KR20200051579A - 자가면역 미세혈관 장애의 치료 방법 - Google Patents

자가면역 미세혈관 장애의 치료 방법 Download PDF

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프리머스 파머수티컬즈, 인크.
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Abstract

디오스민 또는 디오스메틴을 사용하여 자가면역 미세혈관 상태, 특히 전신 경화증에서의 수족 궤양을 치료하는 방법이 기술된다.

Description

자가면역 미세혈관 장애의 치료 방법
본 발명은 디오스민이나 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 경피증에서의 수족 궤양을 포함하여 자가면역 미세혈관 질환 및 그의 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
전신 경화증 (경피증으로도 알려짐)은 섬유증과 피부 비후 및 다기관 병변을 특징으로 하는 전형적인 자가면역 미세혈관 장애이다. 이 질환은 전 세계적인 발생률이 년 간 백만 명 당 약 20명이고 유병률은 백만 당 약 240 내지 280이다 (Mayes 2003a,b, Rosa 2011, Barnes 2012). 여러 형태와 아형이 인식되고 있다. 광범위 전신 경화증은 피부 및 다른 기관 시스템의 일부 조합에 영향을 미친다. 국한성 전신 경화증은 일반적으로 팔꿈치와 무릎의 원위부 피부에 영향을 미치며, 광범위 전신 경화증보다 내부 기관에 대한 관여성이 덜하다. 국한성 경피증은 매우 국한된 형태의 피부 전신 경화증으로, 비후 섬유성 피부의 국소 패치를 생성하지만 일반적으로 내부 기관 병변과는 관련되지 않는다. CREST 증후군 (발암증, 레이노 현상, 식도 병변, 수지 경화증, 모세혈관확장증)은 일반적으로 광범위 전신 경화증의 일부로 간주되지만 국한성 전신 경화증에서도 볼 수 있다 (Hachula 2011).
수족 허혈은 환자의 95% 이상에서 나타나는 전신 경화증의 특징이다 (McMahan 2010). 수족 궤양은 이환율, 생활 활동 방해 및 전신 경화증 비용에 상당한 영향을 미친다 (Hughes 2016). RUSTAR 데이터베이스의 데이터를 사용한 관찰 연구에 따르면 가장 흔한 아형은 국한성 피부 질환이었다; 환자의 59%가 2 이상의 궤양을 가지고 있었고, 67%는 적어도 한 번 병원에 입원을 했으며, 궤양이 없는 환자의 37%와 비교하여 57%가 일일 활동의 심각한 장애를 보고했다 (Brand 2015).
칼슘 채널 차단제 및 혈관확장제가 전신 경화증에 대한 일차 치료체로 간주된다. 폐 고혈압 치료에 주로 사용되는 약물인 보센탄은 2007년 유럽 연합에서 전신 경화증 및 진행성 수족 궤양 질환 환자에서 새로운 수족 궤양의 수를 줄이는 용도로 승인되었다. 일로프로스트는 폐동맥 고혈압 (PAH), 전신 경화증, 레이노 현상 및 혈관이 수축되어 혈액이 조직으로 흐를 수 없는 기타 질환을 치료하기 위해 사용되는 또 다른 약물이다. 이러한 모든 개입에 대한 반응률은 낮다.
수족 궤양의 발달에 관여하는 요인으로는 조이고 얇은 피부, 반복적인 미세 외상, 석회증, 기저 미세혈관염 및 레이노 현상의 반복된 에피소드로 인한 만성 수족 허혈을 들 수 있다 (Nitsche 2012, Hughes 2016). 특히 혈청 IL-6 수치가 높을 때 모세혈관 현미경검사에서 볼 수 있는 무혈관 영역의 모세혈관 손실은 향후 궤양 발생을 예측한다 (Alivernini 2009, Lambova 2011, Cutolo 2013). 수족 궤양은 극도로 고통스럽고 치유가 더디며 - 32% 정도로 많이 만성화될 것임 (Steen 2009, Doveri 2011) - 중대한 기능 상실과 관련이 된다 (Steen 1997, Khindas 2011, Berezne 2011). 수족 말단 다발 또는 신근 표면에 위치한 궤양은 레이노 현상과 관련된 혈관 경련으로부터의 허혈을 수반한 실제 모세혈관 손실과 미세혈관 질환의 조합으로부터의 허혈에 의한 것으로 생각된다. 뼈 돌출부 위에 위치한 궤양은 미세 외상이 반복되고 기저 미세혈관 질환에 겹쳐서 조여진 섬유성 피부로 인한 조직 허혈에 의한 것으로 보인다.
보고에 따르면 미세혈관 질환은 전신 경화증의 많은 임상적 특징의 발달과 관련된다 (Guiducci 2007). 전신 경화증에서의 모세혈관 변화는 특징적이고 질환 진행으로 악화된다 (Camargo 2015). 공격적인 예방적 치료 계획을 설계하는데 유용할 향후 궤양 발생 가능성을 충분히 예측할 수 있는 값인 모세혈관 현미경검사 피부 궤양 위험 지수 (CSURI)가 개발되었다 (Sebastiani 2009, Smith 2013). 전신 류마티스 질환의 다른 특징이 없는 레이노를 가지고 있고 모세혈관 현미경검사 소견이 비정상적이고 전형적인 전신 경화증 자가 항체가 있는 사람은 그러한 소견이 없는 레이노 환자보다 전신 경화증이 발생할 확률이 60배 더 높다 (McMahon 2010).
디오스민은 감귤류에 저농도로 존재하는 플라보노이드이다. 상업적으로 사용하고자 하는 경우, 그것은 감귤류로부터 추출되기도 하지만 디오스민보다 훨씬 많은 양으로 존재하는 밀접하게 관련된 헤스페리딘의 간단한 산화에 의해 생성된다. 디오스메틴은 디오스민의 아글리콘이며 디오스민의 경구 섭취 후 혈액에서 발견되는 형태이다 (Cova 1992).
디오스민은 대부분의 유럽에서 30년 넘게 정맥 궤양 및 치질을 포함한 만성 정맥 기능 부전 및 그 합병증 치료 약물로 승인되어 사용되고 있으며, 다양한 브랜드명, 주로 DaflonTM으로 판매되고 있다. 수백 개의 논문이 실린 문헌에서, 대다수는 디오스민의 주요 역사적 치료 표적이었던 정맥 시스템에 대한 디오스민의 분자, 혈소판 및 임상 효과를 다루었다.
미세혈관에 대한 디오스민의 효과를 정의하고 정량화하려는 시도가 있었다. 생체 현미경검사가 스트렙토조토신으로 유발된 당뇨병 햄스터 볼 주머니 모델에서 디오스민의 효과를 연구하는데 사용되었다 (Bouskela 1995). 디오스민으로의 전처리는 각각의 시험 제품인 브라디키닌 및 LTB4에 의해 유발된 모세혈관 누출의 수를 상당히 감소시켰다. 30분의 허혈에 이은 재관류 후, 거대 분자 투과성이 내피에 부착되는 백혈구의 수와 함께 감소하였다.
디오스민은 또한 다양한 허혈/재관류 모델에서 전형적으로 나타나는 백혈구 및 내피 세포 부착 분자의 과발현을 억제하는 것으로 나타났다 (Shields 2004, Coleridge Smith 2000b). 햄스터 볼 주머니 모델에서 허혈/재관류 후 생체내 현미경검사를 사용한 다른 연구 (Bouskela 1997)에서, 비처리 대조군 동물은 유의한 세동맥 혈관 확장, 유속 감소 및 기능적 모세혈관 밀도 감소를 보여주었다. 2, 20, 80 및 160 mg/kg/일 용량의 디오스민으로의 전처리는 이러한 모든 변화를 용량 의존적 방식으로 정상쪽으로 역전시켰다. 관련 동물 모델 (di Souza 2014)에서, 5% 에탄올아민 올레에이트의 주사에 의해 토끼 귀 정맥에서 정맥 경화증을 유도하였다. 경화 요법 7일 전에 시작하여 수술 후 4일 동안 계속되는 디오스민 300 mg/kg/일의 치료로 정맥 및 세동맥 직경의 증가가 방지되었고, 부착성 백혈구 수가 감소되었으며, 모세혈관 누출 부위의 수가 감소되었고, 기능적인 모세혈관 밀도가 보존되었으며, 혈관 주변 부종이 감소되었다 (모든 파라미터에 대해 p<0.001).
이러한 배경에 비추어, 본 발명의 목적은 전신성 경화증을 앓는 대상에서 궤양 및 수족 궤양을 포함하나 이에 제한되지 않는 미세혈관 질환, 특히 자가면역 미세혈관 질환, 특히 전신 경화증에 대한 효과적인 치료법을 개발하는 것이다.
디오스민과 디오스메틴 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 새로운 용도를 제공하는 것이 또 다른 목적이다.
발명의 요약
본 발명자들은 디오스민이 전신 경화증과 관련된 미세혈관염 및 전신 경화증 환자에서 발생하는 수족 궤양을 치료할 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명자들은 제1 주요 구체예에서 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 자가면역 미세혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 자가면역 미세혈관 질환을 치료하는 방법을 개발하였다.
제2 주요 구체예에서, 본 발명자들은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 자가면역 미세혈관 질환이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법을 개발하였다.
제3 주요 구체예에서, 본 발명자들은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법을 개발하였다.
제4주요 구체예에서, 본 발명자들은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 수족 궤양을 치료하는 방법을 개발하였다.
본 발명의 추가의 양태 및 이점이 다음의 설명에서 부분적으로 설명되며, 일부는 설명으로부터 명백하거나 본 발명의 실시로 알 수 있을 것이다. 양태 및 이점들은 상세한 설명 및 청구범위에서 특히 언급한 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐 청구된 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
상세한 설명
용어 정의 및 사용
본 출원 전체에서 다양한 문헌들이 참조된다. 이들 문헌의 개시는 그 전체가 본 발명이 관련된 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참고로 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 품고 있는 문장에서 논의되는 이들에 포함된 물질에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.
단수 표현이 본원에서 사용되는 경우 이들은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함하는 것이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 언급은 2 이상의 이러한 부형제의 혼합물 등을 포함한다. 본원에 사용된 단어 "또는"이나 유사한 용어는 특정 목록의 임의의 하나의 구성원을 의미하고 또한 그 목록의 구성원의 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "약" 또는 "대략"은 제조 변형 및 시간에 따른 제품 분해로 인한 제품 강도 및 생체 이용률의 차이와 같은 제약 산업에서 허용되고 약학 제품에 내재된 변동성을 보상할 것이다. 상기 용어는 제약의 실시에서, 평가되는 제품이 청구된 제품의 인용된 강도와 약학적으로 동등하거나 생물학적으로 동등한 것으로 간주되거나, 또는 문맥상 필요하다면 둘 다로 간주될 수 있는 임의의 변형을 허용한다. 본 문서에서 표현된 모든 숫자 값 앞에는 "약"이라는 용어가 있을 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하다" 및 "포함하는"및 "포함한다"와 같은 단어의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하고, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 요소가 복수의 구성 요소, 단계 또는 조건을 포함하는 것으로 설명될 때, 요소는 또한 이러한 복수의 임의의 조합을 포함하거나, 또는 다수 또는 구성 요소, 단계 또는 조건의 조합으로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 설명될 수 있음이 이해될 것이다.
"디오스민"은 다양한 식물 공급원으로부터 단리되거나 플라보노이드 헤스페리딘으로부터 유래될 수 있는 천연 플라보노이드 글리코시드이다. 분자는 다음과 같은 화학 구조를 가진다:
Figure pct00001
디오스민은 분자량이 608.5이며, 화학적으로 (7-[[6-O-(6-데옥시-α-L-만노피라노실)-β-D-글루코피라노실]옥시]-5-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온)으로 기술된다.
분자는 보통 일반적으로 10% 이하의 농도로 다양한 관련 화합물을 포함하는 미세화된 정제 플라보노이드 분획 ("MPFF")으로 공급된다. 본 발명의 목적상, 디오스민은 이들 관련 화합물을 제외한 관련 투약 형태 또는 방법에서의 실제 디오스민 함량을 지칭한다.
디오스메틴은 경구 투여 및 다른 전달 경로 후 디오스민이 전환된 디오스민의 아글리콘/활성 대사물이다. 디오스메틴의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
이 화합물은 분자량이 300.266 g/mol이고, 화학적으로 5,7-디하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-4H-1-벤조피란-4-온으로서 알려져 있다.
범위의 상단과 별도로 범위의 하단을 지정하거나 특정 숫자 값을 지정하여 범위를 지정하는 경우, 하단 변수, 상단 변수 및 수학적으로 가능한 특정 숫자 값중 임의의 것을 선택적으로 조합하여 별도의 범위를 정의할 수 있음이 이해될 것이다. 마찬가지로, 범위가 하나의 종점에서 다른 종점에 걸쳐 정의되는 경우, 범위는 또한 두 종점 사이의 범위를 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다.
본원에 사용된 "치료 유효량"이란 원하는 생물학적 반응을 이끌어 내기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 현재 의학적 상태에 따라 달라질 것이다. 당업자는 본 개시 외에 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
"약학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로도 다르게도 바람직하지 않은 것이 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 인간 또는 수 의학적 사용을 위해 허용되는 것을 포함한다. "약학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다.
약물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용량이 본원에 기술되는 경우, 이러한 기술은 용량이 염, 수화물 또는 용매화물에 기준한 것으로 언급되지 않는 한, 용량은 임의의 수화물 또는 용매화물을 제외한 유리 염기의 중량을 기준으로 하는 것으로 이해하여야 할 것이다.
본 출원에서 사용되는 "수족 궤양"은 치유되지 않은 피부 침입으로 인한 신체의 외부 표면, 가장 일반적으로는 손가락 또는 발가락에서의 아물지 않은 상처를 지칭한다.
"미세혈관"은 바람직하게는 평균 직경이 100 또는 70 마이크로미터 미만인 미세혈관의 혈관을 지칭한다. 유사한 방식으로, "미세혈관 질환"은 직경이 약 100 또는 70 마이크로미터 미만인 미세혈관에 주로 그리고 우선적으로 영향을 미치는 질환을 지칭한다.
"자가면역 미세혈관 질환"은 전신성 면역학적 장애의 존재하에 발생하는 신체 미세혈관의 온전성에 영향을 미치는 질환을 지칭한다.
주요 구체예
발명이 본원에서 주요 구체예 및 하위 구체예로 설명된다. 변형이 본 문서에서 논리적으로 불일치하거나 명시적으로 허용되지 않는 경우를 제외하고, 각각의 하위 구체예는 임의의 주요 구체예를 변형시킬 수 있는 것이 이해될 것이다. 조합이 본 문서에서 논리적으로 불일치하거나 명시적으로 허용되지 않는 경우를 제외하고, 주요 구체예는 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 하위 구체예를 임의의 방식으로 조합함으로써 임의의 주요 구체예를 추가로 변경시킬 있다는 것이 또한 이해될 것이다.
제1 주요 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 자가면역 미세혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 자가면역 미세혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제2 주요 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 자가면역 미세혈관 질환이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법을 제공한다.
제3 주요 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 주요 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적으로 효과적인 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 수족 궤양을 치료하는 방법을 제공한다.
하위 구체예
본 발명이 다양한 하위 구체예에 의해 추가로 한정될 수 있다. 하나의 하위 구체예에서, 본 발명의 방법은 자가면역 미세혈관 질환을 앓는 대상에서 궤양을 치료하기 위한 것이다. 다른 하위 구체예에서, 본 발명의 방법은 전신 경화증을 앓는 대상에서 궤양을 치료하기 위한 것이다. 또 다른 하위 구체예에서, 본 발명의 방법은 전신 경화증을 앓는 대상에서 수족 궤양을 치료하기 위한 것이다.
하나의 하위 구체예에서, 대상은 미세혈관염이 있다. 다른 하위 구체예에서, 대상은 말단 동맥 혈관 또는 모세혈관에 미세혈관염이 있다. 또 다른 하위 구체예에서, 대상은 비-정맥 미세혈관염이 있다. 또 다른 하위 구체예에서, 대상은 말단 동맥 혈관 또는 모세혈관에 비-정맥 미세혈관염이 있다.
하나의 특정 하위 구체예에서, 본 발명의 방법은 자가면역 미세혈관 질환의 치료에 사용되며, 이 질환은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 피부근염, 혼합 결합 조직병, 백혈구성 혈관염, 항인지질 항체 증후군 및 한랭글로불린혈증 및 한랭섬유소원혈증을 포함한 형질세포질환으로부터 선택된다.
방법은 또한 병에 걸린 환자의 임상 특성에 기초하여 한정될 수 있다. 따라서, 하나의 하위 구체예에서, 대상은 광범위 전신 경화증, 국한성 전신 경화증 및 국소 피부경화증으로부터 선택된 경화 상태를 갖는다. 다른 하위 구체예에서, 대상은 CREST 증후군이 있다. 다른 하위 구체예에서, 대상은 수족 허혈 및 레이노병으로 인한 하나 이상의 수족 궤양을 갖는다. 또 다른 하위 구체예에서, 대상은 레이노병과 관련된 혈관 경련으로부터의 허혈을 수반한 실제 모세혈관 손실 및 미세혈관 질환의 조합으로부터의 허혈로 인한 하나 이상의 수족 궤양을 갖고 있다.
사용 용량은 질환의 성질 및 중증성, 투여 경로 및 당업자에게 공지된 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 하나의 특정 구체예에서, 치료 유효량은 매일 대상에게 바람직하게는 2개의 개별 용량으로 분할되어 경구 투여되는, 디오스민의 경우 300 내지 5000 mg, 또는 디오스메틴, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 경우 150 내지 2500 mg이다. 다른 특정 구체예에서, 치료 유효량은 매일 대상에게 바람직하게는 2개의 개별 용량으로 분할되어 경구 투여되는, 디오스민의 경우 400 내지 2000 mg, 또는 디오스메틴, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 경우 200 내지 1000 mg이다. 또 다른 특정 구체예에서, 치료 유효량은 매일 대상에게 바람직하게는 2개의 개별 용량으로 분할되어 경구 투여되는, 디오스민의 경우 800 내지 1200 mg, 또는 디오스메틴, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 경우 400 내지 600 mg이다.
임의의 상기 주요 구체예 또는 하위 구체예에서, 디오스민 또는 디오스메틴은 적어도 4주, 8주, 12주, 3개월 또는 6개월 동안 대상에게 투여된다. 즉, 치료 유효 기간은 적어도 4주, 8주, 12주, 3개월 또는 6개월이다.
임의의 상기 주요 구체예 또는 하위 구체예에서, 대상은 18세 이상의 성인이다.
임의의 상기 구체예에서, 방법은 바람직하게는 하기 처리 방법 중 하나 이상과 함께 수행된다:
· 저온 노출 방지
· 괴사 또는 감염된 조직 제거
· 상처 감염 관리
· 상처 세정
· 영양 보급
· 붕대 지지
일반적으로, 본 발명의 치료를 사용하는 것과 관련된 임상 결과는 크게 상처 치유 개선 및 상처 치료 개선의 두 가지 범주로 나뉠 수 있다.
만성 비-치유 궤양의 완전한 상처 봉합이 가장 객관적이고 임상적으로 의미있는 상처 치유 종점 중 하나이다. 완전한 상처 봉합은 배액 또는 드레싱 필요가 없는 피부 재상피화로 정의되며, 바람직하게는 2주 간격으로 2회 연속 연구 방문시에 임상 환경에서 확인된다.
치료 효능은 또한 상처 봉합 촉진에 기초하여 평가될 수 있다. 또 다른 하위 구체예에서, 치료는 시간 대 이벤트 분석 (이벤트가 완전 봉합됨)을 사용하여 치유 시간을 임상적으로 의미있게 감소시킨다.
바람직한 하위 구체예에서, 본 발명은 궤양 또는 수족 궤양의 치료에 사용되며, 치료는 위약에 비해 궤양을 완전히 치유하거나 궤양의 크기를 감소시키는 것으로 나타났다.
투약 형태/투여 경로
치료 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 대상을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
"약학적으로 허용되는" 부형제는 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 것으로서, 즉 물질은 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과도 일으키지 않거나, 함유된 약학적 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용 없이 대상에게 투여될 수 있다. 담체는 당업자에게 공지된 바와 같이 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고 대상에서 임의의 부작용을 최소화하도록 선택될 수 있다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다일 수 있다.
개시된 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태와 의도된 치료 또는 예방에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 활성 화합물 및 조성물은 경구 또는 국소 투여된다.
적합한 담체 및 이의 제제는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. AR Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995]에 기재되어 있다. 고형 투약 형태의 경구 투여는 예를 들어, 각각 개시된 화합물 또는 조성물 중 하나 이상을 소정량 포함하는 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카세, 로젠지 또는 정제와 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 일부 형태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 일부 형태에서, 경구 투약 형태는 예를 들어 설하 로젠지이다. 이러한 고체 투약 형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 부형제와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 방출 제어 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 장용 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 형태에서, 경구 투여는 액체 투약 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 예를 들어, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
일부 형태에서, 개시된 조성물은 비경구 투약 형태를 포함할 수 있다. 다른 형태에서, 개시된 조성물은 국소 투약 형태를 포함할 수 있다. 약학 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 이용될 수 있다. 개시된 약학 조성물은 효과적인 제형화 및 투여 절차와 같은 임의의 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제형화 및 투여 절차에 관한 상기 고려 사항은 당 업계에 널리 공지되어 있고 표준 텍스트북에 기재되어 있다. 약물의 제형은, 예를 들어 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 기재되어 있다.
개시된 화합물은 다양한 증상 또는 질환 상태의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 2 이상의 화합물을 "조합하여" 투여한다는 것은 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변화시키기에 충분할 정도로 두 화합물이 시간적으로 접하여 투여됨을 의미한다. 2 이상의 화합물은 동시에, 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
실시예
다음 연구에서는 숫자 (예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력을 기울였지만 약간의 오류와 편차가 고려되어야 한다. 하기 실시예는 당업자에게 본원에 청구된 방법의 제조 및 평가 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공되며, 순전히 본 발명을 예시하기 위한 것이며 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는데 있지 않다.
실시예 1. 수족 궤양의 치료에서 디오스민
레이노 및 수족 궤양에 대한 디오스민의 효과를 평가하기 위해 무작위 이중 맹검 위약 대조 임상 시험을 실시했다. 이 시험에서, 대상은 600 mg의 디오스민 또는 대응 위약을 매일 2회 받도록 무작위 배정되었다. 시험에서 궤양의 개선/치유가 기록되었다. 활동성 궤양 치료를 받지 않은 궤양이 있는 대상은 적어도 1개월 동안 적어도 하나의 안정 또는 악화성 수족 궤양이 있어야 하고, 궤양 치료를 받는 대상은 적어도 2개월 동안 안정한 요법 중에 있는 적어도 하나의 안정 또는 악화성 궤양이 있어야 하며, 치료는 시험 기간 동안 일정하게 유지해야 했다.
상기 궤양 환자의 시험 결과가 표 1에 보고되어 있다.
궤양 반응: 모든 수족 궤양 진단 (4명의 비-경화성 대상에서의 9개 궤양 포함)
파라미터 방문 활성 위약 p-값*
기준선 궤양의 수 기준선 43 13
기준선과 4주차 사이에 나타나는 새로운 궤양의 수 4주 14 1
기준선에 비해 4주차에 치유된 궤양의 수 (%) 4주 18/43
(41.9%)		 2/13
(15.4%)		 0.1251
기준선에 비해 8주차에 치유된 궤양의 수 (%) 8주 31/42
(73.8%)		 3/13
(23.1%)		 0.0113
4주차에 비해 8주차에 치유된 궤양의 수 (%) 8주 18/37
(48.6%)		 1/12
(8.3%)		 0.0600
기준선에 비해 4주차에 >=50% 개선된 수 (%) 4주 23/43
(53.5%)		 3/13
(23.1%)		 0.0905
기준선에 비해 8주차에 >=50% 개선된 수 (%) 8주 39/42
(92.9%)		 4/13
(30.8%)		 0.0018
4주차에 비해 8주차에 >=50% 개선된 수 (%) 8주 25/37
(67.6%)		 2/12
(16.7%)		 0.0207
* 대상 및 치료의 고정 효과를 반복 항으로 하여 이항 분포 및 로짓 연결을 가정하여 생성된 P-값.
본 출원 전반에 걸쳐 다양한 문헌들이 참조된다. 이들 문헌의 전체 개시는 본 발명이 속하는 기술 상태를 보다 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않고 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 여기에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 하기 청구범위에서 제시된다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (22)

  1. 자가면역 미세혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 자가면역 미세혈관 질환을 치료하는 방법.
  2. 자가면역 미세혈관 질환이 있는 대상에게 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법.
  3. 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 궤양을 치료하는 방법.
  4. 전신 경화증이 있는 대상에게 치료적 유효량의 디오스민 또는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 수족 궤양을 치료하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 자가면역 미세혈관 질환이 있는 대상에서 궤양을 치료하기 위한 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전신 경화증이 있는 대상에서 궤양을 치료하기 위한 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 자가면역 혈관 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 피부근염, 혼합 결합 조직병, 백혈구성 혈관염, 항인지질 항체 증후군 및 한랭글로불린혈증 및 한랭섬유소원혈증을 포함한 형질세포질환으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 경화증 환자에서 수족 궤양을 치료하기 위한 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 미세혈관염을 갖는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 말단 동맥 혈관 또는 모세혈관에 미세혈관염을 갖는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 비-정맥 미세혈관염을 갖는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 말단 동맥 혈관 또는 모세혈관에 비-정맥 미세혈관염을 갖는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 광범위 전신 경화증, 국한성 전신 경화증 및 국소 피부경화증으로부터 선택된 경화 상태를 갖는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 CREST 증후군을 갖는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 수족 허혈 및 이차성 레이노 현상으로 인한 하나 이상의 수족 궤양을 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 이차성 레이노 현상과 관련된 혈관 경련으로부터의 허혈을 수반한 실제 모세혈관 손실 및 미세혈관 질환의 조합으로부터의 허혈로 인한 하나 이상의 수족 궤양을 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 300 내지 5000 mg인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 150 내지 2500 mg인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 400 내지 2000 mg인, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스메틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 200 내지 1000 mg인, 방법.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 800 내지 1200 mg인, 방법.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 대상에게 매일 경구로 투여되는 디오스메틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 400 내지 600 mg인, 방법.
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