ES2946549T3 - Composición farmacéutica de nilotinib - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al campo de los métodos para proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden fármacos poco solubles en agua. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína quinasa y al menos un componente polimérico estabilizador y formador de matriz, útiles en composiciones farmacéuticas y en terapia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de nilotinib
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas que comprenden fármacos poco solubles en agua. En particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de inhibidores de proteína cinasa (PKI, por sus siglas en inglés) y componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz. Además, la presente invención se refiere a un método para tratar trastornos proliferativos en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dichas composiciones.
Antecedentes de la invención
Cuando los componentes de las vías de transducción de señales celulares que regulan el crecimiento y la diferenciación de las células normales se desregulan, pueden conducir al desarrollo de trastornos proliferativos celulares y al cáncer. Las mutaciones en las proteínas de señalización celular pueden hacer que dichas proteínas se expresen o se activen a niveles inapropiados o en momentos inapropiados durante el ciclo celular, lo que a su vez puede provocar un crecimiento celular descontrolado o cambios en las propiedades de unión célula-célula.
Se ha demostrado que muchos trastornos proliferativos, tales como tumores y cánceres, implican la sobreexpresión o la regulación positiva de la actividad de la proteína cinasa. Las proteínas cinasas son enzimas cinasas que modifican las proteínas mediante la adición química de grupos fosfato (fosforilación). La fosforilación normalmente da como resultado un cambio funcional de la proteína diana, al cambiar la actividad enzimática, la ubicación celular o la asociación con otras proteínas. Las proteínas cinasas se pueden subdividir o caracterizar por los aminoácidos de la proteína diana cuya fosforilación controlan: la mayoría de las cinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina, las tirosina cinasas actúan sobre la tirosina, y algunas (cinasas de doble especificidad) actúan sobre las tres. También hay proteínas cinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluyendo las histidina cinasas que fosforilan residuos de histidina. El genoma humano contiene aproximadamente 500 genes de proteínas cinasas, y hasta el 30 % de todas las proteínas humanas pueden ser modificadas por proteínas cinasas. Se sabe que las cinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente las involucradas en la transducción de señales. La desregulación de las proteínas cinasas por mutación, reordenamiento de genes, amplificación de genes y sobreexpresión tanto del receptor como del ligando, se ha visto implicada en el desarrollo y la progresión de los cánceres humanos. Por lo tanto, los compuestos inhibidores de proteína cinasa, o los inhibidores de proteína cinasa (PKI), son útiles para tratar enfermedades causadas o exacerbadas por la sobreexpresión o la regulación positiva de las proteínas cinasas. Por ejemplo, se ha demostrado que los inhibidores de tirosina cinasa (TKI, también conocidos como tirfostinas) son agentes antitumorales y agentes antileucémicos eficaces (Lowery A y col., Front Biosci. 1 de junio de 2011; 17:1996-2007).
Un objetivo principal de la química de formulación es mejorar la eficacia y la seguridad farmacológica, por ejemplo, mejorando la biodisponibilidad y la estabilidad, así como la comodidad para el paciente. Biodisponibilidad significa la velocidad y el grado en que una sustancia activa o producto terapéutico se absorbe de una forma farmacéutica y se vuelve disponible en el sitio de acción. El método de suministro más común y preferido debido a la conveniencia, la facilidad de ingestión y el alto cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, es la vía oral de suministro del fármaco. Sin embargo, para determinados fármacos, la absorción del fármaco desde el tubo gastrointestinal está limitada por la escasa solubilidad acuosa y/o la escasa permeabilidad de la membrana de las moléculas del fármaco.
Los PKI son generalmente bases débiles que se disuelven solo ligeramente a pH bajo (por ejemplo, 100-1000 mg/l) y son prácticamente insolubles a pH neutro (por ejemplo, 0,1-10 mg/l). Por lo tanto, mejorar la solubilidad y la velocidad de disolución de los fármacos a base de PKI es importante para mejorar la biodisponibilidad y la eficacia de la mayoría de estos fármacos. Los PKI típicos exhiben una estructura no polipeptídica y tienen pesos moleculares relativamente bajos, tales como <10000 dalton o <5000 dalton.
Se han informado varios métodos para mejorar las características de disolución de fármacos poco solubles en agua, incluyendo la micronización, la formación de sales o solvatos, complejos y microesferas. Además, se han realizado intentos para mejorar la biodisponibilidad proporcionada por formas farmacéuticas sólidas, formando partículas que comprenden el fármaco, o mezclando con excipientes hidrófilos el fármaco poco soluble en agua. Tradicionalmente, sin embargo, estos métodos conllevan limitaciones inherentes relativas a la estabilidad física de las partículas durante el almacenamiento, problemas con la molienda, o dificultad para eliminar el disolvente frecuentemente tóxico. Además, es importante que el fármaco liberado de la fase sólida no precipite en el tubo gastrointestinal, o precipite lo menos posible, sino que permanezca soluble en agua en los líquidos acuosos del tubo gastrointestinal, ya que dicha precipitación da como resultado una baja biodisponibilidad (véase, por ejemplo, Hervé J. y col. Pharm Dev Technol. Junio de 2011; 16(3):278-86).
La solubilidad dependiente del pH es un problema bien conocido para muchas formulaciones orales de sustancias poco solubles en agua, tales como los PKI, ya que la mayor parte de la absorción del fármaco se produce en el intestino delgado y grueso, donde el pH es casi neutro. Por lo tanto, existe la necesidad continua de desarrollar y
mejorar las características de disolución de las formas farmacéuticas sólidas orales de fármacos a base de PKI. (Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, Jin JY, Yago MR, Dresser MJ, Holden SN, Benet LZ, Ware JA. Clin Pharmacol Ther. Agosto de 2012; 92(2):203-13). Por lo tanto, son muy deseables métodos para mejorar la disolución de fármacos a base de PKI, así como de otros fármacos poco solubles en agua, a pH neutro (intestinal).
El documento US-20090203709 describe una forma farmacéutica que comprende un producto de dispersión sólido de al menos un inhibidor de tirosina cinasa, al menos un polímero farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable. Además, la referencia describe métodos para preparar la forma farmacéutica mencionada anteriormente, que comprende preparar la masa fundida homogénea de al menos un inhibidor de tirosina cinasa, al menos un polímero farmacéuticamente aceptable y al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable, y permitir que la masa fundida se solidifique para obtener un producto de dispersión sólido.
El documento EP2105130 describe formulaciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida o una solución sólida, que contienen un polímero y un agente activo en forma amorfa. Además, la formulación comprende un polímero externo para estabilizar la solución, de manera que el porcentaje en peso del polímero externo sea inferior al 20 % del peso total de la formulación farmacéutica. Además, la referencia describe un método de extrusión por fusión en caliente, para la producción de la formulación mencionada anteriormente.
El documento WO2008/055966A1 describe formas farmacéuticas para la administración oral de inhibidores de tirosina cinasa, y un método para preparar las formas farmacéuticas mediante extrusión por fusión.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden partículas de dispersión sólidas amorfas estables, en donde las partículas consisten en un inhibidor de proteína cinasa seleccionado del grupo que consiste en nilotinib, nilotinib hidrato, solvato de nilotinib, sal de nilotinib y combinaciones de los mismos, y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde las partículas tienen un grado de amorfismo del 100 %, y en donde la cantidad del inhibidor de proteína cinasa en dichas partículas es del 10 % en peso al 70 % en peso, y al uso de dichas composiciones farmacéuticas en terapia. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones independientes adjuntas. Diversas realizaciones de la invención se definen por las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para nilotinib en composiciones representativas de la invención. En el Ejemplo 1 se encuentra una experimentación adicional tanto con base de nilotinib como con HCl de nilotinib. Los detalles de las partículas se describen en el Ejemplo 1, Tabla 1, para los experimentos 3, 30 y 37, respectivamente. Brevemente, el experimento 30 representa nanopartículas híbridas amorfas y estables que comprenden HCl de nilotinib y HPMCP HP55, y en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas. El experimento 3 representa HCl de nilotinib cristalino en bruto, y el experimento 37 representa nanopartículas híbridas de HCl de nilotinib, HPMCP HP55 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, presente dentro de las nanopartículas híbridas. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5, en FaSSIF.
La Figura 2 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente de erlotinib en composiciones representativas. En el Ejemplo 2 se encuentra una experimentación adicional con erlotinib. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 2, Tabla 7, para los experimentos 58, 65 y 67, respectivamente. Brevemente, el experimento 65 representa nanopartículas híbridas amorfas y estables con HCl de erlotinib y HPMCP-AS, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. El experimento 58 representa HCl de erlotinib cristalino en bruto, y el experimento 67 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de HCl de erlotinib, HPMC-AS y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol presente dentro de las nanopartículas híbridas. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 3 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para pazopanib en composiciones representativas. En el Ejemplo 3 se encuentra una experimentación adicional con pazopanib. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 3, Tabla 13, para los experimentos 84, 91 y 93, respectivamente. Brevemente, el experimento 91 representa nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden pazopanib y PVP 90K, y en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables, el experimento 93 representa nanopartículas híbridas que comprenden pazopanib, PVP 90K y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol, presente dentro de las nanopartículas híbridas amorfas estables. El experimento 84 representa pazopanib cristalino en bruto. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5, en FaSSIF.
La Figura 4 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para lapatinib en composiciones representativas. En el Ejemplo 4 se encuentra una experimentación adicional tanto con base de lapatinib como con la sal ditosilato de lapatinib. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 4, Tabla 19, para los experimentos
110, 122 y 126, respectivamente. Brevemente, el experimento 122 representa nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden base de lapatinib y HPC EF, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. El experimento 110 representa la base de lapatinib en bruto, y el experimento 126 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de base de lapatinib, HPC LF y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol presente dentro de las nanopartículas híbridas. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 5 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para nilotinib en composiciones representativas de la invención. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 5, Tabla 21, para los experimentos 127, 128 y 129, respectivamente. Brevemente, el experimento 129 representa una mezcla física de HCl de nilotinib cristalino en bruto, HPMCP HP55 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. El experimento 128 representa nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden HCl de nilotinib y HPMCP HP55, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. El experimento 127 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de HCl de nilotinib y HPMCP HP55. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 1,4 en SGF.
La Figura 6 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para gefitinib en composiciones representativas. En el Ejemplo 6 se encuentra una experimentación adicional con gefitinib. Los detalles de las composiciones se describen en el Ejemplo 6, Tabla 22, para los experimentos 131, 133, 135 y 137, respectivamente. Brevemente, el experimento 131 representa gefitinib cristalino en bruto. El experimento 133 representa una mezcla de gefitinib cristalino en bruto, HPMCP HP55 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. El experimento 135 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de gefitinib y HPMCP HP55. El experimento 137 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de gefitinib y HPMCP HP55, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 7 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para dasatinib en composiciones representativas. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 7, Tabla 24, para los experimentos 138-141. Brevemente, el experimento 138 representa dasatinib cristalino en bruto. El experimento 139 representa una mezcla de dasatinib cristalino en bruto, Kollidon VA64 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. El experimento 140 representa nanopartículas híbridas de dasatinib y Kollidon VA64. El experimento 141 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de dasatinib y Kollidon VA64, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 8 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para sorafenib en composiciones representativas. Los detalles de las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen en el Ejemplo 8, Tabla 26, para los experimentos 142-145. Brevemente, el experimento 142 representa tosilato de sorafenib cristalino en bruto. El experimento 143 representa una mezcla de tosilato de sorafenib cristalino en bruto, HPMCP HP55 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. El experimento 144 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de tosilato de sorafenib y HPMCP HP55. El experimento 145 representa nanopartículas híbridas de tosilato de sorafenib y HPMCP HP55, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 9 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para crizotinib en composiciones representativas. En el Ejemplo 10 se encuentra una experimentación adicional con crizotinib. Los detalles de las composiciones se describen en el Ejemplo 10, Tabla 30, para los experimentos 150, 152, 153 y 156, respectivamente. Brevemente, el experimento 150 representa crizotinib cristalino en bruto. El experimento 152 representa una mezcla de crizotinib cristalino en bruto, PVP 30K y el solubilizante Cremophor RH40. El experimento 153 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de crizotinib y PVP 30K. El experimento 156 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de crizotinib y PVP 30K, en donde el solubilizante Cremophor RH40 está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 10 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para axitinib en composiciones representativas. En el Ejemplo 11 se encuentra una experimentación adicional con axitinib. Los detalles de las composiciones se describen en el Ejemplo 11, Tabla 32, para los experimentos 157, 158, 160 y 162, respectivamente. Brevemente, el experimento 157 representa axitinib cristalino en bruto. El experimento 158 representa una mezcla de axitinib cristalino en bruto, Kollidon VA64 y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol. El experimento 160 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de axitinib y Kollidon VA64. El experimento 162 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de axitinib y Kollidon VA64, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 11 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente para vemurafenib en composiciones representativas. En el Ejemplo 12 se encuentra una experimentación adicional con vemurafenib. Los detalles de las composiciones se describen en el Ejemplo 12, Tabla 34, para los experimentos 164, 166, 168 y 170, respectivamente. Brevemente, el experimento 164 representa vemurafenib cristalino en bruto. El experimento 166 representa una mezcla de vemurafenib cristalino en bruto, CAP y el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol. El experimento 168 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de vemurafenib y CAP. El experimento 170 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de vemurafenib y CAP, en donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente por separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 12 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para la base de nilotinib en composiciones representativas de la invención, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.1, y la Tabla 36, para los experimentos 500 y 501. Brevemente, el experimento 500 representa HCl de nilotinib en bruto. El experimento 501 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de base de nilotinib y HPMCP HP55. Los experimentos ilustrados en los gráficos se realizaron a pH 6,5 en FaSSIF.
La Figura 13 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para erlotinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.2, Tabla 37, para los experimentos 510 y 511. Brevemente, el experimento 510 representa HCl de erlotinib en bruto. El experimento 511 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de HCl de erlotinib y HPMC AS.
La Figura 14 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para pazopanib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.3, Tabla 38, para los experimentos 520 y 521. Brevemente, el experimento 520 representa HCl de pazopanib en bruto. El experimento 521 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de HCl de pazopanib y PVP90K.
La Figura 15 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para lapatinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.4, Tabla 39, para los experimentos 530 y 531. Brevemente, el experimento 530 representa ditosilato de lapatinib en bruto. El experimento 531 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de la base de lapatinib y HPC If.
La Figura 16 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para gefitinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.5, Tabla 40, para los experimentos 540 y 541. Brevemente, el experimento 540 representa gefitinib en bruto. El experimento 541 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de gefitinib y HPMCP HP55.
La Figura 17 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para dasatinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.6, Tabla 41, para los experimentos 550 y 551. Brevemente, el experimento 550 representa dasatinib en bruto. El experimento 551 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de dasatinib y Kollidon VA64.
La Figura 18 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para sorafenib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.7, Tabla 42, para los experimentos 560 y 561. Brevemente, el experimento 560 representa tosilato de sorafenib en bruto. El experimento 561 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de tosilato de sorafenib y HPMCP HP55.
La Figura 19 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para crizotinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.8, Tabla 43, para los experimentos 570 y 571. Brevemente, el experimento 570 representa crizotinib en bruto. El experimento 571 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de crizotinib y PVP 30K.
La Figura 20 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para axitinib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13. 9, Tabla 44, para los experimentos 580, 581 y 582. Brevemente, el experimento 580 representa axitinib en bruto. El experimento 581 representa nanopartículas híbridas de axitinib y Kollidon VA64, y el experimento 582 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de axitinib y HPMC AS.
La Figura 21 proporciona un gráfico que muestra la velocidad de disolución para vemurafenib en composiciones representativas, medida en condiciones sumidero. Se encuentran detalles en los Ejemplos 13 y 13.10, Tabla 45, para los experimentos 590, 591 y 592. Brevemente, el experimento 590 representa vemurafenib en bruto. El experimento 591 representa nanopartículas híbridas de vemurafenib y Kollidon VA64, y el experimento 592 representa nanopartículas híbridas amorfas estables de vemurafenib y c A p .
La Figura 22 proporciona gráficos que muestran la medición in vivo de los niveles plasmáticos, después de la administración oral a perros beagle, de composiciones representativas que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la base de nilotinib, y los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz PVAP
y HPMCP HP55, respectivamente (I/P), denominados PVAP y HP55, así como en donde se añadió el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (I/P+S), denominados HP55s y PVAPs, respectivamente. Los experimentos se realizaron en perros beagle tratados previamente para tener un contenido estomacal neutralizado. Las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen adicionalmente en los experimentos 146 y 147 (Ejemplo 9), y los detalles de los experimentos in vivo se exponen en el Ejemplo 14. Los experimentos usaron una formulación comercializada que comprende HCl de nilotinib (“ Tasigna” ) como referencia.
La Figura 23 proporciona gráficos que muestran la medición in vivo de los niveles plasmáticos, después de la administración oral a perros beagle, de composiciones representativas que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la base de nilotinib, y los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz PVAP y HPMCP HP55, respectivamente (I/P), denominados PVAP y HP55, así como en donde se añadió el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (I/P+S), denominados PVAPs y HP55s, respectivamente. Los experimentos se realizaron en perros beagle tratados previamente para tener un contenido estomacal acidificado. Las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen adicionalmente en los experimentos 146 y 147 (Ejemplo 9), y los detalles de los experimentos in vivo se exponen en el Ejemplo 14. Los experimentos usaron una formulación comercializada que comprende HCl de nilotinib (“ Tasigna” ) como referencia.
La Figura 24 proporciona gráficos que muestran la medición in vivo de los niveles plasmáticos, después de la administración oral a perros beagle, de composiciones representativas que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la base de nilotinib, y los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz PVAP y HPMCP HP55, respectivamente (I/P), denominados PVAP y HP55, así como en donde se añadió el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol después de la formación de nanopartículas híbridas (I/P+S), denominados PVAPs y HP55s, respectivamente. Los experimentos se realizaron en perros beagle tratados previamente para tener un contenido estomacal acidificado o neutralizado. Las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen adicionalmente en los experimentos 146 y 147 (Ejemplo 9), y los detalles de los experimentos in vivo se exponen en el Ejemplo 14.
La Figura 25 proporciona gráficos que muestran la medición in vivo de los niveles plasmáticos, después de la administración oral a perros beagle, de composiciones representativas que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la base de nilotinib, y los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz PVAP y HPMCP HP55, denominados PVAP y HP55, respectivamente (I/P). Los experimentos se realizaron en perros beagle tratados previamente para tener un contenido estomacal acidificado o neutralizado. Las nanopartículas híbridas amorfas estables se describen adicionalmente en los experimentos 146 y 147 (Ejemplo 9), y los detalles de los experimentos in vivo se exponen en el Ejemplo 14.
La Figura 26 proporciona un gráfico que muestra la solubilidad aparente de composiciones representativas, antes y después de 11 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. El experimento proporciona nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden base de nilotinib, HPMCP HP55 y la adición del copolímero solubilizante de polivinilcaprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol (I/P+S), como el Exp. 171 y el Exp. 172, con más detalles expuestos en el Ejemplo 15.
La Figura 27 proporciona patrones superpuestos de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de nanopartículas híbridas estables, con una carga de fármaco del 40 %, I/P, con base de nilotinib/HPMCP HP55. Almacenamiento inicial (arriba) y después de 12 meses a temperatura ambiente (abajo). Los patrones XRPD están compensados para mejorar la comparación visual. Se exponen detalles adicionales en el Ejemplo 15.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, la expresión “ nanopartículas híbridas” , se refiere a un grupo de partículas, normalmente en el intervalo de tamaño promedio de 1 a 1000 nm, compuesto por al menos dos componentes, uno de los cuales es el PKI y el otro un componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Las partículas pueden ser cristalinas o amorfas, o una mezcla de las mismas. Normalmente, en el sentido de la presente descripción, las partículas son “ amorfas” o “ esencialmente amorfas” . Esto significa que casi todo, si no todo, el contenido de las partículas comprende inhibidor de proteína cinasa amorfa y componente estabilizador polimérico y formador de matriz. El nivel o grado de amorfismo es de al menos el 60 %, tal como el 70 %, tal como el 80 % o el 85 %, preferiblemente al menos el 90 %, y más preferiblemente >95 %, en donde el 100 % representa que todo el material es amorfo en las partículas.
La cuantificación de PKI cristalino o la ausencia de PKI cristalino, puede medirse mediante métodos de difracción de polvo de rayos X, como se describe en Saleki-Gerhardt A y col. Int J Pharm. 1994; 101:237-247), o por sorción de vapor de agua, como se describe en Dash AK y col. J Pharm Sci. Abril de 2002; 91(4):983-90.
La expresión “ partículas de dispersión sólida” , se refiere a “ nanopartículas híbridas” , como se ha definido anteriormente, sin embargo, las partículas de dispersión sólida son normalmente de tamaño más grande o mucho más grande (normalmente, μm-mm, como se describe en Wu K. y col. J Pharm Sci. Julio de 2009; 98(7):2422-3). El tamaño más pequeño de las nanopartículas híbridas contribuye a estabilizar aún más el PKI frente a la cristalización. Normalmente, las nanopartículas híbridas tienen un tamaño promedio de 1 a 1000 nm, tal como por debajo de 500 nm, preferiblemente por debajo de 250 nm.
La expresión “ estable” , se refiere al nivel de estabilidad de las partículas producidas por los métodos descritos en el presente documento, y puede medirse como la capacidad de las nanopartículas híbridas para permanecer en su estado físico durante 6-12 meses de almacenamiento a temperatura ambiente (por ejemplo, 18-25 °C). El nivel de estabilidad puede medirse mediante mediciones AUC de la velocidad de disolución durante, por ejemplo, 80 minutos de las partículas, después de dicho almacenamiento.
Por la expresión “ inhibidor de proteína cinasa” o “ PKI” , se entiende un tipo de inhibidor enzimático que bloquea específicamente la acción de una o más proteínas cinasas. Los PKI incluyen, pero sin limitación, inhibidores de proteína cinasa e inhibidores de tirosina cinasa, tales como axitinib, afatinib, bosutinib, crizotinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, fostamatinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, lestaurtinib, motesanib, mubritinib, nilotinib, pazopanib, pegaptanib, ruxolitinib, sorafenib, semaxanib, sunitinib, tandunitib, tipifamib, vandetanib y vemurafenib; o sales o hidratos o solvatos de los mismos, o combinaciones de los mismos.
Por la expresión “ componente estabilizador polimérico y formador de matriz” , se entiende el componente presente en las nanopartículas híbridas junto con el PKI. Normalmente, dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz exhibe una estructura polimérica, tal como, pero sin limitación, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC ef, HPC If y HPC jf), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel E3 y E15 y Pharmacoat), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMCP-HP55), polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP 30K y PVP 90K), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), copolividona (por ejemplo, Kollidon VA 64), crospovidona (por ejemplo, Kollidon CL), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (por ejemplo, Kollicoat ME), copolímero de metacrilato ácido y metacrilato de metilo (por ejemplo, Eudragit L100), polietilenglicol (PEG), copolímero de DL lactida/glicolida, poli DL-lactida, acetato ftalato de celulosa (CAP), copolímeros de aminoalquil metacrilato (por ejemplo, Eudragit RL100, RL PO o RS PO), homopolímero de carbómero tipo A (por ejemplo, Carbopol 971P), homopolímero de carbómero tipo B (por ejemplo, Carbopol 974P), y poloxámeros (por ejemplo, Pluronics, Kolliphor).
En el presente documento, el término “ polímero” o “ polimérico” , se utiliza para referirse a un compuesto que está hecho de monómeros conectados entre sí para formar una molécula más grande. Un polímero, generalmente, consiste en 20 o más monómeros conectados entre sí, sin embargo, en el presente documento, menos de 20 monómeros conectados entre sí, también se denominan polímeros.
En el presente documento, el término “ solubilizante” , se utiliza para referirse a un compuesto que aumenta la solubilidad de una sustancia, tal como, pero sin limitación, copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol (Soluplus), succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 (TPGS), aceite de ricino hidrogenado p Eg -40 (Cremophor RH40), aceite de ricino PEG-35 (Cremophor EL), estearato de PEG-40 (MYRJ 540), grasa endurecida (por ejemplo, Gelucire 33/01), polioxilglicéridos (por ejemplo, Gelucire 44/14), polioxilglicéridos de estearoílo (por ejemplo, Gelucire 50/13), glicéridos caprílicos/cápricos PEG-8 (por ejemplo, Labrasol), y poloxámeros (por ejemplo, Pluronics, Kolliphor).
Como se usa en el presente documento, la expresión “ partículas primarias” , se refiere a las entidades de partículas más pequeñas formadas durante el proceso de precipitación. Los límites de las partículas se analizan mediante microscopía SEM. Dependiendo de los parámetros del proceso, las partículas primarias pueden construir juntas una red más o menos densa y porosa, formando partículas más grandes, aglomeradas o puente. Los parámetros que afectan a la aglomeración son, por ejemplo, la temperatura, que puede modificar la blandura de las partículas primarias; la relación disolvente/antidisolvente, que afecta el tiempo de precipitación, la concentración de la solución de PKI; y la naturaleza del uno o más agentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz. El tamaño promedio de las partículas primarias se encuentra normalmente entre 1 y 1000 nm, preferiblemente por debajo de 500 nm, más preferiblemente por debajo de 250 nm.
Como se usan en el presente documento, el término “ supercrítico/a” y la expresión “ fluido supercrítico” , se refieren a una sustancia química que se ajusta tanto a una temperatura superior o igual a su temperatura crítica (Tc), como a una presión superior o igual a su presión crítica (Pc).
Como se usan en el presente documento, el término “ subcrítico/a” y la expresión “ fluido subcrítico” , se refieren en este caso a que una de la temperatura crítica (Tc) o la presión crítica (Pc), se ajusta a una temperatura o presión superior a su temperatura crítica (Tc) o presión crítica (Pc), respectivamente, y la otra de la temperatura crítica (Tc) o la presión crítica (Pc), se ajusta a una temperatura o presión inferior a su temperatura crítica (Tc) o presión crítica (Pc), respectivamente.
Por la expresión “ área bajo la curva (AUC)” , se entiende el área bajo la curva de concentración-tiempo, donde el eje x representa el tiempo, y el eje y representa la concentración de fármaco solubilizado.
Por la expresión “ solubilidad aparente” , se entiende la concentración de material en equilibrio aparente. Véase adicionalmente en la sección de Ejemplos.
En el presente documento, el término “ sobresaturación” , se utiliza para indicar que una solución contiene más sustancia disuelta de la que podría disolver el disolvente o el medio, en circunstancias normales.
Como se usa en el presente documento, el término “ Soluplus” o “ soluplus” , se refiere a copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
Como se usa en el presente documento, el término “ TPGS” , se refiere a succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000.
Como se usa en el presente documento, el término “ Chremophor RH40” , se refiere a aceite de ricino hidrogenado PEG-40.
Como se usa en el presente documento, el término “ PVAP” , se refiere a acetato ftalato de polivinilo.
Como se usa en el presente documento, el término “ PVP 90K” , se refiere a polivinilpirrolidona K-90.
Como se usa en el presente documento, el término “ PVP 30K” , se refiere a polivinilpirrolidona K-30.
Como se usa en el presente documento, el término “ HPMC-AS” , se refiere a acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Como se usa en el presente documento, el término “ HPMCP HP55” , se refiere a ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Como se usa en el presente documento, el término “ HPC” , se refiere a hidroxipropilcelulosa, tal como HPC EF y HPC LF.
Como se usa en el presente documento, el término “ Kollidon VA64” , se refiere a copolividona.
Como se usa en el presente documento, el término “ CAP” , se refiere a acetato ftalato de celulosa.
Los medios de disolución usados con los fines de ensayar las nanopartículas híbridas de la presente invención, incluyen líquido intestinal estimulado en estado de ayuno, denominado FaSSIF, líquido intestinal estimulado en estado alimentado, denominado FeSSIF, y líquido gástrico simulado, denominado SGF. El medio FaSSIF está diseñado para representar un estado de ayuno, y tiene un pH de aproximadamente 6,5, así como propiedades osmolares particulares. El medio FeSSIF está diseñado para representar un estado alimentado, y tiene un pH de aproximadamente 5, así como propiedades osmolares específicas. SGF está diseñado para representar el líquido gástrico, y tiene un pH de aproximadamente 1,4, así como propiedades osmolares particulares. Los medios FaSSIF, FeSSIF y SGF se usan generalmente en modelos in vitro para la disolución de fármacos poco solubles en agua. La elección del medio dependerá del lugar del tubo intestinal y en qué condiciones (en ayunas o alimentado) se desea que las partículas se disuelvan y se absorban. Se describen más detalles sobre estos líquidos en, por ejemplo, Hervé J. y col. Pharm Dev Technol. Junio de 2011; 16(3):278-86, y Jantratid, E., y Dressman, J. Dissolut. Technol. 2009; 8, 21-25.
Por la expresión “ forma amorfa” , se entiende una forma sólida no cristalina. La facilidad de disolución puede atribuirse, al menos en parte, a la cantidad de energía requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o amorfa. Las partículas amorfas requieren menos energía para la disolución, en comparación con las partículas cristalinas del mismo compuesto.
En el presente documento se describen partículas con un PKI o una combinación de dos o más PKI. Sin embargo, las partículas pueden comprender una combinación de uno o más PKI y al menos un principio activo adicional, tal como uno o más fármacos. Se pueden utilizar eficazmente diversos tipos de PKI.
Como se usa en el presente documento, el término PKI (inhibidores de proteína cinasa), pretende incluir también los hidratos, solvatos (alcoholatos), sales ácidas farmacéuticamente aceptables, sales básicas o cocristales de dichos compuestos inhibidores de proteína cinasa.
Como se usa en el presente documento, la expresión compuestos insolubles en agua o poco solubles en agua (o hidrófobos), se refiere a compuestos cuya solubilidad en agua a 25 °C es inferior a 1 g/100 ml, especialmente inferior a 0,1 g/100 ml en agua pura a pH neutro.
Las nanopartículas híbridas amorfas estables comprendidas en las composiciones de la presente invención, están normalmente en forma de partículas, como se describe en otra parte de la presente memoria descriptiva. Hay varios métodos diferentes para la formación de partículas más grandes, por ejemplo, granulación, extrusión por fusión, secado por pulverización, precipitación, etc., todos los cuales comprenden normalmente comenzar con la formación de una mezcla entre el principio farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Las partículas comprendidas en las composiciones de la presente invención se producen con procesos continuos de generación de nanopartículas híbridas. Procesos continuos, en este contexto, significa que la formación de partículas está en curso continuo mientras que al mismo tiempo se extraen/recogen/retienen continuamente nanopartículas híbridas de la mezcla después de su formación. En los métodos preferidos, es decir, métodos de precipitación, esto significa que un fluido que es una solución del PKI, preferiblemente, en forma de corriente de fluido, se mezcla con un fluido antidisolvente, preferiblemente, en forma de corriente de fluido antidisolvente. El componente estabilizador polimérico y formador de matriz puede estar presente en cualquiera de los dos fluidos o en ambos, dependiendo de sus características de solubilidad. La
mezcla de los dos fluidos tiene lugar en una función de mezcla, por ejemplo, una cámara de mezcla. En el caso de que el proceso sea continuo, es decir, los dos fluidos sean corrientes de fluido, la función de mezcla, normalmente, se asocia con una función de formación y separación de partículas, en donde la corriente de fluido mixta puede pasar a través mientras conserva las nanopartículas híbridas. Los agentes que modifican las características de las partículas, sin incorporarse a las partículas, se pueden añadir a uno o ambos fluidos, antes de la etapa de mezcla. Normalmente, los fluidos son líquidos convencionales o fluidos supercríticos, donde los fluidos supercríticos también incluyen fluidos subcríticos (es decir, fluidos para los que solo una de la presión y la temperatura está por encima de su valor supercrítico). Las combinaciones típicas son, a) líquidos convencionales (es decir, no supercríticos) tanto para la solución de API como para el antidisolvente, b) solución supercrítica del API combinada con líquido convencional para el antidisolvente, c) líquido convencional para la solución de API combinada con fluido supercrítico para el antidisolvente, y d) fluidos supercríticos para ambos fluidos. En determinadas variantes se puede omitir el antidisolvente. A continuación, se permite que una corriente de fluido, preferiblemente, supercrítica, que contiene tanto el API como el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, se expanda en la función de la formación de partículas. Se prefiere que al menos uno de los fluidos esté en un estado supercrítico en los métodos de precipitación descritos anteriormente. Estos tipos de métodos de precipitación se analizan en los documentos WO 2005061090 (Censdelivery AB), WO 2009072950 (XSpray Microparticles AB), WO 2009072953 (XSpray Microparticles AB), WO 2011159218 (XSpray Microparticles AB), y las referencias citadas en estas publicaciones.
El término “ solución” , abarca que el soluto es un soluto verdadero, o partículas diminutas de dimensiones coloidales (normalmente, 1-1000 nm) e inferiores a las partículas a producir.
Un sistema de formación de partículas preferido es el “ sistema Right Size” , desarrollado por XSpray Microparticles AB, Suecia. Se puede encontrar una descripción detallada de la tecnología en las publicaciones W o proporcionadas en el párrafo anterior. Una característica importante del sistema es que las dos corrientes de fluido deben fusionarse dentro de una boquilla, en un ángulo en el intervalo de 45°-135°, con preferencia de aproximadamente 90°, y pulverizarse en una función de formación/separación de partículas. En principio, el sistema permite producir partículas de tamaño y/o morfología predeterminados. Aquí se describirá el sistema Right Size, y el aparato usando el ejemplo no limitativo de un PKI como fármaco y CO2 como antidisolvente de fluido supercrítico.
El sistema consiste en una configuración de bombeo para el PKI disuelto en un disolvente líquido, denominada solución de API, y una configuración de bombeo para un antidisolvente, por ejemplo, CO2, sin embargo, también se pueden usar otros antidisolventes cuando sea adecuado. Cada configuración de bombeo incluye instrumentos, tales como un medidor de flujo y un medidor de presión, que se usan para controlar las condiciones del proceso. Estas dos configuraciones de bombeo están conectadas de manera fluida en una boquilla de pulverización.
Se mezcla una corriente de solución de API líquida con una corriente de CO2, en condiciones de flujo, dentro de la boquilla de pulverización. El componente estabilizador polimérico y formador de matriz está presente en la solución de API o en la corriente de CO2. Estas corrientes se pulverizan a la salida de la boquilla, en un recipiente de precipitación en condiciones controladas (normalmente, presión y temperatura). El CO2 actúa como antidisolvente y hace que el API se precipite junto con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en partículas finas. Las partículas se conservan en el recipiente mediante una configuración de filtrado. Normalmente, se usa un regulador de contrapresión, para controlar la presión dentro del recipiente de precipitación.
Para preparar nanopartículas híbridas de determinados fármacos, por ejemplo, pero sin limitación, pazopanib y erlotinib, puede ser ventajoso tener una configuración de bombeo adicional, para inyectar un disolvente adicional, denominado modificador, en el CO2. Aquí se configura un control de configuración de bombeo para el modificador, y el modificador se mezcla con el CO2 en un mezclador, antes de ingresar a la boquilla.
Cuando se usa el sistema, el operador del sistema, normalmente, comienza equilibrando el sistema bombeando CO2, una “ solución de tipo PKI” (una solución similar en composición a la solución de PKI, pero que no contiene PKI ni excipiente) y el modificador (si se usa), a través del sistema, hasta que los caudales, la presión y la temperatura hayan alcanzado el estado estable deseado. Los parámetros críticos para configurar el sistema son la composición de la solución de PKI, el caudal de la solución de PKI, el caudal de CO2, la presión y la temperatura del CO2, la naturaleza del modificador, y el caudal del modificador, si se usa.
A continuación, la “ solución de tipo PKI” se intercambia por la solución de PKI, y las partículas se producen y se conservan aguas abajo de la mezcla, por ejemplo, aguas abajo de la salida de la boquilla. Posteriormente, el sistema, normalmente, se limpia bombeando la “ solución de tipo PKI” a través del sistema. Las partículas se secan inyectando CO2 a través de las partículas conservadas, para extraer cualquier resto de disolvente. A continuación, el recipiente de precipitación se despresuriza, y las partículas se pueden recoger.
Normalmente, la solución/disolvente y el antidisolvente son miscibles entre sí. La presión y la temperatura en la función de formación de partículas, y/o aguas arriba de esta función, tal como en la función de mezcla, proporcionan condiciones supercríticas o subcríticas, en relación con el antidisolvente.
La concentración del PKI en la solución está, normalmente, por debajo de su concentración de saturación, tal como <50 %, tal como <60 %, tal como <75 %, tal como <85 %, o tal como <95 %, de la concentración de saturación. Las concentraciones
adecuadas, normalmente se encuentran en el intervalo <20 %, tal como <10 % o <5 % o <3 %, siendo los límites inferiores <005 % o el 0,1 % (todos en % p/v). El término “volátil” para disolventes, normalmente significa puntos de ebullición de <200 °C, tal como <150 °C o <100 °C, a presión atmosférica. Los ejemplos son disolventes inorgánicos y disolventes orgánicos, con énfasis particular en dimetilsulfóxido y trifluoroetanol, y mezclas de los mismos. El término disolvente incluye mezclas de líquidos miscibles entre sí. Las soluciones pueden contener agentes que aumentan o disminuyen la solubilidad del PKI, por ejemplo, componentes ácidos, alcalinos, tamponantes y/u otros disolventes orgánicos.
Los fluidos ilustrativos que se pueden usar como antidisolventes, son
a) gaseosos a temperatura ambiente y presión atmosférica, o
b) líquidos a temperatura ambiente y presión atmosférica.
Normalmente, el antidisolvente se selecciona por su capacidad para dispersarse fácilmente en pequeñas gotitas y por su capacidad para actuar como agente atomizador y antidisolvente frente al PKI presente en la solución.
Los compuestos/elementos según el grupo (a), pueden seleccionarse de dióxido de carbono (Pc = 74 bar y Tc = 31 °C) (preferido), óxido nitroso (Pc = 72 bar y Tc = 36 °C), hexafluoruro de azufre (Pc = 37 bar y Tc = 45 °C), etano (Pc = 48 bar y Tc = 32 °C), etileno (Pc = 51 bar y Tc = 10 °C), xenón (Pc = 58 bar y Tc = 16 °C), trifluorometano (Pc = 47 bar y Tc = 26 °C), clorotrifluorometano (Pc = 39 bar y Tc = 29 °C) y nitrógeno (Pc = 34 bar y Tc = -147 °c), y mezclas que contengan estos compuestos/elementos. Pc significa presión crítica, y Tc temperatura crítica. Los compuestos según el grupo (b), normalmente, se seleccionan entre líquidos convencionales de los mismos tipos generales que se han analizado anteriormente para los disolventes, pero con la diferencia de que el PKI presente en la solución debe ser poco soluble en el antidisolvente. Los líquidos particulares del grupo (b) comprenden metanol, etanol, acetona, agua y mezclas que contengan uno o más de estos fluidos.
Los antidisolventes del grupo (a) anterior se usan, normalmente, a presiones y temperaturas que proporcionan i) condiciones supercríticas (fluido supercrítico), o ii) condiciones subcríticas (fluido subcrítico) en la función de formación de partículas, y/o aguas arriba de esta función, tal como en la función de mezcla, y aguas arriba de esta última función.
La variante (i) significa presiones y temperaturas que, normalmente, están por encima de la presión crítica Pc y la temperatura crítica Tc del antidisolvente usado. Para la presión, esto generalmente significa presiones en el intervalo (1,0-7,0) x Pc, o en el intervalo >10 bar, adecuadamente >20 bar, con preferencia por >30 bar, mayor que la Pc, con límites superiores ilustrativos de 100 bar, 200 bar y 300 bar, más alta que la Pc. Para la temperatura, esto normalmente significa temperaturas dentro de (1,0-4,0) x Tc, o en el intervalo de > 5 °C, adecuadamente > 10 °C, con preferencia por > 15 °C, por encima de la Tc, con límites superiores ilustrativos de 10 °C, 40 °C y 50 °C, por encima de la Tc.
La variante (ii) significa que al menos una de la temperatura y la presión, con preferencia solo por la temperatura, está/están por debajo del valor crítico. (Tc y Pc, respectivamente). Por lo tanto, la temperatura puede estar en el intervalo de (0,1-1) * Tc, tal como (0,5-1) * Tc, o inferior. Además, la temperatura puede ser baja, tal como -10 °C o -30 °C. Estas temperaturas pueden combinarse con presiones como se han definido en el párrafo anterior, o con presiones inferiores a la Pc del antidisolvente usado. Para el dióxido de carbono, esto significa que la temperatura en la función de formación de partículas es <+31 °C, tal como aproximadamente 25 °C o menos, combinada con una presión superior o inferior a 74 bar. Los antidisolventes del grupo (b) anterior se usan, normalmente, en estado subcrítico, es decir, como un fluido subcrítico.
En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, de al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz; cuya composición, opcionalmente, comprende, además, al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable.
En una realización de este aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, de al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz; cuya composición comprende, además, al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable. Normalmente, dicho solubilizante está presente separado de las nanopartículas híbridas en la composición. O, normalmente, dicho solubilizante se distribuye a la superficie de las nanopartículas híbridas. Dicho solubilizante puede seleccionarse de copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 y un aceite de ricino hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado PEG-40 o aceite de ricino hidrogenado PEG-35. Además, dicho solubilizante puede ser un poloxámero.
Las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, muestran una velocidad de disolución aumentada.
En consecuencia, en otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde dichas nanopartículas híbridas muestran una
mayor velocidad de disolución de dicho inhibidor de proteína cinasa, en comparación con la velocidad de disolución de dicho inhibidor de proteína cinasa en forma cristalina en bruto.
Normalmente, dicha velocidad de disolución se mide mediante un sistema de celda de flujo continuo en condiciones sumidero, por ejemplo, según la Farmacopea de EE.UU. (USP4). La medición de la disolución en condiciones sumidero de las nanopartículas híbridas puede medirse en un método que consiste en añadir la cantidad deseada de polvo en un sistema de celda de flujo continuo (SOTAX, Allschwill, Suiza), montar la celda en su aparato y, a continuación, bombear el medio apropiado (normalmente, FaSSIF, FeSSIF, SGF) a través del polvo. La temperatura del aparato se ajusta, normalmente, a 37 °C. La cantidad de polvo añadida a la celda depende de la carga de fármaco del polvo: La cantidad exacta de polvo se puede calcular a partir de los resultados obtenidos del análisis de carga de fármaco de los polvos. El PKI puede añadirse a la celda de flujo continuo, y se bombea a través del polvo, un caudal de entre 5 y 25 ml de medio/min. Se recogen muestras de un ml del medio, que pasa a través de la celda a tiempos predeterminados, y posteriormente se analizan mediante HPLC (por ejemplo, columna C18 Eclipse, 4,6 mm * 15 cm, 1 ml/min, detección de 254 a 400 nm). Normalmente, las muestras se toman después de 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 y 40 min desde el momento en el que el medio sale de la celda de flujo continuo. Se puede calcular el % solubilizado acumulado de la cantidad de sustancia activa añadida a la celda de flujo continuo, y se puede representar frente al tiempo (min). La pendiente inicial (“velocidad de disolución inicial” , que representa 0-10 minutos) del gráfico puede estimarse y tomarse como la velocidad de disolución del material en condiciones sumidero a 37 °C en el medio de disolución dado.
Preferiblemente, la velocidad de disolución se mide dentro de los 0 a 10 minutos iniciales de disolución.
El aumento de la velocidad de disolución se mide, preferiblemente, en una solución como una relación de velocidad de disolución de dichas nanopartículas híbridas amorfas estables y dicho inhibidor de proteína cinasa en forma cristalina en bruto. Preferiblemente, dicha relación es de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 500:1, tal como de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 30:1.
Preferiblemente, la velocidad de disolución se mide en una solución con pH intestinal, tal como FaSSIF o FeSSIF, o en una solución con pH gástrico, tal como SGF.
Normalmente, dicha velocidad de disolución se mide mediante un sistema de celda de flujo continuo, por ejemplo, en condiciones sumidero. La medición de la disolución en condiciones sumidero de las nanopartículas híbridas amorfas estables, puede medirse en un método que consiste en añadir la cantidad deseada de polvo en un sistema de celda de flujo continuo (SOTAX, Allschwill, Suiza), montar la celda en su aparato y, a continuación, bombear el medio apropiado (normalmente, FaSSIF, FeSSIF, SGF) a través del polvo. La temperatura del aparato se ajusta, normalmente, a 37 °C. La cantidad de polvo añadida a la celda depende de la carga de fármaco del polvo: La cantidad exacta de polvo se puede calcular a partir de los resultados obtenidos del análisis de carga de fármaco de los polvos. El PKI puede añadirse a la celda de flujo continuo, y se bombea a través del polvo un caudal de entre 5 y 25 ml de medio/min. Se recogen muestras de un ml del medio, que pasa a través de la celda a tiempos predeterminados, y posteriormente se analizan mediante HPLC (por ejemplo, columna C18 Eclipse, 4,6 mm x 15 cm, 1 ml/min, detección de 254 a 400 nm). Normalmente, las muestras se toman después de 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 y 40 min desde el momento en el que el medio sale de la celda de flujo continuo. Se puede calcular el % solubilizado acumulado de la cantidad de sustancia activa añadida a la celda de flujo continuo, y se puede representar frente al tiempo (min). La pendiente inicial (“velocidad de disolución inicial” , que representa 0-10 minutos) del gráfico puede estimarse y tomarse como la velocidad de disolución del material en condiciones sumidero a 37 °C en el medio de disolución dado.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, que proporciona un aumento de la solubilidad del inhibidor en una solución, y dicho aumento se mide como el área bajo la curva (AUC) durante aproximadamente de 40 minutos a aproximadamente 90 minutos, en dicha solución, en comparación con el AUC del inhibidor en forma cristalina en bruto. Normalmente, dicho aumento es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10 000:1, en donde 1 representa el AUC del inhibidor en forma cristalina en bruto. El aumento puede medirse en una solución con pH intestinal, tal como FaSSIF o FeSSIF, o en una solución con pH gástrico, tal como SGF.
El componente estabilizador polimérico y formador de matriz de la presente invención, incluye, pero sin limitación, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, h Pc ef, HPC If y HPC jf), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel E3 y E15 y Pharmacoat), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMCP HP55), polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP 30K y PVP 90K), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), copolividona (por ejemplo, Kollidon VA 64), crospovidona (por ejemplo, Kollidon CL), copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (por ejemplo, Kollicoat ME), copolímero de metacrilato ácido y metacrilato de metilo (por ejemplo, Eudragit L100), polietilenglicol (PEG), copolímero de DL lactida/glicolida, poli DL-lactida, acetato ftalato de celulosa (CAP), homopolímero de carbómero tipo A (Carbopol 971P), homopolímero de carbómero tipo B (Carbopol 974P), copolímeros de aminoalquil metacrilato (por ejemplo, Eudragit RL100, RL PO o RS PO), y poloxámeros (por ejemplo, Pluronics, Kolliphor).
En consecuencia, en otra realización de este aspecto, dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, se selecciona de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato ftalato de polivinilo, copolividona, crospovidona, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímero de metacrilato ácido y metacrilato de metilo, polietilenglicol, copolímero de DL lactida/glicolida, poli DL-lactida, acetato ftalato de celulosa, homopolímero de carbómero tipo A, homopolímero de carbómero tipo B, copolímeros de aminoalquil metacrilato, y poloxámeros. Preferiblemente, dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, se selecciona de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolividona, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, y polivinilpirrolidona.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas y estables que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, caracterizadas por proporcionar un patrón de difracción de polvo de rayos X amorfo.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde la velocidad de disolución de dichas nanopartículas híbridas amorfas estables permanece estable al menos en aproximadamente el 90 %, después de 6 meses de almacenamiento o más, a temperatura ambiente.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor de proteína cinasa es un inhibidor de tirosina cinasa seleccionado del grupo que consiste en lapatinib, pazopanib, nilotinib, erlotinib, dasatinib, gefitinib, sorafenib, crizotinib, vemurafenib y axitinib; o sales o hidratos o solvatos de los mismos, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones puede ser ventajoso usar otros PKI. Los ejemplos de PKI incluyen, pero sin limitación, afatinib, bosutinib, cediranib, fostamatinib, imatinib, lenvatinib, lestaurtinib, motesanib, mubritinib, pegaptanib, ruxolitinib, semaxanib, sunitinib, tandunitib, tipifamib y vandetanib; o sales o hidratos o solvatos de los mismos, o combinaciones de los mismos.
En otra realización de este aspecto, dichas nanopartículas híbridas amorfas estables tienen un tamaño de diámetro de partícula promedio de menos de aproximadamente 1000 nm, tal como menos de aproximadamente 500 nm, preferiblemente menos de 250 nm.
En otra realización de este aspecto, dicho disolvente es un disolvente orgánico seleccionado de DMSO y trifluoroetanol, o una mezcla de estos disolventes, o una mezcla de estos disolventes con otro disolvente orgánico, tal como DMSO/acetona, DMSO/tetrahidrofurano o trifluoroetanol/acetato de etilo.
Las composiciones de la presente invención también pueden disolverse, y el inhibidor de la proteína cinasa puede absorberse de manera sistémica, independientemente del pH en el entorno circundante y, normalmente, aproximadamente en cantidades iguales, especialmente a un pH gástrico, tal como de aproximadamente pH 1,2 a aproximadamente pH 2,1, preferiblemente aproximadamente 1,7 y a un pH intestinal, tal como de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 8, preferiblemente a un pH de aproximadamente 6. Con absorbido de manera sistémica, se entiende que el inhibidor de proteína cinasa se libera de las nanopartículas híbridas amorfas estables y se absorbe por el torrente sanguíneo sistémico. Por lo tanto, en otra realización de este aspecto, se proporciona una composición en donde dicho inhibidor de proteína cinasa se absorbe de manera sistémica, independientemente del pH. Normalmente, dicho inhibidor de proteína cinasa se absorbe de manera sistémica en cantidades aproximadamente equivalentes tanto al pH gástrico como al pH intestinal. Preferiblemente, dicho pH ácido es aproximadamente pH 1,4, y preferiblemente dicho pH neutro es aproximadamente pH 6,5.
Con cantidades aproximadamente equivalentes, se entiende que la concentración de inhibidor de proteína cinasa en el torrente sanguíneo, después de la exposición, es aproximadamente similar. Esto puede ilustrarse mediante una relación, en donde la concentración de inhibidor de proteína cinasa en el torrente sanguíneo se mide después de la administración en condiciones de pH gástrico (A), y se compara con la concentración de inhibidor de proteína cinasa en el torrente sanguíneo, que se mide después de la administración en condiciones de pH intestinal (N). Normalmente, la relación A:N es de aproximadamente 0,75:1 a aproximadamente 1,5:1, y preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,25:1. La medición de la concentración del inhibidor de proteína cinasa en el torrente sanguíneo puede realizarse como un área bajo la curva (AUC) durante 0-24 horas, la concentración máxima (Cmáx), o como la biodisponibilidad.
En consecuencia, en otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde la concentración de inhibidor de proteína cinasa absorbido de manera sistémica en condiciones de pH gástrico, en comparación con la concentración del inhibidor de proteína cinasa absorbido de manera sistémica en condiciones de pH intestinal, está en una relación de aproximadamente 0,75:1 a aproximadamente 1,5:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,25:1. Normalmente, dicha condición de pH gástrico representa un pH de aproximadamente 1,4, y dicha condición de pH intestinal representa un pH de aproximadamente 6. Normalmente, la concentración se mide como el área bajo la curva (AUC) durante 0 24 horas de exposición de la composición, o como la concentración máxima (Cmáx).
Las cantidades de inhibidor de proteína cinasa absorbido de manera sistémica pueden medirse de diversas formas. En el Ejemplo 14 de la presente descripción, se proporciona un método para la medición de inhibidores de proteína cinasa absorbidos de manera sistémica a diversos pH, es decir, en condiciones tanto ácidas como neutras.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición que comprende nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, que produce un aumento de la solubilidad del inhibidor en un solución hasta la sobresaturación, y dicho aumento se mide como el área bajo la curva (AUC) durante aproximadamente 90 minutos, en dicha solución, y en comparación con el AUC del inhibidor en forma cristalina. Dicho aumento puede ser de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1000:1, en donde 1 representa el AUC del inhibidor en forma cristalina.
Para entender cómo las nanopartículas híbridas en las composiciones de la invención se disolverán in vivo en los diferentes entornos del estómago, el intestino delgado, el intestino grueso y el colon, es importante elegir una solución apropiada para la prueba de disolución in vitro. Es fundamental que las condiciones de la prueba in vitro imiten el entorno in vivo, lo más fielmente posible, por ejemplo, el pH y la osmolaridad. Normalmente, para la absorción intestinal, el pH se encuentra entre 6 y 7. Por lo tanto, la solución puede mantener un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente pH 7, tal como aproximadamente pH 6,5.
Por lo tanto, en realizaciones de la invención, la solución para la prueba tiene un pH de aproximadamente pH 4,5 a aproximadamente pH 8, tal como aproximadamente pH 6,5 o aproximadamente pH 5. Las soluciones pueden representar el líquido intestinal en estado simulado en ayunas (FaSSIF), o el líquido intestinal en estado simulado alimentado (FeSSIF).
Normalmente, para la absorción gástrica, el pH se encuentra entre 1 y 2. Por lo tanto, la solución puede mantener un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente pH 2, tal como aproximadamente pH 1,4. Por lo tanto, en las realizaciones de la invención, la solución para la prueba puede representar un líquido gástrico simulado (SGF).
La elección de la solución dependerá del lugar del tubo intestinal y en qué condiciones (en ayunas o alimentado) se desea que la composición se disuelva y se absorba. Las recetas y la preparación de estas soluciones se pueden obtener del fabricante (Biorelevant, Croydon, Reino Unido). También se describen detalles adicionales en Jantratid, E. y Dressman, J. (2009), Dissolut. Technol. 8, 21-25).
La cantidad de PKI en las nanopartículas híbridas puede ser menor o mayor, de modo que la cantidad de PKI en las nanopartículas híbridas es de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso.
En otra realización de este aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la presente invención, en donde la cantidad de PKI en las nanopartículas híbridas es de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 70 % en peso.
En otra realización de este aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables, en donde la cantidad de PKI en las nanopartículas híbridas es de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso.
En algunas realizaciones, puede ser ventajoso que la cantidad de PKI en las nanopartículas híbridas amorfas estables sea del 5 % en peso a aproximadamente el 50 % en peso, del 10 % en peso a aproximadamente el 40 % en peso, de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso, o de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso.
El control de las características de las partículas puede ser conveniente para aplicaciones específicas. El tamaño de las partículas, la aglomeración de las partículas, la porosidad de las partículas, y la elección y la relación del agente estabilizador polimérico y formador de matriz, podrían modificarse para aumentar o disminuir la relación entre el área superficial y el volumen de la partícula, o el comportamiento de las partículas en los líquidos gastrointestinales, lo que conduce a un aumento o disminución de la velocidad de disolución. Dependiendo de las características de disolución deseadas, se pueden adaptar dichas características de las partículas. Además, pueden estar presentes partículas con diferentes características en la misma composición farmacéutica, para proporcionar una dosis inicial y una dosis prolongada o retardada de principio activo. Adicionalmente, puede ser ventajoso proporcionar diferentes PKI y/u otro u otros principios activos en diferentes partículas primarias con diferentes características adaptadas para proporcionar velocidades de disolución deseadas para cada principio activo.
Otras realizaciones proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden las nanopartículas híbridas amorfas estables. Dichas composiciones pueden comprender, además, al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable. Dicho solubilizante puede estar presente separado de las nanopartículas híbridas amorfas estables (es decir, mezclado físicamente con nanopartículas sólidas preparadas previamente) en la composición, o entremezclarse al azar dentro de las nanopartículas híbridas amorfas estables en la composición farmacéutica. La composición farmacéutica también puede estar en una forma farmacéutica que consista en varias capas, por ejemplo, comprimidos laminados o multicapa, de manera que las nanopartículas híbridas se separen del solubilizante. El solubilizante puede seleccionarse de copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, succinato de ácido d-a
tocoferol de polietilenglicol 1000 y un aceite de ricino hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado PEG-40 o aceite de ricino hidrogenado PEG-35. Dicho solubilizante también puede ser un poloxámero.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es un inhibidor de tirosina cinasa seleccionado del grupo que consiste en lapatinib, pazopanib, nilotinib, erlotinib, dasatinib, gefitinib, sorafenib axitinib, crizotinib y vemurafenib; o sales o hidratos o solvatos de los mismos, o combinaciones de los mismos.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es nilotinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato ftalato de polivinilo.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es nilotinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o acetato ftalato de polivinilo; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, o succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es erlotinib, y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es erlotinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, o succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000. En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es pazopanib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz es polivinilpirrolidona.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es pazopanib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es polivinilpirrolidona; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, o succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es lapatinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz es hidroxipropilcelulosa.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es lapatinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es hidroxipropilcelulosa; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, o succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es gefitinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato ftalato de polivinilo o polivinilpirrolidona. En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es gefitinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato ftalato de polivinilo o polivinilpirrolidona; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es dasatinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es dasatinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es sorafenib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es sorafenib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es base de nilotinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato ftalato de polivinilo.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es base de nilotinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato ftalato de polivinilo; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es axitinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es axitinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es crizotinib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o polivinilpirrolidona.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es crizotinib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o polivinilpirrolidona; y dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, o aceite de ricino hidrogenado PEG-40.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es vemurafenib; y dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o acetato ftalato de celulosa.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor es vemurafenib; dicho componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona o acetato ftalato de celulosa; y dicho solubilizante es polivinilcaprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol.
En otra realización de este aspecto, dicho inhibidor de proteína cinasa se libera parcialmente de la composición, a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, preferiblemente a aproximadamente pH 1,4.
En otro aspecto, se proporcionan nanopartículas híbridas amorfas estables, que comprenden al menos un inhibidor de proteína cinasa y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, como se define en la presente descripción.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición de la invención, para su uso en terapia.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición de la invención, para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos. Normalmente, dicho trastorno proliferativo se selecciona de tumores y cánceres, incluyendo, pero sin limitación, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hemangiomas y linfangiogénesis, cáncer de cuello del útero, anal y oral, cáncer del ojo u ocular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de riñón, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de garganta, melanoma de piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, carcinoma basocelular y carcinoma escamocelular, cáncer de pulmón microcítico, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, tumor de Wilms, neuroblastoma, cáncer de boca/faringe, cáncer de esófago, cáncer de laringe, linfoma, mieloma múltiple; hipertrofia cardíaca, degeneración macular senil y retinopatía diabética.
En otra realización de este aspecto, se proporciona una composición de la invención, dicha composición se proporciona durante la ingesta de alimento.
También se describe un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición según la presente invención. Dicho trastorno proliferativo se selecciona de tumores y cánceres, incluyendo, pero sin limitación, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hemangiomas y linfangiogénesis, cáncer de cuello del útero, anal y oral, cáncer del ojo u ocular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de riñón, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de garganta, melanoma de piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, carcinoma basocelular y carcinoma escamocelular, cáncer de pulmón microcítico, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, tumor de Wilms, neuroblastoma, cáncer de boca/faringe, cáncer de esófago, cáncer de laringe, linfoma, mieloma múltiple; hipertrofia cardíaca, degeneración macular senil y retinopatía diabética.
Se apreciará que la cantidad de un inhibidor de proteína cinasa en las nanopartículas híbridas amorfas estables requeridas para su uso en el tratamiento, variará no solo con el inhibidor particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección para la que se requiere tratamiento y la edad, el peso y el estado general del paciente, y quedarán, en última instancia, a discreción del médico tratante. En general, sin embargo, una dosis adecuada puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente en el intervalo de 0,05 a 10 mg/kg/día.
La dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o como una dosis dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más dosis al día. Dependiendo de la necesidad del tratamiento y/o prevención, la dosis deseada también puede ser, por ejemplo, una vez cada dos días, una vez cada tres días, o incluso una vez a la semana.
La composición se administra convenientemente en forma farmacéutica unitaria; por ejemplo, que contenga de 0,5 a 1500 mg, convenientemente de 1 a 1000 mg, mucho más convenientemente de 5 a 700 mg, de principio activo, por forma farmacéutica unitaria. Las composiciones de la invención se administrarán normalmente por vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea u otras vías inyectables, vía bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o a través de inhalación, en una forma farmacéutica farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar y de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Las composiciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Cuando sea apropiado, las composiciones pueden presentarse convenientemente en unidades de dosificación separadas y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se presentan convenientemente como unidades separadas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada una de los cuales contiene una cantidad predeterminada de la sustancia activa.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección rápida o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen, o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las composiciones descritas anteriormente pueden adaptarse para proporcionar una liberación sostenida del inhibidor activo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar diversas realizaciones de la presente invención y no se considerarán limitativos del alcance.
Ejemplos
A continuación, sigue una serie de ejemplos no limitativos de composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables. En las tablas, se aplican las siguientes abreviaturas a las “ composiciones” :
“ I” representa el inhibidor de proteína cinasa (PKI);
“ P” representa el componente estabilizador polimérico y formador de matriz;
“ S” representa el solubilizante;
“ I+P” representa una mezcla física del inhibidor con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es decir, sin procesamiento adicional;
“ I+S” representa una mezcla física del inhibidor con el solubilizante;
“ I+P+S” representa una mezcla física del inhibidor, el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, y el solubilizante;
“ I/P” representa nanopartículas híbridas amorfas estables con el inhibidor y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz;
“ I/P+S” representa nanopartículas híbridas amorfas estables con el inhibidor y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, y un solubilizante añadido por separado;
“ I/P/S” representa nanopartículas híbridas amorfas estables con el inhibidor, el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, y el solubilizante.
“ Exp.” representa el número de experimento.
Las nanopartículas híbridas amorfas estables se produjeron con PKI de ejemplo, componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz (“ Polímeros” ), solubilizantes, concentraciones de solución, relaciones, disolventes, antidisolventes, temperaturas y presiones, como se expone a continuación y en la Tabla A.
Se bombeó una solución de PKI/polímero al 3-6 % p/v en disolvente, con una relación de PKI/polímero de aproximadamente el 20-70 % p/p, a través de la boquilla RightSize de XSpray a un caudal de 1 ml/min, usando una bomba de cromatografía líquida de alto rendimiento, junto con una corriente de 100g/min de CO2 (supercrítica o subcrítica). La presión en la cámara de precipitación se ajustó a aproximadamente 100-175 bar, y la temperatura se ajustó a aproximadamente de 10 a 50 °C. Ambas corrientes entran en contacto dentro de la boquilla, y las nanopartículas híbridas se formaron y posteriormente se recogieron en la partícula en la cámara recolectora. El CO2y el disolvente pasaron a través del sistema de filtración de la cámara recolectora, y se drenaron a través de la salida del regulador de contrapresión que mantiene la presión dentro de las cámaras de precipitación y recolectora. Después de bombear la solución de PKI/polímero y limpiar los tubos con el mismo disolvente usado para preparar la solución de PKI/polímero, los disolventes residuales que quedaron dentro de las cámaras de precipitación y recolectora, se eliminaron lavando estas cámaras con scCO2 puro. Después del proceso de lavado, el CO2 se drenó lentamente de la cámara recolectora. Una vez eliminado completamente el CO2, las partículas del sistema de filtrado se recogieron para su análisis.
Para las partículas de tipo I/P/S, se añade una cantidad definida de solubilizante y se disuelve en la solución de PKI/polímero, antes de bombear la solución a través de la boquilla, para la precipitación según los métodos descritos anteriormente.
Para las partículas de tipo I/P+S, se añade una cantidad definida de solubilizante a las nanopartículas híbridas amorfas estables, en un vial de vidrio. El vial de vidrio se gira lentamente para mezclar el solubilizante con las nanopartículas híbridas.
Tabla A. Nanopartículas híbridas amorfas estables con PKI de ejemplo, componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz, disolventes, antidisolventes y condiciones.
Descripción general del ensayo de medición de disolución
El método consiste en añadir la cantidad deseada de polvo de nanopartículas híbridas amorfas estables, en un vial de vidrio y, a continuación, verter en este el medio apropiado (normalmente, FaSSIF, FeSSIF o SGF). El medio se preparó según las instrucciones del fabricante. La cantidad de polvo añadido depende de la “ concentración total de PKI” deseada. Para algunos experimentos, donde se ensayaron y se compararon polvos con altas cargas de fármaco, no se tuvo en cuenta la cantidad real de PKI en las nanopartículas híbridas amorfas y estables. Para otros experimentos, primero se estimó la carga de fármaco mediante HPLC y se calculó la cantidad de polvo, para obtener la concentración del fármaco.
Normalmente, el polvo se añadió en un frasco de vidrio de 8 ml, y se añadieron 7 ml de solución (normalmente, FaSSIF, FeSSIF o SGF). El frasco de vidrio se colocó en un agitador (aproximadamente, 1 rotación por minuto) para su disolución. Se tomaron muestras de 500 μl en diferentes momentos, y posteriormente se centrifugaron a aproximadamente 15000 g durante 3 minutos. A continuación, el sobrenadante resultante se analizó mediante HPLC (columna C18 Eclipse, 4,6 mm x 15 cm, 1 ml/min, detección a 254-400 nM). Generalmente, las muestras se tomaron después de 5, 30 y 90 min y, finalmente, a los 150 min.
Ejemplo 1. Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con nilotinib - Solubilidad a pH 6,5 y pH 5.
Se realizaron varios experimentos, en donde la base de nilotinib o HCl de nilotinib representaban el inhibidor de proteína cinasa. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI solubilizado (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Además, los experimentos se realizaron en una solución alternativa a un pH de aproximadamente 5, concretamente, FeSSIF (líquido intestinal simulado en estado alimentado). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de inhibidor de proteína cinasa mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 1 y 2, donde la Tabla 1 proporciona datos de concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución, mientras que la Tabla 2 proporciona datos del % de HCl de nilotinib solubilizado, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con HCl de nilotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución (experimentos 1-40). En las Tablas 3 y 4, se proporcionan datos de disolución en solución FeSSIF, presentados de manera similar a las Tablas 1 y 2 (experimentos 41-55). La Tabla 5 proporciona datos de un experimento comparativo con nanopartículas híbridas amorfas estables similares, realizado en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente (experimentos 56-57). La Tabla 6 presenta datos comparativos adicionales para experimentos realizados en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente.
Tabla 1. Nilotinib - Concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 2. Porcentaje solubilizado de HCl de nilotinib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables con nilotinib, en comparación con HCl de nilotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 3. Nilotinib - Concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 4. Porcentaje solubilizado de HCl de nilotinib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables con nilotinib, en comparación con HCl de nilotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 5. Nilotinib - Concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30, 90 y 150 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente.
Tabla 6. Nilotinib - Concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30, 90 y 150 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, presentada como datos comparativos.
Conclusiones del Ejemplo 1
Los experimentos 17-23 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de nilotinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Se logran mejoras particulares con los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP HP55) y acetato ftalato de polivinilo (PVAP). Estas mejoras no se obtienen cuando se mezcla físicamente HCl de nilotinib con un componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Los experimentos 24 36 muestran claramente que se obtiene un mayor aumento de la solubilidad con nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de nilotinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado. Se logran mejoras particulares mediante la adición de un solubilizante separado, tal como copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus), o succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 (TPGS). Estas mejoras no se obtuvieron al mezclar físicamente HCl de nilotinib, solubilizante y/o componente
estabilizador polimérico y formador de matriz (I+S o I+P+S). No se obtuvieron mejoras particulares con nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de nilotinib, un estabilizador y formador de matriz polimérico, y un solubilizante (I/P/S).
Los resultados realizados en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, indican que las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención proporcionan un aumento similar en la solubilidad. Un problema con la formulación de PKI es el efecto de los alimentos. Varios de los PKI están marcados para su administración en ayunas, a pesar de que los alimentos, en la mayoría de los casos, aumentan su biodisponibilidad. La baja biodisponibilidad podría explicar en parte los problemas digestivos asociados con los PKI. La velocidad de disolución similar en FaSSIF y FeSSIF, indica que las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención (por ejemplo, experimentos 56/57) pueden reducir el efecto de los alimentos y los problemas digestivos del paciente, por su mejora en la solubilidad, que permite reducir la dosis. Por lo tanto, las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención pueden administrarse junto con la ingesta de alimento.
Comparativa
Ejemplo 2.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de erlotinib - Solubilidad a pH 6,5 y pH 5.
Se realizaron varios experimentos, en donde HCl de erlotinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Además, los experimentos se realizaron en una solución alternativa, a un pH de aproximadamente 5, concretamente, FeSSIF (líquido intestinal simulado en estado alimentado). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 7 y 8, donde la Tabla 7 proporciona datos de concentración de HCl de erlotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución, mientras que la Tabla 8 proporciona datos del % de HCl de erlotinib solubilizado, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con HCl de erlotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución (experimentos 58-68). En las Tablas 9 y 10, se proporcionan datos de disolución en solución FeSSIF, presentados de manera similar a las Tablas 7 y 8 (experimentos 69-73). En la Tabla 11, datos de un experimento comparativo con nanopartículas híbridas amorfas estables similares, realizado en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente (experimentos 74-83). La Tabla 12 presenta datos comparativos adicionales para experimentos realizados en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente.
Tabla 7. Erlotinib - Concentración de HCl de erlotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 8. Porcentaje solubilizado de HCl de erlotinib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con erlotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 9. Erlotinib - Concentración de HCl de erlotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 10. Porcentaje solubilizado de HCl de erlotinib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC de nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con erlotinib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 11. Erlotinib - Concentración de HCl de erlotinib, después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente.
Tabla 12. Erlotinib - Concentración de HCl de erlotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, presentada como datos comparativos.
Conclusiones del Ejemplo 2
Los experimentos muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de erlotinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). Los experimentos 65-66 y 72 muestran que se obtiene un mayor aumento de la solubilidad con nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de erlotinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado. Se logran mejoras particulares mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante se selecciona de copolímero de polivinilcaprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus) y succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 (TPGS). Esta mejora no se observó cuando el solubilizante se incorporó a las nanopartículas híbridas amorfas estables.
Las mezclas físicas de HCl de erlotinib con un solubilizante y/o HPMC AS, mejoran también la solubilidad en FaSSIF (experimentos 59, 60-61, 62-63), pero no en FeSSIF (experimento 69-72). Un problema con la formulación de PKI es el efecto de los alimentos. Varios de los PKI están marcados para su administración en ayunas, a pesar de que los alimentos en la mayoría de los casos aumentan su biodisponibilidad. La baja biodisponibilidad podría explicar en parte los problemas digestivos asociados con los PKI. Los datos indican que las nanopartículas híbridas amorfas estables pueden reducir el efecto de los alimentos y los problemas digestivos del paciente, por su misma mejora de la solubilidad tanto en FaSSIF como en FeSSIF (experimento 76/77 y 82/83), lo que, además, puede permitir reducir la dosis. Por lo tanto, las composiciones que comprenden estas nanopartículas híbridas amorfas estables pueden administrarse junto con la ingesta de alimento.
Comparativa
Ejemplo 3.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con pazopanib - solubilidad a pH 6,5 y pH 5.
Se realizaron varios experimentos, en donde pazopanib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Además, los experimentos se realizaron en una solución alternativa a un pH de aproximadamente 5, concretamente, FeSSIF (líquido intestinal simulado en estado alimentado). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 13 y 14, donde la Tabla 13 proporciona datos de concentración de pazopanib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución, mientras que la Tabla 14 proporciona datos del % de pazopanib solubilizado, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con pazopanib en forma cristalina en bruto añadido a la solución (experimentos 84-93). En las Tablas 15 y 16, se proporcionan datos de disolución en solución FeSSIF, presentados de manera similar a las Tablas 13 y 14 (experimentos 94-101). En la Tabla 17, datos de un experimento comparativo con nanopartículas híbridas amorfas estables similares, realizado en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente (experimentos 102-109). La Tabla 18 presenta datos comparativos adicionales para experimentos realizados en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, con nanopartículas híbridas amorfas estables.
Tabla 13. Pazopanib - Concentración de pazopanib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 14. Porcentaje solubilizado de pazopanib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con pazopanib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 15. Pazopanib - Concentración de pazopanib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 16. Porcentaje solubilizado de pazopanib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables, en comparación con pazopanib en forma cristalina en bruto añadido a la solución FeSSIF (pH 5).
Tabla 17. Pazopanib - Concentración de pazopanib, después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente.
Tabla 18. Pazopanib - Concentración de pazopanib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, presentada como datos comparativos.
Conclusiones del Ejemplo 3
Los experimentos muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables con pazopanib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, polivinilpirrolidona K-90 (PVP 90K). Los experimentos 91-92 muestran que se obtiene un mayor aumento de la solubilidad con nanopartículas híbridas amorfas estables con pazopanib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado. Se logran mejoras particulares mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante se selecciona de copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol (Soluplus) y succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 (TpGS). Esta mejora no se observó cuando el solubilizante se incorporó a las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención.
Los resultados realizados en FaSSIF y FeSSIF, respectivamente, indican que las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención proporcionan un aumento similar en la solubilidad. Un problema con la formulación de PKI es el efecto de los alimentos. Varios de los PKI están marcados para su administración en ayunas, a pesar de que los alimentos en la mayoría de los casos aumentan su biodisponibilidad. La baja biodisponibilidad podría explicar en parte los problemas digestivos asociados con los PKI. La velocidad de disolución similar en FaSSIF y FeSSIF, indica que las nanopartículas híbridas amorfas estables pueden reducir el efecto de los alimentos y los problemas digestivos del paciente, por su misma mejora de la solubilidad tanto en FaSSIF como en FeSSIF (experimentos 89/100 y 104/105), lo que, además, permite reducir la dosis. Por lo tanto, las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención pueden administrarse junto con la ingesta de alimento.
Comparativa
Ejemplo 4.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con lapatinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde la base de lapatinib o la sal ditosilato de lapatinib representaban el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 19 y 20, donde la Tabla 19 proporciona datos de la concentración de lapatinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución, mientras que la Tabla 20 proporciona datos del % de lapatinib solubilizado, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con la sal ditosilato de lapatinib no formulada añadida a la solución (experimentos 110-126).
Tabla 19. Lapatinib - Concentración de lapatinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 20. Porcentaje solubilizado de lapatinib, después de 30 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 90 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con la sal ditosilato de lapatinib no formulada añadida a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Conclusiones del Ejemplo 4
Los experimentos 122-125 muestran claramente que se obtiene un aumento de la solubilidad con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con lapatinib, en particular, base de lapatinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, hidroxipropilcelulosa EF e hidroxipropilcelulosa LF. Además, se logran mejoras particulares mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante se selecciona de copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus) y succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000 (TPGS).
Comparativa
Ejemplo 5.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con HCl de nilotinib - Solubilidad a pH 1,4
Se realizaron varios experimentos, en donde HCl de nilotinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 1,4, concretamente, SGF (líquido gástrico simulado). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito
anteriormente. Los resultados representativos en solución SFG se proporcionan a continuación en la Tabla 21, que proporciona el porcentaje de HCl de nilotinib solubilizado tanto de una mezcla física con HCl de nilotinib en forma cristalina en bruto, como de nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, después de 5, 30 y 90 minutos de disolución. El nilotinib presente en la mezcla física de HCl de nilotinib en bruto con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz PVAP y el solubilizante Soluplus (Exp. 129), se disuelve completamente en 5 minutos en SGF, mientras que nilotinib solo se disuelve parcialmente después de 90 min en SGF con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en donde los componentes están comprendidos como nanopartículas híbridas amorfas estables, con la adición de un solubilizante (Exp. 128) o sin la adición de un solubilizante (Exp. 127).
Tabla 21. HCl de nilotinib - Concentración de HCl de nilotinib (mg/l), después de 5, 30 y 90 minutos de disolución en solución SGF (pH 1,4).
Conclusiones del Ejemplo 5
Los experimentos 127-129 muestran que un HCl de nilotinib, en nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención (Exp. 127 y 128), se solubiliza parcialmente a pH 1,4. Las nanopartículas híbridas amorfas y estables con un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, tal como PVAP, están parcialmente protegidas del entorno ácido.
Comparativa
Ejemplo 6.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con gefitinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde gefitinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente. Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 22 y 23, donde la Tabla 22 proporciona datos de la concentración de gefitinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 23 proporciona datos del % de gefitinib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con gefitinib no formulado añadido a la solución (experimentos 131-137).
Tabla 22. Gefitinib - Concentración de gefitinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 23. Porcentaje solubilizado de gefitinib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con gefitinib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 131-137 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con gefitinib, en particular, gefitinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, polivinilpirrolidona K-30 (PVP 30K) y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP HP55). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus).
Comparativa
Ejemplo 7.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con dasatinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde dasatinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 24 y 25, donde la Tabla 24 proporciona datos de la concentración de dasatinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 25 proporciona datos del % de dasatinib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con dasatinib no formulado añadido a la solución (experimentos 138-141).
Tabla 24. Dasatinib - Concentración de dasatinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 25. Porcentaje solubilizado de dasatinib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con dasatinib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 138-141 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con dasatinib, en particular, dasatinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, copolividona (Kollidon VA64). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus).
Comparativa
Ejemplo 8.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con tosilato de sorafenib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde tosilato de sorafenib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 26 y 27, donde la Tabla 26 proporciona datos de la concentración de sorafenib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 27 proporciona datos del % de sorafenib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (Au C - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC de las composiciones, en comparación con tosilato de sorafenib no formulado añadido a la solución (experimentos 142 145).
Tabla 26. Tosilato de sorafenib - Concentración de sorafenib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 27. Porcentaje solubilizado de sorafenib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con tosilato de sorafenib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 138-141 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con dasatinib, en particular, dasatinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP HP55). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus).
Ejemplo 9. Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con base de nilotinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde la base de nilotinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente.
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 28 y 29, donde la Tabla 28 proporciona datos de la concentración de base de nilotinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 29 proporciona datos del % de la base de nilotinib solubilizada, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC de las composiciones, en comparación con la base de nilotinib no formulada añadida a la solución (experimentos 146-149).
Tabla 28. Base de nilotinib - Concentración de base de nilotinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 29. Porcentaje solubilizado de base de nilotinib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con base de nilotinib no formulada añadida a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Comparativa
Ejemplo 10.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con crizotinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde crizotinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente. Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 30 y 31, donde la Tabla 30 proporciona datos de la concentración de crizotinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 31 proporciona datos del % de crizotinib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con crizotinib no formulado añadido a la solución (experimentos 150-156). Tabla 30. Crizotinib - Concentración de crizotinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 31. Porcentaje solubilizado de crizotinib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con crizotinib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 150-156 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con crizotinib, en particular, crizotinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, polivinilpirrolidona K-30 (PVP 30K) y copolividona (Kollidon VA64). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante se selecciona de copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol (Soluplus) y aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor RH40).
Comparativa
Ejemplo 11.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con axitinib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde axitinib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente. Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en las Tablas 32 y 33, donde la Tabla 32 proporciona datos de la concentración de axitinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 33 proporciona datos del % de axitinib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con axitinib no formulado añadido a la solución (experimentos 157-163).
Tabla 32. Axitinib - Concentración de axitinib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 33. Porcentaje solubilizado de axitinib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC -mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con axitinib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 157-163 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con axitinib, en particular, axitinib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, copolividona (Kollidon VA64) y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus).
Comparativa
Ejemplo 12.
Composiciones con nanopartículas híbridas amorfas estables con vemurafenib - Solubilidad a pH 6,5.
Se realizaron varios experimentos, en donde vemurafenib representaba el PKI. Los experimentos se realizaron midiendo la concentración de PKI (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en una solución a un pH de aproximadamente 6,5, concretamente, FaSSIF (líquido intestinal simulado en estado de ayuno). Se tomaron muestras de la solución a diversos intervalos temporales, y se midió la cantidad de PKI mediante el ensayo de medición de disolución descrito anteriormente
Los resultados representativos en la solución FaSSIF se proporcionan a continuación en la Tablas 34 y 35, donde la Tabla 34 proporciona datos de la concentración de vemurafenib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución, mientras que la Tabla 35 proporciona datos del % de vemurafenib solubilizado, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con vemurafenib no formulado añadido a la solución (experimentos 164-170).
Tabla 34. Vemurafenib - Concentración de vemurafenib (mg/l), después de 3, 40 y 80 minutos de disolución en solución FaSSIF (pH 6,5).
Tabla 35. Porcentaje solubilizado de vemurafenib, después de 40 minutos de disolución, el área bajo la curva (AUC - mg/min/l) durante 80 minutos de disolución, y el aumento del AUC con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en comparación con vemurafenib no formulado añadido a la solución FaSSIF (pH 6,5).
Los experimentos 164-170 muestran que se obtiene un aumento de la solubilidad con composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con vemurafenib, en particular, vemurafenib y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, en donde se añade un solubilizante separado a la composición. Se logran mejoras particulares con el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, copolividona (Kollidon VA64) y acetato ftalato de celulosa (CAP). Además, se logran mejoras mediante la adición de un solubilizante añadido por separado, en donde dicho solubilizante es copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus).
Ejemplo 13. Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención
La medición de la disolución en condiciones sumidero de las composiciones de la invención se midió en un método que consistía en añadir la cantidad deseada de polvo en un sistema de celda de flujo continuo (SOTAX, Allschwill, Suiza), montar la celda en su aparato y, a continuación, bombear el medio apropiado (normalmente, FaSSIF, FeSSIF, SGF) a través del polvo. La temperatura del aparato se ajustó a 37 °C. La cantidad de polvo añadida a la celda depende de la carga de fármaco del polvo: La cantidad exacta de polvo se calculó a partir de los resultados obtenidos del análisis de carga de fármaco de los polvos.
Normalmente, se añadieron de 3,5 a 7 mg de PKI a la celda de flujo continuo, y se bombeó a través del polvo un caudal de entre 8 y 16 ml de medio/min (preferiblemente, aproximadamente 8 ml de medio/min). Se recogieron muestras de un ml del medio que pasaba a través de la célula en tiempos predeterminados. Estas muestras se analizaron por HPLC (por ejemplo, columna C18 Eclipse, 4,6 mm x 15 cm, 1 ml/min, detección 254-400 nm). Las muestras se tomaron después de 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 y 40 min desde el momento en el que el medio sale de la celda de flujo continuo. Se calculó el % solubilizado acumulado de la cantidad de sustancia activa añadida a la celda de flujo continuo, y se representó frente al tiempo (min). Se estimó la pendiente inicial (“velocidad de disolución inicial” ) del gráfico, según lo medido durante 0 a 10 minutos, y se tomó como la velocidad de disolución del material en condiciones sumidero a 37 °C en el medio de disolución dado.
Cada experimento comprende una comparación entre el PKI de forma en bruto con composiciones que comprenden partículas híbridas amorfas estables de la invención con el inhibidor, y un componente estabilizador polimérico y formador de matriz representativo.
Ejemplo 13.1. Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención, que comprenden HCl de nilotinib
En experimentos con HCl de nilotinib, se pesaron 4 mg en la celda de flujo continuo (experimento 500) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con base de nilotinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMCP HP55 (experimento 501). Los resultados se representan en la Tabla 36 a continuación. Tabla 36. Condiciones sumidero de HCl de nilotinib en FaSSIF.
Los experimentos 500-501 muestran que la velocidad de disolución inicial de las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con base de nilotinib, es superior a la velocidad de disolución inicial de HCl de nilotinib en forma cristalina en bruto.
Comparativa
Ejemplo 13.2.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden HCl de erlotinib
En experimentos con HCl de erlotinib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 510) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con HCl de erlotinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMC AS (experimento 511). Los resultados se representan en la Tabla 37 a continuación.
Tabla 37. Condiciones sumidero de HCl de erlotinib en FaSSIF.
Los experimentos 510-511 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con HCl de erlotinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMC AS, es superior a la velocidad de disolución inicial de HCl de erlotinib en forma cristalina en bruto. Comparativa
Ejemplo 13.3.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden HCl de pazopanib
En experimentos con HCl de pazopanib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 520) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con HCl de pazopanib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, PVP90K (experimento 521). Los resultados se representan en la Tabla 38 a continuación.
Tabla 38. Condiciones sumidero de pazopanib en FaSSIF.
Los experimentos 520-521 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con HCl de pazopanib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, PVP90K, es superior a la velocidad de disolución inicial de HCl de pazopanib en forma cristalina en bruto.
Comparativa
Ejemplo 13.4.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden ditosilato de lapatinib
En experimentos con ditosilato de lapatinib, se pesaron 4 mg en la celda de flujo continuo (experimento 530) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con base de lapatinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPC If (experimento 531). Los resultados se representan en la Tabla 39 a continuación.
Tabla 39. Condiciones sumidero de ditosilato de lapatinib en FaSSIF.
Los experimentos 530-531 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con base de lapatinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPC If, es superior a la velocidad de disolución inicial de ditosilato de lapatinib en forma cristalina en bruto.
Comparativa
Ejemplo 13.5.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden gefitinib
En experimentos con gefitinib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 540) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con gefitinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMCP HP55 (experimento 541). Los resultados se representan en la Tabla 40 a continuación.
Tabla 40. Condiciones sumidero de gefitinib en FaSSIF.
Los experimentos 540-541 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con gefitinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMCP HP55, es superior a la velocidad de disolución inicial del gefitinib en forma cristalina en bruto. Comparativa
Ejemplo 13.6.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden dasatinib
En experimentos con dasatinib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 550) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con dasatinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, copolividona - Kollidon VA64 (experimento 551). Los resultados se representan en la Tabla 41 a continuación. Tabla 41. Condiciones sumidero de dasatinib en FaSSIF.
Los experimentos 550-551 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden híbridas amorfas estables de la invención, con dasatinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, copolividona (Kollidon VA64), es superior a la velocidad de disolución inicial del dasatinib en forma cristalina en bruto. Comparativa
Ejemplo 13.7.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden tosilato de sorafenib
En experimentos con tosilato de sorafenib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 560) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con tosilato de sorafenib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMCP HP55 (experimento 561). Los resultados se representan en la Tabla 42 a continuación.
Tabla 42. Condiciones sumidero de tosilato de sorafenib en FaSSIF.
Los experimentos 560-561 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con tosilato de sorafenib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, HPMCP HP55, es superior a la velocidad de disolución inicial de tosilato de sorafenib en forma cristalina en bruto.
Comparativa
Ejemplo 13.8.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden crizotinib
En experimentos con crizotinib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 570) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con crizotinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, PVP 30K (experimento 571). Los resultados se representan en la Tabla 43 a continuación. Tabla 43. Condiciones sumidero de crizotinib en FaSSIF.
Los experimentos 570-571 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con crizotinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, PVP 30K, es superior a la velocidad de disolución inicial de crizotinib en forma cristalina en bruto. Comparativa
Ejemplo 13.9.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden axitinib
En experimentos con axitinib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 580) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con axitinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, Kollidon VA64 (experimento 581) o HPMC AS (experimento 582). Los resultados se representan en la Tabla 44 a continuación.
Tabla 44. Condiciones sumidero de axitinib en FaSSIF.
Los experimentos 580-582 muestran que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con axitinib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, Kollidon VA64 o HPMC AS, es superior a la velocidad de disolución inicial de axitinib en forma cristalina en bruto.
Comparativa
Ejemplo 13.10.
Medición de la velocidad de disolución en condiciones sumidero de composiciones de la invención que comprenden vemurafenib
En experimentos con vemurafenib, se pesaron 3,5 mg en la celda de flujo continuo (experimento 590) y se compararon con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con vemurafenib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, Kollidon VA64 (experimento 591) o CAP (experimento 592). Los resultados se representan en la Tabla 45 a continuación.
Tabla 45. Condiciones sumidero de vemurafenib en FaSSIF.
Los experimentos 590-592 muestran claramente que la velocidad de disolución inicial de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con vemurafenib y el componente estabilizador polimérico y formador de matriz, Kollidon VA64 o CAP, es superior a la velocidad de disolución inicial de vemurafenib en forma cristalina en bruto.
Ejemplo 14. Medición in vivo de los niveles plasmáticos después de la administración oral de las composiciones de la invención
Grupos de cuatro perros beagle recibieron dosis orales únicas (5 mg/kg) de composiciones en cápsula que comprendían nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con base de nilotinib y cualquiera de los componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz, PVAP o HPMCP HP55, opcionalmente, con la adición del copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, y en comparación con una formulación comercializada que comprendía HCl de nilotinib. Las nanopartículas híbridas amorfas estables ensayadas son las expuestas en los experimentos 146-149, en el Ejemplo 9. El contenido estomacal de los perros se neutralizó con una solución de
bicarbonato de sodio, 5 minutos antes de la dosificación de la cápsula, o se acidificó con un tampón HCl-KCl, 10 min antes de la dosis. Un grupo de perros también recibió una sola dosis iv (1 mg/kg) de nilotinib. Los niveles plasmáticos de nilotinib se determinaron con un método LC-MS/MS selectivo. No se observaron efectos secundarios en ningún animal estudiado.
Resultados y conclusiones
En las Figuras 22-25 se muestran los perfiles de concentración plasmática media ± EEM-tiempo de la base de nilotinib, y los parámetros farmacocinéticos y los resultados, se muestran en las Tablas 46A y 46B.
Los valores atípicos se calcularon y se excluyeron, en función de si un valor es un valor atípico significativo del resto, en intervalos de confianza del 95 % (alfa = 5 %), según la prueba de Grubb. El valor Z crítico para la prueba de Grubb, en el intervalo de confianza del 95 %, con n = 4, es 1,48. Z = (Media - Valor cuestionable) / D.E.
Tabla 46A. Datos farmacocinéticos tras la administración oral única de diferentes composiciones de nilotinib de la invención, en perros.
Los valores se dan como la media ± D.E., excepto para T A de la formulación de nilotinib comercializada que se administró con estómago demasiado acidificado, donde solo se obtuvieron dos valores.
Los datos intravenosos (IV) se obtuvieron mediante infusión IV a velocidad constante de 1 mg/kg, de una solución de nilotinib, a razón de 0,2 mg/ml, en un HPpCD al 10 %, ajuste de pH a pH de 3,3 a 3,5. Co: 511 ± 46 ng/ml; TA: 3,3 ± 1,8 h; AUC0-24 h: 1000 ± 300 ng*h/ml
Tabla 46B. Datos farmacocinéticos tras la administración oral única de diferentes formulaciones de nilotinib de la invención, en perros.
Los valores se dan como la media ± D.E.
Los datos intravenosos (IV) se obtuvieron mediante infusión IV a velocidad constante de 1 mg/kg, de una solución de nilotinib, a razón de 0,2 mg/ml, en un HPpCD al 10 %, ajuste de pH a pH de 3,3 a 3,5. Co: 511 ± 46 ng/ml; TA: 3,3 ± 1,8 h; AUC0-24 h: 1000 ± 300 ng*h/ml.
La formulación de nilotinib comercializada administrada a un estómago acidificado mostró niveles plasmáticos aproximadamente 2 veces más altos que los de la misma formulación administrada a un estómago neutralizado. Ambas formulaciones, que comprenden nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con base de nilotinib con PVAP y HPMCP HP55 como componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz, mostraron mejoras significativas en la exposición plasmática, con niveles plasmáticos aproximadamente 2 veces más altos que los de la formulación comercializada administrada a un estómago acidificado. Además, la combinación de nanopartículas híbridas amorfas estables producidas por los métodos de la invención, podría dar una exposición plasmática que es más o menos independiente del pH del estómago.
Se observaron mejoras adicionales en la disponibilidad oral cuando las formulaciones con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención se combinaron con el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. Por lo tanto, las composiciones de la invención con base de nilotinib, con PVAP y HPMCP HP55 como componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz, donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol se añadió y se administró a un estómago acidificado, dieron como resultado niveles plasmáticos de 2,3 a 3,1 veces superiores a los de la formulación comercializada. En este estudio, se logró una alta biodisponibilidad oral con nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con base de nilotinib, con HPMCP HP55 como componentes estabilizadores poliméricos y formadores de matriz, donde el copolímero solubilizante de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (I/P+S) se añadió y se administró al contenido estomacal neutralizado. En este caso, la exposición aumentó aproximadamente 7 veces con respecto a la formulación oral comercializada administrada en las mismas condiciones neutralizadas. La biodisponibilidad más alta, 36 ± 24 %, en este estudio se logró cuando se administraron nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención con base de nilotinib, con PVAP como componente estabilizador polimérico y formador de matriz, a un estómago neutralizado. Sin embargo, esta etapa del estudio también se acompañó de la desviación estándar más alta del estudio.
Hubo una mejora en el rendimiento in vivo de las composiciones de la presente invención, con nanopartículas híbridas amorfas estables de nilotinib, que se basan en mejorar la absorción y la biodisponibilidad, mediante la optimización de las propiedades en estado sólido de la forma farmacéutica. Los resultados del estudio in vivo en perros, pueden predecir propiedades de absorción similares de nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, en pacientes, ya que parece haber una estrecha correlación en los procesos de absorción de fármacos gastrointestinales de perros y seres humanos (Persson, E.M. y col. Pharm. Res. 2005, 22, 2141-2151). Las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención, con propiedades de absorción ventajosas, también predicen que las dosis orales usadas en la práctica clínica actual pueden reducirse. Además, las nanopartículas híbridas amorfas estables de la invención pueden provocar una menor dependencia del pH en la absorción y biodisponibilidad de los PKI.
Ejemplo 15. Medición del grado/nivel de estabilidad de composiciones con nanopartículas híbridas de la invención
En las pruebas de estabilidad de las composiciones que comprenden nanopartículas híbridas de la invención, se demostró que las partículas eran estables durante al menos 11 meses a temperatura ambiente (18-25 °C), según lo medido por difracción de polvo de rayos X y la velocidad de disolución por medición de AUC.
En una serie de experimentos con nanopartículas híbridas amorfas estables que comprenden nilotinib y HPMCP HP55, producidas mediante los métodos de la invención, las partículas resultantes proporcionaron nanopartículas híbridas amorfas estables, con una carga de fármaco del 40 % (I/P, con base de nilotinib/HPMCP HP55: Exp. 146), según lo medido por XRPD, así como la velocidad de disolución por medición de AUC. El material mostró una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 127 °C, lo que indica una sola fase amorfa con estabilidad inherente. Los lotes parcialmente cristalinos también procesaron una estabilidad inherente similar. El almacenamiento de 6 meses a temperatura ambiente (18-25 °C), de nanopartículas híbridas parcialmente cristalinas, con una carga de fármaco del 40 %, I/P, con base de nilotinib/HPMCP HP55, no mostró ningún signo de inestabilidad física.
El análisis termogravimétrico proporcionó una pérdida de masa del 1,7%, desde la temperatura ambiente hasta 120 °C.
El análisis de absorción dinámica de vapor a 25 °C, dio un aumento de masa relativo de aprox. el 7 %, del 0 al 90 % de HR (tres ciclos del 0 al 90 % de HR no indujeron un cambio de fase).
La alta temperatura de transición vítrea, la pérdida de masa del 1,7 % desde la temperatura ambiente hasta 120 °C, y la higroscopicidad moderada, proponen una estabilidad inherente. Esto está respaldado por pruebas de estabilidad de varios lotes en diversas condiciones. El punto de estabilidad más largo es de 12 meses a temperatura ambiente (18-25 °C). Ningún lote o condición ha mostrado signos de inestabilidad física (Figura 27).
Calorimetría de barrido diferencial modulada (mDSC)
El análisis de calorimetría de barrido diferencial modulada (mDSC), se realizó en un TA Instruments modelo Q200 (New Castle, EE.UU.), equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado RC90 (Home Automation, Nueva Orleans, EE.UU.). Las muestras se pesaron a 7 ± 2 mg en bandejas de aluminio de baja masa Tzero, y se sellaron con tapas Tzero. A continuación, se calentaron a una velocidad de calentamiento de 3 °C/min de 0 a 170 °C, con una amplitud de temperatura de modulación convencional de 1 °C, y un período de modulación de 40 segundos. Se usó nitrógeno de ultra alta pureza como gas de purga, a un caudal de 50 ml/min. Todos los análisis de datos se realizaron usando el software TA Universal Analysis, versión 4.7A. Las calibraciones de temperatura y constante de celda se realizaron con el uso de un estándar de indio, antes del funcionamiento del instrumento. Los resultados de DSC se evaluaron en términos de componentes directos e inversos del flujo de calor.
Se realizó la termogravimetría (TG) en un Seiko TG/DTA 6200 y bandejas de Pt abiertas de 90 μl, con aprox. 10 a 20 mg de muestra y un flujo de nitrógeno de 200 ml/min. El programa de temperatura fue de ambiente (20 °C) a 400 °C, con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. Se restó un blanco, y los datos de TG se normalizaron con respecto al tamaño de la muestra y se analizaron usando el software Muse Standard Analysis, versión 6.1 U.
Sorción dinámica de vapor (DVS)
La higroscopicidad de las muestras se estudió mediante gravimetría de sorción dinámica de vapor (DVS), usando un DVS-1 (Surface Measurement Ltd., Reino Unido). Se pesaron aproximadamente 10 mg de la sustancia, en un vaso de vidrio. El peso relativo se registró en un intervalo de 20 segundos cuando la humedad relativa (HR) objetivo sobre la muestra se aumentó gradualmente del 0 % al 90 % y, a continuación, se redujo de manera similar al 0 % de HR, con un 10 % de HR por etapa. Cada muestra se procesó en tres ciclos completos consecutivos. La condición para pasar al siguiente nivel de HR era un cambio de peso inferior o igual al 0,002 % en 15 minutos, con un tiempo total máximo por etapa, de 24 horas. Debido al lento equilibrio en los experimentos de este tipo, los números obtenidos deben considerarse como estimaciones más bajas de la absorción de agua. La temperatura se mantuvo a 25 °C.
Difracción de polvo de rayos X (XRPD)
Los experimentos XRD se realizaron en un difractómetro X'Pert Pro (PANanalytical, Almelo, Países Bajos) ajustado en geometría Bragg-Brentano. El difractómetro estaba equipado con un filtro de níquel de 20 μm y un detector X'Celerator RTMS con una longitud activa de 2,122° 20. Se colocó una muestra representativa en un soporte de muestras monocristalino de cuarzo de fondo cero (Siltronix, Archamps, Francia). Los experimentos se realizaron usando radiación Cu Ka (45 kV y 40 mA) a temperatura y humedad ambiente. Los barridos se realizaron en modo continuo en el intervalo de 4,5 a 40° 20, usando divergencia automática y rendijas antidispersión con una longitud observada de 10 mm, un tiempo de recuento común de 299,72 segundos, y un tamaño de etapa de 0,0167° 20. La recopilación de datos se realizó con el software de aplicación X'Pert Data Collector V.2.2j y el software de control de instrumentos V.2.1E, mientras que el análisis de patrones se realizó con X'Pert Data Viewer V.1.2c (todo el software es de PANanalytical, Almelo, Países Bajos).
Velocidad de disolución por medición de AUC
Las nanopartículas híbridas estables descritas en el Exp. 171 y el Exp. 172 (I/P), como se expone a continuación, se produjeron según el Exp. 148, con base de nilotinib, HPMCP HP55, y se almacenaron a temperatura ambiente durante 11 meses. La velocidad de disolución sin sumidero se ensayó en diferentes puntos temporales, y los resultados se presentan en la Tabla 47 y en la Figura 26. Se añadió copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, para mejorar la solubilidad. Una comparación del AUC durante 80 minutos, muestra claramente que el perfil de velocidad de disolución de las partículas prácticamente no cambia después de 11 meses de almacenamiento, por ejemplo, la relación entre el AUC de partículas producidas y ensayadas, en comparación con las partículas producidas, ensayadas y almacenadas durante 11 meses, es superior al 97 %.
Tabla 47.
Claims (13)
- REIVINDICACIONESi . Una composición farmacéutica que comprende:partículas de dispersión sólidas amorfas y estables,en donde las partículas consisten en un inhibidor de proteína cinasa seleccionado del grupo que consiste en nilotinib, nilotinib hidrato, solvato de nilotinib, sal de nilotinib y combinaciones de los mismos, y al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz,en donde las partículas tienen un grado de amorfismo del 100 %, yen donde la cantidad del inhibidor de proteína cinasa en dichas partículas, es del 10 % en peso al 70 % en peso.
- 2. La composición de la reivindicación 1, en donde la cantidad de inhibidor de proteína cinasa en dichas partículas, es del 10 % en peso al 50 % en peso, o del 10 % en peso al 40 % en peso, o del 10 % en peso al 30 % en peso.
- 3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2, cuya composición comprende, además, al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000, un aceite de ricino hidrogenado PEG-40, un aceite de ricino PEG-35, un estearato PEG-40, una grasa endurecida, un polioxilglicérido, un glicérido caprílico/cáprico PEG-8 y un poloxámero.
- 4. La composición de la reivindicación 3, en donde dicho solubilizante es succinato de ácido d-a-tocoferol de polietilenglicol 1000.
- 5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable es una mezcla física con las partículas de dispersión sólidas amorfas.
- 6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde al menos un solubilizante farmacéuticamente aceptable se distribuye en la superficie de las partículas.
- 7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato ftalato de polivinilo, copolividona, crospovidona, copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, copolímero de metacrilato ácido y metacrilato de metilo, polietilenglicol, copolímero de DL lactida/glicolida, poli DL-lactida, acetato ftalato de celulosa, homopolímero de carbómero tipo A, homopolímero de carbómero tipo B, copolímeros de aminoalquil metacrilato, y poloxámeros.
- 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolividona, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, y polivinilpirrolidona.
- 9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el al menos un componente estabilizador polimérico y formador de matriz, es copolividona.
- 10. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en terapia.
- 11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
- 12. La composición para su uso, según la reivindicación 11, en donde dicho trastorno proliferativo se selecciona de neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, hemangiomas y linfangiogénesis, cáncer de cuello del útero, anal y oral, cáncer del ojo u ocular, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer del cuerpo del útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de riñón, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de garganta, melanoma de piel, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, carcinoma basocelular y carcinoma escamocelular, cáncer de pulmón microcítico, coriocarcinoma, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma, tumor de Wilms, neuroblastoma, cáncer de boca/faringe, cáncer de esófago, cáncer de laringe, linfoma, mieloma múltiple; hipertrofia cardíaca, degeneración macular senil y retinopatía diabética.
- 13. La composición para su uso, según las reivindicaciones 11 o 12, en donde dicha composición se proporciona durante la ingesta de alimento.
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WO2017158625A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of nilotinib |
JP6739275B2 (ja) * | 2016-08-02 | 2020-08-12 | 日本化薬株式会社 | ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物 |
US11491114B2 (en) * | 2016-10-12 | 2022-11-08 | Curioralrx, Llc | Formulations for enteric delivery of therapeutic agents |
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CA3056356A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Amorphous dispersion of cyclopropanecarboxylic acid (5-{5-[n'-(2- chloro-6-methylbenzoyl) hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl) amide |
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BR112019019649A2 (pt) | 2017-04-06 | 2020-04-14 | Johnson Matthey Plc | forma hidratada e cristalina de dimaleato de afatinibe, composição farmacêutica, e, métodos para tratamento de doença em um paciente e para produção da forma z. |
KR102082775B1 (ko) * | 2017-05-02 | 2020-02-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 수용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물 |
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CN107157941B (zh) * | 2017-05-16 | 2020-12-25 | 北京化工大学 | 一种达沙替尼纳米制剂及其制备方法 |
CN107011262B (zh) * | 2017-06-01 | 2019-10-29 | 中国药科大学 | 一种基于超临界抗溶剂技术制备甲苯磺酸索拉非尼多晶型k微粒的方法 |
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KR102184117B1 (ko) * | 2017-10-31 | 2020-11-30 | 주식회사 삼양바이오팜 | 수용해도 및 생체이용율이 개선된 소라페닙 나노입자 경구용 조성물 및 이의 제조 방법 |
KR101922369B1 (ko) * | 2018-01-12 | 2018-11-26 | 한국지질자원연구원 | 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법 |
WO2019195827A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Johnson Matthey Public Limited Company | Novel form of ibrutinib |
WO2019209908A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of dasatinib |
WO2019241504A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
EP3781568A1 (en) | 2018-06-22 | 2021-02-24 | Johnson Matthey Public Limited Company | Form of ponatinib |
US11731099B2 (en) | 2018-07-20 | 2023-08-22 | The Trustees Of Princeton University | Method for controlling encapsulation efficiency and burst release of water soluble molecules from nanoparticles and microparticles produced by inverse flash nanoprecipitation |
CN109833483B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-10-23 | 山东大学 | 基于小分子伴侣的索拉非尼纳米药物的制备 |
WO2020072870A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Johnson Matthey Public Limited Company | Co-crystal forms of baricitinib |
CN109044977A (zh) * | 2018-10-26 | 2018-12-21 | 武汉工程大学 | 一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂 |
WO2020093896A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. | Amorphous solid dispersion comprising 6- (1-acryloylpiperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) nicotinamide |
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CN112294971B (zh) * | 2020-02-20 | 2022-02-01 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 具有改进的溶解性的尼洛替尼组合物 |
CN111358952B (zh) * | 2020-04-15 | 2022-03-15 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用 |
WO2021222739A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
CN111467501B (zh) * | 2020-05-22 | 2021-06-15 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 具有改良溶出性质的组合物 |
CN111973596B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-02-15 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物 |
KR20230044423A (ko) * | 2020-07-23 | 2023-04-04 | 크리티테크, 인크. | 라파티닙 입자 및 이의 용도 |
WO2022034914A1 (ja) * | 2020-08-13 | 2022-02-17 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 易溶性固形製剤およびその製法 |
JP2023544998A (ja) | 2020-10-02 | 2023-10-26 | ロンザ・ベンド・インコーポレーテッド | 塩基性薬物の噴霧乾燥における加工助剤としての酢酸 |
US20230310393A1 (en) * | 2020-12-07 | 2023-10-05 | Tianjin Creatron Biotechnology Co., Ltd. | Sorafenib pharmaceutical composition with high bioavailability and use thereof |
EP4281047A1 (en) | 2021-01-21 | 2023-11-29 | XSpray Pharma AB (publ) | Fast dissolving pharmaceutical compositions of dasatinib |
US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
WO2023006029A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 帕唑帕尼口服药物组合物、其制备方法及应用 |
KR20230114478A (ko) * | 2022-01-25 | 2023-08-01 | (주)피알지에스앤텍 | 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제 |
WO2023155182A1 (zh) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种低服用剂量高药物暴露量的索拉非尼或多纳非尼口服制剂及其应用 |
WO2024080308A1 (ja) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | 中外製薬株式会社 | ペプチド、界面活性剤及びポリマーを含む組成物 |
CN116688139B (zh) * | 2023-06-25 | 2024-03-29 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种克唑替尼药物组合物及其制备方法和应用 |
CN117100715A (zh) * | 2023-09-05 | 2023-11-24 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 一种含无定型尼洛替尼的胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9622173D0 (en) * | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
US6406781B1 (en) * | 1998-06-23 | 2002-06-18 | 3M Innovative Properties Company | Stretch release adhesive article with stabilizer |
GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
GB9925934D0 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
US20040256749A1 (en) | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
SE0303476D0 (sv) | 2003-12-22 | 2003-12-22 | Censdelivery Ab | Device, method and use for the formation of small particles |
US7625911B2 (en) | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
EP1885338A1 (en) | 2005-05-19 | 2008-02-13 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor |
DE102005053066A1 (de) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Ag | Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen |
US20080095856A1 (en) * | 2006-05-12 | 2008-04-24 | Jacobson Gunilla B | Encapsulated Nanoparticles for Drug Delivery |
AU2007257667A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate kinase inhibitor formulations |
US20080213374A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-09-04 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate sorafenib formulations |
CA2667720A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
EP1920767A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
EP3252047B1 (en) | 2007-04-05 | 2022-05-11 | Pfizer Products Inc. | Crystalline forms of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals |
US7823700B2 (en) * | 2007-07-20 | 2010-11-02 | International Business Machines Corporation | User identification enabled elevator control method and system |
CN101918123B (zh) * | 2007-12-07 | 2013-12-18 | X喷雾微粒公司 | 生产微粒的方法与装置 |
JP2009155282A (ja) * | 2007-12-27 | 2009-07-16 | Kowa Co | 固体分散体含有医薬組成物 |
WO2009100176A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
EP2105130A1 (de) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung |
GB0909154D0 (en) | 2008-09-25 | 2009-07-08 | Nanomaterials Tech Pte Ltd | A process for making particles for delivery of drug nanoparticles |
US9050317B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
CZ20098A3 (cs) | 2009-01-13 | 2010-07-21 | Zentiva, K.S. | Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz |
US8603521B2 (en) * | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
KR100924236B1 (ko) * | 2009-06-23 | 2009-10-29 | 충남대학교산학협력단 | 균일한 입도분포를 가지는 초미세입자의 신규한 제조방법 및 장치 |
US20130093111A1 (en) | 2010-06-14 | 2013-04-18 | Xspray Microparticles Ab | Apparatus and Method for the Production of Particles |
WO2013105895A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Xspray Microparticles Ab | A pharmaceutical composition comprising stable, amorphous hybrid nanopraticles of at least one protein kinase inhibitor and at least one polymeric stabilizing and matrix-forming component |
JP2017141910A (ja) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | 武蔵精密工業株式会社 | 伝動装置 |
JP6688624B2 (ja) * | 2016-02-11 | 2020-04-28 | 学校法人 名城大学 | ガスタンク及びこのガスタンクを複数備えたガスの貯蔵供給設備 |
JP6767610B2 (ja) * | 2016-02-12 | 2020-10-14 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | 断熱体とその製造方法 |
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