ES2927629T3 - Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación - Google Patents

Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2927629T3
ES2927629T3 ES16794381T ES16794381T ES2927629T3 ES 2927629 T3 ES2927629 T3 ES 2927629T3 ES 16794381 T ES16794381 T ES 16794381T ES 16794381 T ES16794381 T ES 16794381T ES 2927629 T3 ES2927629 T3 ES 2927629T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
cyclodextrin
lipophilic
compounds
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16794381T
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Parissaux
Jean-Baptiste Palmieri
Mathias Ibert
Clothilde Buffe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roquette Freres SA
Original Assignee
Roquette Freres SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roquette Freres SA filed Critical Roquette Freres SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2927629T3 publication Critical patent/ES2927629T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2201/00—Properties
    • C08L2201/06—Biodegradable
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a una nueva ciclodextrina metilada ya un nuevo método utilizado para su producción. La invención también se refiere al uso de dicha ciclodextrina metilada para la solubilización de compuestos lipofílicos, o portadores de al menos un grupo lipofílico. La invención se refiere además a una composición que comprende dicha ciclodextrina metilada, particularmente una composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación
La presente invención se refiere a una nueva ciclodextrina metilada, así como a un nuevo procedimiento útil para su preparación. La invención también se refiere al uso de esta ciclodextrina metilada para la solubilización de compuestos lipófilos o portadores de al menos un grupo lipófilo. La invención también se refiere a una composición que comprende esta ciclodextrina metilada, concretamente, a una composición farmacéutica, en particular, destinada a usarse como medicamento y, más particularmente, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 y/o de sus complicaciones, y/o de enfermedades susceptibles de tratarse y/o prevenirse mediante un aumento de la tasa de colesterol-HDL y/o mediante una reducción o prevención de las placas de ateroma, y/o de enfermedades del sistema nervioso central.
Contexto de la invención
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos procedentes de la degradación enzimática del almidón. Las tres ciclodextrinas naturales más habituales están compuestas por 6, 7 u 8 unidades de a-D-glucopiranosa, en configuración de silla, unidas entre sí mediante uniones a-1,4. Se las denomina habitualmente a, p o yciclodextrina, respectivamente. Su estructura en tres dimensiones aparece en forma de un cono truncado en cuyo exterior se encuentran los grupos hidroxilo que representan la parte altamente hidrófila de las ciclodextrinas. El interior del cono, o la cavidad de las ciclodextrinas, está constituido por los átomos de hidrógeno portados por los carbonos C3 y C5, así como por los átomos de oxígeno que participan en la unión glicósido, confiriéndoles, así, un carácter apolar.
Las ciclodextrinas que presentan una parte exterior hidrófila y una cavidad hidrófoba se usan, generalmente, por su capacidad para encapsular los compuestos o grupos lipófilos y, por tanto, por su papel de protector y de solubilizante de estos compuestos lipófilos o portadores de grupos liófilos. Por tanto, se encuentran habitualmente en los campos agroalimentarios, pero también en la galénica, en donde se usan como excipiente en formulaciones farmacéuticas.
Cada una de las unidades de glucopiranosa de las ciclodextrinas comprende 3 grupos hidroxilo reactivos, portados por los carbonos C2, C3 y C6. De este modo, ya se han sintetizado numerosos derivados mediante injerto de diferentes grupos sobre estas funciones hidroxilo, entre los cuales pueden citarse las hidroxipropilciclodextrinas, las metil-ciclodextrinas y los derivados sulfatados.
Muy recientemente, en su solicitud de patente WO 2015/087016 A1, el solicitante demostró, de manera original, que determinadas metil-ciclodextrinas, caracterizadas por un grado de sustitución molar (SM) bajo, comprendido entre 0,05 y 1,50, podían usarse no como excipiente, sino como principio activo farmacéutico.
El solicitante demostró, en particular, que estas metil-ciclodextrinas de SM bajo podían actuar de manera eficaz y específica sobre el metabolismo lipídico, aumentando la tasa de colesterol-HDL plasmático (“ colesterol bueno” ) y disminuyendo la trigliceridemia.
En esta solicitud de patente, el solicitante previó la posibilidad de una forma galénica que permitiese aprovechar a la vez las propiedades farmacológicas de estas metil-ciclodextrinas y también sus propiedades de encapsulación. Se trataba de prever, en particular, un complejo en el que esta metil-ciclodextrina encapsulase un principio activo hidrófobo que tuviese una actividad farmacológica complementaria.
Desgraciadamente, el producto usado en esta solicitud de patente presenta una capacidad de solubilizar los compuestos lipófilos relativamente limitada.
Por tanto, el principal objetivo de la presente invención era mejorar esta capacidad de solubilización de la metilciclodextrina, con el fin de obtener un principio activo/excipiente de mayor eficacia.
La principal restricción a la que debió de enfrentarse el solicitante fue que, según lo que se enseñaba en la solicitud de patente WO 2015/087016 A1, anteriormente mencionada, estas metil-ciclodextrinas debían presentar imperativamente un SM bajo, para poder actuar eficazmente sobre el metabolismo lipídico. Ahora bien, se sabe que las ciclodextrinas poco metiladas presentan una menor capacidad de solubilizar los compuestos lipófilos, en comparación con las ciclodextrinas altamente metiladas (con respecto a esto, por ejemplo: Kiss, T., Fenyvesi, F. y col.: Eur. J. Pharm. Sci., 40 [2010] 376-380).
También con el fin de obtener una metil-ciclodextrina, que a la vez sea activa desde el punto de vista farmacológico, y a la vez pueda encapsular más eficazmente compuestos lipófilos, hacía falta poder conciliar propiedades, en principio, contradictorias.
Presentación de la invención
El solicitante lo consiguió, después de numerosos estudios que dieron como resultado la preparación de una ciclodextrina metilada de SM bajo, comprendido entre 0,05 y 1,50, que, a diferencia del producto usado en esta solicitud de patente anterior, presenta una baja conductividad cuando está en forma de una disolución acuosa, inferior o igual a 50 pS/cm.
La metil-ciclodextrina de la invención pudo obtenerse según un nuevo procedimiento, que hace intervenir una etapa de disminución de las especies iónicas, de manera que la conductividad de la metil-ciclodextrina se reduce en gran medida.
Evidentemente, el uso de metil-ciclodextrinas como solubilizante de principios activos lipófilos ya se previó en la técnica anterior. No obstante, estas metil-ciclodextrinas no presentaban las características y, por tanto, la eficacia, de las de la invención.
La patente US-7.259.153 B2, por ejemplo, describe la solubilización de principios activos lipófilos, utilizando metilciclodextrinas, en particular, metil-p-ciclodextrinas (MpCD). No obstante, estas MpCD no presentaban la combinación de características de las metil-ciclodextrinas de la invención, y son mucho menos eficaces para la solubilización de compuestos lipófilos (véanse, en particular, los resultados obtenidos con la metil-ciclodextrina comparativa “ MpCD-CP1” , en el ejemplo a continuación).
Obsérvese que, en esta patente, el problema de la solubilización se resolvía, en principio, por medio del uso de MpCD cristalizadas. El hecho de que estas ciclodextrinas requieran estar en forma cristalina, limita considerablemente la libertad de texturización del producto.
Otros documentos describen, de manera más general, procedimientos de preparación de ciclodextrinas metiladas. Entre los documentos poco frecuentes que describen eficazmente la preparación de metil-ciclodextrinas de SM bajo, el solicitante constató, además, que los procedimientos empleados no permitían separar eficazmente las especies iónicas y, por tanto, dar lugar a la obtención de un producto de baja conductividad según la invención.
La patente US-6.602.860 B1, por ejemplo, propiedad del solicitante, describe composiciones que comprenden metilciclodextrinas que tienen un SM inferior a 2. No obstante, el procedimiento empleado no permitía la preparación de un producto de baja conductividad según la invención. Estas MpCD son mucho menos eficaces que las metilciclodextrinas de la invención, para la solubilización de compuestos lipófilos. (Véanse, en particular, los resultados obtenidos con la metil-ciclodextrina comparativa “ MpCD-CP2” , en el ejemplo a continuación).
Además, estas metil-ciclodextrinas se caracterizaron por el hecho de que se presentaban a la vez en forma cristalina y en forma amorfa, ahora bien, resulta industrialmente difícil proporcionar un producto que presente siempre la misma razón cristalino/amorfo. Además, la parte cristalina conduce, en presencia de bajas tasas de humedad, a la cristalización de la parte inicialmente amorfa. Esta cristalización conduce a un polvo que presenta problemas de aglomeración. Además del problema de reproducibilidad del procedimiento, por tanto, se obtiene un producto relativamente inestable.
Por tanto, la presente invención tiene por objetivo proporcionar una ciclodextrina metilada de bajo SM, que sea más eficaz que las ciclodextrinas metiladas de bajo SM de la técnica anterior, para la solubilización de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo.
Más generalmente, la presente invención tiene por objetivo proporcionar un medio de solubilización en medio acuoso de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo.
La presente invención tiene en particular por objetivo proporcionar un medio de solubilización en medio acuoso de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, que permita, además, actuar de manera positiva sobre el metabolismo lipídico, concretamente, aumentando la tasa sérica de colesterol-HDL y/o disminuyendo la trigliceridemia.
La presente invención tiene, además, por objetivo proporcionar una ciclodextrina útil para mejorar la estabilidad química de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, y/o para mejorar su suministro a nivel y a través de membranas biológicas, y/o para aumentar su estabilidad física, y/o para convertirlos de forma líquida a forma pulverulenta, y/o para prevenir las interacciones con otros compuestos, y/o para reducir la irritación local tras una administración tópica u oral de estos compuestos lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, y/o para prevenir su absorción a nivel de determinados tejidos, tales como la piel, y/o para obtener una liberación prolongada de estos compuestos, y/o para enmascarar su sabor, en particular, su amargor, y/o para modificar su biodisponibilidad.
Sumario de la invención
Por tanto, la presente invención tiene como primer objeto una metil-ciclodextrina que presente un grado de sustitución molar (SM) comprendido entre 0,05 y 1,50, caracterizada porque presente una conductividad inferior o igual a 50 pS/cm cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %.
Preferiblemente, al menos el 50 % de los grupos metilo de dicha metil-ciclodextrina están situados a nivel del hidroxilo portado por el carbono C2 de la unidad de glucopiranosa.
Preferiblemente, la metil-ciclodextrina es una metil-p-ciclodextrina.
Preferiblemente, la metil-ciclodextrina está en forma pulverulenta.
Opcionalmente, está en forma amorfa.
En una realización preferida, está en forma de producto atomizado.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina que presentaun SM comprendido entre 0,05 y 1,50, particularmente útil para la preparación de metil-ciclodextrinas según la invención, que comprende la etapa de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina, de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm.
Preferiblemente, este procedimiento comprende las etapas:
(a) de eterificación de una ciclodextrina con un reactivo de metilación, realizándose dicha eterificación en medio básico, preferiblemente acuoso, a una temperatura comprendida entre 100 y 200 °C, y a una presión comprendida entre 1 y 10 bar;
(b) de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (a), de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm;
(c) de secado de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (b);
(d) de recuperación de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (c).
Preferiblemente, la etapa de disminución de las especies iónicas se realiza sometiendo la metil-ciclodextrina en disolución, en particular, en disolución acuosa, a:
- una operación (b.1) de nanofiltración de la disolución de metil-ciclodextrina, presentando dicha disolución un contenido de materia seca en peso, inferior o igual al 20 %;
- una operación (b.2) de desmineralización sobre columna de intercambio iónico;
- una operación (b.3) de decoloración con carbón activo.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende una metil-ciclodextrina según la invención, o que comprende una metil-ciclodextrina obtenida según el procedimiento de preparación de una metilciclodextrina de la invención. Preferiblemente, la composición comprende, además, un compuesto lipófilo, o portador de al menos un grupo lipófilo.
La presente invención se refiere, además, a una composición de la invención para su uso como medicamento, preferiblemente, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 y/o de sus complicaciones, y/o de enfermedades susceptibles de tratarse y/o prevenirse mediante un aumento de la tasa de colesterol-HDL y/o mediante una reducción o prevención de las placas de ateroma, y/o de enfermedades del sistema nervioso central. La presente invención también se refiere al uso de una metil-ciclodextrina según la invención, o de una metilciclodextrina obtenida según el procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina de la invención, para la solubilización de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, y/o para mejorar su estabilidad química, y/o para mejorar su suministro a nivel y a través de membranas biológicas, y/o para aumentar su estabilidad física, y/o para convertirlos de una forma líquida a una forma pulverulenta, y/o para prevenir las interacciones con otros compuestos, y/o para reducir la irritación local tras una administración tópica u oral de estos compuestos lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, y/o para prevenir su absorción a nivel de determinados tejidos, tales como la piel, y/o para obtener una liberación prolongada de estos compuestos, y/o para enmascarar su sabor, en particular su amargor, y/o para modificar su biodisponibilidad.
Descripción detallada de la invención
Las metil-ciclodextrinas de la invención tienen un buen poder de solubilización de los agentes lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, al tiempo que conservan un SM bajo, lo que garantiza su actividad farmacológica sobre el metabolismo lipídico.
Este poder de solubilización es superior al de la MpCD empleada en la solicitud de patente WO 2015/087016 A1. También es superior al de las MpCD objeto de las patentes US-7.259.153 B2, US-6.602.860 B1 y US-5.935.941 A (véase el ejemplo a continuación).
Por tanto, las metil-ciclodextrinas de la invención pueden usarse ventajosamente para la solubilización de principios activos lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, en composiciones farmacéuticas. En estas composiciones, la metilciclodextrina de la invención puede cumplir ventajosamente la función de agente de encapsulación con respecto a este otro compuesto y, además, la función de principio activo.
Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una metil-ciclodextrina según la presente invención, como principio activo y/o como excipiente. Esta composición farmacéutica puede comprender, además, otro principio activo, preferiblemente, lipófilo o portador de grupos lipófilos, concretamente, agentes hipoglucemiantes.
Entre estos principios activos lipófilos, pueden mencionarse los agentes hipoglucemiantes usados en la diabetes de tipo 2, que, en su mayoría, son muy poco solubles en agua.
El uso de las propiedades farmacológicas de la metil-ciclodextrina también sería muy ventajoso en el contexto del tratamiento de esta patología, ya que la mayoría de los pacientes que padecen diabetes de tipo 2 presentan, además de una hiperglucemia característica, dislipidemias mixtas. Estas dislipidemias mixtas se caracterizan por una disminución de la tasa de colesterol-HDL, y un aumento de la trigliceridemia, que se regulan, precisamente, mediante las metil-ciclodextrinas de SM bajo.
Otra ventaja de la metil-ciclodextrina de la invención es que la forma amorfa o cristalina de la metil-ciclodextrina de la invención, no tiene ninguna incidencia sobre su eficacia, lo cual deja una gran libertad en la texturización del producto y aumenta el campo de las posibles formas galénicas. Por ejemplo, puede presentarse totalmente en forma amorfa, por ejemplo, en forma de un producto atomizado.
La metil-ciclodextrina de la invención se caracteriza, principalmente, por su grado de sustitución molar (SM), el cual está comprendido entre 0,05 y 1,50.
En este caso, se recuerda que el “grado de sustitución molar (SM)” corresponde al número de grupos hidroxilo sustituidos con un grupo metilo, por unidad de glucopiranosa. Debe observarse que, el grado de sustitución molar (SM) es diferente del grado de sustitución molecular (DS), que corresponde al número de grupos hidroxilo sustituidos con un grupo metilo, por molécula de ciclodextrina y que, por tanto, tiene en cuenta el número de unidades de glucopiranosa que constituyen la metil-ciclodextrina.
El SM puede determinarlo habitualmente el experto en la técnica, mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de protones o mediante espectrometría de masas (espectrometría de masas mediante ionización por electropulverización [ESI-MS] o espectrometría de masas mediante desorción/ionización por láser asistida por matriz [MALDI-MS]). Aunque estas técnicas las conoce bien el experto en la técnica, este último podrá consultar, por ejemplo, los métodos descritos en la tesis de referencia de JACQUET Romain. “ Cyclodextrines hydrophiles: caractérisation et étude de leurs propriétés énantiosélective et complexante. Utilisation de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse” . Thése de Chimie et physicochimie des composés d'intéret biologique. Université d'Orléans, 2006, disponible, concretamente, en: http://tel.archivesouvertes.fr/docs/00/18/55/42/PDF/jacquet.pdf (consultada el 27/11/2013), en particular, el capítulo 2, parte B (páginas 59 a 83).
Preferiblemente, el SM se determina mediante RMN. En particular, puede procederse según el método descrito a continuación, en el ejemplo del punto B. 1.
Preferiblemente, el SM de la metil-ciclodextrina según la invención, está comprendido entre 0,10 y 1,40, preferiblemente entre 0,10 y 1,30, preferiblemente entre 0,20 y 1,20, preferiblemente entre 0,30 y 1,10, preferiblemente entre 0,30 y 1,00, preferiblemente entre 0,50 y 0,90, preferiblemente entre 0,60 y 0,80, por ejemplo, entre 0,60 y 0,70.
Debe observarse que, aunque la metil-ciclodextrina de la invención puede corresponder a un producto puro, generalmente, corresponde a una mezcla de moléculas de metil-ciclodextrina de estructuras diferentes. Como resultado, se obtiene que, en este caso, el SM medido es una media de las sustituciones que se realizan en el conjunto de las unidades de glucopiranosa del conjunto de la mezcla de moléculas de metil-ciclodextrina.
Esta mezcla puede contener, concretamente, moléculas de ciclodextrina nativa residuales, es decir, no metiladas, pero que se encuentran, de manera general y ventajosa, en cantidades despreciables en el interior de la metil-ciclodextrina de la invención. Preferiblemente, las ciclodextrinas nativas representan menos del 1,0 % de la metil-ciclodextrina, preferiblemente menos del 0,5 %, más preferiblemente menos del 0,1 %; expresándose estos porcentajes, en peso seco.
La metil-ciclodextrina según la invención, también se caracteriza por su conductividad, la cual es inferior o igual a 50 pS/cm.
Esta conductividad se mide, en particular, basándose en una disolución de agua destilada en la que la metilciclodextrina está a una concentración del 10 %. En particular, se mide a una temperatura de 25 0C. El experto en la técnica puede determinarla fácilmente, por ejemplo, según el método recomendado por la farmacopea europea de referencia “ 2.2.38. Conductivity, 01/2008: 20238” , usado en los ejemplos a continuación.
Preferiblemente, la conductividad de la metil-ciclodextrina según la invención, está comprendida entre 0 y 45 pS/cm, preferiblemente entre 0 y 40 pS/cm, preferiblemente entre 0 y 35 pS/cm, preferiblemente entre 0 y 30 pS/cm, preferiblemente entre 0 y 25 pS/cm, preferiblemente entre 0 y 20 pS/cm. Esta conductividad es, generalmente, de al menos 1 pS/cm. Por ejemplo, se elige del intervalo que va de 1 a 15 pS/cm, incluso de 1 a 10 pS/cm, incluso de 5 a 10 pS/cm, incluso de 6 a 10 pS/cm, incluso de 7 a 10 pS/cm, incluso de 8 a 10 pS/cm. La metil-ciclodextrina según la invención, puede estar sustituida en el hidroxilo portado por el carbono C2 de las unidades de glucopiranosa, o por los carbonos C3 y/o C6 de las unidades de glucopiranosa, o por una combinación de los carbonos C2, C3 y/o C6, preferiblemente C2 y C6, de las unidades de glucopiranosa.
Esta distribución de los grupos metilo en los hidroxilos de la unidad de glucopiranosa de la metil-ciclodextrina, puede determinarla habitualmente el experto en la técnica, mediante RMN.
Preferiblemente, al menos el 50 % de los grupos metilo de la metil-ciclodextrina de la invención están situados a nivel del hidroxilo portado por el carbono C2 de la unidad de glucopiranosa, por ejemplo, del 50 al 80 %, preferiblemente del 60 al 80 %, preferiblemente del 65 al 80 %, preferiblemente del 70 al 80 %, por ejemplo, el 75 %.
En paralelo, generalmente, los otros grupos metilo están principalmente situados a nivel del hidroxilo portado por el carbono C3 y/o C6 de la unidad de glucopiranosa.
Ventajosamente, la metil-ciclodextrina de la invención comprende 7 unidades de a-D-glucopiranosa. Por tanto, se trata de una metil-p-ciclodextrina.
En este caso, la metil-p-ciclodextrina presenta, preferiblemente, el siguiente perfil de sustitución:
o del 0 al 5 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 2 grupos metilo (DS de 2);
o del 5 al 15 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 3 grupos metilo (DS de 3);
o del 20 al 25 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 4 grupos metilo (DS de 4);
o del 25 al 40 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 5 grupos metilo (DS de 5);
o del 15 al 25 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 6 grupos metilo (DS de 6);
o del 5 al 15 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 7 grupos metilo (DS de 7);
o del 0 al 5 % de metil-p-ciclodextrinas comprenden 8 grupos metilo (DS de 8);
siendo estos porcentajes, porcentajes molares, y siendo, generalmente, su suma total, del orden del 100 %, aunque la composición puede contener posiblemente trazas de metil-ciclodextrinas de diferentes DS, así como trazas de ciclodextrina nativa, es decir, no metilada.
El perfil de sustitución puede determinarlo habitualmente el experto en la técnica, por ejemplo, mediante ESI-SM o MALDI-TOF-SM. Aunque estas técnicas las conoce bien el experto en la técnica, este último podrá consultar, por ejemplo, los métodos descritos en la tesis de Romain JACQUET, anteriormente mencionada, en el capítulo 2, parte B, puntos II.3 y II.2 (páginas 67 a 82), y en el anexo II.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina según la invención, presenta una tasa de azúcares reductores inferior al 1,0 % en peso seco, preferiblemente inferior al 0,5 %.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención comprende menos de 100 ppm en peso seco de fosfatos, preferiblemente menos de 50 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm, más preferiblemente menos de 5 ppm.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención comprende menos de 20 ppm en peso seco de agente de metilación, concretamente de dimetilsulfato, preferiblemente menos de 10 ppm, preferiblemente menos de 5 ppm, más preferiblemente menos de 2 ppm.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención comprende menos del 1,0 % de sales de halogenuro de metal alcalino, preferiblemente menos del 0,5 %, preferiblemente menos del 0,2 %, más preferiblemente menos del 0,1 %; expresándose este porcentaje en peso seco de sales de halogenuro de metal alcalino con respecto al peso seco total de dicha metil-ciclodextrina.
Preferiblemente, la metil-ciclodextrina de la invención comprende:
- menos de 100 ppm en peso seco de fosfatos, preferiblemente menos de 50 ppm, preferiblemente menos de 10 ppm, más preferiblemente menos de 5 ppm;
- menos de 20 ppm en peso seco de agente de metilación, concretamente de dimetilsulfato, preferiblemente menos de 10 ppm, preferiblemente menos de 5 ppm, más preferiblemente menos de 2 ppm; y
- menos del 1,0 % de sales de halogenuro de metal alcalino, preferiblemente menos del 0,5 %, preferiblemente menos del 0,2 %, más preferiblemente menos del 0,1 %; expresándose este porcentaje en peso seco de sales de halogenuro de metal alcalino con respecto al peso seco total de dicha metilciclodextrina.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención tiene una absorbancia a una longitud de onda de 245 nm a 270 nm, inferior a 0,5 UA, preferiblemente inferior a 0,3 UA, más preferiblemente inferior a 0,2 UA; determinándose dicha absorbancia mediante espectrofotometría UV/vis, para una disolución acuosa que comprenda 100 mg de dicha metil-ciclodextrina por ml de disolución, en una celda que tenga una longitud de trayecto de 1 cm.
Esta baja absorbancia muestra ventajosamente una reactividad mínima de la metil-ciclodextrina con respecto a otros compuestos.
En efecto, los agentes de degradación de los principios activos farmacéuticos presentan la particularidad de presentar un máximo de absorción a una longitud de onda de 245 nm a 270 nm. Por tanto, son estos agentes de degradación los que se miden mediante espectrofotometría a estas longitudes de onda. Por “ agente de degradación de los principios activos farmacéuticos” hay que entender, en particular, compuestos, fragmentos o relacionados, en los que se degrada un principio activo farmacéutico en una disolución acuosa. Estos agentes de degradación comprenden, normalmente, compuestos de peso molecular inferior a 1000 Da, tales como los generados mediante la preparación de las metil-ciclodextrinas, por ejemplo, fracciones glicosídicas, moléculas de ciclodextrinas descicladas, azúcares reductores, productos de degradación de la glucosa, tales como 3,4-didesoxiglucoson-3-eno, compuestos portadores de carbonilos, tales como 2-furaldehído o 5-hidroximetil-2-furaldehído.
De manera general y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención tiene una absorbancia a una longitud de onda de 320 nm a 350 nm, inferior a 0,5 UA, preferiblemente inferior a 0,2 UA, más preferiblemente inferior a 0,1 UA; determinándose dicha absorbancia mediante espectrofotometría UV/vis, para una disolución acuosa que comprenda 100 mg de dicha metil-ciclodextrina por ml de disolución, en una celda que tenga una longitud de trayecto de 1 cm.
Esta absorbancia, medida de 320 nm a 350 nm, permite detectar, en particular, colorantes que posiblemente interaccionan con los compuestos activos que puedan estar presentes.
La metil-ciclodextrina de la invención puede estar injertada, además, con otros grupos químicos distintos de los grupos metilo, en baja proporción, y siempre que esto no vaya en contra de las propiedades buscadas en la presente invención.
Preferiblemente, la metil-ciclodextrina de la invención no comprende ningún grupo distinto de los grupos metilo. En particular, es preferible que no contenga grupos hidroxialquilo, especialmente grupos hidroxietilo.
En una realización particular y ventajosa, la metil-ciclodextrina de la invención se presenta en forma pulverulenta. En este caso, puede presentarse en forma amorfa, en forma cristalina o en forma de una mezcla de estas dos formas. Preferiblemente, está o bien en forma amorfa o bien en forma cristalina, es decir que, preferiblemente, no está en forma de una mezcla de estas dos formas. Muy preferiblemente, la metil-ciclodextrina de la invención está en forma amorfa.
Ventajosamente, la metil-ciclodextrina de la invención se presenta en forma de un producto atomizado, es decir, en forma de un polvo obtenido mediante secado por atomización de una disolución de esta metil-ciclodextrina, por ejemplo, realizado en una torre de atomización de efecto simple.
Ventajosamente, la metil-ciclodextrina pulverulenta de la invención presenta una tasa de humedad inferior al 10 %, por ejemplo, inferior al 5 %, por ejemplo, comprendida entre el 1 y el 5 %; correspondiendo este porcentaje al peso de agua con respecto al peso total de dicha metil-ciclodextrina pulverulenta.
La invención se refiere a un procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina que presenta un SM comprendido entre 0,05 y 1,50, particularmente útil para la preparación de metil-ciclodextrinas según la invención, que comprende la etapa de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina, de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm.
Más particularmente, la invención también se refiere a un procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina que presenta un SM comprendido entre 0,05 y 1,50, particularmente útil para la preparación de metilciclodextrinas según la invención, que comprende las etapas:
(a) de eterificación de una ciclodextrina con un reactivo de metilación, realizándose dicha eterificación en medio básico, preferiblemente acuoso, a una temperatura comprendida entre 100 y 200 °C, y a una presión comprendida entre 1 y 10 bar;
(b) de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (a), de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm;
(c) de secado de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (b);
(d) de recuperación de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (c).
Preferiblemente, el reactivo de metilación al que se refiere la etapa (a), es el dimetilsulfato.
Preferiblemente, la etapa (a) de eterificación se realiza a una temperatura comprendida entre 90 y 190 0C, preferiblemente entre 100 y 180 0C, preferiblemente entre 110 y 170 0C, preferiblemente entre 120 y 160 0C, preferiblemente entre 130 y 150 0C, por ejemplo, igual a 140 0C.
Preferiblemente, la etapa (a) de eterificación se realiza a una presión comprendida entre 2 y 9 bar, preferiblemente entre 2 y 8 bar, preferiblemente entre 2 y 7 bar, preferiblemente entre 2 y 6 bar, preferiblemente entre 3 y 5 bar, por ejemplo, igual a 4 bar.
Ventajosamente, el medio de reacción de la etapa (a) puede volverse básico mediante la adición de hidróxido de calcio. A continuación, la reacción puede neutralizarse, por ejemplo, con ácido sulfúrico.
La etapa (b) puede realizarse en particular sometiendo la metil-ciclodextrina en disolución, en particular, en disolución acuosa, a:
- una operación (b.1) de nanofiltración de la disolución de metil-ciclodextrina, presentando dicha disolución un contenido de materia seca en peso, inferior o igual al 20 %;
- una operación (b.2) de desmineralización sobre columna de intercambio iónico;
- una operación (b.3) de decoloración con carbón activo;
realizándose, preferiblemente, dichas etapas (b.1), (b.2) y (b.3) en este orden, o en el siguiente orden: (b.1), (b.3) y (b.2).
La etapa (b) puede estar precedida por una etapa de filtración o de centrifugado y de lavado, en particular, con el fin de eliminar el sulfato de calcio susceptible de formarse (en función del reactivo de metilación elegido, así como del ácido usado para neutralizar la reacción).
Preferiblemente, la etapa (c) de secado es una etapa de secado por atomización.
Esta atomización puede ser una atomización de efecto simple o de efecto múltiple. En el caso de una atomización de efecto múltiple, el atomizador está acoplado con un lecho fluidizado, posiblemente integrado en la torre de atomización, que permite aglomerar las partículas formadas mediante atomización. Este último procedimiento es particularmente interesante si se desea obtener polvos con un diámetro medio superior, y en función del flujo deseado del polvo resultante.
La invención también se refiere a una composición que comprende una metil-ciclodextrina según la invención, o que comprende una metil-ciclodextrina obtenida según el procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina de la invención.
La composición según la invención, comprende, preferiblemente, además, al menos un compuesto lipófilo, o portador de al menos un grupo lipófilo.
Puede tratarse, por ejemplo, de compuestos hidrófobos, es decir, habitualmente, de compuestos poco solubles, muy poco solubles, incluso prácticamente insolubles en agua, a temperatura ambiente (15-25 0C). Por “compuesto poco soluble en agua” se entiende, de manera habitual, que se necesita un volumen de agua de 100 a 1000 ml para disolver 1 gramo de dicho compuesto. Para un “compuesto muy poco soluble en agua” , este volumen de agua es superior a 1000 ml y hasta 10000 ml. Para un “compuesto prácticamente insoluble en agua” , este volumen de agua es superior a 10000 ml. Con respecto a esto, véase, en particular, la definición facilitada en la farmacopea europea de referencia, “ 1.4. Monographs, 07/2014: 10000” .
Preferiblemente, el compuesto lipófilo, o portador de al menos un grupo lipófilo, al que se refiere la invención, es un principio activo farmacéutico, preferiblemente, elegido de los agentes hipoglucemiantes y sus mezclas. Los agentes hipoglucemiantes comprenden esencialmente metformina, sulfonilureas, tales como glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida o gliquidona, glitazonas, gliptinas, agonistas del GLP-1 (péptido 1 similar a glucagón), tales como exenatida y liraglutida, acarbosa, nateglinida y repaglinida. Preferiblemente, este agente hipoglucemiante se elige entre las sulfonilureas y se trata, muy preferiblemente, de la glipizida. El principio activo farmacéutico en cuestión, también puede elegirse entre estatinas, agentes antihipertensivos, antagonistas del receptor de la angiotensina II, también conocidos con el nombre de “ sartanos” , beta-bloqueantes, antiagregantes o anticoagulantes plaquetarios.
Preferiblemente, las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas o composiciones para su uso como medicamento, por ejemplo, para un uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 y/o de sus complicaciones. Dado que las composiciones de la invención también pueden actuar sobre el metabolismo lipídico, también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades susceptibles de tratarse y/o prevenirse mediante un aumento de la tasa de colesterol-HDL y/o mediante una reducción o prevención de las placas de ateroma, en particular, de la ateroesclerosis o de las complicaciones asociadas a un ateroma, y/o de las enfermedades del sistema nervioso central, en particular, la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson o de Niemann Pick de tipo C.
Las enfermedades susceptibles de tratarse y/o prevenirse mediante un aumento de la tasa de colesterol-HDL son, normalmente, las enfermedades asociadas a una sobrecarga y/o a un almacenamiento y/o a la acumulación de colesterol en los tejidos, así como sus consecuencias. Esto incluye, por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades vasculares, las enfermedades arteriales periféricas oclusivas, tales como la ateroesclerosis o las complicaciones asociadas a un ateroma, las enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y las enfermedades lisosomales que afectan al sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Niemann-Pick, tales como la enfermedad de Niemann-Pick de tipo A, la enfermedad de Niemann-Pick de tipo B o la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C. Las complicaciones asociadas a un ateroma que se tratan y/o se previenen mediante el uso de una composición farmacéutica según la invención son, de manera no limitativa, la isquemia, por ejemplo, la isquemia de miocardio, las enfermedades coronarias, la angina de pecho, el síndrome coronario agudo, el infarto de miocardio, el infarto mesentérico, el accidente cerebrovascular, el aneurisma o la arteriopatía de las extremidades inferiores.
La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica según la presente invención, para la fabricación de un medicamento, concretamente, destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones y las patologías anteriormente mencionadas. También se refiere a un método de tratamiento y/o de prevención de las afecciones y patologías anteriormente mencionadas, en un sujeto, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica según la presente invención.
Las composiciones de la invención pueden presentarse en cualquier forma galénica que el experto en la técnica considere adecuada, en función del uso previsto. Pueden presentarse, por ejemplo, en forma líquida, sólida o semisólida. Puede tratarse, por ejemplo, de disoluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, “aglomerados” , gránulos, películas, polvos, geles, cremas, pomadas, pastas, barras, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, dispositivos osmóticos, parches.
Las composiciones de la invención pueden comprender, además, cualquier otro compuesto adicional y habitual, siempre que esto no vaya en contra de las propiedades buscadas en la presente invención. Estos compuestos se eligen, normalmente, en función de la forma galénica seleccionada para la composición.
Las composiciones de la invención son susceptibles de administrarse por vía oral, parenteral o cutánea o mucosa. La vía parenteral comprende, por ejemplo, la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, aunque esta última se reserva más bien para los animales. La vía mucosa comprende, por ejemplo, la administración por vía nasal, pulmonar, a través de la mucosa rectal. La vía cutánea comprende, por ejemplo, la vía dérmica, concretamente, a través de un dispositivo transdérmico, normalmente un parche. Para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades del sistema nervioso central, también son susceptibles de emplearse la vía intratecal o espinal.
Finalmente, la invención se refiere al uso de una metil-ciclodextrina según la invención, o de una metil-ciclodextrina obtenida según el procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina de la invención, para la solubilización en medio acuoso de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, siendo, preferiblemente, dicho compuesto tal como se definió anteriormente.
La invención también se refiere al uso de una metil-ciclodextrina según la invención, o de una metil-ciclodextrina obtenida según el procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina de la invención, para mejorar la estabilidad química de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, y/o para mejorar su suministro a nivel y a través de membranas biológicas, y/o para aumentar su estabilidad física, y/o para convertirlos de una forma líquida a una forma pulverulenta, y/o para prevenir las interacciones con otros compuestos, y/o para reducir la irritación local tras una administración tópica u oral de estos compuestos lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, y/o para prevenir su absorción a nivel de determinados tejidos, tales como la piel, y/o para obtener una liberación prolongada de estos compuestos, y/o para enmascarar su sabor, en particular, su amargor, y/o para modificar su biodisponibilidad.
Obsérvese que, en la presente invención, se entiende que la expresión “comprendido entre X e Y” cubre un intervalo de valores que excluye los límites mencionados.
Por otro lado, se entiende que, cuando se hace referencia a la concentración en porcentaje de una sustancia en disolución, esta concentración expresa el número de gramos de dicha sustancia por 100 ml de dicha disolución. Esta masa en gramos es efectivamente una masa seca, es decir, que excluye, concretamente, la masa de agua posiblemente presente en la sustancia en su forma pulverulenta, antes de la solubilización.
La invención se comprenderá mejor con la ayuda de los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no limitativos.
Figura
La Figura 1 describe la razón de la mejora de la solubilidad, en función de la concentración de la metilciclodextrina en varias muestras de metil-ciclodextrina (“ MpCD-IN” , “ MpCD-CP1” , “ MpCD-CP2” y “ MpCD-CP3” ).
Ejemplo
En los siguientes ensayos, se comparó una metil-p-ciclodextrina según la invención (“ MpCD-IN” ), con metil-pciclodextrinas que usan procedimientos de la técnica anterior (“ MpCD-CP1” , “ MpCD-CP2” y “ MpCD-CP3” ).
Los inventores se han asegurado de que todas estas MpCD presenten un SM de 0,7, de manera que estas MpCD puedan compararse eficazmente, basándose en el criterio de conductividad.
A. Metil-p-ciclodextrinas (MBCD) usadas
1. Preparación de una MpCD según la invención (MpCD-IN)
Se eterificó una p-ciclodextrina nativa con dimetilsulfato, en medio acuoso y en presencia de hidróxido de calcio, en las siguientes condiciones de temperatura y de presión: 140 0C / 4 bar. A continuación, se neutralizó el medio de reacción con ácido sulfúrico.
Después, para eliminar el sulfato de calcio formado durante la reacción, el producto de reacción se centrifugó (centrifugadora Dorr-Oliver BW630H) y se lavó. El lavado se realizó, en particular, mediante una boquilla de pulverización con agua desmineralizada calentada a 70 0C. De este modo, se obtuvieron 3,5 toneladas de producto de reacción con un contenido de materia seca del 23 %.
Las especies iónicas del producto de reacción así obtenido se separaron mediante las siguientes operaciones:
- nanofiltración de la disolución ajustada a un contenido de materia seca del 20 %;
- desmineralización en columna de intercambio iónico;
- decoloración con carbón activo.
La etapa de nanofiltración se realizó, en particular, en las siguientes condiciones: uso de membranas AFC30; uso de dos tubos en paralelo de 1,7 m12 (3,4 m2 en total); bomba de alta presión de 2,7 m2/h; contrapresión regulada a 20 bar en la entrada de módulo; disolución de MpCD ajustada a un contenido de materia seca del 20 %, llevada a una temperatura de 55 0C y a un pH de 5,5; caudal de permeado de 70 a 85 l/h/m2; presión de salida de 18 bar. De este modo, se realizaron 6 filtraciones.
En particular, la etapa de desmineralización se realizó en las siguientes condiciones:
- tratamiento a temperatura inferior a 40 °C, 50 l/h, contenido de materia seca del 20 %:
o catiónico (Amberlite 252); 25 litros; 1,8 eq/l;
o aniónico (Amberlite IRA 910); 40 litros; 1,1 eq/l;
o lecho mixto; 30 litros;
se desmineralizaron 2 cubas de 700 l antes de la regeneración.
La etapa de decoloración con carbón activo (NORIT SX plus) se realizó, en particular, en las siguientes condiciones: disolución de MpCD con un contenido de materia seca del 20 % tratada con el 1 % de negro; agitación durante 1 hora; pH 5 - 5,5; temperatura ambiente; filtración sobre manguito de 11 pm, después de 8 pm y finalmente de 0. 22 pm.
A continuación, utilizando un evaporador (NIRO), la MpCD así obtenida se concentró con el fin de presentar un contenido de materia seca en peso, del 30 %, en particular, en las siguientes condiciones: caudal de alimentación de 100 l/h; temperatura del producto de 62 °C; presión de 200 mbar.
La disolución así obtenida se secó mediante atomización de efecto simple (atomizador NIRO). Las condiciones fueron, en particular, las siguientes: disolución que va a atomizarse ajustada a una temperatura de 70 °C y a un pH de 6,5 - 7; filtración de la disolución (0,22 pm); temperatura del aire de entrada de 250 °C; temperatura del aire de salida regulada a 115 °C; caudal de aire de 120 Nm3/h; depresión ajustada a 35 mm de agua; caudal del producto atomizado de 6,8 a 7 kg/h.
La MpCD pulverulenta así obtenida (MpCD-IN) presentaba una tasa de humedad del 3,5 %, una tasa de azúcares reductores del 0,3 % y un contenido en p-ciclodextrina nativa residual inferior al 0,1 %.
2. MpCD comparativas (MpCD-CP1, CP2 y CP3)
La metil-ciclodextrina comparativa “ MpCD-CP1” corresponde a la empleada en la patente US-7.259.153 B2, y denominada en esta patente, “ Cryst. Methylated(5-CD, p-CD metilada cristalina” . Aunque en esta patente no se describe ningún procedimiento de preparación de esta MpCD, y aunque este producto no está comercialmente disponible, los inventores partieron del principio de que se preparaba según la patente US-5.935.941 A. En efecto, esta patente se menciona como base prometedora para la preparación de la MpCD de la patente US-7.259.153 B2. En particular, los inventores se basaron en el Ejemplo 15 de la patente US-5.935.941 A, único ejemplo que ilustra la preparación de ciclodextrinas metiladas. En particular, el producto de reacción se trató según los métodos descritos en el Ejemplo 1 de este documento.
La metil-ciclodextrina comparativa “ MpCD-CP2” se preparó según la patente-US 6.602.860 B1. En particular, el producto de reacción se trató según los métodos descritos en el Ejemplo 1 de este documento.
La metil-ciclodextrina comparativa “ MpCD-CP3” corresponde al producto comercializado con la denominación KLEPTOSE® Crysmeb, usado en la solicitud de patente WO 2015/087016 A1. Este producto se obtiene, en particular, según la patente US-9.935.941 A, con la excepción de que se seca mediante atomización.
B. Caracterización
Las características de las metil-ciclodextrinas MpCD-IN, MpCD-CP1, MpCD-CP2 y MpCD-CP3 se determinaron según los siguientes métodos.
1. Determinación del grado de sustitución molar (SM) y del perfil de sustitución. El SM se determinó mediante RMN de protones (en un aparato DPX 250 MHz Advance [Bruker, Rheinstetten, Alemania]). Las mediciones se llevaron a cabo a 25 0C. La calibración se realizó con la señal de D2O. Las muestras de MpCD y de ciclodextrina nativa, es decir, no metilada, se prepararon a una concentración de 5 mg en 0,75 ml de D2O. Las disoluciones se evaporaron hasta la sequedad con una corriente de nitrógeno, y después se reconstituyeron en 0,75 ml de D2O.
Esta operación se repitió dos veces para garantizar un intercambio total de los protones de las funciones hidroxilo. El SM se calculó a partir de la diferencia de integración entre el espectro de la ciclodextrina nativa y el de la metil-ciclodextrina según la invención. El espectro de RMN también permitió realizar el cálculo del perfil de sustitución.
2. Determinación de la conductividad. La conductividad se determinó a 25 °C, según el método recomendado por la farmacopea europea de referencia, “ 2.2.38. Conductivity, 01/2008: 20238” , basándose en una disolución de 100 ml, al 10 % de MpCD. En particular, se colocaron 10 gramos secos de MpCD en un matraz aforado de 100 ml. Se añadió agua destilada que presentaba una resistividad superior a 500000 ohm.cm (c.s.p. 100 ml).
En particular, la conductividad de esta disolución se determinó utilizando un conductímetro electrónico (KNICK 703) equipado con su celda de medición, y se verificó según el modo de funcionamiento descrito en la instrucción correspondiente.
Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000012_0002
ND: no determinado
C. Prueba de solubilización de la glipizida
La metil-ciclodextrina MpCD-IN según la invención, y las metil-ciclodextrinas comparativas MPCD-CP1, MPCD-CP2 y MPCD-CP3, se evaluaron para determinar su capacidad con respecto a solubilizar la glipizida en agua destilada, según el siguiente método: Se prepararon 6 disoluciones al 0, 1, 2, 10 y 15 % de M(3CD, para cada M(3CD. Se usó agua destilada como control de disolución. Estas disoluciones se llevaron, con agitación, a temperatura ambiente. La glipizida se añadió miligramo a miligramo hasta que dejó de solubilizarse. Se observó la cantidad límite de glipizida que se solubilizaba para cada disolución, lo cual permitió calcular el número de mg de glipizida solubilizada por ml de disolución.
La razón de mejora de la solubilidad proporciona el factor por el que aumenta la solubilidad en presencia de una concentración definida de metil-ciclodextrina. Se calcula de la siguiente manera:
Figure imgf000012_0001
expresándose “ Smcd” en mg de glipizida solubilizada por ml de disolución de metil-ciclodextrina; y expresándose “ Sh2o” en mg de glipizida solubilizada por ml de agua.
Los resultados se presentan en la Figura 1.
Se constata que la razón de mejora de la solubilidad es mucho más alta en lo que se refiere a la metilciclodextrina MpCD-IN según la invención, en comparación con las metil-ciclodextrinas MPCD-CP1, MPCD-CP2 y MpCD-3, que no son según la invención.
Puede deducirse que, a un bajo SM, una metil-ciclodextrina que presente una conductividad inferior o igual a 50 pS/cm, tal como la metil-ciclodextrina MpCD-IN según la invención, es un solubilizante mucho mejor de compuestos lipófilos, o de compuestos portadores de grupos lipófilos.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Metil-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución molar (SM) comprendido entre 0,05 y 1,50, caracterizada por que presenta una conductividad inferior o igual a 50 pS/cm, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %.
  2. 2. Metil-ciclodextrina según la reivindicación 1, caracterizada por que al menos el 50 % de los grupos metilo de dicha metil-ciclodextrina están situados a nivel del hidroxilo portado por el carbono C2 de la unidad de glucopiranosa.
  3. 3. Metil-ciclodextrina según una u otra de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que se trata de una metil-p-ciclodextrina.
  4. 4. Metil-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que está en forma pulverulenta.
  5. 5. Metil-ciclodextrina pulverulenta según la reivindicación 4, caracterizada por que está en forma amorfa.
  6. 6. Metil-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que está en forma de un producto atomizado.
  7. 7. Procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina que presenta un SM comprendido entre 0,05 y 1,50, que comprende la etapa de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina, de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm.
  8. 8. Procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina que presenta un grado de sustitución molar (SM) comprendido entre 0,05 y 1,50, que comprende las etapas:
    (a) de eterificación de una ciclodextrina con un reactivo de metilación, realizándose dicha eterificación en medio básico a una temperatura comprendida entre 100 y 200 0C, y a una presión comprendida entre 1 y 10 bar;
    (b) de disminución de las especies iónicas de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (a), de manera que la conductividad de dicha metil-ciclodextrina, cuando está en forma de una disolución de agua destilada a una concentración del 10 %, se reduce a un valor inferior o igual a 50 pS/cm;
    (c) de secado de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (b);
    (d) de recuperación de la metil-ciclodextrina obtenida en la etapa (c).
  9. 9. Procedimiento de preparación de una metil-ciclodextrina según una u otra de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado por que la etapa de disminución de las especies iónicas se realiza sometiendo la metilciclodextrina en disolución a:
    - una operación (b.1) de nanofiltración de la disolución de metil-ciclodextrina, presentando dicha disolución un contenido de materia seca en peso, inferior o igual al 20 %;
    - una operación (b.2) de desmineralización sobre columna de intercambio iónico;
    - una operación (b.3) de decoloración con carbón activo.
  10. 10. Composición que comprende una metil-ciclodextrina, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o que comprende una metil-ciclodextrina obtenida según el procedimiento como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.
  11. 11. Composición según la reivindicación 10, que comprende, además, un compuesto lipófilo, o portador de al menos un grupo lipófilo.
  12. 12. Composición según una u otra de las reivindicaciones 10 y 11, para su uso como medicamento.
  13. 13. Composición según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2 y/o de sus complicaciones, y/o de enfermedades susceptibles de tratarse y/o prevenirse mediante un aumento de la tasa de colesterol-HDL y/o mediante una reducción o prevención de las placas de ateroma, y/o de enfermedades del sistema nervioso central.
  14. 14. Uso de una metil-ciclodextrina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o de una metilciclodextrina obtenida según le procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para la solubilización de compuestos lipófilos, o portadores de al menos un grupo lipófilo, y/o para mejorar su estabilidad química, y/o para mejorar su suministro a nivel y a través de membranas biológicas, y/o para aumentar su estabilidad física, y/o para convertirlos de una forma líquida a una forma pulverulenta, y/o para prevenir las interacciones con otros compuestos, y/o para reducir la irritación local tras una administración tópica u oral de estos compuestos lipófilos, o portadores de grupos lipófilos, y/o para prevenir su absorción a nivel de determinados tejidos, tales como la piel, y/o para obtener una liberación prolongada de estos compuestos, y/o para enmascarar su sabor, y/o para modificar su biodisponibilidad.
ES16794381T 2015-10-16 2016-10-14 Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación Active ES2927629T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1559832A FR3042501B1 (fr) 2015-10-16 2015-10-16 Nouvelles cyclodextrines methylees et leurs procedes de preparation
PCT/FR2016/052658 WO2017064436A1 (fr) 2015-10-16 2016-10-14 Nouvelles cyclodextrines méthylées et leurs procédés de préparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2927629T3 true ES2927629T3 (es) 2022-11-08

Family

ID=55135328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16794381T Active ES2927629T3 (es) 2015-10-16 2016-10-14 Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11098135B2 (es)
EP (1) EP3362487B1 (es)
CN (1) CN108137714B (es)
ES (1) ES2927629T3 (es)
FR (1) FR3042501B1 (es)
HU (1) HUE059930T2 (es)
PL (1) PL3362487T3 (es)
WO (1) WO2017064436A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3622959A1 (en) * 2018-09-17 2020-03-18 Roquette America, Inc. Cyclodextrin for protecting cells upon cryopreservation
CN111111446A (zh) * 2019-12-23 2020-05-08 天津膜天膜科技股份有限公司 膜法分离纯化环糊精及其衍生物
CN112062877B (zh) * 2020-06-09 2021-05-25 北京博诺安科科技有限公司 一种甲基化-β-环糊精及其制备、表征方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0651725B2 (ja) * 1985-02-28 1994-07-06 メルシャン株式会社 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法
JP2651567B2 (ja) * 1986-03-20 1997-09-10 花王株式会社 メチル化β−シクロデキストリン
FR2693728B1 (fr) * 1992-07-17 1994-09-23 Orsan Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus.
BE1006873A6 (nl) 1993-03-26 1995-01-10 Merkus Franciscus W H M Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
US5712117A (en) * 1995-02-08 1998-01-27 Zymogenetics, Inc. Cytoplasmic antiproteinase-2 and coding sequences
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US6602860B1 (en) 1999-11-12 2003-08-05 Josef Pitha Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds
JP2006516642A (ja) 2003-02-03 2006-07-06 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬物製剤およびメチル化シクロデキストリン結晶を用いた送達
CN1282662C (zh) * 2005-05-17 2006-11-01 浙江大学 不定位甲基化β－环糊精的合成工艺
JP2015508846A (ja) * 2012-02-28 2015-03-23 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
FR3014694B1 (fr) * 2013-12-13 2016-11-11 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl

Also Published As

Publication number Publication date
US11098135B2 (en) 2021-08-24
CN108137714A (zh) 2018-06-08
WO2017064436A1 (fr) 2017-04-20
HUE059930T2 (hu) 2023-01-28
CN108137714B (zh) 2021-04-09
EP3362487B1 (fr) 2022-07-27
PL3362487T3 (pl) 2022-10-17
FR3042501A1 (fr) 2017-04-21
EP3362487A1 (fr) 2018-08-22
US20180319903A1 (en) 2018-11-08
FR3042501B1 (fr) 2017-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7202233B2 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof
ES2927629T3 (es) Nuevas ciclodextrinas metiladas y sus procedimientos de preparación
EP3419671B1 (en) High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose
CN101002782B (zh) 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN101272767A (zh) 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
Das et al. Utility of Sulfobutyl Ether β-Cyclodextrin Inclusion Complexes in Drug Delivery: A Review.
CN104546724A (zh) 一种抗真菌药的固体分散体
CA2140887C (en) New nimesulide salt cyclodextrine inclusion complexes
US20210253746A1 (en) Novel hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and process for the production thereof
WO1994028031A9 (en) New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
EP1974751A1 (en) Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs
Ribeiro et al. Prolonged absorption of antimony (V) by the oral route from non‐inclusion meglumine antimoniate–β‐cyclodextrin conjugates
CN102860985A (zh) 一种泰比培南酯口服制剂及其制备方法
WO2008110079A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine consitué de cefdinir, et son procédé de préparation
EP2925369B1 (en) Aqueous oral solutions of steroid hormones and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin with optimised bioavailability
ES2718237T3 (es) Procedimiento para la producción de extractos secos de Pelargonium sidoides y Pelargonium reniforme
Caira Cyclodextrin inclusion of medicinal compounds for enhancement of their physicochemical and biopharmaceutical properties
EP1830860A2 (en) Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
CN112516331B (zh) 一种提高橙皮苷水溶性及生物利用度的方法
CN104162167A (zh) 他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法
CN101264086A (zh) 含有头孢克肟环糊精包合物的药物组合物及其制备方法
CN112315935A (zh) 一种含有松果菊苷的单层渗透泵控释片及其制备方法
de Melo et al. Designing and monitoring microstructural properties of oligosaccharide/co-solvent ternary complex particles to improve benznidazole dissolution
JP2024150779A (ja) 新規なヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及びそれを生成するための方法
DK2253329T3 (en) Oral ibuprofen lysinate suspension.