ES2957742T3

ES2957742T3 - Métodos de tratamiento de los transtornos microvasculares autoinmunes

Info

Publication number: ES2957742T3
Application number: ES18836058T
Authority: ES
Inventors: Robert Levy
Original assignee: PRIMUS PHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: PRIMUS PHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2017-07-19
Filing date: 2018-07-18
Publication date: 2024-01-24
Anticipated expiration: 2038-07-18
Also published as: MX2020000625A; JP7237962B2; US11278517B2; WO2019018455A1; CA3069921C; EP3654965B1; EP3654965A1; EP4269397A2; AU2018304208A1; KR20200051579A; JP2020528454A; EP4269397A3; EP3654965C0; CN111065389A; US11844777B2; US20220168267A1; CN111065389B; US20200147031A1; CA3069921A1; EP3654965A4

Abstract

Se describen métodos para tratar afecciones microvasculares autoinmunes usando diosmina o diosmetina, particularmente el tratamiento de úlceras digitales en la esclerosis sistémica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento de los transtornos microvasculares autoinmunes

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a la diosmina o diosmetina, o a una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades microvasculares autoinmunes y sus complicaciones, en particular las úlceras digitales de la esclerodermia.

Antecedentes

[0002] La esclerosis sistémica (a/k/a esclerodermia) es un trastorno microvascular autoinmune prototípico caracterizado por fibrosis y engrosamiento de la piel y la afectación multiorgánica. La enfermedad tiene una tasa de incidencia mundial de aproximadamente 20 por millón de personas al año y una prevalencia de aproximadamente 240-280 por millón (Mayes 2003 a,b, Rosa 2011, Barnes 2012). Se reconocen varias formas y subconjuntos. La esclerosis sistémica difusa afecta a la piel y a alguna combinación de otros sistemas orgánicos. La esclerosis sistémica limitada afecta a la piel, generalmente distal a codos y rodillas, y se asocia a una menor afectación de órganos internos que la esclerosis sistémica difusa. La morfea es una forma muy limitada de esclerosis sistémica cutánea que produce zonas localizadas de piel engrosada y fibrótica, pero que no suele asociarse a la afectación de órganos internos. El síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, afectación esofágica, esclerodactilia, telangiectasias) suele considerarse un subconjunto de la esclerosis sistémica difusa, pero también puede observarse en la esclerosis sistémica limitada (Hachula 2011).

[0003] La isquemia digital es una característica de la esclerosis sistémica que se observa en más del 95 % de los pacientes (McMahan 2010). Las úlceras digitales contribuyen significativamente a la morbilidad, la interferencia con las actividades diarias y el coste de la esclerosis sistémica (Hughes 2016). Un estudio observacional que utilizó datos de la base de datos RUSTAR descubrió que el subtipo más común era la enfermedad cutánea limitada; el 59% de los pacientes tenía > 2 úlceras, el 67% tuvo al menos un ingreso hospitalario y el 57% informó de un deterioro significativo de las actividades diarias en comparación con el 37% de los pacientes sin úlceras (Brand 2015).

[0004] Los antagonistas del calcio y los vasodilatadores se consideran tratamientos de primera Línea para la esclerosis sistémica. El Bosentán, un fármaco utilizado principalmente para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, fue aprobado en la Unión Europea en 2007 para reducir el Número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica y enfermedad ulcerosa digital en curso. El Iloprost es otro fármaco utilizado para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la esclerosis sistémica, el fenómeno de Raynaud y otras enfermedades en las que los vasos sanguíneos se contraen y la sangre no puede fluir a los tejidos. Los índices de respuesta a todas estas intervenciones son bajas.

[0005] Entre los factores que contribuyen al desarrollo de úlceras digitales se encuentran la piel fina y tensa, los microtraumatismos repetidos, la calcinosis, la microvasculitis subyacente y la isquemia digital crónica debida a episodios repetidos del fenómeno de Raynaud (Nitsche 2012, Hughes 2016). La pérdida capilar con áreas avasculares observada en la capilaroscopia, especialmente en presencia de niveles séricos elevados de IL-6, es predictiva del futuro desarrollo de úlceras (Alivernini 2009, Lambova 2011, Cutolo 2013). Las úlceras digitales son extremadamente dolorosas y de curación lenta -hasta un 32% se convertirán en crónicas (Steen 2009, Doveri 2011)- y se asocian a una pérdida funcional significativa (Steen 1997, Khindas 2011, Berezne 2011). Se cree que las úlceras localizadas en las puntas de los dedos o en las superficies extensoras se deben a la isquemia por una combinación de enfermedad microvascular y pérdida capilar real unida a la isquemia por vasoespasmo asociada al fenómeno de Raynaud. Es más probable que las úlceras localizadas sobre prominencias óseas se deban a microtraumatismos repetidos y a la isquemia tisular debido a la piel tensa y fibrótica superpuesta a la enfermedad microvascular subyacente.

[0006] La enfermedad microvascular está asociada al desarrollo de muchas de las características clínicas de la esclerosis sistémica (Guiducci 2007). Los cambios capilares en la esclerosis sistémica son característicos y empeoran con la progresión de la enfermedad (Camargo 2015). Se ha desarrollado un índice de riesgo de ulceración en la ES (CSURI Capillaroscopic skin ulcer risk index) que tiene suficiente valor predictivo del potencial de desarrollo futuro de úlceras para ser útil en el diseño de regímenes terapéuticos preventivos agresivos (Sebastiani 2009, Smith 2013). Las personas que presentan Raynaud sin otras características de una enfermedad reumática sistémica y que tienen hallazgos capilaroscópicos anormales y uno o más de los autoanticuerpos típicos de la esclerosis sistémica tienen una probabilidad 60 veces mayor de desarrollar la esclerosis sistémica que los pacientes con Raynaud sin esos hallazgos (McMahon 2010).

[0007] La diosmina es un flavonoide presente en bajas concentraciones en los cítricos. Cuando se utiliza comercialmente, se produce por simple oxidación de la hesperidina estrechamente relacionada, también extraída de los cítricos pero presente en cantidades mucho mayores que la diosmina. La diosmetina es la aglicona de la diosmina y es la forma encontrada en la sangre tras la ingestión oral de la diosmina (Cova 1992).

[0008] La diosmina ha sido utilizada y aprobada en gran parte de Europa y comercializada bajo diversas marcas, principalmente Daflon™, como fármaco para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y sus complicaciones, incluidas las úlceras venosas y las hemorroides, durante más de tres décadas. La gran mayoría de los cientos de artículos publicados tratan de los efectos moleculares, flebotónicos y clínicos de la diosmina en el sistema venoso, que ha sido el principal objetivo terapéutico histórico de la diosmina.

[0009] Se ha intentado definir y cuantificar los efectos de la diosmina en la microvasculatura. Se utilizó la microscopía intravital para estudiar los efectos de la diosmina en el modelo de bolsa de mejilla de hámster diabético inducido por estreptozotocina (Bouskela 1995). El pretratamiento con diosmina redujo significativamente el Número de fugas capilares inducidas por cada uno de los artículos de prueba, bradicinina y LTB4. Después de la reperfusión tras 30 minutos de isquemia, la permeabilidad macromolecular disminuyó, al igual que el Número de leucocitos adheridos al endotelio.

[0010] También se ha demostrado que la Diosmina inhibe la sobreexpresión de moléculas de adhesión de leucocitos y células endoteliales que se encuentra típicamente en una variedad de modelos de isquemia/reperfusión (Shields 2004, Coleridge Smith 2000b). En otro estudio (Bouskela 1997) en el que se utilizó la microscopía intravital tras la isquemia/reperfusión en el modelo de bolsa de mejilla de hámster, los animales de control no tratados mostraron una vasodilatación arteriolar significativa, una reducción de la velocidad de flujo y una disminución de la densidad capilar funcional. El pretratamiento con diosmina en dosis de 2, 20, 80 y 160 mg/kg/d revirtió todos estos cambios hacia la normalidad de forma dependiente de la dosis. En un modelo animal relacionado (di Souza 2014), se indujo la esclerosis venosa en las venas auriculares de conejos mediante la inyección de oleato de etanolamina al 5%. El tratamiento con diosmina 300 mg/kg/d que comenzó 7 días antes de la escleroterapia y que continuó durante 4 días después del procedimiento previno el aumento del diámetro venoso y arteriolar, redujo el Número de leucocitos adherentes, redujo el Número de focos de fuga capilar, preservó la densidad capilar funcional y redujo el edema perivenoso (p<0,001 para todos los parámetros).

[0011] Asimismo, los documentos WO2015/153648 y US6147054 divulgan composiciones farmacéuticas que incluyen la diosmina para el tratamiento de diversas enfermedades, incluida la esclerodermia.

[0012] En vista de estos antecedentes, es un objeto de la presente invención desarrollar un tratamiento eficaz para las enfermedades microvasculares, en particular las enfermedades microvasculares autoinmunes, y especialmente la esclerosis sistémica, en particular las úlceras digitales en sujetos con esclerosis sistémica.

[0013] Otro objetivo es proporcionar nuevos usos para la diosmina y la diosmetina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Resumen de la invención

[0014] Los inventores han descubierto inesperadamente que la diosmina tiene la capacidad de tratar la microvasculitis que se asocia con la esclerosis sistémica, y las úlceras digitales que se producen en pacientes con esclerosis sistémica. Basándose en estos descubrimientos, los inventores han desarrollado un método para tratar una úlcera digital en un sujeto con esclerosis sistémica que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz. Aspectos y ventajas adicionales de la invención se exponen en parte en la descripción que sigue, y en parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Los aspectos y ventajas se realizarán y se lograrán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en la descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son sólo ejemplares y explicativas y no son restrictivas de la invención, tal como se reivindica.

Descripción detallada

Definición y uso de términos

[0015] A lo largo de esta solicitud se hace referencia a varias publicaciones. Se ha hecho referencia a las divulgaciones de estas publicaciones para describir más detalladamente el estado de la técnica al que pertenece.

[0016] Cuando en el presente documento se utilicen las formas singulares “un”, “una” y “el”, “la” o términos similares, se entenderá que incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" incluye mezclas de dos o más de tales excipientes, y similares. La palabra "o" o términos similares utilizados en el presente documento se refieren a cualquier miembro de una lista particular y también incluye cualquier combinación de miembros de esa lista.

[0017] Cuando se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" o "ca." compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a los productos farmacéuticos, como las diferencias en la concentración y biodisponibilidad del producto debidas a variaciones en la fabricación y a la degradación del producto inducida por el tiempo. El término permite cualquier variación que, en la práctica farmacéutica, permita que el producto evaluado se considere farmacéuticamente equivalente o bioequivalente, o ambas cosas si el contexto lo requiere, a la concentración mencionada de un producto reivindicado. Se entenderá que todos los valores numéricos expresados en este documento pueden ir precedidos del término "aproximadamente".

[0018] Tal y como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprende" y las variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "que incluye pero no se limita a", y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, enteros o pasos. Cuando se describa un elemento como compuesto por una pluralidad de componentes, pasos o condiciones, se entenderá que el elemento también puede describirse como compuesto por cualquier combinación de dicha pluralidad, o "compuesto por" o "compuesto esencialmente por" la pluralidad o combinación de componentes, pasos o condiciones.

[0019] La "Diosmina" es un glucósido flavonoide natural que puede aislarse de diversas fuentes vegetales o derivarse del flavonoide hesperidina. La molécula tiene la siguiente estructura química:

[0020] La diosmina se describe químicamente como (7-[[6-O-(6-Deoxi-a-L-manopiranosil)-p-D-glucopiranosil]oxi]-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1-benzopirano-4-uno) con un peso molecular de 608,5.

[0021] La molécula se suministra comúnmente en lo que se denomina fracción flavonoide purificada micronizada ("FFPM"), que incluye varios compuestos relacionados en concentraciones comúnmente de hasta el 10%. Para los propósitos de esta invención, diosmina se refiere al contenido real de diosmina en la forma de dosificación o método relevante, excluyendo estos compuestos relacionados.

[0022] La diosmetina es la aglicona / metabolito activo de la diosmina en la que se convierte la diosmina tras la administración oral y otras vías de administración. La diosmetina tiene la siguiente estructura química:

[0023] El compuesto se conoce químicamente como 5,7-Dihidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)- 4H-1-benzopiran-4-ona, con un peso molecular de 300,266 g/mol.

[0024] Cuando los rangos se dan especificando el extremo inferior de un rango por separado del extremo superior del rango, o especificando valores numéricos particulares, se entenderá que un rango separado puede definirse combinando selectivamente cualquiera de las variables del extremo inferior, variables del extremo superior y valores numéricos particulares que sea matemáticamente posible. Del mismo modo, cuando un rango se define como un intervalo que va desde un extremo a otro, se entenderá que el rango abarca también un intervalo entre los dos extremos y que los excluye.

[0025] Tal y como se utiliza aquí, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz dependerá de la edad, el sexo y el peso del paciente, así como de su estado médico actual. El artesano experto podrá determinar las dosis adecuadas en función de estos y otros factores, además de la presente divulgación.

[0026] "Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye aquello que es aceptable para uso farmacéutico humano o veterinario. Por "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende las sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se han definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada.

[0027] Cuando en el presente documento se describa una dosis de un fármaco o de su sal farmacéuticamente aceptable, se entenderá que la dosis se basa en el peso de la base libre, excluidos los hidratos o solvatos de la misma, a menos que en la descripción se indique que la dosis se basa en el peso de la sal, hidrato o solvato.

[0028] "Úlcera digital", tal y como se utiliza en esta solicitud, se refiere a una llaga abierta en una superficie externa del cuerpo, más comúnmente en los dedos de las manos o de los pies, causada por una rotura en la piel que no se cura.

[0029] Un "microvaso" se refiere a un vaso sanguíneo de la microvasculatura, preferiblemente con un diámetro medio inferior a 100 o 70 micrómetros. Del mismo modo, una "enfermedad microvascular" se refiere a una enfermedad que afecta predominante y preferentemente a la microvasculatura de menos de 100 o 70 micrómetros de diámetro.

[0030] Una "enfermedad microvascular autoinmune" se refiere a una enfermedad que afecta a la integridad de los microvasos del cuerpo y que se produce en presencia de un trastorno inmonológico sistémico.

[0031] Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia a lo largo de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en dichos métodos.

Modo de Realización Principal

[0032] La invención se describe en el presente documento en términos de un modo de realización principal y de sub modos de realización. Se entenderá que cada uno de los sub modos de realización puede modificar el modo de realización principal, a menos que dicha modificación sea lógicamente incoherente o esté expresamente prohibida en el presente documento. Se entenderá además que los sub modos de realización pueden combinarse de cualquier manera para modificar aún más el modo de realización principal, a menos que dicha combinación sea lógicamente incoherente o esté expresamente prohibida en el presente documento.

[0033] En un modo de realización principal, la invención proporciona un método para tratar una úlcera digital en un sujeto con esclerosis sistémica, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz.

Sub Modos de Realización

[0034] La invención puede definirse además en términos de varios sub modos de realización. En un sub modo de realización, los métodos de la presente invención son para tratar una úlcera en un sujeto con una enfermedad microvascular autoinmune. En otro sub modo de realización, los métodos de la presente invención son para tratar una úlcera en un sujeto con esclerosis sistémica. En otro sub modo de realización, los métodos de la presente invención son para tratar una úlcera digital en un sujeto con esclerosis sistémica.

[0035] En un sub modo de realización, el sujeto tiene microvasculitis. En otro sub modo de realización, el sujeto tiene microvasculitis en capilares o vasos arteriales terminales. En otro sub modo de realización el sujeto tiene microvasculitis no venosa. En otro sub modo de realización, el sujeto tiene microvasculitis no venosa en capilares o vasos arteriales terminales.

[0036] En un sub modo de realización particular, los métodos de la presente invención se utilizan para tratar una enfermedad microvascular autoinmune, y la enfermedad se selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo, vasculitis leucoclástica, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y paraproteinemias, incluidas crioglobulinemia y criofibrinogenemia.

[0037] El método también puede definirse basándose en una caracterización clínica del paciente afectado. Así, en un sub modo de realización, el sujeto tiene una afección esclerótica seleccionada entre esclerosis sistémica difusa, esclerosis sistémica limitada, y morfea. En otro sub modo de realización, el sujeto padece el síndrome de CREST. En otro sub modo de realización, el sujeto tiene una o más úlceras digitales resultantes de la isquemia digital y la enfermedad de Raynaud. En otro sub modo de realización, el sujeto tiene una o más úlceras digitales debidas a la isquemia por una combinación de la enfermedad microvascular y la pérdida capilar real junto con la isquemia por vasoespasmo asociada a la enfermedad de Raynaud.

[0038] La dosis empleada dependerá de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, de la vía de administración y de otros factores conocidos por los expertos en la materia. En un modo de realización particular, la cantidad terapéuticamente eficaz es de 300 a 5000 mg para la diosmina, o de 150 a 2500 mg para la diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente, preferiblemente dividida en dos dosis separadas. En otro modo de realización particular, la cantidad terapéuticamente eficaz es de 400 a 2000 mg de diosmina, o de 200 a 1000 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente, preferiblemente dividida en dos dosis separadas. En otro modo de realización particular, la cantidad terapéuticamente eficaz es de 800 a 1200 mg de diosmina, o de 400 a 600 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral diariamente al sujeto, preferiblemente dividido en dos dosis separadas.

[0039] En cualquiera de los modos de realización o sub modos de realización principales anteriores, la diosmina o diosmetina se administra al sujeto durante al menos 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 3 meses o 6 meses. Es decir, el periodo de tiempo terapéuticamente eficaz es de al menos 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 3 meses o 6 meses.

[0040] En cualquiera de los modos de realización o modos de realización principales anteriores, el sujeto es un adulto de 18 años o más.

[0041] En cualquiera de los modos de realización anteriores, el método se lleva a cabo preferentemente junto con uno o más de los siguientes métodos de tratamiento:

- Prevención de la exposición al frío

- Eliminación de tejido necrótico o infectado

- Tratamiento de la infección de la herida

- Limpieza de heridas

- Apoyo nutricional

- Vendaje de soporte

[0042] En general, los resultados clínicos asociados con el uso del tratamiento de la presente invención pueden agruparse ampliamente en dos categorías: mejora de la cicatrización de la herida y mejora del cuidado de la herida.

[0043] El cierre completo de la herida de una úlcera crónica que no cicatriza es una de las finalidades “endpoints” de la cicatrización de heridas más objetiva y clínicamente significativa. El cierre completo de la herida se define como la reepitelización de la piel sin necesidad de drenaje ni apósitos, preferiblemente confirmada en el entorno clínico en dos visitas consecutivas de estudio con un intervalo de 2 semanas.

[0044] La eficacia del tratamiento también puede evaluarse basándose en el cierre acelerado de la herida. Así, en otro sub modo de realización, el tratamiento proporciona una reducción clínicamente significativa del tiempo de cicatrización mediante un análisis del tiempo hasta el acontecimiento (siendo el acontecimiento el cierre completo).

[0045] En un sub modo de realización preferido, la invención se utiliza para el tratamiento de úlceras o de úlceras digitales, y se ha demostrado que el tratamiento cura totalmente la úlcera, o reduce el tamaño de la úlcera, con respecto al placebo.

Formas Farmacéuticas / Vías de administración

[0046] Se proporcionan además composiciones farmacéuticas de prevención y/o para tratar a un sujeto que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0047] Un excipiente "farmacéuticamente aceptable" es aquel que no es biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material puede ser administrado a un sujeto sin causar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido. El portador puede seleccionarse para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como sería bien conocido por un experto en la materia. El portador puede ser un sólido, un líquido o ambos.

[0048] Los compuestos divulgados pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento o la prevención previstos. En un modo de realización preferido, los compuestos activos y las composiciones se administran por vía oral o tópica.

[0049] Los soportes adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19a ed.) ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995. La administración oral de una forma de dosis sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, como cápsulas duras o blandas, píldoras, pastillas, pastillas que se disuelven en la boca o comprimidos, cado uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de al menos uno de los compuestos o composiciones divulgados. En algunas formas, la administración oral puede ser en forma de polvo o gránulos. En algunas formas, la forma de dosificación oral es sublingual, como, por ejemplo, una pastilla que se disuelve en la boca. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de la presente invención se combinan normalmente con uno o más excipientes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores o pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

[0050] En algunas formas, la administración oral puede ser en forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden contener adyuvantes, como agentes humectantes, emulsionantes, suspensores, aromatizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.

[0051] En algunas formas, las composiciones divulgadas pueden comprender una forma de dosis parenteral. En otras formas, las composiciones divulgadas pueden comprender una forma de dosis tópica. También pueden utilizarse otros materiales portadores y modos de administración conocidos en el arte farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas divulgadas pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas farmacéuticas bien conocidas, como los procedimientos de formulación y administración eficaces. Las consideraciones anteriores en relación con las formulaciones eficaces y los procedimientos de administración son bien conocidas en la técnica y se describen en los libros de texto estándar. La formulación de fármacos se trata, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

[0052] Los compuestos divulgados pueden utilizarse, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o prevención de diversas afecciones o estados de enfermedad. La administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente cerca en el tiempo como para que la presencia de uno altere los efectos biológicos del otro. Los dos o más compuestos pueden administrarse de forma simultánea, concurrente o secuencial.

Ejemplos

[0053] En el siguiente estudio, se ha esforzado para garantizar la precisión con respecto a los Números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores y desviaciones deben tenerse en cuenta. Los siguientes ejemplos se exponen con el fin de proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo se elaboran y evalúan los métodos aquí reivindicados, y pretenden ser puramente ejemplares de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención.

Ejemplo 1. Diosmina en el tratamiento de úlceras digitales

[0054] Para evaluar el efecto de la diosmina en la enfermedad de Raynaud y las úlceras digitales, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. En este ensayo, los sujetos fueron aleatorizados para recibir 600 mg de diosmina o un placebo equivalente dos veces al día. El ensayo registró la mejora/curación de las úlceras. Los sujetos con úlceras que no estaban en tratamiento activo debían tener al menos una úlcera digital estable o que empeorara durante al menos un mes y los sujetos que recibían tratamiento debían tener al menos una úlcera estable o que empeorara en tratamiento estable durante al menos dos meses y el tratamiento debía permanecer constante durante todo el ensayo.

[0055] Los resultados de este ensayo en pacientes con úlcera se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Respuesta de la úlcera

Diagnóstico Todas las úlceras digitales (incluidas 9 úlceras en 4 sujetos no esclerodermiformes)

ú e o (%) co 50% de ejo a e

Semana 8 con respecto a la Semana 4 Semana 8 25/37 (67.6%) 2/12 (16.7%) 0.0207 * Valor P generado asumiendo una distribución binomial y enlace logit con efecto fijo de Tratamiento y Sujeto como el término repetido

Referencias citadas

[0056]

1. DiOs MIN Monograph, Alternative Medicine Review, Volumen 9, Número 3 (2004).

2. Alivernini S, De Santis M, Tolusso B, et al. Skin ulcers in systemic sclerosis: determinants of presence and predictive factors of healing. J Am Acad Dermatol. 2009.60:426-35.

3. Berezne A, Seror R, Morell-Dubois, et al. Impacto de la esclerosis sistémica en la actividad laboral y profesional con atención a los pacientes con úlceras digitales. Arth Care Res. 2011.63:277-85.

4. Bouskela E, Donyo KA. Effects of oral administration of purified flavonoid fraction on increased microvascular permeability induced by various agents and on ischemia/reperfusion in diabetic hamsters. Int J Microcirc Clin Exp.

1995.15:293- 300.

5. Bouskela E, Cyrino FZ, Lerond L. Effects of oral administration of different doses of purified micronized flavonoid fraction on microvascular reactivity after ischemia/reperfusion in the hamster cheek pouch. Br J Pharmacol. 1997.122:1611- 6.

6. Brand M, Hollaender R, Rosenberg D, et al. An observational cohort study of patients with newly diagnosed digital ulcer disease secondary to systemic sclerosis registered in the EUSTAR database. Clin Exp Rheumatol. 2015.33 (suppl 91): S47- 54.

7. Camargo CZ, Sekiyama JY, Arismendi MI, Kayser C. Microvascular abnormalities in patients with early systemic sclerosis; less severe morphological changes than in patients with definite disease. Scand J Rheumatol. 2015.44:48-55.

8. Coleridge Smith PD. Micronized purified flavonoid fraction and the treatment of chronic venous insufficiency: microcirculatory mechanisms. Microcirculation. 2000b.7:S35-40.

9. Cutolo M, Pizzotni C, Secci ME, Sulli A. Capillaroscopy. Best Prac Re Clin Rheumatol. 2008.22:1093-108.

10. Cyrino FZ, Bottino DA, Lerond L, Bouskela E. Micronization enhances the protective effect of purified flavonoid fraction against postischemic microvascular injury in the hamster cheek pouch. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004.31:159-62. 11. De Souza MD, Cyrino FZ, Mayall MR, et al. Beneficial effects of the micronized purified flavonoid fraction (MPFF), Daflon® 500mg) on microvascular damage elicited by sclerotherapy. Flebología 2016.31:50-6.

12. Doveri M, Della Rossa A, Salcadori S, et al. Systemic sclerosis: outcome and long term follow-up of 429 patients from a single Italian centre. Ann Rheum Dis. 2011.70(suppl 3):660.

13. Hachulla E, Launay D. Diagnosis and classification of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2011.40:78-83.

14. Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: predictive value for clinical evaluation and prognosis, J Dermatol. 2010.37:42-53.

15. Hanke K, Bruckner CS, Dahnrich C, et al. Antibodies against PM/Scl-75 and PM/Scl-100 are independent markers for different subsets of systemic sclerosis patients, Arth Res Ther. 2009.11:R22. Doi. 10.1186/ar2614

16. Hughes M, Herrick AL. Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology. 2016.doi:10.1093/rheumatology/ kew047. Epub ahead of print.

17. Khimdas S, Harding S, Bonner A, et al. Associations with digital ulcers in a large cohort of systemic sclerosis: results from the Canadian Scleroderma Research Group Registry. Arth Care Res. 2011.63:142-9.

18. Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheu Clin NA. 2003a.29:239-54.

19. Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, et al. Prevalence, incidence, survival and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arth Rheu.2003b.48:2246-55.

20. McMahan ZH, Wigley FM. Raynaud's phenomenon and digital ulcers: a practical approach to risk stratification, diagnosis and management. Int J Clin Rheumatol. 2020.5:355-70.

21. Nitsche A. Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Rheumatologia Clinica. 2012.8. 270-7.

22. Ruaro B, Smith V, Sulli A, et al. Methods for the morphological and functional evaluation of microvasculature damage in systemic sclerosis, Korean J Int Med. 2015.30:1-5.

23. Sebastiani M, Manfredi A, Colaci M, et al., Capillaroscopic skin ulcer risk index: a new prognostic tool for digital skin ulcer development in systemic sclerosis patients, Arth Rheum 2009.61:688-94.

24. Shields Da . Andaz SK. Abeysinghe Rd , et al. Neutrophil activation in experimental ambulatory venous hypertension. Flebología. 1994.9"119-24.

25. Steen VD, Medsger TA. The value of the Health Assessment Questionnaire and special patients generate scales to demonstrate change in systemic sclerosis patients over time. Arth Rheum 1997.40:1984-91.

26. Steen V, Denton CP, Pope J, Matucci-C6rinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatol.

2009.4(suppl 3):19-24.

27. Sulli A, Secchi ME, Pizzorni C, Cutolo M. Scoring the nailfold microvascular changes during the capillaroscopic analysis in systemic sclerosis. Ann Rheu Dis. 2008.67:885-7.

28. Tavakot ME, Fatemi A, Karbalalaie A, et al. Nailfold capillaroscopy in rheumatic diseases: which parameters should be evaluated. Biomed Res Int. 2015. Sep 1 doi:10.1155/2015/974530.

29. Vanthuyne M, Smith V, De Langhe E, et al. The Belgian systemic sclerosis cohort: correlations between disease severity scores, cutaneous subsets, and antibody profile. J Rheumatol. 2012.39:2127-33.

30. Cova D, De Anfelia L, Giavarini F, et al. Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol, Ther Toxicol. 1992.30:29-33.

31. Cutolo, M, Pizzorni C, Sulli A, Smith V. Early diagnostic and predictive value of capillaroscopy in systemic sclerosis. Curr Rheumatol Rev. 2013.9:249-53.

32. Lambova S, Miller-Ladner U. Capillaroscopic findings in systemic sclerosis- are they associated with disease duration and presence of digital ulcers? Discov Med. 2011.66:413-8.

33. Pavlov-Dolijanovic S, Damajanov N, Ostojoc P, et sl. The prognostic value of nailfold capillary changes for the development of connective tissue disease in children and adolescents with primary Raynaud phenomenon: a followup study of 250 patients. Pediatr Dermatol. 2006.23:437-42.

34. Smith VR, Pizzorni C, Decuman S, et al. Nailfold capillaroscopy for prediction of novel future severe organ involvement in systemic sclerosis. J Rheumatol. 2013.40:2023-8.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para su uso en un método de tratamiento de una úlcera digital en un sujeto con esclerosis sistémica, en el que el tratamiento comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de diosmina o diosmetina, o la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, a dicho sujeto durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz.

2. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1, en el que el sujeto tiene microvasculitis en capilares o vasos arteriales terminales.

3. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el sujeto padece microvasculitis no venosa.

4. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el sujeto tiene microvasculitis no venosa en capilares o vasos arteriales terminales.

5. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicho sujeto tiene una afección esclerótica seleccionada entre esclerosis sistémica difusa, esclerosis sistémica limitada y morfea.

6. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicho sujeto padece el síndrome de CREST.

7. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicho sujeto tiene una o más úlceras digitales resultantes de la isquemia digital y el fenómeno de Raynaud secundario.

8. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicho sujeto tiene una o más úlceras digitales debidas a la isquemia por una combinación de la enfermedad microvascular y pérdida capilar real unida a la isquemia por un vasoespasmo asociado al fenómeno de Raynaud secundario.

9. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de 300 a 5000 mg de diosmina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente.

10. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de 150 a 2500 mg de diosmetina, opcionalmente de 200 a 1000 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente.

11. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de 400 a 2000 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente.

12. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de 800 a 1200 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente.

13. Diosmina o diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como único principio activo para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es de 400 a 600 mg de diosmetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada por vía oral al sujeto diariamente.