ES2951291T3 - Sistema y procedimiento para la detección de la retinopatía - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo que proporciona una indicación de una enfermedad ocular en un paciente comprende un emisor de luz; un conjunto óptico dispuesto de manera que la luz emitida desde el emisor de luz llegue al ojo del paciente; una cámara dispuesta para obtener imágenes del ojo del paciente; y un controlador. El controlador mide el área de la pupila del ojo usando imágenes recibidas de la cámara y ajusta la luminancia de la luz emitida por el emisor de luz como una función no constante del área de la pupila del ojo para crear una pluralidad de intervalos de estímulo. Al menos dos de los intervalos de estímulo difieren en su iluminancia retiniana promedio. El controlador analiza las mediciones de la pupila y/o una respuesta eléctrica en al menos dos de los intervalos de estímulo para proporcionar una indicación de la enfermedad ocular. En algunas realizaciones, la edad del paciente también se utiliza en el análisis. También se contemplan métodos de uso de dicho dispositivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema y procedimiento para la detección de la retinopatía
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US61/953,409, presentada el 14 de marzo de 2014, titulada System and Method For Retinopathy Detection.
DERECHOS GUBERNAMENTALES
Las invenciones descritas en el presente documento fueron realizadas con el apoyo del gobierno bajo la subvención 9R44EY021121 otorgada por los National Institutes of Health, EE. UU. En consecuencia, según los términos y condiciones de la subvención, el gobierno de los EE. UU. tiene ciertos derechos en la presente solicitud. Esta invención se creó en parte en el cumplimiento de un Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo con el Departamento de Asuntos de los Veteranos, una agencia del gobierno de los EE. UU., que tiene ciertos derechos sobre esta invención.
SECTOR
La presente invención se refiere a procedimientos y dispositivos para detectar enfermedades oculares tales como la retinopatía, incluida la neuropatía retiniana y la retinopatía diabética.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La retinopatía es habitualmente una enfermedad degenerativa no inflamatoria de la retina que puede conducir a una pérdida de campo visual o a la ceguera. La retinopatía puede ser causada por diversas afecciones oftálmicas, así como por numerosas enfermedades sistémicas fuera del ojo, por ejemplo, la diabetes. La retinopatía diabética es una enfermedad ocular que resulta del daño a la retina como resultado de complicaciones tales como el daño a los nervios que surge de la diabetes mellitus. La retinopatía diabética afecta a más del 80 % de todos los pacientes que han tenido diabetes durante 10 años o más, y es la principal causa de pérdida de visión en los países desarrollados (Aiello et al., 1998).
Muchos trastornos de la retina pueden ser diagnosticados con la ayuda de un examen de la retina. La fotografía del fondo de ojo es un procedimiento común para determinar la presencia y extensión de la retinopatía diabética (Wilkinson, et al. 2003). La fotocoagulación con láser, que ha sido aplicada en el tratamiento de la DR (Diabetic Retinopathy, retinopatía diabética) durante más de medio siglo (Antonetti et al., 2006), es un tratamiento común. La fotocoagulación con láser consigue detener la retinopatía diabética proliferativa (Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR) en el 50 % de los casos. Incluso cuando se previene una mayor degeneración, cualquier pérdida de visión ya producida no puede ser restaurada (Schwartz y Flynn, 2007).
El reflejo pupilar de la luz (Pupillary Light Reflex, PLR) se refiere a la dilatación/contracción de la pupila en respuesta a la luz que llega a la retina. La luz de alta intensidad en la retina da como resultado una contracción para reducir la luz total que llega a la retina y, a la inversa, la luz de baja intensidad da como resultado la dilatación de la pupila para aumentar la luz que entra en el ojo y llega a la pupila. El PLR puede proporcionar una herramienta de diagnóstico útil, que permite evaluar las respuestas sensoriales y motoras del ojo. Las lesiones o alteraciones en el ojo pueden ser detectadas comprobando la respuesta directa de un ojo en concreto expuesto a la luz que entra en la pupila, así como la respuesta consensuada del ojo cuando el otro ojo es expuesto a la luz que entra en la pupila.
El PLR ha sido utilizado convencionalmente en el entorno clínico para caracterizar los efectos tempranos de la neuropatía diabética (Hreidarsson, 1982; Devos et al., 1989; Kuroda et al., 1989). Dichos procedimientos implican la medición directa del diámetro o área de la pupila en respuesta a la luz intensa. Sin embargo, estos procedimientos no cambian la iluminación en función del tamaño de la pupila y, por lo tanto, proporcionan una estimulación retiniana que varía con el tamaño de la pupila.
Las pruebas de diagnóstico de electrofisiología visual, tales como el electrorretinograma (ERG) y los potenciales evocados visuales (Visual Evoked Potentials, VEP), son pruebas de diagnóstico que se utilizan para ayudar a evaluar las enfermedades oculares. Véase, por ejemplo, el manual Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision, 2a edición, editado por Heckenlively y Arden (2006), que describe docenas de enfermedades que pueden ser diagnosticadas con la ayuda de la electrofisiología visual. Se han desarrollado estándares para las pruebas más habituales, tal como se describe en Marmor et al. (2009), Hood et al. (2012), Holder et al. (2007) y Odom et al. (2010). Como ejemplo específico, algunas características del Erg clínico están fuertemente correlacionadas con la retinopatía diabética (Bresnick y Palta, 1987), (Han y Ohn, 2000) y (Satoh et al., 1994). Como ejemplo adicional, Kjeka et al. (2013) mostraron
resultados muy mejorados para el tratamiento de la oclusión de la vena central de la retina al basar las decisiones de tratamiento en los resultados del ERG en lugar de en los exámenes oftalmológicos únicamente. Normalmente, las mediciones de ERG son registradas utilizando un instrumento grande (por ejemplo, el sistema UTAS de la firma LKC Technologies) en una habitación oscura con electrodos colocados directamente sobre el ojo. Se utilizan gotas dilatadoras para agrandar la pupila y gotas anestésicas para adormecer el ojo antes de colocar los electrodos en el ojo. El ojo es estimulado con luz para provocar una respuesta del sistema visual que es registrada a través de los electrodos. Las mediciones son realizadas por un técnico cualificado y los resultados generalmente son interpretados por un oftalmólogo o un doctor experto en electrofisiología visual. La invasividad y la complejidad descritas anteriormente han impedido que el ERG tenga un uso generalizado en la evaluación de la retinopatía diabética y otras enfermedades.
La invención descrita en la Patente US 7,540,613 y la Patente US61/757,316 ayudan a evitar estos inconvenientes con las mediciones de ERG. Sin embargo, todavía existe la necesidad de dispositivos de electrofisiología visual que sean más fáciles de utilizar o que tengan un rendimiento mejorado.
Si bien las mediciones de ERG se han utilizado para evaluar enfermedades oculares, la combinación de PLR y ERG no se ha contemplado previamente como un modo de mejorar la evaluación de una enfermedad ocular.
La detección y el tratamiento eficaces de la retinopatía, incluida la retinopatía diabética, ayudarían a minimizar la pérdida de visión en los pacientes afectados.
La Patente US2010/085539 da a conocer un dispositivo de fatiga mental para detectar la fatiga mental utilizando una luz parpadeante que incluye una unidad emisora de luz, para emitir una luz visible parpadeante, una unidad de iluminación, para emitir un rayo infrarrojo, una unidad de formación de imágenes, para tomar una imagen infrarroja, y una unidad de control. Según el procedimiento dado a conocer en la misma, la unidad emisora de luz presenta al sujeto de prueba una luz visible parpadeante cuya frecuencia cambia de manera monótona y escalonada, la unidad de formación de imágenes captura una imagen de una zona que contiene un ojo del sujeto de prueba, la unidad de control encuentra el diámetro de la pupila de una imagen del ojo contenida en cada imagen de fotograma de la imagen capturada como datos de una serie temporal, encuentra una frecuencia umbral del sujeto de prueba en el momento de la medición basándose en la variación del diámetro de la pupila, y compara la frecuencia umbral con una frecuencia umbral cuando el sujeto de prueba no tiene fatiga mental, determinando, de este modo, si el sujeto de prueba tiene fatiga mental.
CARACTERÍSTICAS
En el presente documento se describen realizaciones de un dispositivo y un procedimiento para proporcionar una indicación de enfermedad ocular.
Una realización de un dispositivo para proporcionar una indicación de enfermedad ocular está definida por las características de la reivindicación 1.
En un ejemplo no abarcado por las reivindicaciones, se describe un procedimiento para proporcionar una indicación de enfermedad ocular en un paciente. Una etapa en el procedimiento incluye iluminar un ojo del paciente con un estímulo luminoso difuso que tiene como mínimo dos intervalos de estímulo que tienen iluminancias retinianas promedio diferentes, distintas de cero. Otra etapa incluye medir el área de la pupila del ojo y ajustar la luminancia de la luz como una función no constante del área de la pupila del ojo. Otra etapa incluye proporcionar una indicación de enfermedad ocular basándose en las mediciones de la pupila. Las mediciones de electrofisiología pueden ser agregadas a la realización y al ejemplo anteriores, en los que la indicación se proporciona basándose en mediciones tanto eléctricas como pupilares. También se pueden incluir la edad y otros factores. Convenientemente, las mediciones de electrofisiología se pueden realizar simultáneamente como mínimo con algunas de las mediciones de la pupila. Ventajosamente, las mediciones pueden ser realizadas en ojos que no han sido dilatados artificialmente, por ejemplo, mediante colirios midriáticos.
En otro ejemplo no abarcado por las reivindicaciones, un dispositivo para proporcionar una indicación de enfermedad ocular en un paciente tiene un sistema de iluminación configurado para proporcionar al ojo del paciente como mínimo dos intervalos de estímulo de destellos de luz que difieren como mínimo en una propiedad, seleccionándose las propiedades entre frecuencia del destello, color del destello, iluminancia retiniana del fondo, color del fondo y energía de iluminancia retiniana. El dispositivo también tiene un controlador adaptado para recibir y analizar una señal eléctrica del sistema visual del paciente como mínimo de dos intervalos de destellos de luz, para proporcionar una indicación de enfermedad ocular basándose en ese análisis. Las frecuencias del destello están comprendidas entre 4 Hz y 50 Hz. Las energías de iluminancia retiniana son inferiores a 1,2 veces uno de 1, 2, 4, 8, 10, 16 y 32 Td-s.
En otro ejemplo no cubierto por las reivindicaciones, se describe un procedimiento para proporcionar una indicación de enfermedad ocular en un paciente. Una etapa incluye iluminar un ojo del paciente como mínimo con dos intervalos de destellos de luz que difieren como mínimo en una propiedad, seleccionándose las propiedades de frecuencia del destello, color del destello, iluminancia retiniana del fondo, color del fondo y energía de iluminancia retiniana. Otra etapa incluye recibir y analizar una señal eléctrica del sistema visual del paciente de cada intervalo para proporcionar una indicación de enfermedad ocular basándose en las señales eléctricas. Las frecuencias del destello están comprendidas entre 4 Hz y 50 Hz. Las energías de iluminancia retiniana son inferiores a 1,2 veces uno de 1, 2, 4, 8, 10, 16 y 32 Td-s.
A estos dos últimos ejemplos se pueden añadir medidas pupilares, en los que la indicación proporcionada se basa tanto en medidas eléctricas como pupilares. También se pueden incluir la edad y otros factores. Convenientemente, las mediciones de electrofisiología se pueden realizar simultáneamente como mínimo con algunas de las mediciones de la pupila. Ventajosamente, las mediciones pueden ser realizadas en ojos que no hayan sido dilatados artificialmente, por ejemplo, con colirios midriáticos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, muestran varias realizaciones y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios novedosos de las realizaciones descritas en el presente documento. En los dibujos:
La figura 1 es una vista, en sección transversal, de un dispositivo de diagnóstico, a modo de ejemplo.
La figura 2 es una vista esquemática que muestra los componentes contenidos dentro del dispositivo de diagnóstico, a modo de ejemplo, de la figura 1.
La figura 3 muestra tres relaciones, a modo de ejemplo, entre la luminancia y el área de la pupila, desde la perspectiva de la luminancia emitida desde un dispositivo de diagnóstico, a modo de ejemplo, (figura 3A) y de la iluminancia retiniana (figura 3B).
La figura 4 muestra datos clínicos a modo de ejemplo. El eje x muestra el tiempo implícito de parpadeo de ERG con un estímulo de 3,2 Td^s. El eje y muestra el tiempo implícito de parpadeo de ERG con un estímulo de 10 Td^s. Los símbolos representan ojos individuales de sujetos con diferentes niveles de retinopatía diabética. Las líneas muestran posibles umbrales a utilizar para la detección de retinopatía diabética que amenaza la visión.
La figura 5 muestra datos clínicos, a modo de ejemplo. Los ejes x muestran 4 grupos de retinopatía diabética. Niveles de ETDRS 10-12 representan diabéticos sin retinopatía diabética no proliferativa (Non-Proliferative Diabetic Retinopathy, NPDR). Niveles de ETDRS 14-35 representan diabéticos con NPDR leve. Niveles de ETDRS 43-47 representan diabéticos con NPDR moderada. Niveles de ETDRS 53-85 representan diabéticos con NPDR grave o retinopatía diabética proliferativa (PDR). Los ejes y representan mediciones o combinaciones de mediciones de un dispositivo a modo de ejemplo. Los puntos representan la media y las barras de error representan un error estándar de ±1 con respecto a la media.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En el presente documento se dan a conocer realizaciones de dispositivos y procedimientos mejorados para detectar enfermedades oculares. Estos dispositivos y procedimientos pueden ser utilizados para proporcionar una indicación de la función del sistema visual de un paciente. Puede haber un circuito eléctrico que controle un estímulo luminoso dirigido hacia el ojo y una cámara para monitorizar la pupila del ojo. El estímulo luminoso puede ser modulado basándose en las mediciones de la pupila, por ejemplo, para reducir la variación en la estimulación retiniana a medida que la pupila cambia de tamaño.
Las realizaciones de la presente invención pueden mejorar las mediciones con respecto a los dispositivos y procedimientos existentes, haciendo que la estimulación sea más consistente y mejorando la cantidad o el tipo de datos recopilados. El estímulo para el ojo puede comprender destellos de luz u otras formas de onda de luz moduladas. El estímulo para el ojo puede comprender un solo destello de luz. El estímulo para el ojo puede comprender una iluminación de fondo que es perceptiblemente constante o que solo cambia lentamente. Se pueden utilizar una pluralidad de estímulos para evaluar la función del sistema visual en situaciones de estímulo variables.
Se puede utilizar una cámara para medir el tamaño de la pupila, de modo que la luminancia del estímulo luminoso pueda ser ajustada como una función no constante del tamaño de la pupila. Por ejemplo, el estímulo luminoso puede ser ajustado para reducir el efecto del tamaño de la pupila sobre el estímulo retiniano efectivo. Las funciones no constantes a modo de ejemplo incluyen ajustar la luminancia del estímulo luminoso para que se relacione linealmente con el inverso multiplicativo del área de la pupila del ojo o con el inverso multiplicativo del área de la pupila del ojo a través de una función cóncava no lineal.
La emisión de luz se puede disponer para suministrar iluminancias retinianas que son aproximadamente
sinusoidales, triangulares o cuadradas, por ejemplo, modulando de manera continua la salida de luz o suministrando destellos de luz en forma de modulación de ancho de pulso (Pulse-Width Modulation, PWM). Alternativamente, las iluminancias retinianas pueden comprender un breve destello de luz una vez por cada período de estímulo, o el breve destello de luz puede estar acompañado por una iluminación de fondo que es perceptualmente constante.
Las mediciones del dispositivo pueden incluir respuestas de la pupila o respuestas eléctricas. La magnitud, la temporización y la velocidad de los cambios de la pupila ante la estimulación visual pueden ser indicativos de una enfermedad ocular. También se puede registrar y analizar la respuesta eléctrica del ojo a la estimulación visual. A pesar de que el estándar internacional para las pruebas de ERG dicta que las pruebas de ERG deben ser realizadas en pacientes cuyos ojos han sido dilatados artificialmente, las mediciones de las respuestas eléctricas pueden ser realizadas en ojos que no han sido dilatados artificialmente. A modo de ejemplo, el lapso de tiempo entre un destello de luz y el momento del máximo de la respuesta eléctrica del ojo puede ser indicativo de una enfermedad ocular, tal como el grado de isquemia retiniana en un paciente. Como ejemplo adicional, la respuesta eléctrica de máximo a máximo del ojo puede ser indicativa de una enfermedad ocular.
Definiciones
Con el fin de comprender más claramente las realizaciones descritas en el presente documento, a continuación se definen ciertos términos. Otros términos se definen en otras partes de esta invención.
El término “emisor de luz” se refiere a cualquier cosa que emita radiación electromagnética en el rango UV, visible e infrarrojo (IR). Emisores de luz, a modo de ejemplo, incluyen LED, dispositivos de visualización y dispositivos de descarga de gas, tales como lámparas de flash de xenón y bombillas fluorescentes. En algunos casos, en el presente documento, el término “infrarrojo” está abreviado como “IR”.
El término “LED” se refiere a un diodo emisor de luz (Light Emitting Diode). LED incluye aquellos que comprenden semiconductores, orgánicos y de puntos cuánticos. El término LED incluye aquellos con fósforo integrado.
El término “paciente” se refiere a un ser humano o a otro mamífero del que se van a medir las señales fisiológicas. Se contempla que el dispositivo se coloque cerca del paciente para permitir la estimulación del sistema visual del paciente y la medición de la respuesta fisiológica a la misma.
El término “difusa”, cuando se refiere a la iluminación, se refiere a que la iluminación carece en gran medida de estructura espacial. La iluminación difusa, a modo de ejemplo, puede ser conseguida con esferas integradoras, vidrio opalino difusor o pantallas configuradas para producir casi la misma salida en la mayoría de sus píxeles.
El término “iluminancia retiniana” se refiere al producto de la luminancia por el área de la pupila. La unidad Troland (abreviada como Td) es una medida de la iluminancia retiniana, en la que la luminancia tiene unidades de cd/m2 y el área de la pupila tiene unidades de mm2.
Cuando se describen destellos de luz, habitualmente cuando el destello es lo suficientemente corto (menos de aproximadamente 6 ms), la respuesta del ojo está bien caracterizada por la energía total del destello. Por lo tanto, los destellos se pueden caracterizar por tener una “energía de iluminancia retiniana” con unidades de Td-s, o por tener una “energía de luminancia” con unidades de cd-s/m2.
El término “enfermedad ocular” se refiere a cualquier enfermedad, trastorno o afección que pueda causar, dar como resultado o estar asociado con una visión reducida o degeneración de la retina, incluida la degeneración de los fotorreceptores o neuronas, por ejemplo, retinopatía. La retinopatía puede ser cualquier retinopatía, incluida la retinopatía primaria o la retinopatía secundaria, e incluye, por ejemplo, degeneración de las neuronas retinianas, neuropatía, glaucoma, retinitis pigmentosa, oclusión de la vena central, oclusión de las ramas venosas, edema macular y retinopatía diabética. La retinopatía incluye la gliosis retiniana, la degeneración retiniana o la retinopatía relacionada con enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, retinopatías primarias que se originan en el ojo, incluida la retinosquisis, la degeneración macular relacionada con la edad y el glaucoma, y retinopatías secundarias originadas por enfermedades sistémicas, incluida la retinopatía diabética, la retinopatía hepática, la retinopatía renal, la hipertensión, enfermedades vasculares, la cardiopatía congénita, trastornos autoinmunitarios, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la neurofibromatosis, la neuroborreliosis de Lyme, el síndrome de Down, el autismo, la anemia de células falciformes, infecciones por VIH y citomegalovirus, trastornos del tiroides o trastornos hepáticos.
El término “o” se refiere a que como mínimo un elemento de un conjunto es verdadero. Por ejemplo, A o B significa que A es verdadero, B es verdadero o A y B son verdaderos.
Descripción
Diversas realizaciones, así como objetivos, características y ventajas adicionales de los mismos, se comprenderán más completamente a partir de la siguiente descripción.
La figura 1 muestra un dispositivo 100, a modo de ejemplo, utilizado para proporcionar una indicación de la función del sistema visual de un paciente. Un ocular 107 puede entrar en contacto con las regiones óseas alrededor del ojo para mantener el dispositivo contra o cerca del paciente. El emisor de luz 106 hace brillar la luz en un conjunto óptico 104, que dirige la luz al ojo del paciente.
En este ejemplo, el conjunto óptico 104 actúa como una esfera integradora para suministrar la luz emitida por el emisor de luz 106 de manera difusa al ojo del paciente. Una fuente de luz difusa permite interrogar una gran parte de la retina, y hace que la fijación del paciente sea menos importante. Otros conjuntos ópticos a modo de ejemplo no requieren que la luz del emisor de luz 106 se refleje antes de llegar al ojo del paciente, por ejemplo, la luz puede ser refractada, difundida, dispersada o puede tener una trayectoria directa entre el emisor de luz y el ojo del paciente. En algunas realizaciones, se pueden utilizar componentes ópticos tales como lentes, vidrio esmerilado o plástico translúcido en la trayectoria de iluminación entre el emisor de luz 106 y el ojo del paciente. El sistema de iluminación puede proporcionar una iluminación sustancialmente uniforme (es decir, iluminada dentro de un factor de 2 de la misma iluminación calculada con un modelo anatómico y óptico simple) a como mínimo el 30 % de la retina del ojo. En algunas realizaciones, se ilumina más del 30 % de la retina, por ejemplo, el 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 70 %, 80 % o más de la retina puede ser iluminada de manera sustancialmente uniforme.
El emisor de luz 106 puede ser, por ejemplo, un LED RGB, por ejemplo, un CLV6Aa de la firma CREE, un ASMT-MT000-0001 de la firma Avago o un LRTD-C9TP de la firma Osram. El emisor de luz 106 puede ser, por ejemplo, un LED rojo, verde, azul, blanco, tal como el XLamp XM-L de CREE. Se pueden utilizar LED individuales u otras fuentes de luz. Dos componentes del emisor de luz 106 son visibles en la sección transversal del dispositivo 100; dos más están en la otra mitad, para un total de cuatro. El número de componentes en el emisor de luz 106 no tiene que ser 4; se contempla 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más. Un mayor número de componentes que comprenden el emisor de luz 106 proporciona una mejor uniformidad de la luz en la esfera integradora, y una salida de luz más brillante posible; sin embargo, números más grandes no son convenientes en términos de dificultad y coste de fabricación.
Tal como se muestra en la figura 1, una cámara 101 puede generar imágenes del ojo del paciente a través del orificio en el conjunto óptico 104 y el ocular 107. El ocular 107 puede estar diseñado para apoyarse en zonas alrededor del ojo del paciente, con el fin de reducir la cantidad de luz que se origina fuera del dispositivo 100 que llega al ojo. Alternativamente, el ocular 107 puede estar diseñado para que no entre en contacto con el paciente. Una luz de fijación 102 opcional puede proporcionar un objetivo para que el paciente se fije durante el proceso de prueba. Cuando se utiliza un emisor de luz infrarroja 103, como mínimo el 50 % de su energía se emitirá en longitudes de onda superiores a 710 nm. El emisor de luz infrarroja 103 puede ser utilizado para iluminar el ojo del paciente durante el tiempo de exposición de la cámara 101. En algunas realizaciones, el dispositivo 100 no tiene un emisor de luz infrarroja 103.
En realizaciones que realizan mediciones eléctricas, el conector del paciente 108 puede ser utilizado para realizar un conjunto de conexiones eléctricas al paciente para poder recibir una señal eléctrica del paciente. Las señales eléctricas pueden ser recopiladas del paciente utilizando cualquier número de electrodos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) conectados operativamente al dispositivo 100 por medio de un cable. Las ubicaciones a modo de ejemplo para medir la respuesta incluyen en la superficie del ojo (por ejemplo, con electrodos tales como los electrodos de Burian Allen (Hansen Labs, Coralville, IA, EE. UU.), los electrodos DTL (LKC Technologies, Gaithersburg, MD), los electrodos de lámina de oro (CH Electronics, Bromley, Reino Unido) y los electrodos ERG Jet (LKC Technologies, Gaithersburg, MD)), debajo del epitelio (por ejemplo, con un electrodo de aguja), en la piel cerca del ojo (por ejemplo, con electrodos LKC Sensor Strip, tal como se describe en Patente PCT WO 2014/039525), en la parte posterior o superior de la cabeza (por ejemplo, utilizando electrodos de copa de oro (por ejemplo, productos Grass de la firma Natus Neurology Inc., , Warwick, RI, EE. UU.)).
La figura 2 representa una ilustración esquemática de los componentes que pueden estar contenidos dentro del dispositivo 100 de la figura 1 como se muestra anteriormente en la Patente US 7,540,613. En la figura 2, el emisor de luz 106 proporciona un estímulo luminoso al ojo 144. Los LED actuales de alto brillo tienen brillo suficiente para llevar a cabo la presente invención con un difusor eficiente; sin embargo, en ciertas aplicaciones se pueden utilizar una pluralidad de LED para un emisor de luz 106.
Un emisor de luz 106 está controlado por un controlador 110 que proporciona el control general del dispositivo 100. El controlador 110 puede ser un microcontrolador o un dispositivo de microordenador con un procesador, una memoria y otras conexiones a otros componentes del dispositivo 100. El controlador 110
puede ser un ordenador preprogramado que está programado para realizar las funciones y controles descritos en el presente documento. Alternativamente, el controlador 110 puede incluir conexiones inalámbricas o conexiones por cable que permiten la programación a distancia (por ejemplo, para funciones adicionales o actualizaciones). Los expertos en la materia entenderán cómo programar y accionar el controlador 110. El control del emisor de luz 106 es realizado por el controlador 110, que puede controlar la temporización del encendido de las fuentes de luz y cámara, así como la intensidad, frecuencia y sincronía de las mismas, tal como se describe más adelante. A modo de ejemplo, el controlador 110 puede modular la actividad del emisor de luz 106, tal como un LED, para proporcionar una serie de breves destellos de luz de duración predeterminada; sin embargo, también se pueden utilizar otras formas de onda de estímulo o frecuencias de estímulo, tal como se describe con más detalle a continuación.
El emisor de luz 106 está posicionado para emitir luz al interior de un reflector esferoidal difuso 142 de modo que la luz de la fuente de luz se dirija uniformemente hacia el ojo 144 desde todas las direcciones. En la realización mostrada, el reflector esferoidal difuso 142 tiene una configuración esferoidal con una superficie interior blanca, para mejorar la reflectividad. La superficie blanca puede ser un recubrimiento (por ejemplo, pintura) o el reflector esferoidal difuso 142 puede estar fabricado, por ejemplo, de plástico blanco. La utilización del reflector esferoidal difuso 142 proporciona una iluminación uniforme a la mayor parte de la retina del ojo 144. El reflector esferoidal difuso 142 es un conjunto óptico 104, a modo de ejemplo.
Volviendo a la figura 2, tal como se explicó anteriormente, el estímulo luminoso del emisor de luz 106 da lugar a una respuesta de la pupila y a una señal eléctrica del ojo 144. La respuesta de la pupila puede ser detectada por la cámara 101. La señal eléctrica puede ser detectada, por ejemplo, por los electrodos 132, 134 en contacto con la piel del paciente cerca del ojo 144, por lo que la señal eléctrica es comunicada mediante cables 148 a un amplificador y a un convertidor de analógico a digital (A/D) mostrado como el bloque 150. El convertidor A/D (ubicado, por ejemplo, en la placa electrónica 109 en la figura 1) puede medir las señales eléctricas en los electrodos y proporcionar la información al controlador 110. El controlador 110 puede analizar la respuesta de la pupila y/o las señales eléctricas para proporcionar una indicación de enfermedad ocular.
El análisis de los datos de las señales eléctricas detectadas por los electrodos 132, 134 es llevado a cabo, tal como se describe en el presente documento, por el controlador 110. Se han publicado algunos algoritmos para evaluar específicamente la isquemia retiniana en un paciente. Véase, por ejemplo, Severns et al. (1991), Severns y Johnson (1991) y Kjeka et al. (2013). Para otras enfermedades, se describen algunos algoritmos en las referencias citadas en la sección de Estado de la técnica anterior citada anteriormente.
Como componentes adicionales del dispositivo 100 (figura 1), hay controles 120 que pueden ser utilizados para iniciar cada prueba y para introducir configuraciones personalizadas. Además, el dispositivo 100 puede proporcionar una lectura visual 118 al usuario de los resultados de cada prueba, es decir, la lectura 118 proporciona una lectura visual al usuario relacionada con la cantidad de isquemia retiniana del ojo.
El amplificador y el convertidor A/D 150 opcionales pueden ser un amplificador biomédico que utiliza convertidores A/D de 16 bits (o más) que elimina el ajuste de ganancia y la recuperación prolongada de la saturación de los amplificadores convencionales. El dispositivo 100 puede utilizar un amplificador diferencial de baja ganancia (no más de 32x) y un convertidor A/D diferencial de alta resolución (habitualmente 18 bits o más) para obtener la señal del ojo 144 a través de los electrodos cutáneos 132, 134. Por lo tanto, el amplificador tiene una tolerancia muy alta al ruido y a los desfases, al tiempo que produce una reproducción muy fiel de la forma de onda de entrada. En algunas realizaciones, el amplificador y el convertidor A/D pueden estar integrados en el mismo dispositivo (por ejemplo, un ADS1220, ADS1248, ADS1292, ADS1294, ADS1298 o ADS1299 de la firma Texas Instruments o un AD7195, AD7194, AD7193, AD7799, a D7738 de la firma Analog Devices, por nombrar algunos). Algunas realizaciones no utilizan un amplificador. La impedancia de entrada del sistema puede ser muy alta (> 10 MΩ) de modo que la relativamente alta impedancia de los electrodos 132, 134 que están en contacto con la piel no afecta significativamente a los resultados. La salida del convertidor A/D en el bloque 150 se puede conectar al controlador 110, que analiza los datos.
Convenientemente, todos los electrodos utilizados para un ojo pueden estar situados en una matriz de electrodos autoadhesiva, tal como los descritos en la Patente pCt WO 2014/039525.
Se puede utilizar opcionalmente un emisor de luz infrarroja 103 para obtener imágenes del ojo en el espectro infrarrojo. El contraste entre la pupila y el iris se puede mejorar con iluminación infrarroja. El controlador 110 puede modular una emisión de luz desde un emisor de luz infrarroja 103 para crear destellos de luz infrarroja. La duración de los destellos de infrarrojos puede ser constante o puede cambiar dinámicamente durante el funcionamiento para proporcionar exposiciones variables en la cámara 101. Un tiempo de exposición habitual en algunas realizaciones puede ser de 2,6 ms. Sin embargo, el tiempo de exposición puede ser variado por el controlador 110, por ejemplo, basándose en la retroalimentación de los sensores.
En general, un tiempo de exposición más corto puede ser mejor, debido a que las imágenes tienen menos
desenfoque de movimiento y se ven menos afectadas por la luz externa, pero tiempos de exposición más cortos también aumentan las demandas máximas de energía eléctrica del dispositivo 100 y proporcionan menos luz a la cámara 101.
Una placa electrónica 109 puede tener un controlador 110 que puede modular una emisión de luz desde el emisor de luz para crear un estímulo luminoso que tenga una frecuencia de estímulo comprendida entre 4 Hz y 50 Hz, incluyendo entre 20 Hz y 40 Hz. Estas frecuencias permiten medir una respuesta eléctrica a la luz cambiante simultáneamente con las mediciones de la pupila que están por encima de la frecuencia de fusión para el reflejo de la pupila. Se pueden utilizar frecuencias superiores a 50 Hz para proporcionar una luz perceptualmente constante. Se pueden utilizar frecuencias inferiores a 4 Hz para medir una respuesta dinámica eléctrica o de la pupila.
En algunos casos, puede ser ventajoso controlar la temporización entre la frecuencia del estímulo y la frecuencia del destello infrarrojo de modo que, por ejemplo, la iluminación creada por el estímulo luminoso interactúe de manera consistente con los destellos infrarrojos. Otras ventajas potenciales de controlar la temporización entre las dos frecuencias incluyen una menor potencia máxima, un mejor contraste con menos aberración cromática y menos cambios en los niveles de iluminación en realizaciones que utilizan una cámara sensible a la luz visible e IR. Sin sincronización de tiempo, los niveles de iluminación en las realizaciones que utilizan una cámara sensible a la luz visible e IR variarán en la frecuencia de pulsación entre las frecuencias de luz visible e infrarroja.
El emisor de luz 106 genera luz visible, que puede estimular el sistema visual de un paciente. En algunas realizaciones, el emisor de luz 106 crea un estímulo luminoso que se produce periódicamente con una frecuencia de estímulo de una de las siguientes frecuencias: 26,94, 27,13, 27,32, 27,51, 27,70, 27,90, 28,10, 28,31, 28,51, 28,72, 28,94, 29,15, 29,37, 29,59, 29,82, 30,05, 30,28, 30,52, 30,76, 31,00, 31,25, 31,50, 31,76, 32,02, 32,28, 32,55, 32,83, 33,10, 33,67 Hz, o múltiplos enteros de las mismas, con un margen de ±0,01 Hz con respecto a las mismas. Se pueden utilizar otras frecuencias. Diferentes intervalos de estímulo pueden utilizar las mismas o diferentes frecuencias de estímulo.
En algunas realizaciones, el emisor de luz 106 crea un estímulo luminoso que tiene una frecuencia de estímulo de 28,31, 28,72 o 32,55 Hz, o múltiplos enteros de las mismas, con un margen de ±0,01 Hz con respecto a las mismas. En otras realizaciones, el emisor de luz 106 crea destellos a una frecuencia superior a aproximadamente 50 Hz, y una luz adicional a una frecuencia inferior a 40 Hz, creando la apariencia de una luz parpadeante sobre un fondo constante. Por ejemplo, el dispositivo 100 puede crear una luz parpadeante a una frecuencia de 28,31 Hz con un margen de ±0,01 Hz con respecto a la misma, y un fondo perceptivamente constante a una frecuencia de 283,06 Hz con un margen de ±0,01 Hz con respecto a la misma. En algunas realizaciones, el emisor de luz 106 genera un estímulo luminoso que tiene una frecuencia de estímulo superior a 7 Hz.
Se puede utilizar una iluminancia retiniana de fondo distinta de cero en ninguno, en algunos o en todos los intervalos. Por ejemplo, el estándar ISCEV ERG (Marmor et al. (2009)) recomienda una luminancia de fondo distinta de cero para reducir el efecto de los bastones en ciertas pruebas. La frecuencia de destello es otro procedimiento para reducir el efecto de los bastones en la respuesta medida, puesto que la frecuencia de fusión crítica para los bastones es menor que la de los conos.
Se contempla que el destello y el color del fondo (si está presente) sean blancos o no blancos. Los destellos y fondos blancos pueden ser sintetizados a partir de emisores de luz roja, verde y azul, o pueden ser emitidos, por ejemplo, mediante un LED blanco. Los estímulos de colores pueden ser útiles para estimular ciertos fotorreceptores más que otros fotorreceptores.
En realizaciones, el estímulo luminoso puede ser una función no constante del área de la pupila, lo que quiere decir que el estímulo de luminancia emitido por el dispositivo cambia en función del área de la pupila medida. Las relaciones a modo de ejemplo entre la luminancia del estímulo visual y el área de la pupila se muestran en la figura 3, donde la figura 3A muestra la relación entre la luz emitida por el dispositivo 100 y el área de la pupila; la figura 3B muestra la relación entre la iluminancia retiniana y el área de la pupila. La curva 201 muestra una luminancia de destello que es independiente del área de la pupila. En este caso, tal como muestra la curva 211, la cantidad total de luz que entra en el ojo cambia linealmente con el área de la pupila. En algunas realizaciones, el estímulo luminoso puede estar relacionado linealmente con el inverso multiplicativo del área de la pupila del ojo. Por ejemplo, el estímulo luminoso puede ser realizado de modo que la energía que entra en el ojo sea constante, independientemente del tamaño de la pupila. Las curvas 203 y 213 muestran esta relación, donde la cantidad de luz que entra al ojo es constante.
En otras realizaciones, el estímulo luminoso puede estar relacionado con el inverso multiplicativo del área de la pupila del ojo a través de una función cóncava no lineal. La utilización de una función cóncava no lineal puede compensar la menor sensibilidad del ojo a la luz que entra alejada del centro de la pupila (por ejemplo,
el efecto Stiles-Crawford). En estos casos, la magnitud en la que se reduce la luz a medida que aumenta el área es menor que la magnitud en la que aumentó el área de la pupila. Las curvas 202 y 212 muestran esta relación, donde la cantidad de luz que entra en el ojo aumenta lentamente con el área de la pupila, puesto que la efectividad de estimular la retina se reduce para la luz que no entra en el centro de la pupila.
El controlador 110 en la placa electrónica 109 puede ser cualquiera de los conocidos en la técnica. El controlador 110 puede ser un solo microprocesador, por ejemplo, uno vendido por Analog Devices, Atmel, Intel, Microchip, Texas Instruments, etc. Alternativamente, el controlador 110 puede estar distribuido entre muchos circuitos integrados en una o varias placas de circuito impreso en el dispositivo 100. El controlador 110 puede ser configurado para modular la salida de luz de un emisor de luz y para recibir y analizar la señal eléctrica de un paciente.
En algunas realizaciones, el controlador 110 se puede comunicar con una cámara y medir el tamaño de la pupila en imágenes tomadas con la cámara. En algunas realizaciones, el controlador 110 puede modular la salida de luz de emisores de luz adicionales, tal como un segundo emisor de luz, un tercer emisor de luz o un emisor de luz infrarroja. El controlador 110 puede proporcionar al operador una indicación de enfermedad ocular en un ser humano utilizando una pantalla o proporcionando un medio para comunicar la información a un ordenador o a otro dispositivo electrónico.
Las realizaciones pueden mejorar los dispositivos de electrofisiología visual existentes. Un sistema de iluminación puede proporcionar dos intervalos de destellos de luz que difieren como mínimo en una propiedad, seleccionada de entre frecuencia de destello, color de destello, iluminancia retiniana de fondo, color de fondo y energía de iluminancia retiniana. Una ventaja de utilizar múltiples intervalos de estimulación es que proporcionan un control interno. Variables tales como la colocación de electrodos y los errores de determinados estímulos pueden ser compensados parcialmente examinando múltiples intervalos que tienen diferentes estímulos visuales.
Satoh et al. (1994) probaron 3 energías de luminancia de destello diferentes (3,28 cd^s/m2, 1,04 cd^s/m2 y 0,328 cd^s/m2). Si bien sus datos mostraron una diferencia en el promedio (entre individuos) del tiempo implícito entre el destello de luz y la respuesta eléctrica del ojo, no describieron una diferencia en el tiempo para un individuo ni describieron que utilizar más de una intensidad podría ser útil. Satoh et al. dilataron completamente a sus sujetos, como recomienda el estándar internacional (Marmor et al., 2009); sin embargo, esta práctica impide medir una respuesta pupilar.
Los dispositivos y procedimientos dados a conocer en el presente documento pueden ser utilizados para detectar la retinopatía diabética que amenaza a la visión. Tal como se muestra en Bresnick y Palta (1987), Han y Ohn (2000) y Satoh et al. (1994), el tiempo implícito de la prueba ERG de parpadeo de 30 Hz se correlaciona con la retinopatía diabética. Todos estos investigadores dilataron artificialmente a sus pacientes antes de medir su ERG. La Academia Estadounidense de Oftalmología (American Academy of Ophthalmology, AAO, 2003) recomienda el tratamiento de la retinopatía diabética no proliferativa grave o peor (en el presente documento, “retinopatía diabética que amenaza la visión”). Tal como se describe en el presente documento, la utilización, como mínimo, de dos intervalos de estimulación visual puede tener un rendimiento mejorado para detectar la retinopatía diabética que amenaza la visión.
Un controlador en el dispositivo puede medir la respuesta pupilar o la respuesta eléctrica del sistema visual del paciente sometido a la prueba, y proporcionar una indicación del rendimiento del sistema visual. Las frecuencias de destello pueden estar comprendidas entre 4 y 50 Hz. Las energías de iluminancia retiniana para ambos intervalos pueden ser inferiores a 1,2 veces uno de 1, 2, 4, 8, 16 y 32 Td^s. Las energías de iluminancia retiniana inferiores a 1 Td^s crean respuestas eléctricas muy pequeñas que pueden ser difíciles de medir con precisión. Las energías de iluminancia retiniana superiores a 32 Td^s pueden resultar molestamente brillantes para algunos pacientes.
En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 4, 8, 16 o 32 Td^s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 4 u 8 Td^s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 4 o 16 Td^s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 4 o 32 Td ^ s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 8 o 16 Td^s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 8 o 32 Td^s. En algunas realizaciones, ambos intervalos utilizan energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces uno de 16 o 32 Td^s.
En algunas realizaciones, el sistema de iluminación proporciona tres intervalos de destellos de luz, teniendo cada intervalo una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 1, 2, 4, 8, 16 y 32 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los tres intervalos tiene una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 8, 16 o 32 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los tres intervalos tiene una energía
de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 8 o 16 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los tres intervalos tiene una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 8 o 32 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los tres intervalos tiene una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 16 o 32 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los tres intervalos tiene una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 8, 16 o 32 Td^s.
En algunas realizaciones, el sistema de iluminación proporciona cuatro intervalos de destellos de luz, teniendo cada intervalo una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2, veces uno de 1, 2, 4, 8, 16 y 32 Td^s. En algunas realizaciones, cada uno de los cuatro intervalos tiene una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 8, 16 o 32 Td^s.
En algunas realizaciones, el controlador 110 mide el área de la pupila del ojo utilizando imágenes recibidas de la cámara 101, y ajusta la luminancia de la luz emitida por el emisor de luz 106 como una función no constante del área de la pupila del ojo para crear una pluralidad de intervalos de estímulo. Como mínimo dos de estos intervalos de estímulo pueden diferir en su iluminancia retiniana promedio, para medir la respuesta de la pupila a los diferentes estímulos. Algunas métricas potenciales para la respuesta de la pupila incluyen su área o diámetro (máximo, mínimo, promedio, relación, cambio fraccionario, etc.) en alguna parte de los dos o más intervalos de estímulo, su velocidad de contracción de una iluminancia retiniana más tenue a una iluminancia retiniana más brillante, su velocidad de dilatación de una iluminancia retiniana más brillante a una más tenue, la amplitud de la inestabilidad, el área bajo la curva de la inestabilidad pupilar, el período de la inestabilidad pupilar, el tiempo de latencia del reflejo pupilar a la luz, o la frecuencia de fusión para la respuesta pupilar. Véase, por ejemplo, Straub (1994) para una descripción detallada de algunas de estas métricas.
En algunas realizaciones, los como mínimo dos intervalos de estímulo incluyen un primer intervalo de estímulo, cuya iluminancia retiniana promedio está comprendida entre 10 Td y 200 Td, y un segundo intervalo de estímulo, cuya iluminancia retiniana promedio está comprendida entre 400 Td y 2000 Td. Por ejemplo, el primer intervalo de estímulo tiene una iluminancia retiniana promedio comprendida entre 40 Td y 200 Td. Para destellos de luz (por ejemplo, luz parpadeante), la iluminancia retiniana promedio es igual al producto de la energía de iluminancia retiniana por la frecuencia del destello. Por ejemplo, si la energía de iluminancia retiniana de los destellos en luz parpadeante de 28,3 Hz es de 32 Td^s, entonces la iluminancia retiniana promedio es de 905,6 Td. Los como mínimo dos intervalos de estímulo pueden tener duraciones comprendidas entre 1 segundo y 120 segundos, por ejemplo, entre 1 segundo y 30 segundos o entre 2 segundos y 20 segundos o entre 5 y 15 segundos. En algunas realizaciones, la longitud de los intervalos puede variar en función de un análisis de la respuesta eléctrica. Si la incertidumbre en la respuesta eléctrica es pequeña, se puede utilizar una duración más corta en comparación con cuando la incertidumbre en la respuesta eléctrica es mayor.
En algunas realizaciones, dos intervalos de estímulo se repiten dos o más veces para permitir mediciones repetidas para mejorar la precisión y la estimación del error. En algunas realizaciones, el número de réplicas es variable en función de la estimación del error.
Algunas realizaciones utilizan una combinación de métricas para proporcionar una indicación de enfermedad ocular en un paciente. Incluso si se sabe que las métricas se correlacionan de manera independiente con la enfermedad o con otras métricas, no hay garantía a priori de mejores resultados utilizando combinaciones. Por ejemplo, Straub (1994) encontró que muchas métricas de la respuesta pupilar difieren entre diabéticos e individuos normales. Sin embargo, la mayoría se correlacionaron entre sí y, por lo tanto, no proporcionaron información de diagnóstico adicional. Severns y Johnson (1993) encontraron que, si bien el tiempo implícito del electrorretinograma de parpadeo de 30 Hz estaba correlacionado con la oclusión de la vena central de la retina (Central Retinal Vein Occlusion, CRVO) y que el tiempo implícito también dependía de la edad, la combinación de edad y tiempo implícito no mejoró estadísticamente de manera significativa el rendimiento diagnóstico en la detección de la CRVO. Tal como se muestra en los ejemplos que siguen, con los nuevos estímulos descritos en el presente documento, muchas combinaciones de mediciones pupilares y eléctricas y la edad del paciente muestran un rendimiento mejorado en comparación con las subcombinaciones.
Enfermedades oculares a modo de ejemplo incluyen retinitis, neuritis óptica, degeneración macular, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía diabética no proliferativa, edema macular diabético, atrofia retiniana progresiva, degeneración retiniana progresiva, degeneración retiniana adquirida repentina, retinopatía inmunomediada, displasia retiniana, coriorretinitis, isquemia retiniana, hemorragia retiniana, retinopatía hipertensiva, inflamación retiniana, edema retiniano, retinoblastoma, oclusión de la vena central de la retina, oclusión de las ramas venosas retinianas o retinitis pigmentosa. Por ejemplo, la enfermedad ocular puede ser retinopatía diabética o edema macular diabético.
Si bien las descripciones anteriores han destacado las composiciones, también se dan a conocer procedimientos para su utilización, pero no están abarcados por las reivindicaciones. Para proporcionar una indicación de enfermedad ocular, los procedimientos implican iluminar un ojo del paciente con un estímulo de
luz difusa que tiene, por lo menos, dos intervalos de estímulo que tienen diferente iluminancia retiniana promedio distinta de cero. Los procedimientos también implican medir el área de la pupila del ojo y ajustar la luminancia de la luz como una función no constante del área de la pupila del ojo. Los procedimientos también implican proporcionar una indicación de enfermedad ocular basándose en las mediciones de la pupila. Las respuestas eléctricas medidas del sistema visual y la edad del paciente también pueden ser utilizadas en el análisis para proporcionar una indicación de enfermedad ocular.
En algunas realizaciones, la función está relacionada linealmente con el inverso multiplicativo del área de la pupila. En otras realizaciones, la función es una función cóncava no lineal del inverso multiplicativo del área de la pupila.
Los procedimientos para proporcionar una indicación de enfermedad ocular pueden incluir, como mínimo, dos intervalos de estímulo que comprenden luz parpadeante que tiene una frecuencia de parpadeo comprendida entre 4 Hz y 50 Hz, por ejemplo, entre 20 Hz y 40 Hz. Los como mínimo dos intervalos de estímulo pueden tener una duración comprendida entre 1 segundo y 30 segundos, por ejemplo, entre 2 segundos y 20 segundos. Los como mínimo dos intervalos de estímulo incluyen un primer intervalo de estímulo cuya iluminancia retiniana promedio puede estar comprendida entre 10 Td y 200 Td y un segundo intervalo de estímulo cuya iluminancia retiniana promedio puede estar comprendida entre 400 Td y 2000 Td. Por ejemplo, el primer intervalo de estímulo puede tener una iluminancia retiniana promedio comprendida entre 40 Td y 200 Td.
Los procedimientos pueden incluir, además, la recepción y el análisis de una señal eléctrica del sistema visual del paciente, y en los que la indicación se basa en el análisis de la señal eléctrica y de las mediciones de la pupila. Convenientemente, en algunas realizaciones puede haber como mínimo un intervalo de estímulo cuyas mediciones de la pupila y las señales eléctricas se utilicen ambas en el análisis para indicar enfermedades oculares, lo que, por ejemplo, puede reducir el tiempo de prueba.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Mediciones de tiempos implícitos en humanos
Utilizando un protocolo aprobado por IRB, 36 humanos fueron sometidos a prueba con 4 niveles de iluminación con una luz parpadeante de 30 Hz, incluidos 1, 3,2, 10 y 32 Td-s. La figura 4 muestra un diagrama de dispersión de los resultados para los datos de 3,2 Td-s y los datos de 10 Td-s, donde se representa gráficamente el tiempo implícito. El tiempo implícito es el retardo de tiempo entre el destello de luz y la respuesta eléctrica. En el presente documento, analizamos el retardo de tiempo hasta el máximo de la fundamental de la respuesta (Severns et al. 1991); otros utilizan el retardo de tiempo hasta el máximo de la forma de onda (Marmor et al. 2009). A partir de estos datos, se puede obtener una indicación de la función visual. Los sujetos no fueron dilatados artificialmente.
Ejemplo 2: Detección de la retinopatía diabética
Los seres humanos sometidos a prueba en el Ejemplo 1 se clasificaron en términos de su nivel de retinopatía diabética a través de la evaluación clínica. De los 36 humanos, 2 tenían retinopatía diabética que amenazaba la visión (NPDR grave). La retinopatía diabética no proliferativa grave (NPDR) es la forma más leve de retinopatía diabética que amenaza la visión (Vision Threatening Diabetic Retinopathy, VTDR). El objetivo es diferenciar la VTDR (es decir, NPDR grave y peor) de la NPDR moderada, la NPDR leve y los diabéticos sin retinopatía (normales). Procedimientos de la técnica anterior tales como Bresnick y Palta (1987), Han y Ohn (2000) y Satoh et al. (1994) crearon un punto de corte entre enfermos y sanos utilizando una situación de estímulo, pupilas dilatadas e iluminación que no fue ajustada mediante las mediciones del tamaño de la pupila. Las líneas de trazos y de puntos en la figura 4 utilizan solo una situación de estímulo. Utilizando un destello de 10 Td-s, no hay un punto de corte en el que todos los pacientes con VTDR estén en un lado y los sanos estén en el otro: la prueba no tiene una sensibilidad y especificidad del 100 %. En el ejemplo mostrado, 5 individuos sanos están clasificados como enfermos y uno de los individuos enfermos está clasificado como sano, lo que conduce a una sensibilidad del 67 % y a una especificidad del 30/35 = 86 %. Utilizando el destello de 3,2 Td-s, la sensibilidad es del 100 % y la especificidad es del 29/35 = 83 %. Utilizar ambos tiempos implícitos, mostrados como una línea continua, proporciona una sensibilidad del 100 %, y la especificidad es del 31/35 = 89 %.
Ejemplo 3: Dispositivo y protocolo de prueba del dispositivo
Para un segundo ensayo clínico aprobado por el IRB, se construyó el dispositivo descrito en la figura 1 y la figura 2. El dispositivo tiene el nombre comercial RETeval (LKC Technologies, Gaithersburg, MD). Utilizando este dispositivo, el ojo de un paciente puede ser estimulado visualmente. La pupila y la respuesta eléctrica se registraron simultáneamente para cuatro series de estimulación con luz blanca parpadeante presentadas en orden aleatorio. Las cuatro series tenían una frecuencia de parpadeo de aproximadamente 28,3 Hz con
energías de iluminancia retiniana de destello de 4 Td^s, 8 Td^s, 16 Td^s y 32 Td^s. Por lo tanto, la iluminación retiniana promedio fue de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td. Los resultados pueden ser presentados para el ojo derecho, el ojo izquierdo, ambos ojos, el mejor ojo o el peor ojo del paciente. En los ejemplos siguientes, se utiliza el peor ojo del paciente. El peor ojo se define como tiempos implícitos más largos, amplitudes eléctricas más pequeñas y relaciones pupilares más pequeñas. El tiempo implícito de la respuesta eléctrica fue medido desde el centro del destello de luz hasta el máximo de la respuesta eléctrica. El dispositivo RETeval disponible comercialmente no analizó la respuesta de la pupila para detectar enfermedades oculares. Los sujetos no fueron dilatados artificialmente.
Los ejemplos 4 a 7 utilizan datos de ensayos clínicos que estaban disponibles en el momento de presentar la Patente de prioridad US 61/953,409. Los ejemplos 8 utilizan todos los datos de ensayos clínicos en el estudio.
Ejemplo 4: Resultados en pacientes diabéticos sin retinopatía
Utilizando fotografía de fondo de ojo estéreo de 7 campos con calificadores expertos no médicos externos (lectura doble con adjudicación), se identificaron 75 diabéticos sin retinopatía (puntuación ETDRS de 10) en ambos ojos.
El promedio del cuadrado de los diámetros de las pupilas para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 10,3 mm2, 7,96 mm2, 5,94 mm2 y 4,58 mm2. La relación promedio de los cuadrados de los diámetros de las pupilas de las iluminaciones retinianas más tenues y más brillantes fue de 2,23, con una desviación estándar de 0,56.
El tiempo implícito promedio de la respuesta eléctrica para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 35,4 ms, 33,2 ms, 31,7 ms y 30,1 ms. El tiempo implícito de la iluminación más brillante tuvo una desviación estándar de 2,9 ms.
La amplitud promedio de máximo a máximo de la respuesta eléctrica para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 9,7 |uV, 17,3 |uV, 21,9 |uV y 24,5 |uV. La desviación estándar para la iluminación retiniana más brillante fue de 9,1 |uV.
Ejemplo 5: Resultados en un paciente con CRVO
Se identificó que un paciente tenía oclusión de la vena central de la retina (CRVO) en el mismo día en el que se le realizaron las pruebas descritas en el ejemplo 1.
El cuadrado de los diámetros de las pupilas para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 10,8 mm2, 10,8 mm2, 8,98 mm2 y 9,28 mm2. La relación promedio de los cuadrados de los diámetros de las pupilas de las iluminaciones retinianas más tenue y más brillante fue de 1,16. Utilizando la prueba de significación de los rangos con signo, esta proporción pupilar es estadísticamente significativamente menor que la población sana (p = 10'13). De hecho, esta proporción pupilar es menor que el valor más pequeño obtenido de los 75 pacientes sin retinopatía.
El tiempo implícito de la respuesta eléctrica para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 36,1 ms, 33,5 ms, 32,2 ms y 30,6 ms. Utilizando la prueba de significación de signos (una prueba de mediana robusta), estos tiempos implícitos son estadísticamente significativamente mayores que la población sana (p < 10'7, p < 10'18, p < 10 ' , p < 10'8, respectivamente de la más tenue a la más brillante).
La amplitud de máximo a máximo de la respuesta eléctrica para las cuatro iluminaciones retinianas (de la más tenue a la más brillante) fue de 36,7 ms, 35,6 ms, 34,3 ms y 32,5 ms. Utilizando la prueba T de significancia, la amplitud de las dos iluminaciones retinianas más brillantes fue estadísticamente significativamente más pequeña que la población sana (p < 10'5 y p < 10'4, respectivamente, de la más tenue a la más brillante).
Ejemplo 6: Resultados en diabéticos con retinopatía diabética no proliferativa grave o retinopatía diabética proliferativa
Cuarenta y cinco diabéticos con retinopatía diabética no proliferativa grave o retinopatía diabética proliferativa, según se determina a partir de la fotografía de fondo de ojo descrita anteriormente, fueron analizados el mismo día utilizando las pruebas descritas en el Ejemplo 1.
Se utilizó el área bajo la curva característica operativa del receptor (Area Under the Receiver Operating Characteristics, AUROC) para determinar el rendimiento de diferentes procedimientos de análisis para distinguir estos diabéticos enfermos de los del Ejemplo 2 sin retinopatía. Para los análisis que utilizan más
de 1 parámetro de medición, se utilizó una regresión logística. El azar tiene un AUROC de 0,5.
Defínase P1, P2, P3 y P4 como el diámetro de la pupila del brillo de estímulo promedio de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. Como ejemplos, se puede realizar el siguiente cálculo. Utilizando P1/P4, (P1/P4)2 o (P1-P4)/P4, el AUROC es de 0,80. Utilizando (P2-P4)/P4, (P2/P4)2 o P2/P4, el AUROC es de 0,72. Utilizando (P3-P4)/P4, (P3/P4)2 o P3/P4, el AUROC es de 0,66. Todos son mejores que el azar (AUROC = 0,5). Muchos de estos resultados son sorprendentemente buenos en comparación con la mejor de las 9 métricas de respuesta de la pupila medidas por Straub et al. (1992), que se puede convertir en un AUROC de 0,66 utilizando la ecuación (6) de Faraggi y Reiser (2002) suponiendo que los individuos enfermos y sanos tienen variables normales independientes. Straub et al. (1992) no utilizaron las nuevas técnicas de estímulo dadas a conocer por primera vez en esta memoria descriptiva.
La utilización de la edad de los sujetos y la información pupilar mejoró los resultados. Por ejemplo, utilizando P1/P4, (P1/P4)2 o (P1-P4)/P4 y la edad, ambos parámetros fueron estadísticamente significativos (p<0,05) y el AUrOc aumentó de 0,80 a 0,83. La utilización de la edad por sí sola tuvo un AUROC de 0,61. Todos son mejores que el azar (AUROC = 0,5).
Defínase T1, T2, T3 y T4 como los tiempos implícitos de las respuestas eléctricas del brillo de estímulo promedio de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. Las AUROC para T1, T2, T3, T4 son de 0,65, 0,74, 0,75 y 0,78, respectivamente. Agregar información de la pupila mejoró los resultados para algunas combinaciones. Por ejemplo, T4 y (P1/P4)2"tienen un AUROC de 0,86 mientras que T4 y (P2-P4)/P4 tienen un AUROC de 0,83. Otra combinación a modo de ejemplo es T3 y (P1-P3)/P3, que tiene un AUROC de 0,79. La combinación de T4, (P1/P4)2 y la edad tiene un AUROC de 0,90. Todas las Au ROC son mejores que el azar y todas las combinaciones descritas son parámetros estadísticamente significativos.
Defínase A1, A2, A3 y A4 como las amplitudes de máximo a máximo de las respuestas eléctricas del brillo de estímulo promedio de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. El parámetro A1 no fue estadísticamente significativo (p>0,05). El AUROC para A2, A3 y A4 fue de 0,69, 0,71 y 0,67, respectivamente. Combinar A4 con (P1/P4)2 tiene un AUROC de 0,82. La combinación de A4, (P1/P4)2 y la edad tiene un AUROC de 0,85. Todas las AUROC son mejores que el azar y todas las combinaciones descritas (excepto A1) son parámetros estadísticamente significativos.
Ejemplo 7: Resultados en diabéticos con retinopatía diabética no proliferativa severa o retinopatía diabética proliferativa o edema macular clínicamente significativo
Ochenta diabéticos que tenían como mínimo una de las siguientes afecciones, tal como se determinan a partir de la fotografía de fondo de ojo descrita anteriormente, fueron analizados el mismo día utilizando las pruebas descritas en el Ejemplo 1: edema macular clínicamente significativo, retinopatía diabética no proliferativa grave o retinopatía diabética proliferativa.
Se utilizó el área bajo la curva característica operativa del receptor (AUROC) para determinar el rendimiento de diferentes procedimientos de análisis para distinguir estos diabéticos enfermos de los del Ejemplo 2 sin retinopatía. Para los análisis que utilizan más de 1 parámetro de medición, se utilizó una regresión logística. El azar tiene un AUROC de 0,5.
Defínase P1, P2, P3 y P4 como el diámetro de la pupila del brillo de estímulo promedio de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. Como ejemplos, se puede realizar el siguiente cálculo. Utilizando P1/P4, (P1/P4)2 o (P1-P4)/P4, el AUROC es de 0,79. Utilizando (P2-P4)/P4, (P2/P4)2 o P2/P4, el AUROC es de 0,71. Utilizando (P3-P4)/P4, (P3/P4)2 o P3/P4, el AUROC es de 0,63. Todos son mejores que el azar (AUROC = 0,5). La utilización de la edad de los sujetos y la información de la pupila mejoró los resultados. Por ejemplo, utilizando P1/P4, (P1/P4)2 o (P1-P4)/P4 y la edad, ambos parámetros fueron estadísticamente significativos (p<0,05) y el AUROC aumentó de 0,79 a 0,81. La utilización de la edad por sí sola tuvo un AUROC de 0,62. Todos son mejores que el azar (AUROC = 0,5).
Defínase T1, T2, T3 y T4 como los tiempos implícitos de las respuestas eléctricas del brillo de estímulo promedio de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. Las AUROC para T1, T2, T3, T4 son de 0,64, 0,72, 0,71 y 0,75, respectivamente. Agregar información de la pupila mejoró los resultados para algunas combinaciones. Por ejemplo, T4 y (P1/P4)2 tienen un AUROC de 0,83, mientras que T4 y (P2-P4)/P4 tienen un AUROC de 0,83. Otra combinación a modo de ejemplo es T3 y (P1-P3)/P3, que tiene un Au ROC de 0,80. La combinación de T4, (P1/P4)2 y la edad tiene un AUROC de 0,86. Todas las Au ROC son mejores que el azar y todas las combinaciones descritas son parámetros estadísticamente significativos.
Defínase A1, A2, A3 y A4 como las amplitudes de máximo a máximo de las respuestas eléctricas del brillo promedio del estímulo de 113 Td, 226 Td, 453 Td y 906 Td, respectivamente. El parámetro A1 no fue estadísticamente significativo (p>0,05). El AUROC para A2, A3 y A4 fue de 0,67, 0,70 y 0,67,
respectivamente. Combinar A4 con (P1/P4)2 tiene un AUROC de 0,82. La combinación de A4, (P1/P4)2 y la edad tiene un AUROC de 0,84. Todas las AUROC son mejores que el azar y todas las combinaciones descritas (excepto A1) son parámetros estadísticamente significativos.
Ejemplo 8: Resultados en diabéticos con niveles variables de retinopatía diabética
Un total de 467 diabéticos completaron el estudio. Utilizando fotografía de fondo de ojo estéreo de 7 campos con calificadores expertos no médicos externos (doble lectura con adjudicación), como estándar de referencia, los sujetos fueron clasificados según el grado de retinopatía diabética en su peor ojo. La siguiente tabla muestra el número de sujetos en cada categoría.
La figura 5a muestra cómo la retinopatía diabética afecta la respuesta pupilar medida (P1/P4)2 (tal como se define en el Ejemplo 7), después de corregir la dependencia de la edad determinada por los sujetos sin NPDR. La retinopatía diabética tiene un efecto estadísticamente significativo en la respuesta pupilar con 2,9 errores estándar de la media que separa a los sujetos graves o proliferativos de aquellos con NPDR moderado.
La figura 5b muestra cómo la retinopatía diabética afecta al tiempo implícito medido (tiempo desde el destello hasta la respuesta eléctrica máxima) de la respuesta eléctrica del estímulo de parpadeo de 32 Td^s, 28,3 Hz (iluminancia retiniana promedio de 906 Td), después de corregir la dependencia de la edad determinada por los sujetos sin NPDR. La retinopatía diabética tiene un efecto estadísticamente significativo en la respuesta pupilar con 4,1 errores estándar de la media que separa a los sujetos graves o proliferativos de aquellos con NPDR moderada.
La figura 5c muestra cómo la retinopatía diabética afecta a la amplitud de máximo a máximo de la respuesta eléctrica del estímulo de parpadeo de 16 Td^s, 28,3 Hz (iluminancia retiniana promedio de 453 Td), después de corregir la dependencia de la edad según lo determinado por los sujetos sin NPDR. La retinopatía diabética tiene un efecto estadísticamente significativo en la respuesta pupilar, con 4,6 errores estándar de la media que separa a los sujetos graves o proliferativos de aquellos con NPDR moderada.
La figura 5d muestra cómo la retinopatía diabética afecta a la probabilidad logarítmica de un ajuste de regresión logística de la respuesta pupilar (corregida por edad) (P1/P4)2, amplitud de máximo a máximo de la respuesta eléctrica del estímulo de parpadeo de 16 Td^s, 28,3 Hz, tiempo implícito de la respuesta eléctrica del estímulo de parpadeo de 32 Td^s, 28,3 Hz. La probabilidad logarítmica es igual a la suma de los términos representados en las figuras 4a a 4c. La retinopatía diabética tiene un efecto estadísticamente significativo en las probabilidades logarítmicas de la regresión logística, con 5,6 errores estándar de la media que separa a los sujetos graves o proliferativos de aquellos con NPDR moderada. La probabilidad logarítmica tiene un AUROC de 0,88 cuando VTDR se define como NPDR o PDR grave. La probabilidad logarítmica tiene un AUROC de 0,86 cuando se define que VTDR tiene como mínimo uno de NPDR grave, PDR o CSME.
Se debe entender que todos los números que expresan cantidades utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. En consecuencia, a menos que se indique otra cosa, los parámetros numéricos establecidos en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener mediante la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser interpretado a la luz del número de dígitos significativos y enfoques de redondeo ordinarios.
La descripción anterior de dispositivos incluye muchos aspectos novedosos y ventajosos. Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la memoria
descriptiva y de la práctica de la invención dada a conocer en el presente documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solo a modo de ejemplo, estando indicado el verdadero alcance de la invención por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
REFERENCIAS CITADAS
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Claims (11)
1. Dispositivo (100), que proporciona una indicación de enfermedad ocular en un paciente, que comprende:
a. un emisor de luz (106), configurado para iluminar el ojo del paciente;
b. un conjunto óptico (104), dispuesto de modo que la luz emitida por el emisor de luz alcance un ojo del paciente de manera difusa;
c. una cámara (101), dispuesta para obtener imágenes del ojo del paciente; y
d. un controlador (110);
en el que el controlador (110) está configurado para medir el área de la pupila del ojo utilizando imágenes recibidas de la cámara (101) y para ajustar la luminancia de la luz emitida por el emisor de luz (106) como una función no constante del área de la pupila del ojo para crear como mínimo dos intervalos de estímulo,
en el que los como mínimo dos intervalos de estímulo tienen iluminancias retinianas promedio diferentes, distintas de cero,
en el que como mínimo uno de los como mínimo dos intervalos de estímulo tiene una frecuencia de estímulo comprendida entre 4 Hz y 50 Hz, y
en el que el controlador está configurado para analizar las mediciones de la pupila como mínimo en dos intervalos de estímulo, y para proporcionar la indicación de enfermedad ocular basada en ese análisis.
2. Dispositivo, según la reivindicación 1, en el que los como mínimo dos intervalos de estímulo comprenden destellos de luz que tienen una frecuencia de destello comprendida entre 4 Hz y 50 Hz y que tienen energías de iluminancia retiniana que son inferiores a 1,2 veces uno de 1,2, 4, 8, 10, 16 y 32 Troland por segundo (Td^s).
3. Dispositivo (100), según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que
los como mínimo dos intervalos de estímulo comprenden destellos de luz que tienen una frecuencia de destello comprendida entre 20 Hz y 40 Hz;
los como mínimo dos intervalos de estímulo incluyen un primer intervalo de estímulo cuya iluminancia retiniana promedio está comprendida entre 10 Td y 200 Td, y un segundo intervalo de estímulo cuya iluminancia retiniana promedio está comprendida entre 400 Td y 2000 Td;
el primer intervalo de estímulo se produce antes del segundo intervalo de estímulo;
el primer intervalo de estímulo comprende destellos de luz que tienen energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces 4 Td^s; y
el segundo intervalo de estímulo comprende destellos de luz que tienen energías de iluminancia retiniana inferiores a 1,2 veces 32 Td^s.
4. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el controlador (110) está configurado para recibir y analizar tanto las mediciones de la pupila como una señal eléctrica de un sistema visual del paciente, y en el que la indicación se basa en el análisis de la señal eléctrica de las mediciones de la pupila.
5. Dispositivo (100), según la reivindicación 4, en el que hay como mínimo uno de los como mínimo dos intervalos de estímulo cuyas mediciones de pupila y señales eléctricas se utilizan en el análisis para la indicación de enfermedad ocular.
6. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la indicación de enfermedad ocular también depende de la edad del paciente.
7. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la frecuencia del estímulo es de 28,31,28,72 o 32,55 Hz, o múltiplos enteros de las mismas, con un margen de ±0,01 Hz con respecto a las mismas.
8. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que como mínimo un intervalo de estímulo tiene una iluminancia retiniana de fondo de 0.
9. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo (100) está dispuesto para realizar operaciones que comprenden:
iluminar un ojo del paciente con un estímulo luminoso difuso que tiene como mínimo dos intervalos de estímulo que tienen diferentes iluminancias retinianas promedio distintas de cero, en el que como mínimo uno de los como mínimo dos intervalos de estímulo tiene una frecuencia de estímulo comprendida entre 4 Hz y 50 Hz, medir el área de la pupila del ojo y ajustar la luminancia de la luz como una función no constante del área de la pupila del ojo; y
proporcionar una indicación de enfermedad ocular basándose en las mediciones de la pupila.
10. Dispositivo (100), según la reivindicación 9, en el que el dispositivo (100) está dispuesto, además, para realizar operaciones que comprenden recibir y analizar una señal eléctrica del sistema visual del paciente, y en el que la indicación se basa en el análisis de la señal eléctrica y en las mediciones de la pupila.
11. Dispositivo (100), según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en el que el dispositivo (100) está dispuesto, además, para realizar operaciones que comprenden recibir y analizar una señal eléctrica del sistema visual del paciente de cada intervalo,
en el que:
los como mínimo dos intervalos de estímulo comprenden como mínimo tres intervalos de estímulo que comprenden destellos de luz que tienen la misma frecuencia de destello comprendida entre 20 Hz y 40 Hz, teniendo cada intervalo una energía de iluminancia retiniana inferior a 1,2 veces uno de 4, 16 y 32 Td^s, la indicación de enfermedad ocular también depende de la edad del paciente,
la indicación se basa en el análisis de la señal eléctrica y en las mediciones de la pupila, y el paciente no ha sido dilatado artificialmente.
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