JP6789819B2 - 網膜症検出のためのシステム及び方法 - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、２０１４年３月１４日に出願された、「網膜症検出のためのシステム及び方法」という名称の米国仮出願６１／９５３，４０９の利益を主張する。

政府権利

本願明細書に記載されている発明は、米国国立衛生研究所(National Institute of Health)によって与えられた助成９Ｒ４４ＥＹ０２１１２１に基づき、政府の支援によって製造された。したがって、助成の条件により、米国政府は、本出願について一定の権利を有する。この発明は、米国政府機関である退役軍人省(Department of Veterans Affairs)との共同研究開発契約の履行によって一部が開発されたので、退役軍人省は、この発明について一定の権利を有する。

本出願は、網膜神経症及び糖尿病性網膜症を含む網膜症のような眼の病気を検出する装置及び方法に関する。

網膜症は、典型的に網膜の非炎症性変性疾患であり、視野欠損又は失明につながる可能性のあるものである。網膜症は、様々な眼疾患により引き起こされるものであり、同様に眼以外の多数の全身性疾患、例えば糖尿病によっても引き起こされるものである。糖尿病性網膜症は、糖尿病に起因する神経損傷のような合併症の結果として引き起こされる網膜の損傷を原因とする眼の病気である。糖尿病性網膜症は、１０年以上糖尿病を患っている全ての患者の８０％以上が侵されている病気であり、先進国における失明の主な原因である（Aiello他、１９９８年）。

多くの網膜疾患は、網膜検査を用いて診断することができるものである。眼底撮影法は、糖尿病性網膜症の存在及び程度を測定する一般的な方法である（Wilkinson他、２００３年）。半世紀にわたって糖尿病性網膜症の治療に利用されてきたレーザー光凝固術（Antonetti他、２００６年）は、一般的な治療法である。レーザー光凝固術は、５０％のケースにおいて、増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）の進行を止めることに成功している。更なる変性を防止することができたとしても、既に発生した視野欠損は回復することができない（Schwartz及びFlynn、２００７年）。

瞳孔対光反射（ＰＬＲ）は、網膜に達する光に反応する瞳孔の拡張及び収縮を指しているものである。網膜上の強い光は、網膜に達する光の総量を減少させるために瞳孔の収縮を引き起こし、反対に、弱い光は、眼に入って瞳孔に達する光を増加させるために瞳孔の拡張を引き起こす。瞳孔対光反射は、眼の運動反応及び感覚の検査を可能にする、有用な診断手段を提供することができる。瞳孔に入る光にさらされた特定の眼の直接反応、同様に反対の眼が瞳孔に入る光にさらされた時の眼の共感反応を検査することにより眼の損傷又は破損を検出することができる。

瞳孔対光反射は、糖尿病性神経障害の初期影響を特徴づける臨床状況において慣習的に使用されている（Hreidarsson、１９８２年；Devos他、１９８９年；Kuroda他、１９８９年）。そのような方法は、強い光に反応する瞳孔の直径又は面積の直接測定を含むものである。しかしながら、これらの方法は、瞳孔の寸法に基づいて照明を変更しないものであり、したがって、瞳孔の寸法によって変化する網膜刺激を提供するものである。

網膜電図（ＥＲＧ）及び視覚誘発電位（ＶＥＰ）のような視覚電気生理学的診断検査は、眼の病気の評価を補助するために使用される診断検査である。例えば、Heckenlively及びArdenにより編集され、視覚電気生理学の補助により診断することができる多数の病気が記載されているテキスト「視覚の臨床的電気生理学の原則及び実践」(Principles and Practice of Clinical Electrophysiology of Vision)第２版（２００６年）参照。Marmor他（２００９年）、Hood他（２０１２年）、Holder他（２００７年）、及びOdom他（２０１０年）に記載されているように、これらの検査の中で最も一般的なものについては基準が策定されている。特定の例として、臨床的網膜電図のいくつかの特色は、糖尿病性網膜症と強く相関するものである（Bresnick及びPalta、１９８７年）、（Han及びOhn、２０００年）及び（Satoh他、１９９４年）。もう１つの例として、Kjeka他（２０１３年）は、眼科検診だけに基づくよりは網膜電図の結果にも基づいて治療を決定した時に、網膜中心静脈閉塞症の治療に非常に改善した結果を示した。

通常、網膜電図測定は、大きな装置を使用して暗室内で眼に直接電極を配置して記録される（例えば、LKC TechnologiesのUTAS system）。電極を眼に配置する前に、瞳孔を拡張するために散瞳薬が使用され、眼を麻痺させるために麻酔点眼薬が使用される。眼は光により刺激され視覚系から反応を引き出し、電極により記録される。測定は熟練した専門家により実施され、結果は通常眼科医又は視覚電気生理学博士のような専門家により解釈される。上記の侵襲性及び複雑性が、網膜電図が糖尿病性網膜症及び他の病気の評価に広く使用されることを妨げている。

ここに参照として援用される米国特許７，５４０，６１３号及び米国特許出願６１／７５７，３１６号に記載の発明は、網膜電図の測定におけるこれらの欠点を防止することを補助するものである。しかしながら、使用が容易であり、改善された性能を有する視覚電気生理学的装置の必要性は未だに存在するものである。

網膜電図の測定は眼の病気の評価に使用されているが、眼の病気の評価を改善する方法として、網膜電図と瞳孔対光反射を組み合わせることは以前には検討されていないものである。

糖尿病性網膜症を含む網膜症の効果的な検出及び治療は、罹患患者の失明を最小限化する補助をするものである。

眼の病気の指標を提供するための装置及び方法の実施形態をここに記載する。

患者の網膜症の指標を提供する装置の実施形態は、光エミッタ及び光エミッタから放射された光が患者の眼に拡散した方法で届くように構成された光学アセンブリを有する。前記装置は、患者の眼を撮像するように配置されたカメラをも有する。前記装置は、カメラから受信した画像を使用して眼の瞳孔面積を測定し、眼の瞳孔面積の非定数関数として光エミッタから放射される光の輝度を調節し、複数の刺激の間隔を生成するコントローラをも有する。少なくとも２つの刺激の間隔は、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有する。前記少なくとも２つの刺激間隔が、４Ｈｚ〜５０Ｈｚの閃光周波数を有する。コントローラは、少なくとも２つの刺激の間隔において測定された瞳孔面積に関連する比率を解析し、この解析に基づいて網膜症の指標を提供する。

もう１つに実施形態において、患者の眼の病気の指標を提供する装置が記載されている。前記装置の１つの動作は、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有する少なくとも２つの刺激間隔を含む拡散光刺激により、患者の目を照射することを含んでいる。もう１つの動作は、眼の瞳孔面積を測定し、眼の瞳孔面積の非定数関数として光の輝度を調節することを含んでいる。もう１つの動作は、瞳孔測定に基づいて眼の病気の指標を提供することを含んでいる。前記少なくとも２つの刺激間隔の少なくとも１つが、４Ｈｚ〜５０Ｈｚの刺激周波数を有する。

電気生理学的測定を上記実施形態に加えることもでき、電気測定及び瞳孔測定の両方に基づいて指標が提供される。年齢及び他の要因を含むこともできる。好都合なことに、電気生理学的測定は、少なくともいくつかの瞳孔測定と同時に実施することができる。有利なことに、測定は、例えば散瞳点眼薬により、人工的に拡張されていない眼に実施することもできる。

もう１つの実施形態において、患者の網膜症の指標を提供する装置は、閃光周波数、及び網膜照度エネルギーから選択される特性の少なくとも１つが異なる閃光の少なくとも２つの刺激間隔を患者の眼に提供する照明システムを有する。前記装置は、閃光の少なくとも２つの刺激間隔において患者の視覚系からの電気信号を受信して、前記電気信号からの少なくとも１つの陰的時間及び又はピーク間振幅を解析し、その解析に基づいて網膜症の指標を提供するように構成されているコントローラをも有する。閃光周波数は４Ｈｚ〜５０Ｈｚである。網膜照度エネルギーは、１、２、４、８、１０、１６及び３２Ｔｄ−ｓの１つの１．２倍以内である。前記照明システムが、ａ．光エミッタと、ｂ．前記光エミッタから放射された光が前記患者の眼に拡散された方法で届くように構成された光学アセンブリと、ｃ．前記患者の眼を撮像するように構成されたカメラと、を含む。前記コントローラは、前記カメラから受信した画像を使用して眼の瞳孔面積を測定し、そして、前記眼の瞳孔面積の非定数関数として前記光エミッタから放射される光の輝度を調節し、それにより、少なくとも２つの刺激間隔を生成する。また、前記少なくとも２つの刺激間隔が、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有する。前記コントローラは、前記少なくとも２つの刺激間隔において測定された瞳孔面積に関連する比率を解析し、そして、前記少なくとも１つの陰的時間及び又はピーク間振幅の解析及び前記瞳孔面積に関連する比率の解析の組み合わせに基づいて網膜症の指標を提供する。

もう１つの実施形態において、患者の眼の病気の指標を提供する方法が記載されている。１つのステップは、閃光周波数、閃光色、背景網膜照度、背景色、及び網膜照度エネルギーから選択される特性の少なくとも１つが異なる閃光の少なくとも２つの間隔によって患者の眼を照射することを含む。もう１つのステップは、それぞれの間隔において患者の視覚系からの電気信号を受信して解析し、電気信号に基づいて眼の病気の指標を提供することを含む。閃光周波数は４Ｈｚ〜５０Ｈｚである。網膜照度エネルギーは、１、２、４、８、１０、１６及び３２Ｔｄ−ｓの１つの１．２倍以内である。

これらの最後の２つの実施形態に瞳孔測定を追加することもでき、提供される指標は電気測定及び瞳孔測定の両方に基づいている。年齢及び他の要因を含むこともできる。好都合なことに、電気生理学的測定は、少なくともいくつかの瞳孔測定と同時に実施することができる。有利なことに、測定は、例えば散瞳点眼薬により、人工的に拡張されていない眼に実施することもできる。

明細書に組み込まれてこの明細書の一部を構成する添付の図面には、いくつかの実施形態が図示されており、明細書と共に、ここに記載の実施形態の新規な原理を説明するものである。

例となる診断装置の断面図である。 図１の例となる診断装置内に含まれるコンポーネントを示す概略図である。 図３Ａは、例となる診断装置から放射される光の輝度の観点から、輝度及び瞳孔面積の間の３つの例となる関係を示す図であり、図３Ｂは、網膜照度の観点から、輝度及び瞳孔面積の間の３つの例となる関係を示す図である。 例となる臨床データを示す図である。Ｘ軸は、３．２Ｔｄ−ｓ刺激における網膜電図フリッカー陰的時間(ERG flicker implicit time)を示す。Ｙ軸は、１０Ｔｄ−ｓ刺激における網膜電図フリッカー陰的時間を示す。複数の記号は、異なるレベルの糖尿病性網膜症を患う対象の個別の眼を表している。複数の線は、視力を脅かす糖尿病性網膜症を検出するために用いることができる閾値を示している。 例となる臨床データを示す図である。Ｘ軸は、糖尿病性網膜症の４つの分類を示している。ＥＴＤＲＳ（早期治療糖尿病性網膜症調査）レベル１０−１２は、非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）を伴わない糖尿病を表している。ＥＴＤＲＳレベル１４−３５は、軽度の非増殖性糖尿病網膜症を伴う糖尿病を表している。ＥＴＤＲＳレベル４３−４７は、中程度の非増殖性糖尿病網膜症を伴う糖尿病を表している。ＥＴＤＲＳレベル５３−８５は、深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ）を伴う糖尿病を表している。Ｙ軸は、例となる装置における測定又は測定の組み合わせを表している。複数の点は平均を表しており、エラーバーは±１の標準誤差である。

ここに開示の実施形態は、眼の病気を検出するための改良された装置及び方法である。これらの装置及び方法は、患者の視覚系機能の指標を提供するために使用することができる。眼に向けられる光刺激を制御する電気回路及び眼の瞳孔を監視するカメラを備えることができる。光刺激は、瞳孔測定に基づいて変調することができ、例えば、瞳孔の寸法が変化すると網膜刺激の変動を減少する。

本願発明の実施形態は、刺激をより一定にし、収集されるデータの量又は種類を改善することにより、既存の装置及び方法に比べて測定を改善することができる。眼への刺激は、閃光又は他の変調された光波形であることができる。眼への刺激は、単一の閃光であることができる。眼への刺激は、知覚的に一定であるか徐々にのみ変化する背景照明であることができる。変化する刺激条件に対する視覚系機能を評価するために、複数の刺激を使用することができる。

瞳孔寸法を測定するためにカメラを使用することができ、それにより、瞳孔寸法の非定数関数として光刺激輝度を調節することができる。例えば、光刺激は、効果的な網膜刺激への瞳孔寸法の影響を減少するために調節することができる。例となる非定数関数は、眼の瞳孔面積の逆数に線形に関連付けして光刺激輝度を調節する、又は、非線形凹関数（non-linear, concave function）を介して眼の瞳孔面積の逆数に関連付けして光刺激輝度を調節することを含んでいる。

光放射は、例えば、光出力を継続的に変調することにより、又は、パルス幅変調（ＰＷＭ）方式の閃光を実現することにより、大体正弦、三角形、又は四角形である網膜照度を実現するように構成されることができる。代替的に、網膜照度は、刺激期間毎に１度の短い閃光から成ることができ、又は、知覚的に一定の背景照明を伴う短い閃光から成ることができる。

装置の測定は瞳孔反応又は電気反応を含む。瞳孔の大きさ、タイミング、及び速度は、視覚的刺激により変化し、その全ては眼の病気の兆候である可能性がある。視覚的刺激に対する眼の電気反応も記録され、解析されることができる。網膜電図検査の国際標準には、網膜電図検査は人工的に拡張された患者の眼に実施されるべきであると定められているが、電気反応の測定は人工的に拡張されていない眼に実施することができる。例として、閃光と眼の電気反応のピーク時間との間の時間間隔は、患者の網膜虚血の程度のような眼の病気の兆候である可能性がある。もう１つの例としては、眼からのピーク間の電気反応は眼の病気の兆候である可能性がある。

上記記載の組み合わせも考えられる。それらの使用の方法及び構成が考えられる。ここに記載の発明の詳細な説明により明らかになる他の方法で、実施形態は既存の装置を改善することができる。

定義
ここに記載の実施形態をより明確に理解するために、以下に特定の用語を定義する。他の用語は、本開示の他の部分において定義されている。

「光エミッタ」との用語は、紫外線、可視光線及び赤外線領域の電磁放射線を放射するあらゆるものを意味している。例となる光エミッタは、ＬＥＤ、表示装置、及びキセノン閃光電球及び蛍光灯のようなガス放電装置を含む。ここに記載のいくつかの場合において、「赤外線」との用語はＩＲとして省略されている。

「ＬＥＤ」との用語は、発光ダイオードを意味している。ＬＥＤには、半導体、有機及び量子ドットを有するものが含まれる。用語ＬＥＤには、集積型蛍光体を有するものが含まれる。

「患者」との用語は、生理学的信号が測定される人又は他のほ乳類を意味している。患者の視覚系の刺激を可能にし、刺激に対する生理学的反応の測定を可能にするために患者に近接して装置を配置することが考えられる。

「拡散」との用語は、照明を参照にすると、大部分は空間的構造のない照明を意味している。例となる拡散照明は、積分球、乳白拡散ガラス、又はそのほとんどの画素においてほぼ同じ出力を生成するように構成されたディスプレイにより達成することができる。

「網膜照度」との用語は、輝度及び瞳孔面積の積を意味している。網膜照度の測定単位はトロランド(Troland)（略語Ｔｄ）であり、ここで輝度の単位はｃｄ／ｍ^２であり、瞳孔面積の単位はｍｍ^２である。

閃光と記載した時、典型的に閃光が十分に短い時（約６ｍｓ未満）、眼の反応は閃光の全エネルギーによりよく特徴付けられる。したがって、閃光はＴｄ・ｓの単位の「網膜照度エネルギー」を有すると特徴付けることができ、又は、ｃｄ・ｓ／ｍ^２の単位の「輝度エネルギー」を有すると特徴付けることができる。

「眼の病気」との用語は、例えば網膜症のような光受容体又はニューロンの変性を含む弱視又は網膜変性を引き起こす、もたらす、又は、関連する全ての病気、障害又は疾患を意味している。網膜症はどのような網膜症でもよく、一次的網膜症又は二次的網膜症を含み、そして、例えば網膜神経細胞の変性、神経障害、緑内障、網膜色素変性、中心静脈閉塞症、静脈分岐閉塞症、黄斑浮腫、及び糖尿病性網膜症を含む。網膜症は、網膜グリオーシス、網膜変性又はパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患に関連する網膜症、網膜分離症、加齢に伴う黄斑変性症及び緑内障を含む眼に起因する一次的網膜症、及び糖尿病性網膜症、肝性網膜症、腎性網膜症、高血圧症、血管疾患、先天性心疾患、関節リウマチを含む自己免疫疾患、多発性硬化症、神経線維腫症、ライム神経ボレリア症、ダウン症、自閉症、鎌状赤血球貧血、ＨＩＶ感染及びサイトメガロウイルス感染、甲状腺疾患、又は肝障害を含む全身性疾患に起因する二次的網膜症を含む。

「又は」との用語は、その組の少なくとも１つの要素が当てはまることを意味している。例えば、Ａ又はＢは、Ａが当てはまる、Ｂが当てはまる、又はＡ及びＢの両方が当てはまることを意味している。

説明
様々な実施形態、同様に追加目的、特徴、及びその利点は、以下の説明からより完全に理解されるだろう。

図１には、患者の視覚系機能の指標を提供するために使用される例となる装置１００が図示されている。アイカップ１０７は、眼の周りの骨領域に接触し、患者に対して前記装置を保持することができる。光エミッタ１０６は、光学アセンブリ１０４内に光を当て、該光学アセンブリ１０４が患者の眼に光を向けさせる。

この実施例においては、光学アセンブリ１０４が積分球の機能を果たし、光エミッタ１０６から放射された光を患者の眼に拡散した方法で届ける。拡散光源が、網膜の大部分の問合せを可能にし、患者の固定の重要性を低くすることができる。他の例となる光学アセンブリは、光エミッタ１０６から放射される光が患者の眼に達する前に反射される必要が無く、例えば、光は屈折され、拡散され、分散されることができ、又は、光エミッタと患者の眼の間に直接経路を有することもできる。いくつかの実施形態において、レンズ、すりガラス、又は半透明プラスチックのような光学素子を、光エミッタ１０６及び患者の眼の間の照明経路内に使用することができる。照明システムは、眼の網膜の少なくとも３０％に対して、実質的に均等な照明（即ち、単純な解剖学的光学模型により計算されるような同じ照明の２倍以内で照射される）を提供することができる。いくつかの実施形態において、網膜の３０％以上が照射され、例えば３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％以上の網膜が実質的に均等に照射される。

光エミッタ１０６は、例えばＲＧＢ ＬＥＤ、例えば、ＣＲＥＥ ＣＬＶ６Ａａ、Ａｖａｇｏ ＡＳＭＴ−ＭＴ０００−０００１、又はＯｓｒａｍ ＬＲＴＤ−Ｃ９ＴＰであることができる。光エミッタ１０６は、例えば、ＣＲＥＥ ＸＬａｍｐ ＸＭ−Ｌのような赤、緑、青、白ＬＥＤであることができる。個別のＬＥＤ又は他の光源を使用することができる。光エミッタ１０６内の２つのコンポーネントは前記装置１００の断面内に見ることができ、もう１つの半分内にさらに２つのコンポーネントがあり、全部で４つのコンポーネントがある。光エミッタ１０６内のコンポーネントの数は４である必要はなく、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２以上であることが考えられる。光エミッタ１０６が有するコンポーネントの数が多いことで、積分球内の光均一性を改善し、そして、より明るい光出力を可能にするが、コンポーネントの数が多いと製造の困難性及び費用の面から不便である。

図１に図示されているように、カメラ１０１は、アイカップ１０７及び光学アセンブリ１０４内の孔を通して患者の眼を撮像することができる。アイカップ１０７は、患者の眼の周りの領域上に配置されるように設計され、それにより、眼に達する前記装置１００の外部に起因する光の量を減少する。代替的に、アイカップ１０７は、患者に接触しないように設計されることもできる。随意的な固定光１０２は、検査工程の間に患者が眼を固定するための目標を提供することができる。赤外光エミッタ１０３を使用した場合、そのエネルギーの少なくとも５０％は、７１０ｎｍよりも長い波長で放射される。赤外光エミッタ１０３は、カメラ１０１にさらされる時間の間、患者の眼を照射するために使用することができる。いくつかの実施形態において、前記装置１００は、赤外光エミッタ１０３を有していない。

電気測定を実施する実施形態において、患者に一組の電気接続を実施するために患者コネクタ１０８を使用することができ、それにより、患者から電気信号を受信することが可能になる。電気信号は、ケーブルにより前記装置１００に動作的に接続されているあらゆる数の電極（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０以上）を使用して患者から集めることができる。反応を測定するための例となる位置には、眼の表面（例えば、Burian Allen電極（Hansen Labs, コーラルビル アイオワ州、米国）、ＤＴＬ電極(LKC Technologies, ゲーザーズバーグ、メリーランド州)、金箔電極(CH Electronics, ブロムリー、英国)、及び網膜電図ジェット電極(LKC Technologies, ゲーザーズバーグ、メリーランド州)のような電極により）、上皮の下（例えば、針電極により）、眼に近接した皮膚上（例えば、国際公開ＷＯ２０１４／０３９５２５に記載のＬＫＣセンサストリップ電極(LKC Sensor Strip electrodes)により）、後頭部又は頭頂部上（例えば、ゴールドカップ電極(例えば、Natus Neurology Inc., - ガラス製品、ウォリック、ロードアイランド州、米国)を使用して）が含まれる。

図２には、以前にＵＳ７５４０６１３において示されていたように、図１の前記装置１００内に含まれるコンポーネントの概略図である。図２においては、光エミッタ１０６が眼１４４に光刺激を提供する。電流高輝度ＬＥＤは、効果的な拡散器と共に本発明を実施するために十分な輝度を有するが、特定の応用においては、光エミッタ１０６に複数のＬＥＤを使用することができる。

光エミッタ１０６は、前記装置１００全体の制御を提供するコントローラ１１０により制御される。コントローラは、プロセッサ、メモリ、及び前記装置１００の他のコンポーネントへの他の接続を有するマイクロコントローラ又はマイクロコンピュータ装置であることができる。コントローラ１１０は、事前にプログラムされたコンピュータであることができ、ここに記載の制御及び機能を実施するようにプログラムされる。代替的に、コントローラ１１０は、（例えば、追加機能又は更新のための）遠隔プログラミングを可能にする無線接続又は有線接続を含むことができる。当業者には、コントローラ１１０をどのようにプログラミングし、動作させるか理解できるであろう。光エミッタ１０６の制御はコントローラ１１０により実施され、コントローラ１１０は、後述するように、光源及びカメラ光源の点灯のタイミング、並びにこれらの強度、周波数及び同期を制御することができる。例として、コントローラ１１０は、ＬＥＤ等の光エミッタ１０６の動作を変調して、所定の時間幅の一連の短い閃光を提供することができるが、後述するように、他の刺激波形又は刺激周波数を使用してもよい。

光エミッタ１０６は、球状散光反射体１４２の内部に光を放射するように配置され、これによって、光源からの光は、あらゆる方向から眼１４４に向かって一様に方向付けられる。図示されている実施形態において、球状散光反射体１４２は、反射率を高めるために白色の内表面を有するように構成された球状体である。白色の表面は、コーティングであってもよく（例えば、塗料）、又は、例えば、白色プラスチックによって球状散光反射体１４２を形成してもよい。球状散光反射体１４２を使用することによって、眼１４４の網膜の大部分に均等な照明を行うことができる。球状散光反射体１４２は、光学アセンブリ１０４の一例である。

図２を再度参照にして、上述したように、光エミッタ１０６による光刺激によって、瞳孔反応及び眼１４４からの電気信号を発生させることができる。瞳孔反応はカメラ１０１により感知することができる。電気信号は、例えば、眼１４４に近接する患者の皮膚に接触する電極１３２，１３４によって感知することができ、更にこの電気信号は、ワイヤ１４８を介して、ブロック１５０として示す増幅器及びアナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器に伝達される。（例えば、図１の電子回路基板１０９上に配設されている）Ａ／Ｄ変換器は、電極上の電気信号を測定し、コントローラ１１０に情報を提供することができる。コントローラ１１０は、瞳孔反応及び／又は電気信号を解析することができ、それにより、眼の病気の指標を提供することができる。

上述したように、電極１３２，１３４によって感知される電気信号からのデータの解析は、コントローラ１１０によって実行される。特に、患者の網膜虚血を評価するためのいくつかのアルゴリズムが既に発表されている。例えば、このようなアルゴリズムは、Severns他（１９９１年）、Severns及びJohnson（１９９１年）、Kjeka他（２０１３年）等に開示されている。他の病気に関しては、背景技術の部分で紹介した引用文献にいくつかのアルゴリズムが記載されている。

前記装置１００（図１）の更なるコンポーネントとして、各検査を開始し、そして設定をカスタマイズするために使用される操作子１２０を備えることができる。更に、装置１００は、各検査の結果をユーザに視覚的に表示するディスプレイ１１８を備えることができ、すなわち、ディスプレイ１１８は、眼の網膜虚血の量に関連する情報をユーザに視覚的に表示する。

随意的な増幅器及びＡ／Ｄ変換器１５０は、１６ビット（又はこれ以上）のＡ／Ｄ変換器を用いる生体増幅器（biomedical amplifier）であってもよく、これによって、従来の増幅器の利得調整及び飽和からの回復の遅延を排除することができる。前記装置１００は、（３２倍を超えない）低利得差動増幅器と、高分解能（通常、１８ビット以上）の差動Ａ／Ｄ変換器とを用いて、皮膚電極１３２，１３４を介して、眼１４４から信号を取得することができる。したがって、増幅器は、入力波形を非常に忠実に再生しながら、雑音及びオフセットに対する許容度が高い。いくつかの実施形態において、増幅器及びＡ／Ｄ変換器は、同じ装置に組み込むことができる（例えば、テキサスインスツルメンツ社（Texas Instruments）から入手できるＡＤＳ１２２０，ＡＤＳ１２４８，ＡＤＳ１２９２，ＡＤＳ１２９４，ＡＤＳ１２９８又はＡＤＳ１２９９、又はアナログデバイス社（Analog Devices）から入手できるＡＤ７１９５，ＡＤ７１９４，ＡＤ７１９３，ＡＤ７７９９，ＡＤ７７３８）。いくつかの実施形態においては、増幅器を使用しない。システムの入力インピーダンスは、非常に高く（＞１０ＭΩ）、このため、皮膚に接触する電極１３２，１３４の比較的高いインピーダンスは、結果に大きく影響しない。ブロック１５０内のＡ／Ｄ変換器の出力はコントローラ１１０に接続され、コントローラ１１０がデータを解析する。

１つの眼のために用いられる全ての電極は、国際公開ＷＯ２０１４／０３９５２５に記載されているような自己接着型電極アレイ（self-adhering electrode array）内に好適に設けることができ、この開示は、引用によって本願に援用されるものとする。

随意的に、赤外光エミッタ１０３を用いて、赤外線スペクトルで眼を撮像してもよい。赤外線照射によって、瞳孔と虹彩との間のコントラストが向上する。コントローラ１１０は、赤外光エミッタ１０３からの光放射を変調し、赤外閃光を生成する。赤外閃光の継続時間は、一定であってもよく、又は、動作中に動的に変更してカメラ１０１への露光を変化させてもよい。いくつかの実施形態における典型的な露光時間は、２．６ｍｓである。しかしながら、コントローラ１１０は、例えば、センサからのフィードバックに基づいて、露光時間を変更することができる。

通常、露光時間が短い方が、画像のモーションブラーが少なくなり、外部光の影響も少なくなるという点で好ましいが、露光時間を短くすると、前記装置１００のピーク電力要求が高まり、カメラ１０１に供給される光が少なくなるという問題もある。

電子回路基板１０９はコントローラ１１０を有することができ、コントローラ１１０は、光エミッタからの光放射を変調して、２０Ｈｚ〜４０Ｈｚを含む４Ｈｚ〜５０Ｈｚの刺激周波数を有する光刺激を生成することができる。これらの周波数は、光の変化の電気反応を瞳孔反射の融合周波数よりも高い瞳孔測定と同時に測定することを可能にする。知覚的に一定の光を提供するために５０Ｈｚよりも高い周波数を使用することができる。動的瞳孔又は電気反応を測定するために４Ｈｚよりも低い周波数を使用することができる。

いくつかの場合、例えば、光刺激によって生成される照明と赤外閃光との相互作用が一貫性を有するように、刺激周波数と赤外閃光周波数との間のタイミングを制御することが有利である。２つの周波数間のタイミングを制御する他の潜在的利点は、ピークパワーの低減、より少ない色収差によるコントラストの向上、可視光及び赤外光に敏感なカメラを用いる実施形態における照明レベルの変化の抑制等がある。時間同期がない場合、可視光と赤外光に敏感なカメラを用いる実施形態の照明レベルは、可視光と赤外光の周波数との間のうなり周波数で変化する。

光エミッタ１０６は、患者の視覚系を刺激できる可視光を生成する。幾つかの実施形態では、光エミッタ１０６は、２６．９４、２７．１３、２７．３２、２７．５１、２７．７０、２７．９０、２８．１０、２８．３１、２８．５１、２８．７２、２８．９４、２９．１５、２９．３７、２９．５９、２９．８２、３０．０５、３０．２８、３０．５２、３０．７６、３１．００、３１．２５、３１．５０、３１．７６、３２．０２、３２．２８、３２．５５、３２．８３、３３．１０、３３．６７Ｈｚ又はその整数倍の周波数の中の１つの０．０１Ｈｚ以内の刺激周波数を有する周期的な光刺激を生成する。他の周波数を用いてもよい。異なる刺激間隔で、同じ又は異なる刺激周波数を用いることもできる。

いくつかの実施形態において、光エミッタ１０６は、２８．３１、２８．７２、３２．５５Ｈｚ又はこれらの整数倍の周波数の０．１Ｈｚ以内の刺激周波数を有する光刺激を生成する。他の実施形態において、光エミッタ１０６は、約５０Ｈｚ以上の周波数で閃光を生成することができ、付加的な光を４０Ｈｚより低い周波数で生成することができ、これによって、一定の背景光上で光が点滅するように見せてもよい。例えば、前記装置１００は、２８．３１Ｈｚの０．０１Ｈｚ以内の周波数で点滅する光と、２８３．０６Ｈｚの０．１Ｈｚ以内の周波数で知覚的に一定の背景光とを生成することができる。いくつかの実施形態において、光エミッタ１０６は、刺激周波数が７Ｈｚより高い光刺激を生成する。

いくつか又は全ての間隔において、ゼロ以外の網膜背景照度を用いることもでき、又は、ゼロ以外の網膜背景照度を用いないこともできる。例えば、ＩＳＣＥＶ ＥＲＧ標準(Marmor他(２００９年))は、特定の検査において、ロッドの影響を減少するためにゼロ以外の網膜背景照度を推薦している。閃光周波数は、測定反応上のロッドの影響を減少するもう１つの方法である。なぜなら、ロッドの臨海融合周波数は、円錐の臨海融合周波数よりも低いからである。

閃光及び（存在する場合）背景色は、白色又は非白色となるように考えられる。白色閃光及び背景は、赤、緑、及び青の光エミッタから合成することができ、又は、例えば白色ＬＥＤから白色閃光及び背景を放射することができる。有色刺激は、特定の光受容体を他の光受容体よりも刺激する場合に有用である。

実施形態において、光刺激は、瞳孔面積の非定数関数であることができ、即ち、前記装置により放射された輝度刺激は、測定瞳孔面積に基づいて変化するものである。

図３は、視覚刺激の輝度と瞳孔面積との間の例示的な関係を示しており、図３Ａは、前記装置１００から放射される光と、瞳孔面積の間の関係を示しており、図３Ｂは、網膜照度と瞳孔面積との間の関係を示している。曲線２０１は、瞳孔面積から独立した閃光の輝度を示している。この場合、曲線２１１に示すように、眼に入る光の総量は、瞳孔面積に対して直線的に変化する。幾つかの実施形態では、光刺激は、眼の瞳孔面積の逆数に線形に関連付けることができる。例えば、瞳孔サイズの如何にかかわらず眼に入るエネルギーが一定になるように光刺激を設定することができる。曲線２０３、２１３は、眼に入る光量が一定である関係を示している。

他の実施形態では、光刺激は、非線形凹関数を介して眼の瞳孔面積の逆数に関連付けることができる。非線形凹関数を用いることによって、瞳孔の中心から外れた位置に入射する光に対する眼の感度の低下を補償することができる（例えば、スタイルス−クロフォード（Stiles-Crawford）効果）。これらの場合、面積増加に伴って減少する光の量が瞳孔面積の増加の量より小さい。曲線２０２、２１２は、この関係を示しており、瞳孔の中心に入らない光のために網膜を刺激する効果が低下することにより、瞳孔面積が増加するにつれて、眼に入る光量が緩やかに増加している。

電子回路基板１０９内のコントローラ１１０は、どのような既知の技術でもよい。コントローラ１１０は、単一のマイクロプロセッサでもよく、例えば、Analog Devices, Atmel, Intel, Microchip, Texas Instruments等により販売されているものであることができる。代替的に、コントローラ１１０は前記装置１００内の１つ以上のプリント回路基板上の多数の集積回路内に分布させることができる。コントローラ１１０は、光エミッタの光出力を変調し、そして、患者から電気信号を受信して解析するように構成されることができる。

いくつかの実施形態において、コントローラ１１０は、カメラと通信して、カメラにより撮影された画像内の瞳孔サイズを測定することができる。いくつかの実施形態において、コントローラ１１０は、第２の光エミッタ、第３の光エミッタ又は赤外光エミッタのような付加的な光エミッタからの光出力を変調することができる。コントローラ１１０は、ディスプレイを用いて、又は、コンピュータ又は他の電子機器に情報を通信する手段を用いて、人の眼の病気の指標をオペレータに提供することができる。

実施形態は、既存の視覚電気生理学装置を改善することができる。照明システムは、閃光周波数、閃光色、背景網膜照度、背景色、及び網膜照度エネルギーから選択される特性の少なくとも１つが異なる閃光の２つの間隔を提供することができる。刺激の複数の間隔を用いることの利点は、複数の間隔は内部制御をもたらすことである。電極配置及び特定の刺激エラーのような変数は、異なる視覚刺激を有する複数の間隔を解析することにより部分的に補償することができる。

Satoh他(１９９４年)は、３つの異なる閃光輝度エネルギー（３．２８ｃｄ・ｓ/ｍ^２、１．０４ｃｄ・ｓ/ｍ^２、及び０．３２８ｃｄ・ｓ/ｍ^２）を検査した。これらのデータは、閃光及び眼の電気反応の間の陰的時間の（個々にわたる）平均において違いを示したが、個々のタイミングについては違いを示さず、１つ以上の強度を用いることが有用であるとは示していない。Satoh他は、国際標準(Marmor他、２００９年)により推薦されているように、対象の眼を完全に拡張させたが、この実施は、瞳孔反応の測定を妨げるものである。

ここに記載の装置及び方法は、視力を脅かす糖尿病性網膜症を検出するために使用することができる。Bresnick及びPalta(１９８７年)、Han及びOhn(２０００年)、及びSatoh他(１９９４年)に示されているように、３０Ｈｚフリッカー網膜電図検査の陰的時間は、糖尿病性網膜症と相関する。これらの研究者は全て、患者の網膜電図を測定する前に患者の眼を人工的に拡張させていた。米国眼科学会(The American Academy of Ophthalmology) (ＡＡＯ、２００３年)は、深刻な非増殖性糖尿病網膜症又はより悪い増殖性糖尿病網膜症等（視力を脅かす糖尿病性網膜症）の治療を推奨している。上述のように、視覚刺激の少なくとも２つの間隔を用いることで、視力を脅かす糖尿病性網膜症を検出するための改善された性能を有することができる。

前記装置内のコントローラは、検査されている患者の視覚系からの瞳孔反応又は電気反応を測定することができ、視覚系機能の指標を提供することができる。閃光周波数は、４〜５０Ｈｚであることができる。両方の間隔の網膜照度エネルギーは、１、２、４、８、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内である。１Ｔｄ・ｓより低い網膜照度エネルギーは、非常に小さな電気反応しか生成しないので、正確に測定するのが困難なものである。３２Ｔｄ・ｓより大きな網膜照度エネルギーは、一部の患者にとって煩わしいほどに明るいものである。

いくつかの実施形態において、両方の間隔は、４、８、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、４又は８Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、４又は１６Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、４又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、８又は１６Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、８又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。いくつかの実施形態において、両方の間隔は、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを使用する。

いくつかの実施形態において、照明システムは、閃光の３つの間隔を提供し、それぞれの間隔が、１、２、４、８、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、３つの間隔のそれぞれが、４、８、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、３つの間隔のそれぞれが、４、８又は１６Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、３つの間隔のそれぞれが、４、８又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、３つの間隔のそれぞれが、４、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、３つの間隔のそれぞれが、８、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。

いくつかの実施形態において、照明システムは、閃光の４つの間隔を提供し、それぞれの間隔が、１、２、４、８、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。いくつかの実施形態において、４つの間隔のそれぞれが、４、８、１６又は３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する。

いくつかの実施形態において、コントローラ１１０は、カメラ１０１から受信した画像を使用して眼の瞳孔面積を測定し、眼の瞳孔面積の非定数関数として光エミッタ１０６から放射される光の輝度を調節し、それにより、複数の刺激間隔を生成する。少なくとも２つのこれらの刺激間隔は、異なる刺激に対する瞳孔反応を測定するために、これらの平均網膜照度が異なることができる。瞳孔反応のいくつかの潜在的測定基準は、２つ以上の刺激間隔の一部における瞳孔の面積又は直径（最大、最小、平均、割合、部分変化等）、薄暗い網膜照度からより明るい網膜照度への変化に伴う瞳孔の収縮速度、より明るい網膜照度から薄暗い網膜照度への変化に伴う瞳孔の拡張速度、乱れの大きさ、瞳孔乱れの曲線下の面積、瞳孔乱れの期間、瞳孔対光反射の待ち時間、又は瞳孔反応の融合周波数を含む。これらの測定基準のいくつかの詳細な説明は、例えば、Straub(１９９４年)を参照。

いくつかの実施形態において、少なくとも２つの刺激間隔は、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである第１の刺激間隔、及び、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである第２の刺激間隔を含む。例えば、第１の刺激間隔は、４０Ｔｄ〜２００Ｔｄの平均網膜照度を有している。閃光（例えば点滅光）において、平均網膜照度は、網膜照度エネルギー及び閃光周波数の積と等しくなる。例えば、２８．３Ｈｚの点滅光の閃光の網膜照度エネルギーが３２Ｔｄ・ｓである場合、平均網膜照度は９０５．６Ｔｄである。少なくとも２つの刺激間隔は、両方とも１秒〜１２０秒の継続時間を有することができ、例えば、１秒〜３０秒、又は２秒〜２０秒、又は５秒〜１５秒の継続時間を有することができる。いくつかの実施形態において、間隔の長さは、電気反応の解析に基づいて変化することができる。電気反応における不確定要素が少ない場合、電気反応おける不確定要素が多い場合に比べて、より短い継続時間が用いられる。

いくつかの実施形態において、２つの刺激間隔は、改善された正確性及び誤差推定のための反復測定を可能にするために、２回以上繰り返される。いくつかの実施形態において、反復数は誤差推定に基づいて変化する。

いくつかの実施形態は、患者の眼の病気の指標を提供するために測定基準の組み合わせを使用する。測定基準が病気又は他の測定基準と相関することが単独で知られていても、組み合わせを用いることによる結果の改善の先験的保証はない。例えば、Straub(１９９４年)は、瞳孔反応の多数の測定基準が糖尿病患者及び通常の個人の間で相違することを発見した。しかしながら、そのほとんどは互いに相関しており、したがって、付加的な診断情報を提供するものではない。Severns及びJohnson(１９９３年)は、３０Ｈｚのフリッカー網膜電図の陰的時間が網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）と相関しており、そして、陰的時間は年齢にも依存していることを発見したが、年齢及び陰的時間の組み合わせは、網膜中心静脈閉塞症を検出する診断性能を統計的に大いに改善するものではなかった。以下の例に示されているように、ここに記載の新規の刺激により、瞳孔及び電気測定並びに患者の年齢の多数の組み合わせは、部分的組み合わせに比べて改善された性能を示すものである。

例となる眼の病気は、網膜炎、視神経炎、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、進行性網膜萎縮症、進行性網膜変性症、突発性後天性網膜変性症、免疫介在性網膜症、網膜形成異常、脈絡網膜炎、網膜虚血、網膜出血、高血圧性網膜症、網膜炎症、網膜浮腫、網膜芽細胞腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分岐閉塞症、又は、網膜色素変性症を含む。例えば、眼の病気は糖尿病性網膜症又は糖尿病性黄斑浮腫であることができる。

上記記載は構成を重視しているが、これらの使用方法も考えられる。眼の病気の指標を提供するために、前記方法は、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有する少なくとも２つの刺激間隔を有する拡散光刺激により患者の眼を照射することを含む。前記方法は、眼の瞳孔面積を測定し、そして、眼の瞳孔面積の非定数関数として光の輝度を調節することを含む。前記方法は、瞳孔測定に基づいて、眼の病気の指標を提供することをも含む。視覚系から測定された電気反応及び患者の年齢も、眼の病気の指標を提供するための解析に使用することができる。

いくつかの実施形態において、非定数関数は瞳孔面積の逆数に線形に関連付けられる。他の実施形態において、非定数関数は瞳孔面積の逆数の非線形凹関数である。

眼の病気の指標を提供する方法は、４Ｈｚ〜５０Ｈｚ、例えば２０Ｈｚ〜４０Ｈｚのフリッカー周波数を有する点滅光から成る少なくとも２つの刺激間隔を含むことができる。少なくとも２つの刺激間隔の両方は、１秒〜３０秒、例えば２秒〜２０秒の継続時間を有することができる。少なくとも２つの刺激間隔は、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである第１の刺激間隔、及び、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである第２の刺激間隔を含む。例えば、第１の刺激間隔は、４０Ｔｄ〜２００Ｔｄの平均網膜照度を有することができる。

前記方法はさらに、患者の視覚系から電気信号を受信して解析することを含み、指標は電気信号及び瞳孔測定の解析に基づくものである。有利なことに、いくつかの実施形態においては、少なくとも１つの刺激間隔の瞳孔測定及び電気信号の両方が眼の病気の指標のための解析に使用され、それにより、例えば検査時間を減少することができる。

実施例１：人における陰的時間の測定
ＩＲＢ（治験審査委員会）認可プロトコルを使用し、３６人の人が、１、３．２、１０及び３２Ｔｄ−ｓを含む３０Ｈｚの点滅光を有する４つの照明レベルにより検査された。 図４は、３．２Ｔｄ−ｓデータ及び１０Ｔｄ−ｓデータの結果の散布図を示し、陰的時間が描かれている。陰的時間とは、閃光及び電気反応の間の時間遅延である。ここで、我々は時間遅延を反応の基本のピークまで解析し（Severns他、１９９１年）、他の人々は時間遅延を波形のピークまで使用した（Marmor他、２００９年）。これらのデータから、視覚機能の指標を得ることができる。対象の眼は人工的に拡張されていない。

実施例２：糖尿病性網膜症の検出
実施例１において検査された人々は、臨床的評価を通して彼らの糖尿病性網膜症のレベルの観点から分類される。３６人の内、２人が視力を脅かす糖尿病性網膜症（深刻な非増殖性糖尿病網膜症）を有していた。深刻な非増殖性糖尿病網膜症（ＮＰＤＲ）は、視力を脅かす糖尿病性網膜症（ＶＴＤＲ）の最軽症型である。目標は、視力を脅かす糖尿病性網膜症（即ち、深刻な非増殖性糖尿病網膜症又はより悪い増殖性糖尿病網膜症等）を中程度の非増殖性糖尿病網膜症、軽度の非増殖性糖尿病網膜症、及び網膜症のない（正常な）糖尿病から区別することである。Bresnick及びPalta(１９８７年)、Han及びOhn(２０００年)及びSatoh他(１９９４年)のような先行技術の方法は、１つの刺激条件、拡張された瞳孔、及び、瞳孔サイズ測定により調節されていない照明を使用することにより、病気と健康の間の切り分けを形成した。図４の破線及び点線は、１つの刺激条件のみを使用するものである。１０Ｔｄ−ｓ閃光を使用した場合、全ての視力を脅かす糖尿病性網膜症の患者は一方の側に存在し、他方の側に全ての健康な患者が存在する切り分け点は存在せず、検査は１００％の感度及び特異性を有していないものである。図示されている例において、５人の健康な人が病気であると分類され、病気な人の１人が健康であると分類され、６７％の感度及び３０／３５＝８６％の特異性をもたらしている。３．２Ｔｄ−ｓ閃光を使用した場合、感度は１００％であり、特異性は２９／３５＝８３％である。両方の陰的時間を使用した場合、実線で示されているように、１００％の感度を提供し、３１／３５＝８９％の特異性を提供する。

実施例３：装置及び装置検査プロトコル
第２のＩＲＢ認可臨床試験のために、図１及び図２に記載の前記装置は構成されている。前記装置は、商品名ＲＥＴｅｖａｌ(LKC Technologies, ゲーザーズバーグ, メリーランド州)を有している。この装置を使用して、患者の眼は視覚的に刺激をされることができる。瞳孔及び電気反応は、ランダムな順序で提供された４組の点滅白色光刺激について同時に記録された。４組全ては、４Ｔｄ・ｓ、８Ｔｄ・ｓ、１６Ｔｄ・ｓ及び３２Ｔｄ・ｓの閃光網膜照度エネルギーを含む約２８．３Ｈｚのフリッカー周波数を有する。したがって、平均網膜照度は、１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ及び９０６Ｔｄである。結果は、患者の右目、左目、両目、最も良い眼、又は最も悪い眼について提示することができる。以下の実施例においては、最も悪い目が使用された。最も悪い眼は、より長い陰的時間、より小さい電気振幅、そしてより小さい瞳孔比率として定義される。電気反応からの陰的時間は、閃光の中心から電気反応のピークまで測定される。市販のＲＥＴｅｖａｌ装置は、眼の病気を検出するために瞳孔反応を解析するものではない。対象の眼は人工的に拡張されない。

実施例４〜７は、優先権主張出願ＵＳ６１／９５３，４０９の出願時に利用可能な臨床試験データを利用したものである。実施例８は、調査における全ての臨床試験データを利用したものである。

実施例４：網膜症のない糖尿病患者に対する結果
現場外の医者ではない専門家の複数の評価者（裁定により２度読み）によって７フィールドステレオ眼底撮影を用いて、７５人の糖尿病患者が両目に網膜症を患っていないこと（ＥＴＤＲＳの点数が１０）が確認された。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する瞳孔直径の二乗の平均は、１０．３ｍｍ^２、７．９６ｍｍ^２、５．９４ｍｍ^２、及び４．５８ｍｍ^２である。最も薄暗い網膜照明から最も明るい網膜照明に対する瞳孔直径の二乗の平均比は、２．２３であり、標準偏差は０．５６である。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する電気反応からの平均陰的時間は、３５．４ｍｓ、３３．２ｍｓ、３１．７ｍｓ、及び３０．１ｍｓである。最も明るい網膜照明からの陰的時間は、２．９ｍｓの標準偏差を有する。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する電気反応の平均ピーク間振幅は、９．７μＶ、１７．３μＶ、２１．９μＶ、及び２４．５μＶである。最も明るい網膜照明に対する標準偏差は９．１μＶである。

実施例５：網膜中心静脈閉塞症を患う患者の結果
実施例１に記載の検査が実施された日と同じ日に、１人の患者は網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）を有すると特定された。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する瞳孔直径の二乗は、１０．８ｍｍ^２、１０．８ｍｍ^２、８．９８ｍｍ^２、及び９．２８ｍｍ^２である。最も薄暗い網膜照明から最も明るい網膜照明に対する瞳孔直径の二乗の平均比は、１．１６である。重要度の符号付き順位検定を用いると、この瞳孔比率は、健康な人で構成される集団（ｐ＝１０^−１３）より統計的にかなり小さい。事実、この瞳孔比率は、網膜症を患っていない７５人の患者から得られた最小値よりも小さいものである。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する電気反応からの陰的時間は、３６．１ｍｓ、３３．５ｍｓ、３２．２ｍｓ、及び３０．６ｍｓである。重要度の符号検定（ロバスト平均検定）を用いると、これらの陰的時間は、健康な人で構成される集団（最も薄暗いものから最も明るいものまでそれぞれ、ｐ＜１０^−７、ｐ＜１０^−１８、ｐ＜１０^−１７、ｐ＜１０^−８）より統計的にかなり大きい。

（最も薄暗いものから最も明るいものまで）４つの網膜照明に対する電気反応のピーク間振幅は、３６．７ｍｓ、３５．６ｍｓ、３４．３ｍｓ、及び３２．５ｍｓである。
重要度のＴ検定を用いると、最も明るい２つの網膜照明からの振幅は、健康な人で構成される集団（最も薄暗いものから最も明るいものまでそれぞれ、ｐ＜１０^−５及びｐ＜１０^−４）より統計的にかなり小さい。

実施例６：深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症を患う糖尿病患者の結果
上記の眼底撮影により判定された深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症を患う４５人の糖尿病患者が、実施例１に記載の検査を用いて同日に検査された。

受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積（ＡＵＲＯＣ）が、実施例２のように網膜症を患っていない糖尿病患者から網膜症を患っている糖尿病患者を区別するための異なる解析方法の性能を測定するために使用された。１つ以上の測定パラメータを使用する解析について、ロジスティック回帰が用いられた。偶然は０．５のＡＵＲＯＣを有する。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度から瞳孔直径をそれぞれＰ１、Ｐ２、Ｐ３、及びＰ４と規定する。例として、下記の計算をすることができる。Ｐ１／Ｐ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、又は（Ｐ１−Ｐ４）／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．８０である。（Ｐ２−Ｐ４）／Ｐ４、（Ｐ２／Ｐ４）^２、又はＰ２／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．７２である。（Ｐ３−Ｐ４）／Ｐ４、（Ｐ３／Ｐ４）^２、又はＰ３／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．６６である。全てが偶然（ＡＵＲＯＣ＝０．５）よりも良いものである。病気の人と健康な人が独立した通常の変量を有すると仮定した場合、Faraggi及びReiser(２００２年)の式（６）を用いてＡＵＲＯＣ０．６６に変換されることができる、Straub他(１９９２年)により測定される瞳孔反応の９つの測定基準の中の最高の測定基準と比較して、これらの検査の結果の多くは、驚くべきことに良いものであった。Straub他(１９９２年)は、この明細書に初めて開示された新規な刺激法を使用しないものである。

対象の年齢及び瞳孔情報を用いることで結果が改善する。例えば、Ｐ１／Ｐ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、又は（Ｐ１−Ｐ４）／Ｐ４及び年齢を用いる場合、両方のパラメータは統計的に重要であり（ｐ＜０．０５）、そしてＡＵＲＯＣは０．８０から０．８３に増加した。年齢だけを用いた場合、ＡＵＲＯＣは０．６１であった。全てが偶然（ＡＵＲＯＣ＝０．５）よりも良いものである。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度に対する電気反応から陰的時間をそれぞれ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４と規定する。Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のＡＵＲＯＣはそれぞれ、０．６５、０．７４、０．７５、及び０．７８である。いくつかの組み合わせについては、瞳孔情報を追加することで結果が改善された。例えば、Ｔ４及び（Ｐ１／Ｐ４）^２は、０．８６のＡＵＲＯＣを有し、また、Ｔ４及び（Ｐ２−Ｐ４）／Ｐ４は０．８３のＡＵＲＯＣを有する。もう１つの例となる組み合わせは、Ｔ３及び（Ｐ１−Ｐ３）／Ｐ３であり、０．７９のＡＵＲＯＣを有する。Ｔ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、及び年齢の組み合わせは、０．９０のＡＵＲＯＣを有する。全てが偶然よりも良いものであり、上記の全ての組み合わせは統計的に重要なパラメータである。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度に対する電気反応からピーク間振幅をそれぞれ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４と規定する。パラメータＡ１は、統計的に重要ではない（ｐ＞０．０５）。Ａ２、Ａ３、及びＡ４のＡＵＲＯＣはそれぞれ、０．６９、０．７１、及び０．６７である。Ａ４及び（Ｐ１／Ｐ４）^２の組み合わせは、０．８２のＡＵＲＯＣを有する。Ａ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、及び年齢の組み合わせは、０．８５のＡＵＲＯＣを有する。全てが偶然よりも良いものであり、（Ａ１を除く）上記の全ての組み合わせは統計的に重要なパラメータである。

実施例７：深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症又は臨床的に重要な黄斑浮腫を患う糖尿病患者の結果
上記の眼底撮影により判定された臨床的に重要な黄斑浮腫、深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症の少なくとも１つを患う８０人の糖尿病患者が、実施例１に記載の検査を用いて同日に検査された。

受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線下の面積（ＡＵＲＯＣ）が、実施例２のように網膜症を患っていない糖尿病患者から網膜症を患っている糖尿病患者を区別するための異なる解析方法の性能を測定するために使用された。１つ以上の測定パラメータを使用する解析について、ロジスティック回帰が用いられた。偶然は０．５のＡＵＲＯＣを有する。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度から瞳孔直径をそれぞれＰ１、Ｐ２、Ｐ３、及びＰ４と規定する。例として、下記の計算をすることができる。Ｐ１／Ｐ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、又は（Ｐ１−Ｐ４）／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．７９である。（Ｐ２−Ｐ４）／Ｐ４、（Ｐ２／Ｐ４）^２、又はＰ２／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．７１である。（Ｐ３−Ｐ４）／Ｐ４、（Ｐ３／Ｐ４）^２、又はＰ３／Ｐ４を用いると、ＡＵＲＯＣは０．６３である。全てが偶然（ＡＵＲＯＣ＝０．５）よりも良いものである。

対象の年齢及び瞳孔情報を用いることで結果が改善する。例えば、Ｐ１／Ｐ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、又は（Ｐ１−Ｐ４）／Ｐ４及び年齢を用いる場合、両方のパラメータは統計的に重要であり（ｐ＜０．０５）、そしてＡＵＲＯＣは０．７９から０．８１に増加した。年齢だけを用いた場合、ＡＵＲＯＣは０．６２であった。全てが偶然（ＡＵＲＯＣ＝０．５）よりも良いものである。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度に対する電気反応から陰的時間をそれぞれ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４と規定する。Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４のＡＵＲＯＣはそれぞれ、０．６４、０．７２、０．７１、及び０．７５である。いくつかの組み合わせについては、瞳孔情報を追加することで結果が改善された。例えば、Ｔ４及び（Ｐ１／Ｐ４）^２は、０．８３のＡＵＲＯＣを有し、また、Ｔ４及び（Ｐ２−Ｐ４）／Ｐ４は０．８３のＡＵＲＯＣを有する。もう１つの例となる組み合わせは、Ｔ３及び（Ｐ１−Ｐ３）／Ｐ３であり、０．８０のＡＵＲＯＣを有する。Ｔ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、及び年齢の組み合わせは、０．８６のＡＵＲＯＣを有する。全てが偶然よりも良いものであり、上記の全ての組み合わせは統計的に重要なパラメータである。

１１３Ｔｄ、２２６Ｔｄ、４５３Ｔｄ、及び９０６Ｔｄの平均刺激輝度に対する電気反応からピーク間振幅をそれぞれ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４と規定する。パラメータＡ１は、統計的に重要ではない（ｐ＞０．０５）。Ａ２、Ａ３、及びＡ４のＡＵＲＯＣはそれぞれ、０．６７、０．７０、及び０．６７である。Ａ４及び（Ｐ１／Ｐ４）^２の組み合わせは、０．８２のＡＵＲＯＣを有する。Ａ４、（Ｐ１／Ｐ４）^２、及び年齢の組み合わせは、０．８４のＡＵＲＯＣを有する。全てが偶然よりも良いものであり、（Ａ１を除く）上記の全ての組み合わせは統計的に重要なパラメータである。

実施例８：様々なレベルの糖尿病性網膜症を患う糖尿病患者の結果
全部で４６７人の糖尿病患者が検査を完了した。現場外の医者ではない専門家の複数の評価者（裁定により２度読み）によって７フィールドステレオ眼底撮影を用いて、代表的な判断基準として、対象は、彼らの最も悪い眼の糖尿病性網膜症の程度により分類される。下記の表は、それぞれのカテゴリーにおける対象の数を示している。

図５Ａは、非増殖性糖尿病網膜症を患っていない対象により決定される年齢への依存度を修正した後に、糖尿病性網膜症が、（実施例７に規定されているように）測定瞳孔反応（Ｐ１／Ｐ４）^２にどのように影響するかを示している。糖尿病性網膜症は、中程度の非増殖性糖尿病網膜症の対象から深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症の対象を分離する標準誤差２．９を有する瞳孔反応に統計的に大きな影響を与える。

図５Ｂは、非増殖性糖尿病網膜症を患っていない対象により決定される年齢への依存度を修正した後に、糖尿病性網膜症が、３２Ｔｄ・ｓ、２８．３Ｈｚフリッカー刺激（平均網膜照度９０６Ｔｄ）に対する電気反応からの測定陰的時間（閃光から電気反応のピークまでの時間）にどのように影響するかを示している。糖尿病性網膜症は、中程度の非増殖性糖尿病網膜症の対象から深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症の対象を分離する標準誤差４．１を有する陰的時間に統計的に大きな影響を与える。

図５Ｃは、非増殖性糖尿病網膜症を患っていない対象により決定される年齢への依存度を修正した後に、糖尿病性網膜症が、１６Ｔｄ・ｓ、２８．３Ｈｚフリッカー刺激（平均網膜照度４５３Ｔｄ）に対する電気反応のピーク間振幅にどのように影響するかを示している。糖尿病性網膜症は、中程度の非増殖性糖尿病網膜症の対象から深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症の対象を分離する標準誤差４．６を有するピーク間振幅に統計的に大きな影響を与える。

図５Ｄは、糖尿病性網膜症が、（年齢により修正された）瞳孔反応（Ｐ１／Ｐ４）^２と、３２Ｔｄ・ｓ、２８．３Ｈｚフリッカー刺激に対する電気反応からの陰的時間と、１６Ｔｄ・ｓ、２８．３Ｈｚフリッカー刺激に対する電気反応のピーク間振幅と、のロジスティック回帰適合の対数オッズにどのように影響するかを示している。対数オッズは、図５Ａ〜図５Ｃに描かれている条件の和に等しい。糖尿病性網膜症は、中程度の非増殖性糖尿病網膜症の対象から深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症の対象を分離する標準誤差５．６を有するロジスティック回帰の対数オッズに統計的に大きな影響を与える。視力を脅かす糖尿病性網膜症が深刻な非増殖性糖尿病網膜症又は増殖性糖尿病網膜症であると規定された場合、対数オッズは０．８８のＡＵＲＯＣを有する。視力を脅かす糖尿病性網膜症が深刻な非増殖性糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、又は臨床的に重要な黄斑浮腫の少なくとも１つを含むと規定された場合、対数オッズは０．８６のＡＵＲＯＣを有する。

ここに引用されている全ての引用文献は、参照によりその全体が援用されるものである。参照により援用される公報及び特許又は特許出願が、この明細書に含まれる開示と矛盾する点については、どんな矛盾点に対しても本願明細書が優先されることを意図している。

明細書及び特許請求の範囲内で用いられている数量を表す全ての数字は、“約”との単語により全ての場合において変更することができると理解される。したがって、反対のことが記載されていない限り、明細書及び特許請求の範囲に明記されている数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性により変更することができる近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することなく、それぞれの数値パラメータは、有効数字及び通常の丸め方法を考慮して解釈されるべきである。

上記装置の記載は、多数の新規であり有利な特徴を含んでいる。特徴の組み合わせも考えられる。開示されている検出装置、コンポーネント、及び方法について、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改良及び変形を実施することができることは当業者には明らかである。本発明の他の実施形態は、ここに開示されている発明の実施、及び説明を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。本発明の実際の範囲は以下の特許請求の範囲及びその均等物により示されており、説明及び実施例は単なる例として考慮されることを意図している。

ここで用いられている単語及び記載は、単なる例示として明記されており、限定を意味しているものではない。明示されていない限り全ての単語はその最も広い意味として理解される、以下の特許請求の範囲に規定される発明及びその均等物の主旨及び範囲内で多数の変更が可能であると当業者には認識されるものである。

引用文献
AAO. “Preferred Practice Pattern for Diabetic Retinopathy.”American Academy of Ophthalmology, 2003: 1-36.

Aiello LP, Gardner TW, King GL, Blankenship G, Cavallerano JD, Ferris FL, Klein R. (1998) Diabetic retinopathy. Diabetes Care 21:143-156.

Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK, Freeman WM, Gardner TW, Jefferson LS, Kester M, Kimball SR, Krady JK, LaNoue KF, Norbury CC, Quinn PG, Sandirasegarane L, Simpson IA, Grp JDRC. (2006) Diabetic retinopathy - Seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes 55:2401-2411.

Bresnick, George, and Mari Palta. (1987) "Temporal Aspects of the Electroretinogram in Diabetic Retinopathy." Arch Opthalmol, 105:660-4.

Devos A, Marcus JT, Reulen JPH, Peters HFM, Heimans JJ, Vanderveen EA (1989) The pupillary light reflex in diabetes-mellitus - Evaluation of a newly developed infrared light-reflection method. Diabetes Research Clinical and Experimental 10:191-195.

Faraggi D and Reiser B (2002) “Estimation of the area under the ROC curve.” Statistics in Medicine 21:3093-3106.

Han, Young-Keun, and Young-Hoon Ohn. (2000) "Changes of ERG Parameters in Diabetic Retinopathy." J Korean Ophthalmol Soc, 41:149-155.

Hreidarsson AB (1982) Pupil size in insulin-dependent diabetes. Relationship to duration, metabolic control, and long-term manifestations. Diabetes 31:442-448.

Holder, Graham, et al. (2007) "ISCEV standard for clinical pattern electroretinography - 2007 update." Doc Ophthalmol, 114:111-116.

Hood, Donald, et al. (2012) "ISCEV standard for clinical multifocal electroretinography (mfERG) (2011 edition)." Doc Ophthalmol, 124:1-13.

Kjeka, O, RW Jansson, C Bredru, and J Krohn. (2013) "Early panretinal photocoagulation for ERG-verified ischaemic central retinal vein occlusion." Acta Ophthalmol, 37-41.

Kuroda N, Taniguchi H, Baba S, Yamamoto M. (1989) Pupillary light reflex in borderline diabetes-mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 6:89-94.

Marmor, MF, et al. (2009) "ISCEV standard for full-field clinical electroretinography (2008 update)." Doc Ophthalmol, 118:69-77.

Odom, Vernon, et al. (2010) "ISCEV standard for clinical visual evoked potentials. (2009 update)." Doc Ophthalmol, 120:111-119.

Satoh, S, H IIjma, M Imai, K Abe, and T Shibuya. (1994) "Photopic electroretinogram implicit time in diabetic retinopathy." Japanese Journal of Ophthalmology, 38: 178-184.

Severns, ML, Johnson, MA and Merritt, SA. (1991) "Automated estimate of implicit time and amplitude of the flicker electroretinogram." Applied Optics 30:2106-2112.

Severns, ML and Johnson, MA (1991) "Automated implicit time and amplitude determination for the 30 Hz flicker electroretinogram: performance prediction of neovascularization central retinal vein occlusion." Technical Digest Series, Washington, D.C; Optical Society of America, pp. 10-13.

Severns, ML and Johnson, MA (1993) “Predicting Outcome in Central Retinal Vein Occlusion Using the Flicker Electroretinogram.” Arch Ophthalmol 111:1123-1130.

Schwartz SG, Flynn HW (2007) Pharmacotherapies for Diabetic Retinopathy: Present and Future. Experimental Diabetes Research.

Straub RH, Jeron A, and Kerp L (1992). “The Pupillary Light Reflex.” Ophthalmoligica 204:143-148.

Straub RH, et al. (1994). “Valid Parameters for Investigation of the Pupillary Light Reflex in Normal and Diabetic Subjects shown by Factor Analysis and Partial Correlation.” Diabetoligia 37:414-419.

Wilkinson CP, et al. (2003) “Proposed International Clinical Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema Disease Severity Scales.” Ophthalmology, 110:1677-1682.

１００ 装置
１０１ カメラ
１０２ 随意的な固定光
１０３ 赤外光エミッタ
１０４ 光学アセンブリ
１０６ 光エミッタ
１０７ アイカップ
１０８ 患者コネクタ
１０９ 電子回路基板
１１０ コントローラ
１１８ ディスプレイ
１２０ 操作子
１３２ 電極
１３４ 電極
１４２ 球状散光反射体
１４４ 眼
１４８ ワイヤ
１５０ 増幅器及びアナログ／デジタル変換器
２０１ 曲線
２０２ 曲線
２０３ 曲線
２１１ 曲線
２１２ 曲線
２１３ 曲線

Claims (28)

1. 患者の網膜症の指標を提供する装置であって、前記装置が、
   ａ．光エミッタと、
   ｂ．前記光エミッタから放射された光が前記患者の眼に拡散された方法で届くように構成された光学アセンブリと、
   ｃ．前記患者の眼を撮像するように構成されたカメラと、
   ｄ．コントローラと、
   を含み、
   前記コントローラが、前記カメラから受信した画像を使用して眼の瞳孔面積を測定し、そして、前記眼の瞳孔面積の非定数関数として前記光エミッタから放射される光の輝度を調節し、それにより、少なくとも２つの刺激間隔を生成し、
   前記少なくとも２つの刺激間隔が、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有し、
   前記少なくとも２つの刺激間隔が、４Ｈｚ〜５０Ｈｚの閃光周波数を有し、そして、
   前記コントローラが、前記少なくとも２つの刺激間隔において測定された瞳孔面積に関連する比率を解析し、この解析に基づいて網膜症の指標を提供することを特徴とする装置。
2. 前記非定数関数は前記瞳孔面積の逆数に線形に関連付けられることを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. 前記非定数関数は、前記瞳孔面積の逆数の非線形凹関数であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
4. 前記少なくとも２つの刺激間隔が、４Ｈｚ〜５０Ｈｚの閃光周波数を有し、１、２、４、８、１０、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する閃光を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の装置。
5. 前記少なくとも２つの刺激間隔が、２０Ｈｚ〜４０Ｈｚの閃光周波数を有する閃光を含み、
   前記少なくとも２つの刺激間隔が、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである第１の刺激間隔、及び、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである第２の刺激間隔を含み、
   前記第１の刺激間隔が前記第２の刺激間隔よりも前に起こり、
   前記第１の刺激間隔が、４Ｔｄ・ｓの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する閃光を含み、
   前記第２の刺激間隔が、３２Ｔｄ・ｓの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有する閃光を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の装置。
6. 患者の網膜症の指標を提供する装置であって、前記装置が、
   閃光周波数、及び網膜照度エネルギーから選択される特性の少なくとも１つが異なる閃光の少なくとも２つの刺激間隔を前記患者の眼に提供する照明システムと、
   閃光の少なくとも２つの刺激間隔において前記患者の視覚系から電気信号を受信して、前記電気信号からの少なくとも１つの陰的時間及び又はピーク間振幅を解析するのに適しているコントローラと、
   を有し、
   前記閃光周波数が４Ｈｚ〜５０Ｈｚであり、そして、
   前記網膜照度エネルギーが、１、２、４、８、１０、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内であり、
   前記照明システムが、
   ａ．光エミッタと、
   ｂ．前記光エミッタから放射された光が前記患者の眼に拡散された方法で届くように構成された光学アセンブリと、
   ｃ．前記患者の眼を撮像するように構成されたカメラと、
   を含み、
   前記コントローラが、前記カメラから受信した画像を使用して眼の瞳孔面積を測定し、そして、前記眼の瞳孔面積の非定数関数として前記光エミッタから放射される光の輝度を調節し、それにより、少なくとも２つの刺激間隔を生成し、
   前記少なくとも２つの刺激間隔が、異なるゼロ以外の平均網膜照度を有し、
   前記コントローラが、前記少なくとも２つの刺激間隔において測定された瞳孔面積に関連する比率を解析し、そして、前記少なくとも１つの陰的時間及び又はピーク間振幅の解析及び前記瞳孔面積に関連する比率の解析の組み合わせに基づいて網膜症の指標を提供することを特徴とする装置。
7. 前記閃光周波数が２０Ｈｚ〜４０Ｈｚであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の装置。
8. 前記少なくとも２つの刺激間隔の両方が、１秒〜３０秒の継続時間を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の装置。
9. 前記継続時間が２秒〜２０秒であることを特徴とする請求項８に記載の装置。
10. 前記少なくとも２つの刺激間隔が、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである少なくとも１つの刺激間隔と、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである少なくとも１つの刺激間隔と、を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１つに記載の装置。
11. 前記少なくとも２つの刺激間隔が、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである第１の刺激間隔と、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである第２の刺激間隔と、を含み、前記第１の刺激間隔が前記第２の刺激間隔よりも前に起こることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１つに記載の装置。
12. 前記第１の刺激間隔が、４０Ｔｄ〜２００Ｔｄの平均網膜照度を有することを特徴とする請求項１１に記載の装置。
13. 前記網膜症の指標は前記患者の年齢にも依存していることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の装置。
14. 前記網膜症が、網膜炎、視神経炎、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病網膜症、非増殖性糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、進行性網膜萎縮症、進行性網膜変性症、突発性後天性網膜変性症、免疫介在性網膜症、網膜形成異常、脈絡網膜炎、網膜虚血、網膜出血、高血圧性網膜症、網膜炎症、網膜浮腫、網膜芽細胞腫、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分岐閉塞症、又は、網膜色素変性症であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の装置。
15. 前記網膜症が、糖尿病性網膜症又は糖尿病性黄斑浮腫であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１つに記載の装置。
16. 前記網膜照度エネルギーが、４、８、１６、及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内であることを特徴とする請求項４又は６に記載の装置。
17. 前記網膜照度エネルギーが、４及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
18. 前記網膜照度エネルギーが、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内であることを特徴とする請求項１６に記載の装置。
19. 前記照明システムが、閃光の少なくとも３つの刺激間隔を提供するように構成され、それぞれの刺激間隔が、１、２、４、８、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有することを特徴とする請求項６に記載の装置。
20. 異なる前記網膜照度エネルギーが、４、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内であることを特徴とする請求項１９に記載の装置。
21. 閃光のそれぞれの刺激間隔が、同じ閃光周波数で眼に提供されることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１つに記載の装置。
22. 閃光のそれぞれの刺激間隔が、２６．９４、２７．１３、２７．３２、２７．５１、２７．７０、２７．９０、２８．１０、２８．３１、２８．５１、２８．７２、２８．９４、２９．１５、２９．３７、２９．５９、２９．８２、３０．０５、３０．２８、３０．５２、３０．７６、３１．００、３１．２５、３１．５０、３１．７６、３２．０２、３２．２８、３２．５５、３２．８３、３３．１０、３３．６７Ｈｚ又はその整数倍の周波数の中の１つの０．０１Ｈｚ以内である同じ閃光周波数で眼に提供されることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１つに記載の装置。
23. 閃光の少なくとも１つの刺激間隔が、２８．３１、２８．７２、３２．５５Ｈｚ又はその整数倍の周波数の中の１つの０．１Ｈｚ以内である閃光周波数で眼に提供されることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１つに記載の装置。
24. 少なくとも１つの刺激間隔の背景網膜照度が０であることを特徴とする請求項６に記載の装置。
25. 少なくとも２つの刺激間隔の背景網膜照度が０であることを特徴とする請求項２４に記載の装置。
26. 少なくとも１つの刺激間隔の閃光色が白であることを特徴とする請求項６に記載の装置。
27. 少なくとも２つの刺激間隔の閃光色が白であることを特徴とする請求項２６に記載の装置。
28. 前記少なくとも２つの刺激間隔の両方が、１２秒〜２０秒の継続時間を有し、
    前記少なくとも２つの刺激間隔が、平均網膜照度が１０Ｔｄ〜２００Ｔｄである第１の刺激間隔と、平均網膜照度が４００Ｔｄ〜２０００Ｔｄである第２の刺激間隔と、を含み、そして、前記第１の刺激間隔が前記第２の刺激間隔よりも前に起こり、
    前記網膜症の指標は前記患者の年齢にも依存しており、
    前記照明システムが、閃光の少なくとも３つの刺激間隔を提供するように構成され、それぞれの刺激間隔が、４、１６及び３２Ｔｄ・ｓの１つの１．２倍以内の網膜照度エネルギーを有し、
    閃光の少なくとも１つの刺激間隔が、２８．３１、２８．７２、３２．５５Ｈｚ又はその整数倍の周波数の中の１つの０．１Ｈｚ以内である閃光周波数で眼に提供され、
    少なくとも２つの刺激間隔の背景網膜照度が０であり、
    少なくとも２つの刺激間隔の閃光色が白であり、
    前記患者の眼が人工的に拡張されていないことを特徴とする請求項６に記載の装置。

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