)

实施例3：用于阻止软组织出血的ORC/甘油w/v比率为1:1的

-ORC糊剂

如表9所详述制备组合物。

表9–

-ORC组合物的制备

组合物	ORC	甘油	CaCl<sub>2</sub>	凝血酶
					干ORC	5g
ORC/甘油	5g	5ml
					ORC/甘油+CaCl<sub>2</sub>	5g	5ml	0.5g
ORC/甘油+凝血酶	5g	5ml		800-1200IU/ml

以如下方式制备组合物：

干ORC：称量5g

-经研磨的ORC(Ethicon，AC3X112916-1)装入小瓶中并密封；ORC+甘油：称量5g经研磨的ORC装入小瓶中，使用注射器(Yoel Nam，批号20130815)添加5ml甘油(J.T.Baker，批号0000136697)，将小瓶密封并置于辊上24小时；

ORC+甘油+CaCl₂：称量5g

-经研磨的ORC装入小瓶中；将0.5g CaCl₂(Sigma Aldrich，目录号21097-50G)添加到同一小瓶中，使用注射器将5ml甘油添加到小瓶中。接下来，将小瓶密封并置于辊上24小时；

ORC+甘油+凝血酶：称量5g

-经研磨的ORC装入小瓶中，将3个冻干凝血酶(Omrix，W46T410SD)小瓶装入甘油，每个小瓶2ml，然后置于辊上，并且一旦凝血酶溶解，取出5ml甘油+凝血酶并添加到装有5g经研磨的ORC的小瓶中。接下来，将小瓶密封并置于辊上24小时。

在该测试中使用了共享相似指示的两个对照制品。

明胶糊剂：根据

(Ethicon，批号248177)制造商的使用说明制备8ml明胶糊剂，其中将糊剂与2ml水混合。

明胶糊剂+凝血酶：根据

(Ethicon，批号248177)制造商的使用说明制备8ml明胶糊剂，其中用2ml水重构800-1200国际单位(IU)凝血酶，并且将其与明胶糊剂混合。

将包含

ORC和甘油的组合物装入若干1ml注射器中以便于施用，并且用于猪穿孔活检模型中。

各种组合物的止血活性结果示于图9中。

从图9中可以看出，所测试的所有ORC/甘油组合物均显示出优于干

-ORC(经研磨的ORC)或优于不含凝血酶的明胶糊剂的有效止血活性。

实施例4：用于阻止骨组织出血的甘油/ORC比率为约0.5:1 v/w的

- ORC不可流动糊剂

如表10所详述制备组合物。

表10–ORC组合物的制备

组合物	ORC	甘油
			干ORC	5g
ORC/甘油	5g	2.5ml

以如下方式制成组合物：

干ORC：称量5g羧基含量为18％-21％的

-经研磨的ORC(Ethicon，AC3X112916-1)装入小瓶中并密封。

ORC+甘油：称量5g

-经研磨的ORC装入小瓶中，使用注射器(YoelNam，批号20130815)将2.5ml甘油(J.T.Baker，批号0000136697)添加到小瓶中，然后将小瓶密封并置于辊上24小时。

如实施例3中那样制备对照制品。

ORC/甘油组合物在前述实施例中所述的穿孔活检模型中显示出优于明胶糊剂或干ORC的止血效果(参见图9)。ORC/甘油组合物也能够在骨组织中实现完全止血，如在胸骨切开术模型中测试的那样(数据未示出)。

实施例5：大鼠盲肠磨损模型中的防粘连功效

粘连是可引起慢性疼痛、不孕症的重大医学问题，并且与可导致死亡的肠梗阻相关。这些粘连中的许多粘连是由腹膜的外科创伤引起的。为了检测本发明的组合物减少粘连的能力，在动物模型中进行测试。所选模型是大鼠模型，其中包括盲肠磨损和腹部侧壁缺损。该模型在Poehnert等人，2015,International Journal of Medical Sciences 12(1):1-6中大致描述，但有一些微小改变。

如下制备测试制品：

未处理组：未处理。

Interceed组：将可商购获得的

片材(Ethicon)切割成待施用以覆盖盲肠的尺寸。

粉末组呈聚集体形式，并且通过US9539358的实施例中所述的方法生成，不同的是所用的基体材料为

片材(Ethicon)，而不是

片材(Ethicon)。聚集体形式的Interceed粉末在本文中也称为：聚集形式的经研磨/碾磨的INTERCEED、被压制成小颗粒剂的经研磨/碾磨的

压实的interceed粉末、以聚集体形式压实的interceed。

3:1和2:1甘油:Interceed v/w组：如上表2中所述制备制剂，并且将其进一步经受20千戈瑞-45千戈瑞的γ辐射(来自Sorvan radiation ltd)以提供无菌性。

甘油组：使用纯甘油(J.T.Baker,2136-01)。

将测试制品施用于(重复6次)大鼠盲肠磨损模型，如上面的方法部分中所述。从图10中可以看出，3:1甘油:Interceed组具有最低的防粘连强烈度，并且2:1甘油:Interceed组具有与Interceed经研磨ORC组相当的强烈度。

值得注意的是，与ORC织物相比，经γ辐射的interceed粉末ORC表现出约135％的防粘连效能。

尽管本发明已结合其具体实施方案进行了描述，但显然许多替代、修改和变型对于本领域中那些技术人员而言是显而易见的。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类另选形式、修改和变型。

Claims

1.一种包含氧化纤维素（OC）和甘油的组合物，其中

(i) 甘油与OC的比率为至少约0.5:1 w/w甘油:OC；

(ii) 总水含量小于约8% w/w；并且

(iii) 所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处呈糊剂的形式。

2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少约10%。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物具有如在张力机中测量的低于约20N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物具有如在张力机中测量的高于约1N的穿透阻力，所述张力机被调节以在约室温处监测从0.1N的限定预负荷开始的8mm穿透处速度为30mm/min的具有1.27cm直径的探头。

5. 根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率介于约0.5:1和约6:1 w/w甘油:OC之间。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述OC包括氧化再生纤维素（ORC）。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，还包含至少一种生物活性剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂为钙。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述OC的羧基含量为约9%至约21%。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述OC的羧基含量等于或高于18%。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。

13. 根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率为至少约2:1 w/w。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率为约6:1或更低。

15.根据权利要求11所述的组合物，其中所述糊剂在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。

16. 根据权利要求11或15所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率为约4:1 w/w或更低。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，所述组合物用于控制软组织中的出血。

18.根据权利要求15或16所述的组合物，所述组合物用于控制骨组织中的出血。

19.根据权利要求10所述的组合物，其中所述OC的羧基含量等于低于18%。

20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。

21. 根据权利要求19或20所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率为至少约2:1 w/w。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述甘油与OC的比率为约6:1或更低。

23.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，所述组合物用作防粘连材料。

24.一种用于制备包含氧化纤维素（OC）和甘油的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a. 将水含量为约12%（w/w）或更低的OC粉末与甘油以至少约0.5:1 w/w的甘油:OC比率组合；

b. 任选地将所述组合物加热至高于室温；以及

c. 任选地进一步向所述组合物中添加甘油，

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物在选自15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少约10%并且所述组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP。

26. 根据权利要求24或25所述的方法，其中所述甘油与OC的比率分别介于约0.5:1和约6:1 w/w之间。

27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述OC包括氧化再生纤维素（ORC）。

28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中所述OC的粒度介于10µm和2,000µm之间，任选地介于50µm和300µm之间。

29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述OC的羧基含量高于约9重量%。

30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述OC的羧基含量高于约18重量%。

31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中所述OC的羧基含量为至多约21重量%。

32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是可流动的。

33. 根据权利要求29或30所述的方法，其中所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处是不可流动的。

34.一种包含氧化纤维素（OC）和甘油的组合物，其中

(i) 所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少10%并且所述组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP；

(ii) 总水含量小于约8% w/w；并且

35. 根据权利要求34所述的组合物，所述组合物具有至少约0.5:1 w/w甘油:OC的甘油与OC的比率。

36.根据权利要求34或35所述的组合物，所述组合物具有至少约1,700cP的粘度。

37.根据权利要求34至36中任一项所述的组合物，其中所述OC的羧基含量高于9重量%。

38.根据权利要求34至36中任一项所述的组合物，其中所述OC的羧基含量等于或高于18%。

39.根据权利要求38所述的组合物，所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低。

40.根据权利要求38所述的组合物，所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更高。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的组合物，所述组合物用于控制软组织中的出血。

42.根据权利要求40所述的组合物，所述组合物用于控制骨组织中的出血。

43.根据权利要求37所述的组合物，其中所述OC的羧基含量等于低于18重量%。

44.根据权利要求43所述的组合物，所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度为约3,500cP或更低。

45. 根据权利要求43或44所述的组合物，所述组合物用作防粘连材料。

46.一种包含氧化纤维素（OC）和甘油的呈糊剂形式的组合物，其中

(i) 甘油与OC的比率为至少约0.5:1 w/w甘油:OC；

(ii) 总水含量小于约8% w/w；并且

(iii) 所述组合物在选自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃和40℃的一个或多个温度值处的粘度比所述甘油的粘度高至少10%并且所述组合物的粘度低于约2.6×10⁹cP。

47.一种试剂盒，包括：

a. 容器，所述容器容纳根据权利要求1至23和34至46中任一项所定义的本发明的组合物；

b. 施用装置，所述施用装置用于将所述组合物施用于组织；以及

c. 任选地，使用说明。

48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述容器包括在所述施用装置中。

49.一种经γ辐射的防粘连粉末，所述防粘连粉末包含羧基含量等于低于18%的OC，其特征在于，防粘连效能为具有相似羧基含量的OC织物的至少120%。

50.根据权利要求48所述的防粘连粉末，其中所述粉末包含聚集形式的经研磨的OC。