CN106231990A - 视网膜病变检测系统和方法 - Google Patents

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Abstract

患者眼疾提示装置，包括光发射体；光学组件，其设置成使从光发射体射出的光到达患者眼睛；照相机，其设置成对患者眼睛进行成像；和控制器。控制器利用接收自照相机的图像测量眼睛瞳孔面积，将从光发射体射出的光的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数，以创建多个刺激间隔。至少两个刺激间隔的平均视网膜照度不同。控制器分析在至少两个刺激间隔中的瞳孔测量和/或电反应，提供基于眼疾的提示。在一些实施例中，患者年龄也用于分析。本发明还包括使用所述装置的方法。

Description

视网膜病变检测系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月14日提交的标题为“视网膜病变检测系统和方法”(SystemAnd Method For Retinopathy Detection)的美国临时申请61/953,409的权益。
政府权利
本发明在美国国立卫生研究院授予的资助9R44EY021121的政府支持下完成。因此，按照资助的条款和条件，美国政府对本申请有一定权利。本发明的一部分在实施与退伍军人事务部(一个美国政府机构)签署的合作研发协议中建立，因此该事务部对本发明有一定权利。
技术领域
本发明涉及用于检测眼疾的方法和装置，所述眼疾例如视网膜病变，包括视网膜神经病变和糖尿病视网膜病变。
背景技术
视网膜病变通常是可能导致视野缺损或失明的视网膜非炎性退行性疾病。视网膜病变可能由多种眼状况以及很多眼睛以外的全身性疾病诱发，例如糖尿病。糖尿病视网膜病变是视网膜损伤引起的眼疾，视网膜损伤由糖尿病引起的神经损伤等并发症产生。糖尿病视网膜病变影响80％以上的患者，这些患者都已经患有糖尿病10年以上，并且是发达国家人群视力丧失的主要原因(Aiello等人，1998)。
很多视网膜疾病可借助眼底检查进行诊断。眼底照像是确定有无糖尿病视网膜病变及其程度的常用方法(Wilkinson等人，2003)。半个多世纪以来激光光凝术一直被用于治疗DR(Antonetti等人，2006)，它是一种常规治疗方法。激光光凝术成功抑制在50％的病例中的增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)。即使它预防了变性的进一步发展，却不能恢复已经形成的任何视力丧失(Schwartz和Flynn，2007)。
瞳孔对光反射(PLR)是指瞳孔对到达视网膜的光的扩大/收缩反应。到达视网膜上的高强度光产生瞳孔收缩以减少到达视网膜的总光量，相反地，低强度光产生瞳孔扩大以增加进入眼睛和瞳孔的光。PLR可提供能够测试眼睛的感觉和运动反应的有用诊断工具。眼睛病变或损伤的检测可通过测试特定眼睛对进入瞳孔的光的直接反应以及对侧眼睛对进入瞳孔的光的间接反映进行。
PLR通常在临床背景下应用，来描述糖尿病神经病变的早期影响(Hreidarsson，1982；Devos等人，1989；Kuroda等人，1989)。这种方法包括直接测量瞳孔对强光反应的直径或面积。然而，这些方法并不改变基于瞳孔大小的照度，因此提供随瞳孔大小改变的视网膜刺激。
视网膜电图(ERG)和视觉诱发电位(VEP)等视觉电生理学诊断试验是辅助评估眼疾的诊断试验。参见例如，Heckenlively和Arden(2006)编辑的教科书Principles andPractice of Clinical Electrophysiology of Vision(视力临床电生理学的原理和实践)，第2版，其描述了很多可借助视觉电生理学进行诊断的疾病。已为这些最常用试验制定了标准，如Marmor等人(2009)、Hood等人(2012)、Holder等人(2007)和Odom等人(2010)描述的标准。作为具体实例，临床ERG的一些特征与糖尿病视网膜病变强烈相关(Bresnick和Palta，1987)、(Han和Ohn，2000)和(Satoh等人，1994)。作为另一个实例，Kjeka等人(2013)证明了当治疗决策基于ERG结果而不是单独的眼科检查时，极大改善了视网膜中央静脉阻塞治疗效果。
通常，ERG测量值的记录在暗室中通过在眼睛上直接放置电极并采用大型仪器(例如，LKC科技的UTAS系统)进行。在眼睛上放置电极之前，散瞳滴眼药用来扩大瞳孔，麻醉滴眼药用来麻木眼睛。眼睛受光刺激，引起视觉系统反应，并通过电极记录该反应。测量由熟练技师进行，测量结果通常由眼科医师或视觉电生理学领域的PhD专家做出解释。上述方法的侵袭性和复杂性阻止了ERG在评估糖尿病视网膜病变和其他疾病中的广泛应用。
通过引用并入本文的美国专利7,540,613和美国专利申请61/757,316描述的发明有助于克服ERG测量的这些缺点。然而，仍亟需更容易使用或性能改进的视觉电生理学装置。
虽然ERG测量用来评估眼疾，但先前并未预期将PLR和ERG联合作为改进眼疾评估的一种方法。
包括糖尿病视网膜病变的视网膜病变的有效检测和治疗将有助于最大程度地减少患病患者的视力丧失。
发明内容
本文描述了提供眼疾提示的装置和方法的实施例。
提供患者眼疾提示的装置的一个实施例具有光发射体和光学组件，光学组件设置成使从光发射体射出的光以漫射方式到达患者眼睛。装置还具有照相机，其设置成对患者眼睛进行成像。装置还具有控制器，其采用接受自照相机的图像测量眼睛瞳孔面积，并且将从光发射体射出的光的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数，以创建多个刺激间隔。至少两个刺激间隔具有不同的、非零的、平均的视网膜照度。控制器分析在至少两个刺激间隔中的瞳孔测量并基于所述分析提供眼疾提示。
在另一个实施例中，描述了提供患者眼疾提示的方法。方法中的一个步骤包括采用具有至少两个刺激间隔的漫射光刺激照射患者眼睛，所述刺激间隔具有不同的、非零的、平均的视网膜照度。另一个步骤包括测量眼睛瞳孔面积，将光的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数。另一个步骤包括基于瞳孔测量提供眼疾提示。
可将电生理学测量添加至上述实施例，其中基于电测量和瞳孔测量提供眼疾提示。也可包括年龄和其他因素。方便地，电生理学测量可与至少一些瞳孔测量同时进行。有利地，测量可在未进行诸如使用扩瞳剂人工扩张的眼睛上实施。
在另一个实施例中，提供患者眼疾提示的装置具有配置为给患者眼睛提供具有至少两个刺激间隔的闪光的照明系统，所述闪光的至少一个属性不同，所述属性选自闪光频率、闪光颜色、背景视网膜照度、背景颜色和视网膜照度能。装置还具有控制器，其适于从至少两个间隔的闪光接收和分析来自患者视觉系统的电信号以基于所述分析提供眼疾提示。闪光频率为4Hz至50Hz。视网膜照度能在1、2、4、8、10、16和32Td-s的1.2倍以内。
在另一个实施例中，描述了提供患者眼疾提示的方法。一个步骤包括采用至少两个间隔的闪光照射患者眼睛，所述闪光的至少一个属性不同，所述属性选自闪光频率、闪光颜色、背景视网膜照度、背景颜色和视网膜照度能。另一个步骤包括从每个间隔接收和分析来自患者的视觉系统的电信号以基于电信号提供眼疾提示。闪光频率为4Hz至50Hz。视网膜照度能在1、2、4、8、10、16和32Td-s的1.2倍以内。
可将瞳孔测量添加至这些实施例中的最后两个，其中基于电测量和瞳孔测量提供提示。也可包括年龄和其他因素。方便地，电生理学测量可与至少一些瞳孔测量同时进行。有利地，测量可在未进行诸如使用扩瞳剂人工扩张的眼睛上实施。
附图说明
并入本说明书并作为其一部分的附图例示了若干实施例并且连同说明书用以解释本文所述实施例的新原理。在附图中：
图1是示例性诊断装置的截面图。
图2是例示在图1的示例性诊断装置内所含组件的示意图。
图3示出从示例性诊断装置射出的光照度(图3A)和视网膜照度(图3B)的角度出发，照度和瞳孔面积之间的三个示例性关系。
图4示出示例性临床数据。x-轴示出采用3.2Td·s刺激的ERG闪光隐式时间。y-轴示出采用10Td·s刺激的ERG闪光隐式时间。符号代表具有不同程度的糖尿病视网膜病变的受试者的每个眼睛。线示出用于检测威胁视力的糖尿病视网膜病变的可能阈值。
图5示出示例性临床数据。x-轴示出4个糖尿病视网膜病变分组。ETDRS水平10-12代表没有非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)的糖尿病患者。ETDRS水平14-35代表具有轻度NPDR的糖尿病患者。ETDRS43-47代表具有中度NPDR的糖尿病患者。ETDRS53-85代表具有重度NPDR或增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)的糖尿病患者。y-轴代表从示例性装置进行的检测或检测的组合。点代表平均值且误差线为平均值的±1标准误差。
具体实施方式
本文公开了检测眼疾的改进装置和方法的实施例。这些装置和方法可用于提供患者视觉系统功能的提示。可能有控制针对眼睛的光刺激的电路和监测眼睛瞳孔的照相机。可基于瞳孔测量调节光刺激，例如，根据瞳孔变化尺寸减少视网膜刺激的变化。
本发明的实施例可通过使刺激更加一致和改进采集的数据量或类型来改进基于现有装置和方法的测量。对眼睛的刺激可包括闪光或其他调制光波形。对眼睛的刺激可包括单闪光。对眼睛的刺激可包括感知上恒定或仅缓慢变化的背景照明。为了评估对不同刺激条件的视觉系统功能，可采用多个刺激。
照相机可用来测量瞳孔大小，从而可将光刺激的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数。例如，可调节光刺激以减小瞳孔大小对有效视网膜刺激的影响。示例性非常量函数包括调节光刺激照度以与眼睛瞳孔面积的乘法逆元素呈线性相关或与眼睛瞳孔面积的乘法逆元素呈非线性、凹函数相关。
可设置光发射以释放接近正弦曲线、三角形或正方形的视网膜照度，通过例如连续调节光输出或通过以脉冲宽度调制(PWM)方式释放闪光。可备选地，视网膜照度可包括每个刺激周期一次的短暂闪光，或者短暂闪光可伴随感知上恒定的背景照明。
装置测量可包括瞳孔反应或电反应。瞳孔对视觉刺激的变化的量级、时间和速度都可作为眼疾提示。也可记录和分析眼睛对视觉刺激的电反应。尽管ERG测试的国际标准指出ERG测试应在已进行人工扩张的患者眼睛上实施，但可在未进行人工扩张的眼睛上实施电反应的测量。通过实例，闪光和眼睛电反应的峰值时间之间的时间跨度可提示诸如患者视网膜缺血程度的眼疾。作为另一个实例，眼睛的峰间电反应可提示眼疾。
也可包括上述描述的组合。包括组合物和它们的使用方法。实施例可按照从本文的详细描述中明显看出的其他方式改进现有装置。
定义
为了更清楚地理解本文描述的实施例，一些术语的定义如下。其他术语在本公开内容的其他部分进行定义。
术语“光发射体”是指发射在UV、可见光和红外线(IR)范围的电磁辐射的任何物体。示例性光发射体包括LED、显示器装置和诸如氙气闪光灯和荧光灯泡的气体放电装置。在本文的一些情况下，术语“红外线”简写为“IR”。
术语“LED”是指发光二极管。LED包括含有半导体、有机和量子点的那些。术语LED包括含有集成磷光体的那些。
术语“患者”是指被测量生理学信号的人类或其他哺乳动物。预期将装置接近患者放置以实现患者的视觉系统的刺激并对其进行生理学反应的测量。
在涉及照明时，术语“漫射”是指大部分没有空间结构的照明。示例性漫射照明可采用配置成在它大部分像素上产生几乎相同的输出的积分球、蛋白石漫射玻璃或显示器来完成。
术语“视网膜照度”是指照度和瞳孔面积的乘积。单位楚兰德(简写为Td)是视网膜照度的量度，其中照度的单位为cd/m2，瞳孔面积的单位为mm2。
当描述闪光时，通常当闪光足够短(小于约6ms)时，眼睛反应通过闪光的总能量充分表示。因此，闪光可表示为具有单位为Td·s的“视网膜照度能”，或者表示为具有单位为cd·s/m2的“照度能”。
术语“眼疾”是指可诱发、导致或相关于视力减退或视网膜变性的任何疾病、病症或疾病状况，所述视网膜变性包括诸如视网膜病变的光感受器或神经元变性。视网膜病变可为任何视网膜病变，包括原发性视网膜病变或继发性视网膜病变，并且包括例如，视网膜神经元变性、神经病变、青光眼、色素性视网膜炎、中央静脉阻塞、分支静脉阻塞、黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。视网膜病变包括视网膜胶质增生、视网膜变性或与神经变性疾病相关的视网膜病变，所述神经变性疾病包括帕金森氏病和阿尔茨海默氏病、源自眼睛的原发性视网膜病包括视网膜劈裂、年龄相关的黄斑变性和青光眼，和源自全身性疾病的继发性视网膜病包括糖尿病视网膜病变、肝视网膜病变、肾视网膜病变、高血压、血管疾病、先天性心脏病、自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、多发性神经纤维瘤、神经莱姆病、唐氏综合症、自闭症、镰状细胞性贫血、感染HIV和巨细胞病毒、甲状腺疾病或肝病。
术语“或”是指装置中的至少一个构件是真实的。例如，A或B是指A是真实、B是真实的，或者A和B都是真实的。
描述
从下列描述更成分地了解各个实施例以及其附加目的、特征和优点。
图1示出用来提供患者视觉系统功能提示的示例性装置100。眼杯107可接触眼睛周围的骨区域以保持装置贴近或靠近患者。光发射体106使光对准光学组件104，其使光指向患者眼睛。
在该实例中，光学组件104充当积分球，其以漫射方式传送从光发射体106射出的光至患者眼睛。漫射光源能审查很大一部分视网膜，并使患者注视不再那么重要。其他示例性光学组件不需要在来自光发射体106的光到达患者眼睛之前反射该光，例如，光可被折射、漫反射、散射，或者可在光发射体和患者眼睛之间具有直接通路。在一些实施例中，诸如透镜、毛玻璃或半透明塑料的光学元件可用于位于光发射体106和患者眼睛之间的照明通路。照明系统可为至少30％的眼睛视网膜提供基本上相等的照明(即，在与采用简单的解剖学和光学模型计算的相同照明的2倍范围内照明)。在一些实施例中、大于30％的视网膜被照明，例如，35％、40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％或更多的视网膜可被基本上均匀地照明。
例如，光发射体106可为RGB LED，例如，CREE CLV6Aa、Avago ASMT-MT000-0001或Osram LRTD-C9TP。例如，光发射体106可为红色、绿色、蓝色、诸如CREE XLampXM-L的白色LED。可使用单个LED或其他光源。在装置100的截面图中看得见光发射体106中的两个元件；另外两个元件在另一半上，总共四个元件。光发射体106中元件数量不一定是4个；包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个。包含大量元件的光发射体106在积分球中提供增加的光均匀性和更明亮的可能的光输出；然而，鉴于制造难度和成本，更大的数量并不方便。
如图1所示，照相机101可通过光学组件104中的孔和眼杯107对患者眼睛进行成像。可设计眼杯107依靠在患者眼睛周围的区域以减少源自装置100外部的光到达眼睛的量。可备选地，可设计眼杯107不接触患者。在测试过程中，任选的固定光102可为患者提供注视目标。当使用红外光发射体103时，其至少50％的能量将在大于710nm的波长下发射。在照相机101的曝光期间，红外光发射体103可用来照亮患者眼睛。在一些实施例中，装置100没有红外光发射体103。
在实施电测量的实施例中，患者连接件108可用来形成一组与患者的电连接，从而能够接收来自患者的电信号。可采用任何数量的电极(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)从患者采集电信号，在操作上电极通过电缆连接至装置100。测量反应的示例性位点包括在眼睛表面上(例如，采用诸如Burian Allen电极(Hansen Labs、Coralville IA USA)、DTL电极(LKC Technologies，Gaithersburg，MD)、金箔电极(CH Electronics，Bromley，UK)和ERG喷射电极(LKC Technologies，Gaithersburg，MD)等电极)、在上皮细胞下(例如，采用针状电极)、在接近眼睛的皮肤上(例如，采用如在PCT专利申请WO 2014/039525中描述的LKC传感器带状电极)、在头的后面或顶部(例如，采用金杯电极(例如，Natus NeurologyInc.,-Grass Products，Warwick RI USA))。
图2描述了如在前面US 7,540,613中所示的可能包含在图1的装置100内的元件的示意图。在图2中，光发射体106提供光对眼睛的刺激144。目前的高亮度LED具有足够的亮度来采用高效漫射器实施本发明，然而，在一些应用中，多个LED可用于光发射体106。
光发射体106受控于提供装置100的整体控制的控制器110。控制器110可为微控制器或具有处理器、存储器和连接至装置100的其他元件的其他连接件的微电脑装置。控制器110可为预编程计算机，其被编程以执行本文描述的功能和控制。可备选地，控制器110可包括允许远程编程的无线连接或有线连接(例如，针对附加功能或升级)。本领域一般技术人员知道如何编程和操作控制器110。如在下文进一步描述的，光发射体106的控制可由控制器110执行，控制器可控制光源和照相机源的发光时间以及其强度、频率和同步性。通过实例，控制器110可调节诸如LED的光发射体106的活动以提供一系列预定时长的短暂闪光，然而，如在下文进一步描述的，也可采用其他刺激波形或刺激频率。
设置光发射体106以发射光至漫射球形反射器142的内部以使来自光源的光从各个方向均匀指向眼睛144。在例示的实施例中，漫射球形反射器142为配置有白色内表面的球形以提高反射率。白色表面可为涂层(例如，颜料)，或者漫射球形反射器142可由例如，白色塑料制成。漫射球形反射器142的使用为眼睛144的大部分视网膜提供均匀照度。漫射球形反射器142为示例性光学组件104。
返回至图2，如前面所述的，由光发射体106的光刺激产生来自眼睛144的瞳孔反应和电信号。瞳孔反应可通过照相机101传感。电信号可通过例如，接触患者眼睛144附近的皮肤的电极132、134传感，借此电信号通过电线148传送至放大器并模拟至方块150所示的数字(A/D)转换器。A/D转换器(l例如，位于图1中的电子板109上)可测量电极上的电信号并且给控制器110提供信息。控制器110可分析瞳孔反应和/或电信号以提供眼疾提示。
如本文描述的，来自通过电极132、134传感到的电信号的数据分析通过控制器110实施。已经公开了专门评估患者的视网膜缺血的一些算法。参见例如，Severns等人(1991)、Severns和Johnson(1991)以及Kjeka等人(2013)。对于其他疾病，一些算法在上述背景部分所引用的参考文献中进行描述。
作为装置100的其他元件(图1)，有控制元件120可用来开始各项测试，和输入自定义设置。此外，装置100可向使用者提供各项测试结果的目视读数器118，即读数器118向使用者提供眼睛的视网膜缺血量相关的目视读数。
任选的放大器和A/D转换器150可为采用16位(或更多)的A/D转换器的生物医学放大器，A/D转换器消除了增益调节和延长的从传统放大器的饱和度的恢复。装置100可采用低增益差分放大器(不大于32×)和高分辨率(通常18位或更大)差分A/D转换器以通过皮肤电极132、134获得来自眼睛144的信号。因此，放大器对噪声和偏移具有非常高的耐受性，同时产生高度准确的输入波形重现。在一些实施例中，放大器和A/D转换器可构建在同一装置中(例如，举几个例子，来自Texas Instruments的ADS1220、ADS1248、ADS1292、ADS1294、ADS1298或ADS1299或者来自Analog Devices的AD7195、AD7194、AD7193、AD7799、AD7738)。一些实施例未使用放大器。系统的输入阻抗可能非常高(>10MΩ)，使得接触皮肤的电极132、134的相对高的阻抗并不显著影响结果。可将方块150中A/D转换器的输出连接至控制器110，其分析数据。
方便地，用于一只眼睛的所有电极可位于诸如在PCT专利申请WO2014/039525中描述的那些自附着电极阵列中，专利申请的公开内容特别地通过引用并入本文。
任选地，红外光发射体103可用来在红外光谱范围内对眼睛进行成像。瞳孔和虹膜之间的对比度可采用红外照明进行改善。控制器110可调节从红外光发射体103发射的光以创建红外闪光。红外闪光的时长可为常数，或者可在操作中动态变化以提供照相机101中不同的曝光。在一些实施例中，典型的曝光时间可为2.6ms。然而，曝光时间可通过控制器110改变，例如，基于来自传感器的反馈。
通常，较短的曝光时间可能更好，因为图像具有较少的运动模糊并且受外部光影响较少，但较短的曝光时间也增加装置100的峰值电功率需求并且给照相机101提供较少的光。
电子板109可具有控制器110，其可调节从光发射体发射的光以创建具有4Hz至50Hz，包括20Hz至40Hz的刺激频率的光刺激。这些频率能实现在瞳孔测量的同时测量对变光的电反应，瞳孔测量高于瞳孔反射的融合频率。高于50Hz的频率可用来提供感知上恒定的光。低于4Hz的频率可用来测量动态瞳孔或电反应。
在一些情况下，控制刺激频率和红外闪光频率之间的时序可能有益，使得例如，通过光刺激创建的照明与红外闪光以一致的方式相互作用。在采用对可见光和IR光敏感的照相机的实施例中，控制两个频率之间时序的其他潜在益处包括降低峰值功率、更好的对比度，色差较小且照明度变化较小。在没有时间同步的情况下，在采用对可见光和IR光敏感的照相机的实施例中，照明度在可见光和红外光频率之间的拍频处改变。
光发射体106产生可刺激患者的视觉系统的可见光。在一些实施例中，光发射体106创建以周期为基础出现的光刺激，其具有在下列频率±0.01Hz范围内的刺激频率：26.94、27.13、27.32、27.51、27.70、27.90、28.10、28.31、28.51、28.72、28.94、29.15、29.37、29.59、29.82、30.05、30.28、30.52、30.76、31.00、31.25、31.50、31.76、32.02、32.28、32.55、32.83、33.10、33.67Hz或其整数倍数。可采用其他频率。不同的刺激间隔可采用相同或不同的刺激频率。
在一些实施例中，光发射体106创建具有28.31、28.72或32.55Hz或其整数倍数的±0.1Hz范围内的刺激频率的光刺激。在其他实施例中，光发射体106创建处于高于约50Hz的频率的闪光和处于低于40Hz的频率的附加光，在恒定背景之上创建闪光灯的外观。例如，装置100可创建频率在28.31Hz的±0.1Hz范围内的闪光灯和频率在283.06Hz的±0.1Hz范围内的感知上恒定的背景。在一些实施例中，光发射体106产生具有大于7Hz的刺激频率的光刺激。
非零视网膜背景照度可用于零、一些或所有间隔。例如，ISCEV ERG标准(Marmor等人(2009))建议在一些测试中采用非零背景照度减小棒体细胞影响(effect of rods)。闪光频率是减小对所测量的反应的棒体细胞影响的另一种方法，棒体细胞的临界融合频率低于视锥细胞。
预计闪光和背景(若存在)颜色为白色或非白色。白色闪光和背景可从红色、绿色和蓝色光发射体合成，或者它们可通过例如白色LED发射。颜色刺激可用于刺激一些光感受器多于刺激其他光感受器。
在实施例中，光刺激可为瞳孔面积的非常量函数，即，由装置发射的照度刺激基于所测量的瞳孔面积而改变。
视觉刺激的照度和瞳孔面积之间的示例性关系在图3中示出，其中图3A示出从装置100射出的光和瞳孔面积之间的关系；图3B示出视网膜照度和瞳孔面积之间的关系。曲线201示出独立于瞳孔面积的闪光照度。在这种情况下，如曲线211所示，进入眼睛的光的总量随瞳孔面积线性变化。在一些实施例中，光刺激与眼睛瞳孔面积的乘法逆元素呈线性关系。例如，可实施光刺激以使进入眼睛的能量恒定，其独立于瞳孔大小。曲线203和213示出该关系，其中进入眼睛的光量恒定。
在其他实施例中，光刺激可能与眼睛瞳孔面积的乘法逆元素呈非线性、凹函数相关。采用非线性凹函数可以补偿眼睛对远离瞳孔中心进入的光的敏感性降低(例如，Stiles-Crawford效应)。在这些情况下，随着面积增大而减小的光量小于瞳孔面积增大的量。曲线202和212示出该关系，其中进入眼睛的光量随瞳孔面积缓慢增加，因为刺激视网膜的效果由于光未进入瞳孔中心而降低。
电子板109中的控制器110可为本领域已知的任何一种。控制器110可为单个微处理器，例如，Analog Devices，Atmel，Intel，Microchip、Texas Instruments销售的微处理器等。可备选地，控制器110可分布在很多集成电路之间，集成电路位于装置100中的一个或多个印刷电路板之上。可将控制器110配置为调节光发射体的光输出，并配置为接收和分析来自患者的电信号。
在一些实施例中，控制器110可与照相机通信，并且测量照相机所拍摄的图像中的瞳孔大小。在一些实施例中，控制器110可调节来自诸如第二光发射体、第三光发射体或红外光发射体的附加光发射体的光输出。控制器110可向操作者提供采用显示器的人类的眼疾提示或提供向计算机或其他电子装置传送信息的方法。
实施例可改进现有视觉电生理学装置。照明系统可提供至少一个属性不同的两个间隔的闪光，所述属性选自闪光频率、闪光颜色、背景视网膜照度、背景颜色和视网膜照度能。采用多个间隔的刺激的优点是它们提供内部控制。通过检查具有不同视觉刺激的多个间隔可部分地补偿诸如电极布置和特定刺激误差的变量。
Satoh等人(1994)测试了3种不同闪光照度能(3.28cd·s/m2、1.04cd·s/m2和0.328cd·s/m2)。尽管它们的数据表明闪光和眼睛的电反应之间的平均隐式时间差(不同个体)，但它们并未描述个体的时间差，也未描述采用多个一种强度可能有益。Satoh等人完全扩张了它们的受试者，正如国际标准所建议的(Marmor等人，2009)；然而，该做法阻止了瞳孔反应的测量。
本文描述的装置和方法可用来检测威胁视力的糖尿病视网膜病变。如Bresnick和Palta(1987)、Han和Ohn(2000)以及Satoh等人(1994)所示，30Hz闪光ERG测试的隐式时间与糖尿病视网膜病变相关。这些研究者在检测它们的患者的ERG之前均人工扩张了这些患者。美国眼科学会(AAO，2003)建议重度非增殖性糖尿病视网膜病变或恶性(本文，“威胁视力的糖尿病视网膜病变”)的治疗方法。如本文描述的，采用至少两个间隔的视觉刺激可改进检测威胁视力糖尿病视网膜病变的性能。
装置中的控制器可测量来自被测试的患者的视觉系统的瞳孔反应或电反应，提供视觉系统性能提示。闪光频率可为4至50Hz。两个间隔的视网膜照度能可在1、2、4、8、16和32Td·s中任一个的1.2倍以内。小于1Td·s的视网膜照度能产生可能难以精确测量的非常小的电反应。大于32Td·s的视网膜照度能可能给一些患者带来困扰。
在一些实施例中，两个间隔采用在4、8、16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在4或8Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在4或16Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在4或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在8或16Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在8或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，两个间隔采用在16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。
在一些实施例中，照明系统提供三个间隔的闪光，每个间隔具有在1、2、4、8、16和32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，三个间隔各自具有在4、8、16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，三个间隔各自具有在4、8或16Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，三个间隔各自具有在4、8或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，三个间隔各自具有在4、16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，三个间隔各自具有在8、16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。
在一些实施例中，照明系统提供四个间隔的闪光，每个间隔具有在1、2、4、8、16和32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。在一些实施例中，四个间隔各自具有在4、8、16或32Td·s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。
在一些实施例中，控制器110采用接受自照相机101的图像测量眼睛瞳孔面积，并且将从光发射体106射出的光的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数，以创建多个刺激间隔。至少两个刺激间隔的平均视网膜照度可能不同以测量瞳孔对不同刺激的反应。瞳孔反应的一些可能度量包括它在两个或多个刺激间隔的一些部分中的面积或直径(最大、最小、平均、比例、分数变化等)、它从昏暗的视网膜照度到明亮的视网膜照度的收缩速度、它从明亮到昏暗视网膜照度的扩张速度、运动幅度、瞳孔运动曲线下的面积、瞳孔运动时间、瞳孔对光反射的等待时间或瞳孔反应的融合频率。参见例如，Straub(1994)对这些度量中的一些所进行的详细描述。
在一些实施例中，至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为10Td至200Td之间的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td之间的第二刺激间隔。例如，第一刺激间隔具有40Td至200Td之间的平均视网膜照度。对于闪光(例如，闪光灯)，平均视网膜照度等于视网膜照度能和闪光频率的乘积。例如，如果28.3Hz闪光灯中闪光的视网膜照度能为32Td·s，则平均视网膜照度为905.6Td。至少两个刺激间隔可具有1秒至120秒的时长，例如，1秒至30秒或者2秒至20秒或者5秒至15秒。在一些实施例中，间隔的时间长短可基于电反应分析而变化。如果电反应中的不确定性较小，则较短时长用来与电反应中不确定性较大时的情况比较。
在一些实施例中，将两个刺激间隔重复两次或多次以实现重复测量用于改善精度和误差估计。在一些实施例中，重复次数可基于误差估计而变化。
一些实施例采用度量的组合提供患者眼疾提示。即使已知度量各自与疾病或其他度量相关，仍没有采用组合的改进结果的先验保证。例如，Straub(1994)发现很多瞳孔反应的度量在糖尿病患者和正常个体之间不同。然而，大多数彼此相关，因此不能提供附加诊断信息。Severns和Johnson(1993)发现虽然30Hz闪光视网膜电图的隐式时间与视网膜中央静脉阻塞(CRVO)相关并且发现隐式时间也取决于年龄，但年龄和隐式时间的组合并未统计学上显著改善检测CRVO的诊断性能。如下面实施例所示，采用本文描述的新型刺激，瞳孔测量和电测量以及患者年龄的很多组合与子组合相比显示改进的性能。
示例性眼疾包括视网膜炎、视神经炎、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、非增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、进行性视网膜萎缩、进行性视网膜变性、突发获得性视网膜变性、免疫介导性视网膜病变、视网膜发育不良、脉络膜视网膜炎、视网膜缺血、视网膜出血、高血压性视网膜病变、视网膜炎、视网膜水肿、视网膜母细胞瘤、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或色素性视网膜炎。例如，眼疾可为糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿。
虽然上面的描述强调了装置的组成，但也包括它们的使用方法。为了提供眼疾提示，方法包括采用具有至少两个刺激间隔的漫射光刺激照射患者眼睛，两个刺激间隔具有不同的、非零的、平均的视网膜照度。方法还包括测量眼睛瞳孔面积，将光的照度调节成眼睛瞳孔面积的非常量函数。方法还包括基于瞳孔测量提供眼疾提示。从视觉系统测量的电反应和患者年龄也可用于提供眼疾提示的分析。
在一些实施例中，函数与瞳孔面积的乘法逆元素呈线性关系。在其他实施例中，函数为瞳孔面积的乘法逆元素的非线性、凹函数。
提供眼疾提示的方法可包括至少两个刺激间隔，其包括具有4Hz至50Hz和例如20Hz至40Hz的闪光频率的闪光灯。至少两个刺激间隔均可具有1秒至30秒和例如2秒至20秒的时长。至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度可为10Td至200Td之间的第一刺激间隔和平均视网膜照度可为400Td至2000Td之间的第二刺激间隔。例如，第一刺激间隔可具有40Td至200Td之间的平均视网膜照度。
方法可进一步包括从患者的视觉系统接收和分析电信号，其中所述提示是对电信号和瞳孔测量的基础分析。方便地，在一些实施例中，可能有至少一个刺激间隔的瞳孔测量和电信号均用于眼疾提示的分析，其例如，可减小测试时间。
实施例
实施例1：人类中隐式时间的测量
采用IRB-批准的方案，采用30Hz闪光灯测试36名人类受试者的4个照度级，包括1、3.2、10和32Td-s。图4示出3.2Td-s数据结果和10Td-s数据结果的散点图，其中将隐式时间绘图。隐式时间是灯的闪光和电反应之间的时间延迟。此处，我们分析了反应的基波(fundamental)峰值的时间延迟(Severns等人1991)；其他人采用波形的峰值的时间延迟(Marmor等人2009)。从这些数据可获得视觉功能的提示。这些受试者未进行人工扩张。
实施例2：检测糖尿病视网膜病变
根据他们的糖尿病视网膜病变程度，通过临床评估将实施例1中测试的人类受试者分类。在36名人类受试者中，2名受试者患有威胁视力的糖尿病视网膜病变(重度NPDR)。重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)是威胁视力的糖尿病视网膜病变(VTDR)的最温和形式。目的是区分VTDR(即，重度NPDR和恶性)与中度NPDR、轻度NPDR以及未患视网膜病变的糖尿病患者(正常)。诸如Bresnick和Palta(1987)、Han和Ohn(2000)以及Satoh等人(1994)的现有技术的方法采用一个刺激条件、扩张的瞳孔和未通过瞳孔大小测量调节的照度创建了患病者和健康者之间的截点。图4中的虚线和点划线只采用一个刺激条件。采用10Td-s闪光，没有截点，其中所有VTDR患者在一侧，健康者在另一侧：测试不具有100％敏感性和特异性。在示出的实施例中，5名健康个体被分类为患病者且一个患病个体被分类为健康者，这导致67％的敏感性和30/35＝86％的特异性。采用3.2Td-s闪光，敏感性为100％且特异性为29/35＝83％。采用以实线形式示出的两个隐式时间提供了敏感性为100％且特异性为31/35＝89％。
实施例3：装置和装置测试方案
对于第二个IRB-批准的临床试验，构建了图1和图2中描述的装置。装置的商品名称为RETeval(LKC Technologies，Gaithersburg，MD)。可采用该装置视觉上刺激患者眼睛。同时记录四组按随机顺序提供的白色闪光灯刺激的瞳孔反应和电反应。四组都具有约28.3Hz的闪光频率，闪光视网膜照度能为4Td·s、8Td·s、16Td·s和32Td·s。因此，平均视网膜照度为113Td、226Td、453Td和906Td。可提供患者的右眼、左眼、两只眼睛、最好的眼睛或最差的眼睛的结果。在下面的实施例中，采用患者最差的眼睛。将最差的眼睛定义为较长隐式时间、较小电振幅和较小瞳孔比例。从灯的闪光中心到电反应的峰值来测量来自电反应的隐式时间。商购RETeval装置并不分析瞳孔反应来检测眼疾。受试者未进行人工扩张。
实施例4-7采用在提交优先权申请US 61/953,409时可使用的临床试验数据。实施例8采用本研究中的所有临床试验数据。
实施例4：没有视网膜病变的糖尿病患者的结果
采用具有场外非医师专家分级机的7场立体眼底摄影(具有裁定的双读数)，75名糖尿病患者被确定双眼没有视网膜病变(ETDRS评分为10)。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的瞳孔直径平方的平均值为10.3mm2、7.96mm2、5.94mm2和4.58mm2。从最昏暗到最明亮视网膜照度的瞳孔直径的平方的平均比值为2.23，标准偏差为0.56。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的电反应的平均隐式时间为35.4ms、33.2ms、31.7ms和30.1ms。最明亮照度的隐式时间具有2.9ms的标准偏差。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的电反应的平均峰间振幅为9.7μV、17.3μV、21.9μV和24.5μV。最明亮视网膜照度的标准偏差为9.1μV。
实施例5：具有CRVO的患者的结果
一个患者被确定为患有视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，同一天被确定进行实施例1中描述的测试。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的瞳孔直径的平方为10.8mm2、10.8mm2、8.98mm2和9.28mm2。从最昏暗到最明亮视网膜照度的瞳孔直径的平方的平均比值为1.16。采用显著性符号秩检验，该瞳孔比值统计学上显著小于健康人群(p＝10-13)。实际上，该瞳孔比值小于从75名没有视网膜病变的患者获得的最小值。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的电反应的隐式时间为36.1ms、33.5ms、32.2ms和30.6ms。采用显著性符号检验(鲁棒中位数检验)，这些隐式时间统计学上显著大于健康人群(从最昏暗到最明亮分别为p<10-7、p<10-18、p<10-17、p<10-8)。
四个视网膜照度(从最昏暗到最明亮)的电反应的峰间振幅为36.7ms、35.6ms、34.3ms和32.5ms。采用显著性T试验，最明亮的两个视网膜照度的振幅统计学上显著小于健康人群(从最昏暗到最明亮分别为p<10-5和p<10-4)。
实施例6：具有重度非增殖性糖尿病视网膜病变或增殖性糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的结果
采用实施例1中描述的测试在同一天测试由上述眼底照相确定的45名具有重度非增殖性糖尿病视网膜病变或增殖性糖尿病视网膜病变的糖尿病患者。
受试者工作特征曲线(AUROC)下的面积用来确定用于区分这些患病的糖尿病患者与实施例2中没有视网膜病变的患者的不同分析方法的性能。对于采用多于1个测量参数的分析，采用逻辑回归。偶然性具有0.5的AUROC。
定义P1、P2、P3和P4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的瞳孔直径。作为实例，可进行下列计算。采用P1/P4、(P1/P4)2或(P1-P4)/P4，AUROC为0.80。采用(P2-P4)/P4、(P2/P4)2或P2/P4，AUROC为0.72。采用(P3-P4)/P4、(P3/P4)2或P3/P4，AUROC为0.66。全部都优于偶然性(AUROC＝0.5)。与Straub等人(1992)测量的瞳孔反应的9个度量中的最佳情况相比，这些结果中的很多结果都出人意料地好，可采用Faraggi和Reiser(2002)的方程式(6)将其转换成0.66的AUROC，假设患病个体和健康个体具有独立的正常变量。Straub等人(1992)未采用在本说明书中首次公开的新型刺激技术。
采用受试者年龄和瞳孔信息改善结果。例如，采用P1/P4、(P1/P4)2或(P1-P4)/P4以及年龄，两个参数都是统计学显著的(p<0.05)并且AUROC从0.80增加至0.83。单独采用年龄具有0.61的AUROC。全部都优于偶然性(AUROC＝0.5)。
定义T1、T2、T3和T4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的电反应的隐式时间。T1、T2、T3、T4的AUROC分别为0.65、0.74、0.75和0.78。对于一些组合，添加瞳孔信息改善结果。例如，T4和(P1/P4)2具有0.86的AUROC，而T4和(P2-P4)/P4具有0.83的AUROC。另一个示例性组合为T3和(P1-P3)/P3，其具有0.79的AUROC。T4、(P1/P4)2和年龄组合具有0.90的AUROC。全部AUROC都优于偶然性并且描述的全部组合都是统计学显著的参数。
定义A1、A2、A3和A4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的电反应的峰间振幅。参数A1没有统计学显著性(p>0.05)。A2、A3和A4的AUROC分别为0.69、0.71和0.67。A4与(P1/P4)2的组合具有0.82的AUROC。A4、(P1/P4)2和年龄的组合具有0.85的AUROC。全部AUROC都优于偶然性并且描述的全部组合(除了A1)都是统计学显著的参数。
实施例7：具有重度非增殖性糖尿病视网膜病变或增殖性糖尿病视网膜病变或临床意义黄斑水肿的糖尿病患者的结果
采用实施例1中描述的测试在同一天测试具有至少一个下列根据上述眼底照相确定的疾病状况的80名糖尿病患者：临床意义的黄斑水肿、重度非增殖性糖尿病视网膜病变或增殖性糖尿病视网膜病变。
受试者工作特征曲线(AUROC)下的面积用来确定用于区分这些患病的糖尿病患者与实施例2中没有视网膜病变的患者的不同分析方法的性能。对于采用多于1个测量参数的分析，采用逻辑回归。偶然性具有0.5的AUROC。
定义P1、P2、P3和P4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的瞳孔直径。作为实例，可进行下列计算。采用P1/P4、(P1/P4)2或(P1-P4)/P4，AUROC为0.79。采用(P2-P4)/P4、(P2/P4)2或P2/P4，AUROC为0.71。采用(P3-P4)/P4、(P3/P4)2或P3/P4，AUROC为0.63。全部都优于偶然性(AUROC＝0.5)。
采用受试者年龄和瞳孔信息改善结果。例如，采用P1/P4、(P1/P4)2或(P1-P4)/P4以及年龄，两个参数都是统计学显著的(p<0.05)并且AUROC从0.79增加至0.81。单独采用年龄具有0.62的AUROC。全部都优于偶然性(AUROC＝0.5)。
定义T1、T2、T3和T4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的电反应的隐式时间。T1、T2、T3、T4的AUROC分别为0.64、0.72、0.71和0.75。对于一些组合，添加瞳孔信息改善结果。例如，T4和(P1/P4)2具有0.83的AUROC，而T4和(P2-P4)/P4具有0.83的AUROC。另一个示例性组合为T3和(P1-P3)/P3，其具有0.80的AUROC。T4、(P1/P4)2和年龄组合具有0.86的AUROC。全部AUROC都优于偶然性并且描述的全部组合都是统计学显著的参数。
定义A1、A2、A3和A4为分别来自113Td、226Td、453Td和906Td平均刺激亮度的电反应的峰间振幅。参数A1没有统计学显著性(p>0.05)。A2、A3和A4的AUROC分别为0.67、0.70和0.67。A4与(P1/P4)2的组合具有0.82的AUROC。A4、(P1/P4)2和年龄的组合具有0.84的AUROC。全部AUROC都优于偶然性并且描述的全部组合(除了A1)都是统计学显著的参数。
实施例8：具有不同程度的糖尿病视网膜病变的糖尿病患者的结果
总共467名糖尿病患者完成了该研究。采用具有场外非医师专家分级机的7场立体眼底摄影(具有裁定的双读数)，根据金标准，根据它们最差的眼睛的糖尿病视网膜病变的程度将受试者分类。下面表格示出每个类别中受试者的数量。
图5a示出在校正通过无NPDR受试者确定的年龄依赖性之后，糖尿病视网膜病变如何影响所测量的瞳孔反应(P1/P4)2(如在实施例7中定义的)。糖尿病视网膜病变具有统计学显著效果的瞳孔反应，平均值的标准误差为2.9，用来区分重度或增殖性受试者与中度NPDR受试者。
图5b示出在校正通过无NPDR受试者确定的年龄依赖性之后，糖尿病视网膜病变如何影响从32Td·s的电反应、28.3Hz闪光刺激(平均视网膜照度为906Td)所测量的隐式时间(从闪光到峰值电反应的时间)。糖尿病视网膜病变具有统计学显著效果的瞳孔反应，平均值的标准误差为4.1，用来区分重度或增殖性受试者与中度NPDR受试者。
图5c示出在校正通过无NPDR受试者确定的年龄依赖性之后，糖尿病视网膜病变如何影响从16Td·s的电反应、28.3Hz闪光刺激(平均视网膜照度为453Td)检测的峰间振幅。糖尿病视网膜病变具有统计学显著效果的瞳孔反应，平均值的标准误差为4.6，用来区分重度或增殖性受试者与中度NPDR受试者。
图5d示出糖尿病视网膜病变如何影响(年龄校正的)瞳孔反应(P1/P4)2，来自16Td·s的电反应、28.3Hz闪光刺激的峰间振幅，来自32Td·s的电反应、28.3Hz闪光刺激的隐式时间的逻辑回归拟合的对数几率。对数几率等于图4a-4c中绘制的项的总和。糖尿病视网膜病变对逻辑回归对数几率具有统计学显著影响，平均值的标准误差为5.6，用来区分重度或增殖性受试者与中度NPDR受试者。当将VTDR定义为重度NPDR或PDR时，对数几率具有0.88的AUROC。当将VTDR定义为具有重度NPDR、PDR或CSME中的至少一个时，对数几率具有0.86的AUROC。
本文引用的所有参考文献以其整体内容通过引用并入。在通过引用并入的公开和专利或专利申请与本说明书所含公开内容相抵触的情况下，本说明书旨在替代或优先于任何这种抵触材料。
在说明书和权利要求中使用的表示数量的所有数字在所有实例中应被理解为通过术语“约”进行加减。因此，除非另外规定相反情况，说明书和附加权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可依赖本发明寻求获得的期望性质而改变。至少，并且不意图限制等同原则应用于权利要求的范围，每个数值参数应根据有效数字和一般舍入方法的数值进行解释。
上述装置的描述包括很多新型和有益方面。也包括各方面的组合。本领域技术人员明白，在不背离本发明范围的情况下，可对公开的检测装置、组件和方法进行各种修改和变型。从本文公开的本发明的说明书和实施的角度考虑，本发明的其他实施例对于本领域技术人员而言显而易见。意图将说明书和实施例被理解为仅为示例性的，本发明的真实范围通过下列权利要求及其等同物指示。
只通过例示的方式说明本文使用的术语和描述，该术语和描述不意图作为限制。本领域技术人员知道，在下列权利要求所限定的本发明的实质和范围内，许多变型及其等效物是可能的，其中所有术语应以其最广泛和可能的含义进行理解，除非另外规定。
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Claims (54)

1.患者眼疾提示装置，包括：
a.光发射体；
b.光学组件，其设置成使从所述光发射体射出的光以漫射方式到达患者眼睛；
c.照相机，其设置成对所述患者眼睛进行成像；和
d.控制器；
其中，所述控制器采用接受自所述照相机的图像测量所述眼睛瞳孔面积，将从所述光发射体射出的光的照度调节成所述眼睛瞳孔面积的非常量函数，以创建至少两个刺激间隔，
其中，所述至少两个所述刺激间隔具有不同的、非零的、平均的视网膜照度，以及
其中，所述控制器分析在至少两个所述刺激间隔中的瞳孔测量，并提供基于所述分析的眼疾提示。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述函数与所述瞳孔面积的乘法逆元素呈线性关系。
3.如权利要求1所述的装置，其中所述函数为所述瞳孔面积的乘法逆元素的非线性、凹函数。
4.如权利要求1至3中任一项所述的装置，其中所述至少两个刺激间隔包括具有4Hz至50Hz的闪光频率并且具有1、2、4、8、10、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光。
5.如权利要求1至3中任一项所述的装置，其中
所述至少两个刺激间隔包括具有20Hz至40Hz的闪光频率的闪光；
所述至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为10Td至200Td的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td的第二刺激间隔；
所述第一刺激间隔在所述第二刺激间隔之前出现；
所述第一刺激间隔包括具有4Td·s的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光；并且
所述第二刺激间隔包括具有32Td·s的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光。
6.患者眼疾提示装置，包括：
a.照明系统，其配置成为患者眼睛提供具有至少两个刺激间隔的闪光，其至少有一个属性不同，所述属性选自闪光频率、闪光颜色、背景视网膜照度、背景颜色和视网膜照度能；
b.控制器，其适于从至少两个间隔的闪光接收和分析来自患者视觉系统的电信号，以基于所述分析提供眼疾提示；
其中所述闪光频率为4Hz至50Hz；并且
其中所述视网膜照度能在1、2、4、8、10、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
7.如权利要求6所述的装置，
其中所述照明系统包括
a.光发射体；
b.光学组件，其设置成使从所述光发射体射出的光以漫射方式到达患者眼睛；和
c.照相机，其设置成对所述患者眼睛进行成像；
其中所述控制器采用接受自所述照相机的图像测量眼睛瞳孔面积，将从所述光发射体射出的光的照度调节成所述眼睛瞳孔面积的非常量函数，以创建多个刺激间隔，
其中所述至少两个刺激间隔具有不同的、非零的、平均的视网膜照度，并且
其中所述控制器分析在所述至少两个刺激间隔中的瞳孔测量，并基于所述电分析和所述瞳孔分析的组合提供眼疾提示。
8.如权利要求1至7中任一项所述的装置，其中所述闪光频率为20Hz至40Hz。
9.如权利要求1至8中任一项所述的装置，其中所述至少两个刺激间隔均具有1秒至30秒的时长。
10.如权利要求9所述的装置，其中所述时长为2秒至20秒。
11.如权利要求1至10中任一项所述的装置，其中所述至少两个刺激间隔包括至少一个平均视网膜照度为10Td至200Td的刺激间隔和至少一个平均视网膜照度为400Td至2000Td的刺激间隔。
12.如权利要求1至11中任一项所述的装置，其中所述至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为10Td至200Td的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td的第二刺激间隔，并且其中所述第一刺激间隔在所述第二刺激间隔之前出现。
13.如权利要求12所述的装置，其中所述第一刺激间隔具有40Td至200Td的平均视网膜照度。
14.如权利要求1至13中任一项所述的装置，其中所述控制器接收和分析来自所述患者的视觉系统的瞳孔测量和电信号，并且其中所述提示是对所述电信号和所述瞳孔测量的基础分析。
15.如权利要求14所述的装置，其中有至少一个刺激间隔的瞳孔测量和电信号均用于眼疾提示的分析。
16.如权利要求1至15中任一项所述的装置，其中所述眼疾提示也依赖患者年龄。
17.如权利要求1至16中任一项所述的装置，其中所述眼疾为视网膜炎、视神经炎、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、非增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、进行性视网膜萎缩、进行性视网膜变性、突发获得性视网膜变性、免疫介导性视网膜病变、视网膜发育不良、脉络膜视网膜炎、视网膜缺血、视网膜出血、高血压性视网膜病变、视网膜炎、视网膜水肿、视网膜母细胞瘤、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或色素性视网膜炎。
18.如权利要求1至17中任一项所述的装置，其中所述眼疾为糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿。
19.如权利要求4或6所述的装置，其中所述视网膜照度能在4、8、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
20.如权利要求19所述的装置，其中所述视网膜照度能在4和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
21.如权利要求20所述的装置，其中所述视网膜照度能在16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
22.如权利要求4或6所述的装置，其中所述照明系统配置为提供至少三个间隔的闪光，其中每个间隔具有1、2、4、8、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。
23.如权利要求22所述的装置，其中所述不同的视网膜照度能在4、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
24.如权利要求4至6中任一项所述的装置，其中以相同频率给眼睛提供每个间隔的闪光。
25.如权利要求4至6中任一项所述的装置，其中以相同频率给眼睛提供每个间隔的闪光，所述频率在下列频率±0.01Hz范围内：26.94、27.13、27.32、27.51、27.70、27.90、28.10、28.31、28.51、28.72、28.94、29.15、29.37、29.59、29.82、30.05、30.28、30.52、30.76、31.00、31.25、31.50、31.76、32.02、32.28、32.55、32.83、33.10、33.67Hz或其整数倍数。
26.如权利要求4至6中任一项所述的装置，其中以下列频率±0.1Hz范围内的频率给眼睛提供至少一个间隔的闪光：28.31、28.72或32.55或其整数倍数。
27.如权利要求6所述的装置，其中所述至少一个间隔的背景视网膜照度为0。
28.如权利要求26所述的装置，其中所述至少两个间隔的背景视网膜照度为0。
29.如权利要求4至6中任一项所述的装置，其中所述至少一个间隔的闪光颜色为白色。
30.如权利要求29所述的装置，其中所述至少两个间隔的闪光颜色为白色。
31.如权利要求7所述的装置，其中
所述至少两个刺激间隔均具有12秒至20秒的时长，
所述至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为40Td至200Td的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td的第二刺激间隔，并且其中所述第一刺激间隔在所述第二刺激间隔之前出现，
所述控制器接收和分析来自患者的视觉系统的电信号，并且其中所述提示是对所述电信号和所述瞳孔测量的基础分析，
有至少一个刺激间隔的瞳孔测量和电信号均用于眼疾提示的分析，
所述眼疾提示也依赖患者年龄，
其中所述照明系统配置以提供至少三个间隔的闪光，每个间隔具有在4、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能，
以下列频率±0.1Hz范围内的频率给眼睛提供至少一个间隔的闪光：28.31、28.72或32.55，或其整数倍数，
所述至少两个间隔的背景视网膜照度为0，
所述至少两个间隔的闪光颜色为白色，并且
所述患者未进行人工扩张。
32.提供患者眼疾提示的方法，包括：
采用漫射光刺激照射患者眼睛，所述漫射光刺激具有至少两个具有不同的、非零的、平均的视网膜照度的刺激间隔；
测量所述眼睛瞳孔面积，将所述光的照度调节成所述眼睛瞳孔面积的非常量函数；以及
基于所述瞳孔测量提供眼疾提示。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述函数与所述瞳孔面积的乘法逆元素呈线性关系。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述函数为所述瞳孔面积的乘法逆元素的非线性、凹函数。
35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述至少两个刺激间隔包括具有4Hz至50Hz的闪光频率并且具有1、2、4、8、10、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光。
36.如权利要求35所述的方法，其中
所述至少两个刺激间隔包括具有20Hz至40Hz的闪光频率的闪光；
所述至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为10Td至200Td的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td的第二刺激间隔；
所述第一刺激间隔在所述第二刺激间隔之前出现；
所述第一刺激间隔包括具有4Td·s的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光；并且
所述第二刺激间隔包括具有32Td·s的1.2倍以内的视网膜照度能的闪光。
37.提供患者眼疾提示的方法，包括：
采用至少两个间隔的闪光照射患者眼睛，所述闪光的至少一个属性不同，所述属性选自闪光频率、闪光颜色、背景视网膜照度、背景颜色和视网膜照度能；
从每个间隔接收和分析来自患者视觉系统的电信号以基于所述电信号提供眼疾提示；
其中所述闪光频率为4Hz至50Hz；并且
其中所述视网膜照度能在1、2、4、8、10、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述至少两个刺激间隔均具有1秒至30秒的时长。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述时长为2秒至20秒。
40.如权利要求32至39中任一项所述的方法，其中所述至少两个刺激间隔包括平均视网膜照度为10Td至200Td的第一刺激间隔和平均视网膜照度为400Td至2000Td的第二刺激间隔，其中所述第一刺激间隔在所述第二刺激间隔之前出现。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述第一刺激间隔具有40Td至200Td的平均视网膜照度。
42.如权利要求17至25中任一项所述的方法，还包括接收和分析来自所述患者视觉系统的瞳孔测量和电信号，其中所述提示是对所述电信号和所述瞳孔测量的基础分析。
43.如权利要求42所述的方法，其中有至少一个刺激间隔的瞳孔测量和电信号均用于所述眼疾提示的分析。
44.如权利要求32至43中任一项所述的方法，其中所述眼疾提示也依赖患者年龄。
45.如权利要求32至44中任一项所述的方法，其中所述眼疾为视网膜炎、视神经炎、黄斑变性、糖尿病视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、非增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、进行性视网膜萎缩、进行性视网膜变性、突发获得性视网膜变性、免疫介导性视网膜病变、视网膜发育不良、脉络膜视网膜炎、视网膜缺血、视网膜出血、高血压性视网膜病变、视网膜炎、视网膜水肿、视网膜母细胞瘤、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞或色素性视网膜炎。
46.如权利要求32至44中任一项所述的方法，其中所述眼疾为糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿。
47.如权利要求35或37所述的方法，其中所述视网膜照度能在4、8、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述视网膜照度能在4和16Td-s中任一个的1.2倍以内。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述视网膜照度能在4和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
50.如权利要求47所述的方法，其中所述视网膜照度能在16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
51.如权利要求35或37所述的方法，其中所述至少两个间隔包括至少三个间隔的闪光，每个间隔具有1、2、4、8、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述不同的视网膜照度能在4、8、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内。
53.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中以相同频率给眼睛提供每个间隔的闪光。
54.如权利要求32所述的方法，还包括从每个间隔接收和分析来自所述患者视觉系统的电信号，
其中：
所述至少两个刺激间隔包括至少三个具有相同闪光频率的闪光，所述闪光频率为20Hz至40Hz，其中每个间隔具有在4、16和32Td-s中任一个的1.2倍以内的视网膜照度能，
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