MX2011000673A - Uso de idrabiotaparinux para disminuir la incidencia de hemorragias durante un tratamiento antitrombotico. - Google Patents
Uso de idrabiotaparinux para disminuir la incidencia de hemorragias durante un tratamiento antitrombotico.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de idrabiotaparinux para el tratamiento y la prevención secundaria de patologías trombóticas, en el que el uso de idrabiotaparinux implica una disminución en la incidencia de hemorragias, en particular hemorragias masivas, durante dicho tratamiento.
Description
USO DE IDRAB IOTA PARI NUX PARA DISMINUIR LA INCIDENCIA
DE HEMORRAGIAS DURANTE UN TRATAMIENTO
ANTITROMBOTICO
I
Campo de la Invención
La invención se refiere al uso de ¡drabiotaparinux para prevenir la incidencia de hemorragias durante un tratamiento antitrombótico.
Antecedentes de la Invención
El tratamiento estándar para el tromboembolismo venoso (de aquí en adelante "VTE"), es decir, tanto la trombosis j venosa profunda (de aquí en adelante "DVT") como el embolismo i i pulmonar (de aquí en adelante "PE"), es un curso inicial de heparina sin fraccionar o heparina de bajo peso molecular durante al menos 5 días, superponiéndose con un antagonista de yitamina K (de aquí en adelante "VKA") durante al menos 4 a 5 días (hasta que se alcanza un valor estable, terapéutico de relación normalizada internacional (de aquí en adelante "INR"), y seguido de VKA solo durante 3 ó 6 meses o durante una duración mayor
I
dependiendo de los factores de riesgo de las recurrencias ¡de VTE
I
posteriores (H.R. Büller y colaboradores, Chest, 2004, 126Í suppl. 3, 401S-428S; D.J. Quinlan y colaboradores, Ann. Intern. Med., 2004, 140, 175-83). j
Esta terapia es eficaz, pero el uso extendido de VKAjpara la prevención de las recurrencias de VTE está impedido a menudo por las limitaciones e inconvenientes riesgo-beneficio. De! hecho, debido a las numerosas interacciones de alimento y fármaco y a un estrecho margen terapéutico, su uso requiere la monitorización de laboratorio con regularidad y ajustes de dosificación para reducir el riesgo de la recurrencia trombótica (defe'cto de í anticoagulación) o hemorragia (exceso de anticoagulación) (J. Ansell y colaboradores, Chest, 2008,133, 160S-198S). Por estas razones, los VKA se suspenden a menudo antes del período recomendado de 3 a 12 meses de prevención p|ara el tromboembolismo idiopático (N. Engl. J. Med., 2007, 357, 11, 1105-1112). !
El ¡drabiotaparinux, desarrollado por sanofi-aventisj, es el pentasacárido biotinilado que corresponde a la estructura representada más abajo. La estructura de pentasacárido del ¡drabiotaparinux es la misma que la de idraparinux, otro agente antitrombótico desarrollado por sanofi-aventis (ver la estructura más abajo). Sin embargo, el ¡drabiotaparinux, la presencia de un gancho de biotina unido covalentemente a la primera ¡unidad s o e e p
I
En el ensayo EQUINOX, que admitía pacientes con DVT tratados durante 6 meses con dosis equimolares de idrabiotaparinux o idraparinux, el idrabiotaparinux, con la misma actividad farmacológica del factor X anti-activado (de aquí en j adelante "actividad anti-Xa") que el idraparinux, ha mostrado
I
tener una eficacia similar, pero sorprendentemente, una seguridad mayor con menores hemorragias observadas, en particular hemorragias masivas. j
Por lo tanto, el objeto de la invención es el uso del i idrabiotaparinux para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y la prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el uso de idrabiotaparinux implica una
i
disminución de la incidencia de hemorragias durante tal tratamiento. j
En otras palabras, la invención se refiere al ¡uso de idrabiotaparinux como un tratamiento antitrombótico, en donde tal uso minimiza el riesgo de hemorragias durante el tratamiento antitrombótico. Efectivamente, el idrabiotaparinux ¡permite j
I
aumentar la relación riesgo-beneficio durante el tratamiento antitrombótico. j
De acuerdo con la presente invención el ¡término
!
"hemorragias" designa cualquier hemorragia clínicamente relevante (hemorragia masiva o no masiva clínicamente significativa).
De acuerdo con la presente invención, el término
I
"hemorragias masivas" designa las siguientes situaciones clínicas: |
. hemorragia asociada con una caída de la hemoglobina de 2 g por decilitro o más, i
. hemorragia que conduce a una transfusión de 2\ o más unidades de glóbulos rojos empaquetados o sangre completa (definiéndose una unidad de glóbulos rojos como la cantidad de glóbulos rojos obtenida de o correspondiendo a aproximadamente
500 mi sangre completa), |
i
. hemorragia que implicaba un órgano crítico (intracraneal, i intraocular, intraespinal, retroperitoneal o pericárdico), y 1
i
. hemorragia que contribuía a la muerte;
mientras que el término "hemorragia no masiva clínicjamente
1
significativa" designa las siguientes situaciones clínicas: ¡
. cualquier hemorragia que compromete la hemodinárrlica, . cualquier hemorragia que conduce a la hospitalización,
. hematoma subcutáneo mayor que 25 cm2, ó 100 jcm2 si había una causa traumática, i
hematoma intramuscular documentada] por ultrasonografías, ¡
I
. epistaxis que ha durado más de 5 minutos, era repetitiva
(es decir, dos o más episodios de hemorragia de mayor extensión
I
que manchas sobre un pañuelo de bolsillo en 24 horas), o que conducía a una intervención (por ejemplo, taponamiento o electrocoagulación),
. hemorragia gingival que se produce espontáneamente (es
I
decir, no relacionada con la ingesta de alimentos o j con el cepillado de dientes) o que dura más de 5 minutos, j
hematuria que era macroscópica y era espontánea o duraba más de 24 horas después de instrumentación (por ejemplo, colocación de catéter o cirugía) del tracto urogenital,
. hemorragia gastrointestinal macroscópica, que incluye al
i
menos un episodio de melena o hematemesis, si es clínicamente aparente con resultados positivos en un ensayo de sangre oculta í fecal, j
i
. pérdida de sangre rectal, si es mayor que unas pocas manchas en un papel higiénico,
. hemoptisis, si es mayor que una pocas motas en el esputo y que no se produce dentro del contexto de embolismo pujlmonar, i
y I
. cualquier otro tipo de hemorragia que se considere que tiene consecuencias clínicas para un paciente:
tales como la intervención médica, la necesidad de contacto no programado (visita o llamada telefónica) |con un médico, o suspensión temporal de un fármaco de estudio, ¡
I
- o asociada con un dolor o impedimento de actividades de la vida diaria. |
De acuerdo con la presente invención, la disminución de la i incidencia de las hemorragias, o el efecto de minimización del riesgo de hemorragias, se entienden en comparación j con la relación de incidencia y riesgo, respectivamente, de o píen un tratamiento con idraparinux o de un tratamiento antitrombótico estándar. i
El término "tratamiento" como se usa en el p'resente documento se refiere a la administración de una terapia a un individuo que ya manifiesta al menos un síntoma de una enfermedad o afección (en el presente caso, una patología trombótica tal como tromboembolismo trombótico confirmado, en i particular trombosis venosa profunda) o que ha manifestado previamente al menos un síntoma de tal enfermedad o afección.
El término "tratamiento" en
lo tanto comprende tanto
tratamiento de una pato
prevención secundaria de
prevención de recurrencias
En una modalidad de
administra durante hasta 6 meses. !
En otra modalidad de la invención, la incidencia de I j
hemorragias disminuye en comparación con un trabamiento mediante cualquiera de los dos idraparinux o un antagonista de vitamina K, tal como warfarina o acenocoumarol. j
En otra modalidad de la invención, el idrabiotaparinux se j usa para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento (tratamiento curativo) de tromboembolismo venoso, ta¡l como trombosis venosa profunda y para la prevención de sucesos tromboembólicos venoso posteriores (es decir, prevención de recurrencias de sucesos tromboembólicos venosos). !
I
En otra modalidad de la invención, la disminución de la incidencia de hemorragias se evalúa después de 6 meses de tratamiento con idrabiotaparinux. !
j
El uso de acuerdo a la presente invención está más particularmente dirigido a disminuir la incidencia de hemorragias masivas, como se definen anteriormente.
La invención se dirige al uso de idrabiotaparinux para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y la prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el uso de idrabiotaparinux implica un aumento de la relación beneficio- i
riesgo durante tal tratamiento. 1
j
La invención se dirige también al uso de idrabiotaparinux para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y la prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el uso de idrabiotaparinux implica una seguridad mejorada durante tal tratamiento. I
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para disminuir la incidencia de hemorragias, en particular hemorragias masivas, durante un tratamiento antitrombótico, en dónde el i fármaco administrado es idrabiotaparinux. Más particularm iente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el fármaco administrado es idrabiotaparinux y en donde eljmétodo implica una disminución de la incidencia de hemorragias durante tal tratamiento.
El método de acuerdo a la invención comprende ventajosamente la etapa de administrar a un paciente {que lo necesite un tratamiento con idrabiotaparinux. '
i
En tal método, el tratamiento con idrabiotaparinux se administra ventajosamente durante hasta 6 meses. El tratamiento con idrabiotaparinux se administra ventajosamente a una djosis de 3.0 mg una vez a la semana, preferiblemente mediarjite vía
I
subcutánea. 1
¡
En otra modalidad, la invención se refiere a una i composición farmacéutica que comprende idrabiotaparinux, útil para disminuir la incidencia de hemorragias, en particular hemorragias masivas, durante un tratamiento antitrombótico. Tal composición farmacéutica comprende ventajosamente idrabiotaparinux, a una dosis subcutánea semanal de 3.0 mg por ejemplo, así como excipientes farmacéuticamente aceptables e í inertes. Tales excipientes se seleccionan entre los conocidos en
a los siguientes ejemplos de la invención, que se incluyen en el
i
presente documento solo con objeto ilustrativo y no pretenden
I
limitar la invención. j
1) Ensayo clínico EQUINOX i
I
- Objetivos v diseño del ensayo ¡
i
Este ensayo tenía como objetivo estudiar la bioequipotencia del idrabiotaparinux e idraparinux, evaluada mediante la actividad
I
anti-Xa en el mes 6, en pacientes con DVT sintomático agudo, así
I
como estudiar la capacidad de neutralizar el idrabiotaparinux con
¡ avidina, y también documentar la seguridad y eficapia del idrabiotaparinux e idraparinux. |
El estudio era un estudio de fase III con dos grupos paralelos, aleatorizado, de doble ciego, multi-cjéntrico, internacional, en pacientes tratados de DVT sintomático! agudo.
Para conseguir 600 pacientes (300 pacientes en cada grupo de
í
tratamiento) que completen el tratamiento de 6 mesjes con idrabiotaparinux o idraparinux, 700 pacientes con DVT sintomático confirmado de los extremos más bajos se aleatorizaron a idrabiotaparinux (n = 350 pacientes) o idraiparinux (n = 350 pacientes). Se consideraron como un tamaño de muestra adecuado para evaluar la seguridad clínica del idrabiotaparinux, es decir, para caracterizar el patrón de los sucesos adveVsos en
i
el tiempo 300 pacientes completados por grupo, con una extensión de 6 meses de exposición al fármaco. :
Durante el período de estudio, los pacientes se trataron con dosis equimolares de idrabiotaparinux (3.0 mg) o de idraparinux
(2.5 mg). El fármaco se inyectó subcutáneamente, una v z a la
i
semana. j
Por seguridad, las variables principales eran la hemorragia clínicamente significativa (masiva o no masiva clínicamente significativa), tal y como es clasificada por el Comité Central de Adjudicación Independiente (de ahora en adelante "CIAC"), y muerte (causa de muerte validada por la CIAC). '
I
La población segura consistía en pacientes aleatorizados
i
que tomaron al menos una dosis de medicación de estudio (toda la población tratada). Los pacientes se analizaron de acuérdo al
i tratamiento que recibieran realmente. j
El período de análisis de seguridad principal era el período de tratamiento aleatorizado, definido como el período desde la primera administración del fármaco de estudio (tomado como Día
1) hasta el Día 182 (de aquí en adelante "D182"). \
i
Los números y porcentajes de los pacientes con hemorragia
i clínicamente significativa en 6 meses (desde la primera administración del fármaco de estudio hasta el Día 182) se
i presentaron por grupo de tratamiento. Se calculó la proporción de
i
cualquier hemorragia clínicamente significativa dividiendo el número de pacientes con este suceso por el número de pacientes tratados (proporción bruta). Las estimaciones de proporción de hemorragia e intervalo de confianza del 95% exacto (de |aquí en adelante "CI") se presentaron por grupo de tratamiento. Las incidencias acumulativas de cualquier hemorragia clínicamente significativa durante el período de tratamiento también se describieron por grupo de tratamiento usando el mét|odo de Kaplan-Meier. Se censuró el tiempo de la herrjorragia clínicamente significativa al primer día entre: Día 182; el djía de la última administración del fármaco de estudio + 7 días; el djía de la muerte; y el día de la última evaluación de suceso clínico que proporcionaba cualquier información de los síntomas de i hemorragia. i
j
Los números y porcentajes (proporciones brutas) j de los pacientes con hemorragias masivas en 6 meses (desde la primera administración del fármaco de estudio hasta el Día 182) también se presentaron por grupo de tratamiento. Los criterios usados por
! el CIAC para clasificar las hemorragias principales se resumen de acuerdo con la peor severidad. El orden de severidad era: hemorragia fatal, que incluye hemorragia fatal intra-cran^al (de aquí en adelante "ICH"), hemorragia no fatal en un órgano ¡crítico , hemorragia no fatal con caída de hemoglobina o transfusión.
- Resultados j
Toda la población aleatorizada incluía un total de 757
!
pacientes: 386 pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir
¡
idrabiotaparinux, y 371 para recibir idraparinux. Dos pacientes aleatorizados, uno en el grupo de idrabiotaparinux y uno en el grupo de idraparinux, no recibieron ninguna inyección de
i
idrabiotaparinux/idraparinux. Todos los otros pacientes recibieron el tratamiento apropiado asignado mediante el protocolo de estudio. |
El número de pacientes con alguna hemorragia (hemorragia masiva clínicamente significativa o no masiva, confirmada por el
I
CIAC) y el número de pacientes con hemorragia masiva hasta el
Día 182 era menor en el grupo de idrabiotaparinux con relación al
i
grupo de idraparinux (ver Tabla 1). En particular con relación a
I
las hemorragias masivas, se observó una incidencia del 0.8% en
¡
el grupo del idrabiotaparinux, frente a la proporción de incidencia del 3.8% en el grupo del idraparinux (p = 0.006 de acuerdo al ensayo exacto de Fisher). j
Tabla 1 - Número (% y [95%CI] exacto) de pacienjtes con hemorragia desde la primera administración del fármjaco de estudio hasta D182 - Toda la población tratada. i
CI = lntervalo de Confianza
La figura 1 representa las curvas de incidencia acumulativa de Kaplan-Meier de la primera hemorragia (cualquier hemorragia) durante el período de tratamiento, considerando toda la población tratada. Como es aparente en la figura 1, en el mes 3 las incidencias de hemorragia en los dos grupos de tratamiento eran comparables. Desde el mes 3
¡ hasta el mes 6, la incidencia de hemorragia en el grupo de idraparinux continuaba aumentando regularmente, para alcanzar un valor más alto que el grupo de idrabiotaparinux en el mes 6.
La figura 2 representa las curvas de incidencia acumulativa de Kaplan-Meier de la hemorragia masiva durante el período de j tratamiento, considerando toda la población tratada. C|Omo es aparente en la figura 2, después del mes 2 hay una diferencia
¡ marcada en las incidencias de hemorragias masivas entre
i
los dos grupos de tratamiento, en favor del grilipo de idrabiotaparinux. j
Como se detalla en la Tabla 2, se observaron cinco hemorragias intracraneales, todas en el grupo del idraparinux; tres de ellas fueron fatales. Un paciente en el grupo del idrabiotaparinux también experimentó hemorragia fatal, debido a
i
un suicidio por corte de venas. j
Tabla 2 - Número (%) de pacientes con hemorragias masivas desde la primera administración del fármaco de 'estudio hasta D182 mediante criterios de adjudicación - Toda la población tratada.
Idrabiotaparinux Idraparinux
(N=385) (N=370)
Cualquier hemorragia masiva
[n(%)] 3 (0.8%) 14
I
Hemorragia fatal:
!
Í
. Intracraneal 0 3 (0!8%)
. Gastrointestinal 0 0
i
. Otro 1 (0.3%) Q
Hemorragia no fatal en un !
I
órgano crítico:
j
. Intracraneal 0 2 (0.5%)
. Retroperitoneal 0 2 (0.j5%)
. Pericárdica 0 o' j
. Otro 0
|
Hemorragia no fatal asociada
I
con una caída de hemoglobina
> = 2 g/dl y/o que conduce a I
I
una transfusión > = 2 unidades I
I
de sangre (sangre completa I y/o glóbulos rojos
empaquetados) 2 (0.5%) 7 (1.9%) I
2) Otros comparadores |
En el ensayo clínico VAN GOGH, el idraparinux (2.5'mg una
i
vez a la semana por vía subcutánea) se comparó con la| terapia estándar (a saber heparina sin fraccionar o heparina de bajo peso molecular seguido de antagonista VKA tal como warfjarina o
I
acenocoumarol) para la prevención del tromboembolismo i
I
recurrente venoso. j
De acuerdo a los resultados publicados en N. Engl. |j. Med., 2007, 357, 1094-104, la incidencia en las hemorragias clínicamente significativas (cualquier hemorragia) en los 6 meses después del comienzo del tratamiento (Día 183) en pacientes con DVT era de 8.3% en el grupo del idraparinux y de 8.1% en el grupo de terapia estándar. Las proporciones correspondientes para las hemorragias masivas eran de 1.9% yj 1.5%, respectivamente. !
Para las hemorragias masivas, las oportunidades relativas putativas (OR, del inglés odds ratio) comparando el idrabiotaparinux con el tratamiento estándar (OR= 0.24j9 [95% Cl: 0.061 - 1.020]) proporcionaron un valor p de ! 0.053; esta OR putativa se calculó como OR de idrabiotajparinux
i
frente a idraparinux en veces EQUINOX (0.200) OR de idraparinux frente al tratamiento estándar en DVT Vari Gogh (1.245). j
En el ensayo clínico THRIVE, el ximelagatran , un inhibidor i de trombina oral directo se comparó con el tratamiento estándar
¡
enoxaparina/warfarina (VKA) para la prevención del
i
tromboembolismo venoso recurrente. De acuerdo a los resultados
j
publicados en el Journal of American Medical Association j(JAMA), 2005, 293, no. 6, 681-689, la incidencia de las hem rragias clínicamente significativas a los 6 meses despujés del comienzo del tratamiento era de 7.6% en el grupo ! tratado con VKA, con una proporción de 2.2% para las hemorragias masivas. j
I
Estos resultados sugieren que el tratamiento con idrabiotaparinux implica una menor incidencia de hemorragias, en i particular hemorragias masivas, n comparación bien con idraparinux o con terapias tromboembólicas estándar tales como VKA.
Claims (10)
1. Uso de idrabiotaparinux para la fabricación1 de un medicamento útil para el tratamiento y prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el uso de idrabiotaparinux implica una disminución de la incidencia de hemorragias j durante tal tratamiento. i i
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en d'onde el idrabiotaparinux se administra durante hasta 6 meses. '
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó la I reivindicación 2, en donde la patología trombótica es tromboembolismo venoso. |
4. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la patología trombótica es trombosis i venosa profunda. j
5. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde tal medicamento es útil para el tratamiento de tromboembolismo venoso y para la prevención de sucesos tromboembólicos venosos posteriores. j
6. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la incidencia de hemorragias está disminuida en comparación con un tratamiento ¡ mediante cualquiera de los dos idraparinux o un antagonista de vitamina K. ¡ I
7. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 I i a 6, en donde la disminución de la incidencia de hemorragias i se evalúa después de 6 meses de tratamiento con i idrabiotaparinux. j
8. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el uso de idrabiotaparinux implica una disminución de la incidencia de hemorragias masivas. | i
9. Uso de idrabiotaparinux para la fabricación! de un í medicamento útil para el tratamiento y prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el uso de idrabiotaparinux implica un aumento de la proporción beneficio-riesgo duijante tal i tratamiento. ! i
10. Uso de idrabiotaparinux para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y prevención secundaria de patologías trombóticas, en donde el juso de idrabiotaparinux implica una seguridad mejorada durante tal tratamiento. |
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