CN102149389A - 生物素化艾屈肝素用于降低抗血栓治疗期间出血发生率的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物素化艾屈肝素用于血栓性病理的治疗和继发预防的用途，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间出血，特别是大出血发生率的降低。

Description

生物素化艾屈肝素用于降低抗血栓治疗期间出血发生率的用途
本发明涉及生物素化艾屈肝素用于预防抗血栓治疗期间出血发生的用途。
静脉血栓栓塞(下文称作“VTE”)，即深部静脉血栓形成(下文称作“DVT”)和肺栓塞(下文称作“PE”)二者的标准治疗是至少5天的未分级肝素或低分子量肝素的初始疗程，它与至少4至5天的维生素K拮抗剂(下文称作“VKA”)交叠(直至达到稳定的国际标准化比率(下文称作“INR”)的治疗值)，接着是3或6个月或更长持续时间的单独的VKA，这取决于继后的VTE复发的危险度因子(H.R.Büller et al.，Chest，2004，126，suppl.3，401S-428S；D.J.Quinlan et al.，Ann.Intern.Med.，2004，140，175-83)。
这种疗法是有效的，但是为了预防VTE复发而延长VKA的使用常常受到利弊限制和不便的约束。确实，由于众多食物和药物相互作用及窄治疗边际，它们的使用要求定期实验室监测和剂量调整以降低血栓复发(抗凝不足)或出血(抗凝过度)的风险(J.Ansell et al.，Chest，2008，133，160S-198S)。为了这些原因，VKA常常在为预防特发性血栓栓塞起见的3至12个月的推荐时期之前停用(N.Engl.J.Med.，2007，357，11，1105-1112)。
由sanofi-aventis开发的生物素化艾屈肝素(idrabiotaparinux)是生物素化的戊糖，对应于下面描绘的结构。生物素化艾屈肝素的戊糖结构与艾屈肝素(idraparinux)相同，艾屈肝素是由sanofi-aventis开发的另一种抗血栓药(见下面的结构)。然而，在生物素化艾屈肝素中，共价连接至第一个糖单元的生物素钩的存在使得化合物能够被亲合素或链霉亲合素中和，如国际专利申请WO 02/24754中记载的。
Figure BDA0000049594600000011
艾屈肝素
Figure BDA0000049594600000021
生物素化艾屈肝素
在EQUINOX试验中(其招募患者用等摩尔剂量的生物素化艾屈肝素或艾屈肝素任一治疗DVT 6个月)，与艾屈肝素具有相同的抗活化的因子X药理学活性(下文称作“抗Xa活性”)的生物素化艾屈肝素显示出具有相似的效能，但是，令人惊讶的是，具有更好的安全性，即不太观察到出血，特别是大出血(major bleeding)。
因此，本发明的主题是生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间出血发生率的降低。
换言之，本发明涉及生物素化艾屈肝素作为抗血栓治疗的用途，其中所述使用使抗血栓治疗期间出血风险最小化。确实，生物素化艾屈肝素能够提高抗血栓治疗期间利弊比率。
依照本发明，术语“出血”指任何临床相关出血(大出血或临床相关的非大出血大出血或临床相关的非大出血)。
依照本发明，术语“大出血”指下面的临床表现：
.与血红蛋白下降2g每分升或更多有关的出血，
.导致输血2个或更多个单位包装红细胞或全血的出血(红细胞单位定义为自大约500ml全血获得的或与大约500ml全血对应的红细胞数量)，
.涉及要害器官的出血(颅内、眼内、脊柱内、腹膜后、或心包)，和
.造成死亡的出血；
而术语“临床相关的非大出血”指下面的临床表现：
.任何损害血流动力学的出血，
.任何导致住院的出血，
.大于25cm2(或100cm2，如果有外伤性原因的话)的皮下血肿，
.通过超声波检查证明的肌肉内血肿，
.持续超过5分钟的鼻衄，反复的(即24小时内两次或更多次手帕上比点更大的出血)，或导致干预(例如填塞或电凝术)，
.自发发生的(即与进食或刷牙无关的)或持续超过5分钟的牙龈出血，
.泌尿生殖道仪器操作(例如放置导管或手术)后宏观的且自发的或持续超过24小时的血尿，
.宏观胃肠出血，包括至少一次黑粪或呕血，如果临床明显的，有粪便潜血测试的阳性结果，
.直肠失血，如果卫生纸上超过几个点的话，
.咯血，如果痰中有超过几个点且在肺栓塞的背景内不发生，和
.认为对患者具有临床后果的任何其它出血类型：
-诸如医学干预，需要临时接触(拜访或电话呼叫)内科医师，或暂时停止研究药物，
-或与疼痛或日常生活活动减损有关。
依照本发明，出血发生率降低或使出血风险最小化的效果分别是与用艾屈肝素治疗或标准抗血栓治疗任一的发生率和风险相比而言的。
如本文中使用的，术语“治疗”指对早就表现出疾病或状况(在本案中，是血栓性病理，诸如已证实的静脉血栓栓塞，特别是深部静脉血栓形成)的至少一种症状或先前表现出此类疾病或状况的至少一种症状的个体施用疗法。术语“治疗”在本发明中因此涵盖根治治疗(即治疗经证实的血栓性病理)和血栓性病理继发预防(secondary prevention)(即预防血栓事件复发)二者。
在本发明的一个实施方案中，生物素化艾屈肝素施用长达6个月。
在本发明的另一个实施方案中，出血发生率与艾屈肝素或维生素K拮抗剂诸如华法林或醋硝香豆素任一的治疗相比降低。
在本发明的另一个实施方案中，生物素化艾屈肝素用于制备药物，所述药物对于静脉血栓栓塞，诸如深部静脉血栓形成的治疗(根治治疗)及对于继后的静脉血栓栓塞事件的预防(即预防静脉血栓栓塞事件复发)是有用的。
在本发明的另一个实施方案中，评估用生物素化艾屈肝素治疗6个月后出血发生率的降低。
依照本发明的用途更特别地致力于降低如上文限定的大出血的发生率。
本发明还致力于生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间利弊比率的升高。
本发明还致力于生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间改善的安全性。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于降低抗血栓治疗期间出血，特别是大出血发生率的方法，其中施用的药物是生物素化艾屈肝素。更特别地，本发明涉及用于血栓性病理的治疗和继发预防的方法，其中施用的药物是生物素化艾屈肝素且其中所述方法涉及所述治疗期间出血发生率的降低。
依照本发明的方法有利地包括给有所需要的患者施用生物素化艾屈肝素治疗的步骤。
在所述方法中，生物素化艾屈肝素治疗有利地施用长达6个月。生物素化艾屈肝素治疗有利地以3.0mg每周一次的剂量施用，优选通过皮下路径。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含生物素化艾屈肝素的药物组合物，其可用于降低抗血栓治疗期间出血，特别是大出血的发生率。此类药物组合物有利地包含生物素化艾屈肝素(例如每周一次皮下施用剂量3.0mg)以及药学可接受的和惰性的赋形剂。此类赋形剂选自本领域已知的那些，依照期望药物配制剂和施用模式。一种依照本发明的有利的药物组合物是适应皮下路径的可注射配制剂。
通过参考下面的本发明实施例，会更清楚地理解本发明，本文中包括实施例仅仅为了例示的目的而非意图限制本发明。
1)EQUINOX临床试验
-目的和试验设计
这项试验的目标是研究有急性症状性DVT的患者中生物素化艾屈肝素和艾屈肝素的生物等效性，如通过第6个月时的抗Xa活性评估的，以及研究用亲合素中和生物素化艾屈肝素的能力，还有证明生物素化艾屈肝素和艾屈肝素的安全性和效能。
该研究是一项国际、多中心、双盲、随机化、两平行组的III期研究，在治疗急性症状性DVT的患者中进行。为了实现600名患者(每个治疗组300名患者)完成6个月的生物素化艾屈肝素或艾屈肝素治疗，将700名有经证实的下肢症状性DVT的患者随机化至生物素化艾屈肝素(n＝350名患者)或艾屈肝素(n＝350名患者)。认为每个组有300名患者完成6个月程度的药物暴露是评估生物素化艾屈肝素的临床安全性，即表征不良事件随时间的样式的恰当样本量。
在研究期间，用等摩尔剂量的生物素化艾屈肝素(3.0mg)或艾屈肝素(2.5mg)治疗患者。每周一次皮下注射药物。
对于安全性，主要终点(main endpoint)是，临床相关出血(大出血或临床相关的非大出血)(如中心独立裁决委员会(下文称作“CIAC”)分类的)和死亡(死亡的原因通过CIAC验证)。
安全性群由接受至少一剂研究药物的所有随机化患者组成(所有治疗群)。依照患者实际接受的治疗来分析患者。
主要安全性分析时期是随机化治疗时期，定义为自第一次研究药物施用(作为第1天)至第182天(下文称作“D182”)的时期。
呈现治疗组的(自第一次研究药物施用至第182天)6个月内有临床相关出血的患者的数目和百分比。如下计算任何临床相关出血的比率，将有这种事件的患者数目除以治疗患者数目(粗率)。呈现治疗组的出血率估值和精确95％置信区间(下文称作“CI”)。还使用Kaplan-Meier法描述治疗组治疗期间任何临床相关出血的累积发生率。在下述各项之间的最早那天审查距第一次临床相关出血的时间：第182天；最后一次研究药物施用加7天那天；死亡那天；和给出出血症状的任何信息的最后一次临床事件评估那天。
还呈现治疗组的(自第一次研究药物注射至第182天)6个月内有大出血的患者的数目和百分比(粗率)。CIAC用于大出血分类的标准是依照最差的严重性总结的。严重性的次序为：致命出血，包括致命的颅内出血(下文称作“ICH”)，要害器官内的非致命出血，有血红蛋白下降或输血的非致命出血。
-结果
所有随机化群包括总共757名患者：386名患者被随机指派为接受生物素化艾屈肝素，而371人接受艾屈肝素。2名随机化患者(1名在生物素化艾屈肝素组中，而1名在艾屈肝素组中)没有接受任何生物素化艾屈肝素/艾屈肝素注射。所有其它患者都接收了研究方案指派的适宜治疗。
至第182天有任何出血(临床相关的大出血或非大出血出现，如通过CIAC证实的)的患者数目和有大出血的患者数目，生物素化艾屈肝素组比艾屈肝素组低(见表1)。特别地，关于大出血，在生物素化艾屈肝素组中观察到0.8％的发生率，而艾屈肝素组中的发生率为3.8％(p＝0.006，依照Fisher氏精确检验)。
表1-自第一次药物研究施用至D182的有出血的患者的数目(％和精确[95％CI])-所有治疗群
Figure BDA0000049594600000061
CI＝置信区间
图1呈现治疗期间第一次出血(任何出血)的Kaplan-Meier累积发生率曲线，其考虑了所有治疗群。如图1中清楚可见的，第3个月时两个治疗组中的出血发生率是相当的。自第3个月至第6个月，艾屈肝素组中的出血发生率继续规律升高，在第6个月时达到比生物素化艾屈肝素组更高的值。
图2呈现治疗期间第一次大出血的Kaplan-Meier累积发生率曲线，其考虑了所有治疗群。如图2中清楚可见的，第2个月后两个治疗组之间大出血发生率有显著差异，其有利于生物素化艾屈肝素组。
如表2中详述的，观察到5例颅内出血，都在艾屈肝素组中；其中3例是致命的。生物素化艾屈肝素组中的1名患者也经历致命出血，原因是切静脉自杀。
表2-调整标准后自第一次药物研究施用至D182的有大出血的患者的数目(％)-所有治疗群
Figure BDA0000049594600000062
Figure BDA0000049594600000071
2)其它比较
在临床试验VAN GOGH中，将艾屈肝素(2.5mg，每周一次，皮下路径)与用于预防复发性静脉血栓栓塞的标准疗法(即未分级的肝素或低分子量肝素，接着是VKA拮抗剂诸如华法林或醋硝香豆素)比较。
依照N.Engl.J.Med.，2007，357，1094-104中发表的结果，DVT患者中治疗开始后6个月(第183天)时临床相关出血(任何出血)的发生率在艾屈肝素组中为8.3％，而在标准疗法组中为8.1％。大出血的相应比率分别为1.9％和1.5％。
对于大出血，比较生物素化艾屈肝素与标准治疗(OR＝0.249[95％CI：0.061-1.020])的推定优势比(Odd Ratio，OR)产生p值0.053；这个推定OR是如下计算的，EQUINOX中生物素化艾屈肝素对艾屈肝素的OR(0.200)乘以Van Gogh DVT中艾屈肝素对标准治疗的OR(1.245)。
在临床试验THRIVE中，将ximelagatran(一种口服直接凝血酶抑制剂)与用于预防复发性静脉血栓栓塞的标准依诺肝素/华法林(VKA)治疗比较。依照Journal of American Medical Association(JAMA)，2005，293，no.6，681-689中发表的结果，治疗开始后6个月时临床相关出血的发生率在用VKA治疗的组中为7.6％，大出血的比率为2.2％。
这些结果提示生物素化艾屈肝素治疗意味着与艾屈肝素或标准血栓栓塞疗法诸如VKA任一相比较低的出血发生率，特别是较低的大出血发生率。

Claims (10)

1.生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间出血发生率的降低。
2.依照权利要求1的用途，其中生物素化艾屈肝素施用长达6个月。
3.依照权利要求1或权利要求2的用途，其中血栓性病理是静脉血栓栓塞。
4.依照权利要求1-3任一项的用途，其中血栓性病理是深部静脉血栓形成。
5.依照权利要求1-4任一项的用途，其中所述药物对于静脉血栓栓塞的治疗和对于继后的静脉血栓栓塞事件的预防是有用的。
6.依照权利要求1-5任一项的用途，其中出血发生率与艾屈肝素或维生素K拮抗剂任一的治疗相比降低。
7.依照权利要求1-6任一项的用途，其中用生物素化艾屈肝素治疗6个月后评估出血发生率的降低。
8.依照权利要求1-7任一项的用途，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及大出血发生率的降低。
9.生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间利弊比率的升高。
10.生物素化艾屈肝素用于制备药物的用途，所述药物对于血栓性病理的治疗和继发预防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治疗期间改善的安全性。
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