ES2924768T3 - Sistemas autoensamblados adherentes a membrana para el tratamiento de trastornos oculares - Google Patents

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Abstract

Un sistema de administración de fármacos de cristal líquido para administración ocular. El sistema de administración de fármacos, que es mucoadhesivo, biocompatible, no irritante y permeable a los tejidos, contiene nanopartículas dispersadas de forma estable en una solución acuosa y puede formularse para una liberación sostenida. También se proporcionan métodos para producir el sistema de administración de fármacos y métodos para tratar trastornos oculares administrándolo a un sujeto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistemas autoensamblados adherentes a membrana para el tratamiento de trastornos oculares
Antecedentes
Campo
La solicitud se refiere a dispersiones nanoestructuradas que se pueden usar para tratar eficazmente trastornos y enfermedades del ojo administrando las dispersiones en la superficie ocular, en la cámara anterior y en la cámara posterior.
Información prelim inar
Muchas formulaciones oftálmicas incluyen cristales de fármaco suspendidos en pomadas que se componen de aceite de vaselina y vaselina. Dichas formulaciones a menudo dan como resultado la irritación del ojo y el incumplimiento del paciente debido a la visión borrosa y a incomodidad. Otras formulaciones oftálmicas son colirios que contienen suspensiones de fármaco en solución acuosa, algunas de ellas viscosas para prolongar el tiempo de permanencia en la superficie ocular.
El uso eficaz de colirio está limitado por el hecho de que muchos agentes terapéuticamente valiosos provocan irritación local cuando se dosifican por vía tópica en el ojo. La córnea es altamente sensible a la aplicación de agentes químicos. Como tal, esta sensibilidad limita significativamente el uso de muchos agentes de otro modo terapéuticamente valiosos.
Otro problema con las formulaciones de fármacos oculares existentes es la escasa biodisponibilidad del fármaco. Por ejemplo, los fármacos escasamente solubles administrados en la parte frontal del ojo como una suspensión, por ejemplo, colirio, se deben disolver antes de absorberse en el ojo por difusión. De forma problemática, la velocidad de disolución del fármaco típicamente es mucho más lenta que la velocidad de aclaramiento de líquido de la superficie ocular. Por tanto, la ineficaz absorción de fármaco, es decir, la escasa biodisponibilidad, es uno de los problemas que frustra la administración de fármaco en la parte frontal del ojo.
Para abordar este problema, los fármacos insolubles o escasamente solubles, por ejemplo, prostaglandinas y difluprednato, típicamente se disuelven en un excipiente orgánico seguido de emulsificación en un vehículo acuoso. El uso de emulsiones con frecuencia da lugar a la irritación de la superficie ocular, que resulta del uso de excipientes que provocan inflamación de la superficie ocular. Esto es especialmente cierto cuando se utiliza el medicamento para tratamientos para enfermedades crónicas de la superficie ocular, tales como tratamientos para glaucoma, xeroftalmia y alergias.
Además, las emulsiones son inherentemente inestables, lo que da como resultado la coalescencia y posterior separación de las fases.
Los problemas son diferentes para las enfermedades de la parte posterior del ojo. Por ejemplo, se han inyectado por vía intravítrea suspensiones de fármaco de acetónido de triamcinolona para aliviar la inflamación resultante del edema macular diabético. Múltiples inyecciones en los segmentos posteriores del ojo pueden provocar endoftalmitis y desprendimiento de retina gradual.
El documento US 2013/303502 describe preparaciones tópicas de fluticasona que son adecuadas para uso oftálmico. El procedimiento de preparación por mezcla con alta energía (sonicación, microfluidización, homogeneización a presión alta) da como resultado nanocristales en suspensiones acuosas que comprenden un vehículo tal como goma xantana o PVP.
Existe la necesidad de obtener formulaciones para su administración ocular que sean no irritantes, estables y que puedan administrar un fármaco a concentraciones terapéuticas durante un periodo prolongado. Adicionalmente, se necesita un sistema de administración de liberación mantenida que sea no tóxico y mimético de membrana para el tratamiento de enfermedades de la parte posterior del ojo.
Sumario
Para satisfacer las necesidades analizadas anteriormente, se proporciona un sistema de administración de fármaco cristalino líquido que comprende nanopartículas dispersadas en una solución acuosa, incluyendo las nanopartículas un componente lipídico, un ingrediente farmacéutico activo (IFA) y un alcohol, la solución acuosa contiene un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón, en el que el componente lipídico está presente en un 0,1-1 % en peso del sistema, el alcohol está presente en un 0,1-5 % en peso del sistema, el polímero hidrófilo mucoadhesivo está presente en un 1-5 % en peso del sistema, el IFA está presente en un 0,01-0,5 % en peso del sistema, las nanopartículas tienen un tamaño de 40 nm a 900 nm, el sistema tiene un pH de 6-7,5, una osmolaridad de 250-340 mOsm/l, y una viscosidad de 200-1000 cP, el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, el alcohol es alcohol cetílico, el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, moxifloxacino, azitromicina, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y una mezcla de los mismos, y el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol y policarbófilo y una mezcla de los mismos.
También se proporciona un procedimiento para producir el sistema de administración de fármaco cristalino líquido, comprendiendo el procedimiento formar una primera solución que contiene un componente lipídico y un alcohol, manteniéndose la primera solución a una temperatura de 40 a 55 °C; disolver un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la primera solución, en el que el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, azitromicina, moxifloxacino, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y una combinación de los mismos; obtener una segunda solución que incluye un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón, siendo la segunda solución acuosa y manteniéndose a una temperatura de 5 a 55 °C; mezclar la primera solución y la segunda solución para formar una nano/microdispersión combinada, la mezcla lograda por un procedimiento de mezcla con alta energía seleccionado de sonicación, mezcla con alto cizallamiento y una combinación de los mismos;
someter la nano/microdispersión combinada a microfluidización para formar una nanodispersión; e incubar la nanodispersión a 2-5 °C para formar un sistema de administración de fármaco cristalino líquido, en el que se mezcla una proporción en peso entre la primera solución y la segunda solución en una proporción en peso de 1:1 a 1:15, en el que el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, en el que el alcohol es alcohol cetílico, y en el que el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol, policarbófilo y una mezcla de los mismos.
Adicionalmente, se proporciona un sistema de administración de fármaco cristalino líquido producido por el procedimiento descrito anteriormente.
Además, la invención proporciona el sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno ocular en un sujeto, en el que el sistema de administración de fármaco cristalino líquido comprende nanopartículas dispersadas en una solución acuosa y un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en un 0,01-0,5 % en peso del sistema cargado en las nanopartículas, incluyendo las nanopartículas un componente lipídico y un alcohol, conteniendo la solución acuosa un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón, en el que el componente lipídico está presente en un 0,1-1 % en peso del sistema, el alcohol está presente en un 0,1-5 % en peso del sistema, el polímero hidrófilo mucoadhesivo está presente en un 1-5 % en peso del sistema, las nanopartículas tienen un tamaño de 40 nm a 900 nm, el sistema tiene un pH de 6-7,5, una osmolaridad de 250-340 mOsm/l, y una viscosidad de 200-1000 cP, el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, el alcohol es alcohol cetílico y el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol y policarbófilo y una mezcla de los mismos, en el que el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, moxifloxacino, azitromicina, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y una mezcla de los mismos, en el que el trastorno ocular es inflamación posoperatoria, inflamación, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, disfunción de las glándulas de Meibomio, infección, conjuntivitis, queratitis, úlceras, blefaritis, glaucoma, uveítis, edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular senil, endoftalmitis, neovascularización coroidea, disfunción del conducto lagrimal, vesículas corneales o xeroftalmia, y en el que el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se va a administrar en el ojo del sujeto.
Se divulga un procedimiento para tratar un trastorno ocular en un sujeto que incluye las etapas de identificación de un sujeto que tiene un trastorno ocular y administración a un ojo del sujeto el sistema de administración de fármaco cristalino líquido descrito anteriormente.
Se divulga el uso del sistema de administración de fármaco cristalino líquido en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos oculares.
Los detalles de uno o más modos de realización de la invención se exponen en los dibujos y en la descripción a continuación. Otros rasgos característicos, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones.
Descripción detallada
Como se menciona anteriormente, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido incluye nanopartículas dispersadas en una solución acuosa. El sistema de administración tiene una morfología interna única que contiene moléculas de fármaco escasamente solubles disueltas en sus intersticios para una absorción y liberación mantenida, lo que da como resultado una mayor biodisponibilidad que la que es posible con las suspensiones. Los fármacos tanto hidrófilos como hidrófobos se pueden incorporar en el sistema de administración cristalino líquido, individualmente o bien en combinación.
El sistema de administración es un líquido bifásico, con una fase de nanopartículas contenida en una fase acuosa continua. El fármaco se disuelve en la fase de nanopartículas, que contiene componentes tanto hidrófilos como hidrófobos. Cuando se mezclan entre sí, las fases interactúan entre sí para formar una fase cristalina líquida. La interacción entre la fase de nanopartículas y la fase continua presenta las características únicas de un ensamblaje nanoestructurado ordenado. Las fases por separado no están ordenadas ni son cristalinas líquidas.
Una fase cristalina líquida se define como un estado de la materia que tiene propiedades entre un líquido convencional y un cristal sólido. Un cristal líquido puede fluir como un líquido, pero sus moléculas pueden existir en orientaciones similares a las de un cristal. Una fase cristalina líquida, cuando se observa bajo un microscopio óptico con polarizadores cruzados, presentará texturas multicoloreadas, es decir, birrefringencia. Las fases cristalinas líquidas también tienen distintas transiciones de fusión cuando se calientan, como se determina por las técnicas de difracción de rayos X con calorimetría diferencial de barrido también usadas para caracterizar cristales líquidos, debido a la capacidad de los cristales para presentar la reflexión de Bragg de la luz.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido contiene nanopartículas con tamaños de 40 nm-900 nm, que pueden penetrar fácilmente a través de todos los tejidos del ojo, tales como la córnea y la esclerótica. El sistema de administración está diseñado para ser mucoadhesivo, para potenciar el tiempo de permanencia en la superficie ocular.
Como se menciona anteriormente, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido incluye nanopartículas dispersadas en una solución acuosa. Como también se menciona anteriormente, las nanopartículas incluyen un componente lipídico y un alcohol. El componente lipídico puede incluir, por ejemplo, fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media. El alcohol puede ser alcohol cetílico.
Las nanopartículas también pueden incluir uno o más de colesterol, glicerol, polietilenglicol (PEG) 400, polipropilenglicol (PPG), estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80, aceite de ricino y aceite de ricino PEGilado. Adicionalmente, se pueden incluir polímeros tales como poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) en las nanopartículas para formulaciones de liberación mantenida.
En un modo de realización, las nanopartículas incluyen fosfatidilcolina, triglicéridos de cadena media y alcohol cetílico. En otro modo de realización, las nanopartículas incluyen fosfatidilcolina, triglicéridos de cadena media, colesterol y alcohol cetílico.
La solución acuosa mencionada anteriormente contiene un polímero hidrófilo mucoadhesivo seleccionado del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, albúmina, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polietilenimina, mucina, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol y policarbófilo o derivados y mezclas de los mismos.
La solución acuosa también contiene un tampón. El tampón puede ser, pero no se limita a, acetato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, ácido £-aminocaproico; sales de aminoácido, tales como glutamato de sodio, ácido bórico y ácido cítrico. Preferentemente, el tampón es un tampón fosfato.
En un modo de realización particular del sistema de administración de fármaco cristalino líquido, las nanopartículas incluyen fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, alcohol cetílico, PEG-400, p Pg , estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80 y aceite de ricino, y la solución acuosa contiene hialuronano de sodio. En otro modo de realización particular, las nanopartículas incluyen fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, colesterol, alcohol cetílico, PEG-400, PPG, estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80 y aceite de ricino, y la solución acuosa contiene hialuronano de sodio, fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.
Los componentes mencionados anteriormente se pueden incluir en el sistema de administración de fármaco cristalino líquido en las siguientes cantidades, expresadas como % en peso del sistema: fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media al 0,1-1 %; alcohol cetílico al 0,1-5 %; PEG-400 al 0,2-2 %; GPP al 0,2-1 %; estearato de PEG al 0,1-0,7 %; poloxámero 407 al 0,1-0,25 %; tiloxapol al 0,01-0,15 %; polisorbato 80 al 0,01-0,02 %; aceite de ricino al 1-5 %; hialuronato de sodio al 0,1-0,5 %; fosfato de sodio monobásico al 0,01-0,02 %; fosfato de sodio dibásico al 0,05 % y agua desionizada al 75-90 % (dH2O). Un sistema de administración de fármaco cristalino líquido alternativo contiene todos estos componentes y también contiene colesterol al 0,02-0,2 %. Otro modo de realización incluye goma xantana al 0,1-0,5 % en lugar de hialuronato de sodio. Un modo de realización adicional contiene carboximetilcelulosa al 0,1-0,5 % en lugar de hialuronano de sodio.
En un modo de realización específico, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido incluye, en peso, fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media al 1 %, alcohol cetílico al 1 %, PEG-400 al 2 %, PPG al 1 %, 1 %, estearato de PEG al 0,7 %, poloxámero 407 al 0,22 %, tiloxapol al 0,10 %, polisorbato 80 al 0,10 % y aceite de ricino al 3,8 %, hialuronato de sodio al 0,14 %, fosfato de sodio monobásico al 0,02 %; fosfato de sodio dibásico al 0,05 % y el resto dH2O. Un sistema de administración de fármaco cristalino líquido alternativo contiene las mismas cantidades de todos estos componentes y también contiene colesterol al 0,2 %.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido descrito anteriormente también puede contener un ingrediente farmacéutico activo (IFA) al 0,01-0,5 % en peso del sistema. El IFA está cargado en las nanopartículas. El IFA está seleccionado del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, azitromicina, moxifloxacino, nepafenaco, diclofenaco, acetato de prednisolona, posaconazol, budesonida, netilmicina o mupirocina o combinaciones de los mismos.
En modos de realización particulares, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido incluye, en peso, propionato de fluticasona al 0,01-0,1 %, dexametasona al 0,01-0,1 %, difluprednato al 0,01-0,1 %, etabonato de loteprednol al 0,1-0,5 %, posaconazol al 0,1-0,5 %, budesonida al 0,1-0,5 %, netilmicina al 0,05-0,5 % o mupirocina al 0,05-0,5 %.
En un modo de realización específico, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido contiene propionato de fluticasona al 0,1 % en peso.
Cada uno de los modos de realización descritos anteriormente del sistema de administración de fármaco cristalino líquido puede tener un pH de 6-7,5, una osmolaridad de 250-340 mOsm/l y una viscosidad de 200-1000 cP.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido descrito anteriormente es estable en almacenamiento. Por ejemplo, las nanopartículas dispersadas en la solución acuosa no se sedimentarán a partir de la dispersión durante al menos 90 días.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido puede ser un pulverizador, un inyectable o formularse como colirio. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido puede ser un líquido de alta viscosidad precargado en una jeringuilla.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido divulgado en el presente documento se puede producir por las siguientes etapas.
Inicialmente, se forma una primera solución que contiene un componente lipídico y un alcohol. El componente lipídico puede incluir fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media en un modo de realización preferente. El alcohol puede ser alcohol cetílico. Después de formar la solución, se puede mantener a 40-55 °C. En un modo de realización alternativo, se disuelve un IFA en la primera solución.
A continuación, se obtiene una segunda solución, que es acuosa, que incluye un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón. El polímero hidrófilo mucoadhesivo puede ser hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol, y policarbófilo, o mezclas de los mismos. El tampón puede ser, pero no se limita a, acetato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, ácido £-aminocaproico; sales de aminoácido, tales como glutamato de sodio, ácido bórico y ácido cítrico. Preferentemente, el tampón es un tampón fosfato. La segunda solución se puede mantener a una temperatura de 5-55 °C, preferentemente de 40-55 °C.
La primera solución y la segunda solución se mezclan entre sí para formar una nano/microdispersión combinada. La proporción en peso entre la primera y segunda solución puede ser de 1:1 a 1:15 (por ejemplo, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:4, 1:15). Preferentemente, la proporción es de 1:9.
Como se menciona anteriormente, la mezcla de las primera y segunda soluciones para formar una nano/microdispersión combinada se logra por un procedimiento de mezcla con alta energía. El procedimiento de mezcla con alta energía puede ser, por ejemplo, mezcla con alto cizallamiento, sonicación o una combinación de ambos procedimientos.
La nano/microdispersión combinada se somete a microfluidización para formar una nanodispersión. La microfluidización se puede realizar, por ejemplo, por homogeneización a presión alta. La microfluidización se puede llevar a cabo a 40-55 °C durante un periodo de 8-24 h.
La nanodispersión así formada se puede incubar a 2-5 °C durante un periodo de 12-24 h para formar un sistema de administración de fármaco cristalino líquido.
Un modo de realización alternativo del procedimiento incluye, además de todas las etapas mencionadas anteriormente, una etapa de mezcla de la nanodispersión durante 16-24 h antes de su incubación a 2-5 °C durante un periodo de 12-24 h. Esta etapa de mezcla se puede lograr por mezcla con alto cizallamiento. Adicionalmente, esta etapa de mezcla se puede realizar entre -10 y 15 °C. En un modo de realización, la mezcla se realiza de -10 a -1 °C. En un modo de realización alternativo, la mezcla se realiza a 8-15 °C. En otro modo de realización, la mezcla se realiza a temperatura ambiente.
La primera solución mencionada anteriormente también se puede formar añadiendo, además del componente lipídico y el alcohol, PEG-400, PPG, estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80 y aceite de ricino. En otro modo de realización, también se añade colesterol para formar la primera solución. En un modo de realización adicional, se añade PLGA a la primera solución.
En un modo de realización particular del procedimiento, la primera solución se forma, en peso, a partir de fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media al 10 %, alcohol cetílico al 10 %, PEG-400 al 20 %, PPG al 10 %, estearato de PEG al 7 %, poloxámero 407 al 2,2 %, tiloxapol al 1 %, polisorbato 80 al 1 % y aceite de ricino al 38 %. La primera solución también se puede formar con, además de estos componentes, un 2 % en peso de colesterol. El propionato de fluticasona se disuelve en la primera solución al 1 %. En este modo de realización particular, la segunda solución contiene, en peso, fosfato de sodio monobásico al 0,2 %, fosfato de sodio dibásico al 0,5 % y hialuronato de sodio al 1,5 %. Las primera y segunda soluciones se mezclan en una proporción en peso de 1:9.
La primera solución descrita anteriormente se puede producir por etapas. Por ejemplo, un IFA se puede solubilizar en primer lugar en el componente lipídico y el alcohol. Esta solubilización se puede realizar a la temperatura requerida para disolver la cantidad deseada de IFA. La temperatura puede ser, por ejemplo, 25-65 °C. Después de solubilizar el IFA, se pueden añadir uno o más de los excipientes adicionales descritos anteriormente para formar la primera solución. La temperatura de la primera solución se puede reducir a 30-45 °C si se usó una mayor temperatura para solubilizar el IFA.
Como se describe en detalle supra, la primera solución se mezcla, por un procedimiento de mezcla con alta energía, conteniendo la segunda solución un polímero hidrófilo mucoadhesivo. En un modo de realización alternativo, el polímero hidrófilo mucoadhesivo se omite de la segunda solución y se añade después de la etapa de microfluidización, pero antes de la etapa incubación final. Este procedimiento alternativo puede ser necesario cuando se usan polímeros hidrófilos mucoadhesivos específicos que sean sensibles a las fuerzas de cizallamiento en las etapas de mezcla.
También se divulga un procedimiento para tratar un trastorno ocular en un sujeto. El procedimiento incluye las etapas de identificación de un sujeto que tiene un trastorno ocular y administración a un ojo del sujeto el sistema de administración de fármaco cristalino líquido descrito anteriormente.
Un experto en la técnica puede identificar al sujeto que tiene un trastorno ocular por procedimientos rutinarios en la técnica, por ejemplo, un examen ocular. El sistema de administración de fármaco de la presente invención es para su uso en un procedimiento para tratar trastornos oculares, en el que el trastorno ocular es inflamación posoperatoria, inflamación, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, disfunción de las glándulas de Meibomio, infección, conjuntivitis, queratitis, úlceras, blefaritis, glaucoma, uveítis, edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular senil, endoftalmitis, neovascularización coroidea, disfunción del conducto lagrimal, vesículas corneales o xeroftalmia.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido se puede administrar en el ojo por colirio, pulverización e inyección. En un modo de realización particular, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se administra por inyección vítrea.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido que se va a administrar se formula preferentemente con un IFA que se sabe que es eficaz para tratar el trastorno ocular. El IFA puede ser, pero no se limita a, propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, moxifloxacino, acetato de prednisolona, posaconazol, budesonida, netilmicina o mupirocina.
En otros modos de realización, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se puede formular con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo, pero sin limitarse a, nepafenaco, bromfenaco de sodio, diclofenaco, flurbiprofeno de sodio, cetorolaco trometamina y flurbiprofeno de sodio.
En otro modo de realización, se pueden incorporar antimicrobianos en el sistema de administración de fármaco cristalino líquido. Los antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, tobramicina, netilmicina, eritromicina, bacitracina, azitromicina, ciprofloxacino, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, levofloxacino, clorhidrato de moxifloxacino, ofloxacino, sulfacetamida de sodio, sulfato de polimixina B, sulfacetamida, sulfato de neomicina, bacitracina-cinc y gramicidina.
El sistema de administración de fármaco cristalino líquido descrito anteriormente se puede formular con un fármaco hidrófobo. Los ejemplos de fármacos hidrófobos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de ROCK, inhibidores de EGFR, agonistas de A-1, inhibidores de PARP, miméticos de SOD, agonistas de PPAR, inhibidores de WNT, inhibidores específicos de SYK, inhibidores específicos de JAK, inhibidores de SYK/JAK o de multicinasas, MTOR, inhibidores de STAT3, inhibidores de VEGFR/PDGFR, inhibidores de c-Met, inhibidores de ALK, inhibidores de mTOR, inhibidores de PI3K5, inhibidores de PI3K/mTOR, inhibidores de p38/MAPK, macrólidos, derivados de azol, prostaglandinas, agentes liberadores de NO, péptidos, AINE, esteroides, antibióticos, antivíricos, antifúngicos, agentes antiparasitarios, agentes reductores de la tensión arterial, fármacos contra el cáncer o agentes antineoplásicos, fármacos inmunomoduladores, agentes de diagnóstico y antioxidantes.
También se pueden incorporar combinaciones de cualquiera de los IFA mencionados anteriormente en el sistema de administración de fármaco cristalino líquido.
De forma alternativa, el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se puede formular sin un IFA y administrar para tratar afecciones oculares en las que la producción de lágrimas está alterada o ausente.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica, en base a la descripción anterior, puede utilizar la presente invención en su máxima extensión. Los ejemplos específicos a continuación se deben interpretar como meramente ilustrativos y no limitantes del resto de la divulgación de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1: optim ización del desarrollo del procedimiento
Como se menciona anteriormente, las nanopartículas (fase I) son la parte de la formulación que contiene el IFA. El IFA se disuelve en una mezcla de excipientes miméticos de membrana que son solubles conjuntamente y también solubilizan el IFA. Los excipientes usados se deben considerar, en general, seguros (GRAS) y aprobados por la FDA de EE. UU. para uso oftálmico. Una alta solubilidad de IFA en la fase I garantizará una alta concentración de IFA en la nanodispersión final. La fase I, que contiene al menos un componente hidrófobo y otro hidrófilo, también es la fase dispersada en el sistema de dispersión cristalino líquido.
La solubilidad de los IFA se examinó en diferentes mezclas de fase I.
Inicialmente, se determinó la solubilidad del propionato de fluticasona en 10 g de fase I compuesta de una mezcla 7:3 (p/p) de triglicéridos de cadena media ("MCT") PHOSAL™ y polietilenglicol 400 (PEG-4O0). MCT, una mezcla de fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, es el componente hidrófobo y PEG-400 es el componente hidrófilo en esta fase I ejemplar. Se añadieron MCT y PEG-400 a un vial de vidrio y la mezcla se agitó en vórtex durante 2 min hasta que los componentes formaron una mezcla homogénea. Se añadió propionato de fluticasona de manera incremental y se agitó a 850 rpm usando una placa de agitación en caliente Scilogex MSH 280 Pro a una temperatura de 37 °C. Se continuó la agitación hasta que se alcanzó la solubilidad de saturación. El propionato de fluticasona tenía una solubilidad de saturación de 108,7 mg en 10 g de esta mezcla de fase I.
Para incrementar la solubilidad del propionato de fluticasona en la fase I, se añadió a la composición aceite de vaselina (Drakeol 600LT). Se preparó una fase I que contenía una proporción en peso de MCT:PEG-400:aceite de vaselina de 7:2:1 como se describe anteriormente. La cantidad total de la fase I fue de 10 g. Se añadió propionato de fluticasona de manera incremental y la mezcla se agitó durante 5 min y se agitó en vórtex durante 5 min después de cada adición de propionato de fluticasona a la mezcla. En esta fase I, 98,2 mg de propionato de fluticasona se disolvieron completamente en 37 min.
También se evaluó otra mezcla de fase I que contenía PEG-400, polipropilenglicol (PPG) y Cremophor en una proporción en peso de 2,9:7:0,1. Se usó Cremophor porque se usa ampliamente como disolvente conjunto para potenciar la solubilidad de fármacos escasamente solubles. La solubilidad de saturación del propionato de fluticasona en esta fase I fue de 103,7 mg en 10 g después de agitar a 990 rpm a 45 °C durante 20 min.
También se evaluó la solubilidad del propionato de fluticasona en alcohol cetílico al 5 % en etanol. En esta fase I, se disolvieron completamente 200,30 mg de propionato de fluticasona en 10 g cuando se agitaron a 1200 rpm durante 2 min a 45 °C.
Se produjo otra mezcla de fase I que contenía PEG-400 al 30 %, PPG al 60 % p/p, MCT al 5 % p/p, alcohol cetílico al 0,25 % p/p y etanol al 4,75 % p/p. En 10 g de esta fase I, 180 mg de propionato de fluticasona se disolvieron completamente después de agitar a 1280 rpm durante 15 min a 45 °C.
También se sometió a prueba un IFA diferente, a saber, acetónido de triamcinolona con esta fase I. Se descubrió que 220 mg de acetónido de triamcinolona se disolvían en 10 g de fase I después de agitar a 1280 rpm durante 20 min a 45 °C. El acetónido de triamcinolona es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que tiene una baja solubilidad en agua.
Se sometieron a prueba otras modificaciones de la fase I con el objetivo de potenciar adicionalmente la solubilidad del IFA. Para lograr este objetivo, se introdujeron componentes hidrófobos adicionales en la fase I.
Se produjo una fase I que contenía PEG-400 al 30 % p/p, PPG al 20 % p/p, alcohol cetílico al 0,5 % p/p, etanol al 9,5 % p/p, MCT al 5 % p/p y aceite de ricino al 35 % p/p. Se añadió de forma incremental acetónido de triamcinolona y la mezcla se agitó a 840 rpm usando una Scilogex MSH 280 Pro fijada en 45 °C. La solubilidad de saturación para el acetónido de triamcinolona en 10 g de esta fase I fue de 230 mg.
La fase II es la fase acuosa, en la que se vierte, bombea o inyecta la fase I y posteriormente se mezcla. La fase II, una solución acuosa que solo contiene excipientes hidrófilos, proporciona un tampón que mantiene el pH y protege el IFA de la inestabilidad relacionada con el pH en la formulación final. La optimización de la fase II se supervisó mezclándola con la fase I para formar la fase III. Como se menciona anteriormente, la fase III es el término usado para la emulsión que se forma cuando la fase I y fase II se mezclan usando procedimientos con alta energía.
Se formuló una fase II que contenía hialuronato de sodio al 0,5 % p/p, cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p, fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p y H2O destilada (dH2O) al 98,56 % p/p a pH 6,5 ± 0,1.
Se inyectó una parte en peso de una fase I que contenía PEG-400 al 30 % p/p, PPG al 20 % p/p, alcohol cetílico al 0,5 % p/p, etanol al 9,5 % p/p, MCT al 5 % p/p y aceite de ricino al 35 % p/p en 9 partes en peso de la fase II a un caudal de 0,5 g/min para formar la fase III. El procedimiento de mezcla se llevó a cabo usando un procesador ultrasónico Heilscher UP200S acoplado con una micropunta de sonotrodo S3, con el procesador fijado a un 25 % de amplitud y 0,5 ciclos. La fase II estaba contenida dentro de un recipiente con camisa fijado a 32 °C.
Se descubrió que el tamaño de partícula medio de esta fase III, como se mide por un analizador de partículas Horiba LA952, era de 26 |jm. La emulsión producida por este procedimiento no era uniforme en tamaño de partícula; la varianza para la distribución del tamaño de partícula fue de 2157,60.
En un intento de reducir la no uniformidad y el gran tamaño de partícula de la fase III, se añadieron estearatos de polietilenglicol (estearatos de PEG) a la fase I. Los estearatos de PEG son mezclas de ésteres de diestearato de macrogoles mixtos (polímeros de polioxietileno) y glicoles libres correspondientes. Típicamente se usan como agentes emulsionantes y solubilizantes en compuestos farmacéuticos. Adicionalmente, para lograr mayores niveles de contenido hidrófobo y evitar altos niveles de etanol en la formulación, se usó una mayor cantidad de MCT y se usó alcohol cetílico como se describe anteriormente. Para evitar la aglutinación de alcohol cetílico a menores temperaturas, los componentes hidrófobos se mezclaron a 67 °C a 250 rpm. Se produjo una fase I que contenía Pe G-400 al 28 % p/p, PPG al 10 % p/p, alcohol cetílico al 10 % p/p, MCT Phosal al 10 % p/p, estearato de PEG al 2 % p/p y aceite de ricino al 40 % p/p. Esta fase I (1 parte en peso) se inyectó en 5 partes en peso de la fase II (hialuronato de sodio al 0,5 % p/p, cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p, fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p, dH2O al 98,56 % p/p) a un caudal de 0,5 g/min para formar una fase III. El procedimiento de mezcla se llevó a cabo como se describe anteriormente con el procesador ultrasónico fijado a un 25 % de amplitud y 0,5 ciclos. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. Se descubrió que el tamaño de partícula medio de la fase III era de 30 jm . La emulsión producida por este procedimiento fue mejor en uniformidad del tamaño de partícula, siendo la varianza para la distribución del tamaño de partícula de 653,4, pero el tamaño de partícula se había incrementado.
Para reducir además el tamaño de partícula, se varió la proporción entre la fase I y fase II manteniendo constantes sus composiciones. Para formar una fase III, se mezclaron una parte en peso de la fase I y 15 partes en peso de la fase II (ambas descritas en el párrafo previo) usando el procesador ultrasónico fijado a un 30 % de amplitud y 1 ciclo. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. La emulsión producida por este procedimiento modificado fue mejor en uniformidad de tamaño de partícula, con una varianza para la distribución del tamaño de partícula de 6,35 y un tamaño de partícula medio de 3,6 |jm. En esta modificación, la fijación de la amplitud en el procesador ultrasónico fue de un 30 %, a diferencia de un 25 % descrito anteriormente. A pesar de la amplitud incrementada empleada, se descubrió que la temperatura de la fase III final después de la sonicación era menor que las emulsiones de fase III que tenían una proporción de 1:5 entre la fase I y fase II.
Por tanto, se descubrió que dos factores afectan al tamaño de partícula de manera favorable, una menor temperatura de fase III y una menor proporción de fase I con respecto a fase II.
Reducir la proporción de fase I con respecto a fase II de 1:5 a 1:15 tendría el efecto de diluir la concentración de un IFA en la formulación final. Por lo tanto, se sometieron a prueba proporciones fase I/II adicionales que no reducirían la concentración de fármaco tanto como la proporción 1:15.
La composición de la fase I y fase II mencionada anteriormente se mantuvo sin cambios. Una fase III se formó a partir de una proporción 1:11 de fase I con respecto a fase II. De nuevo, el procedimiento de mezcla se llevó a cabo usando el procesador ultrasónico fijado a un 30 % de amplitud y 1 ciclo. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. El tamaño de partícula medio de la fase III así producida fue de 5,87 jm , con una varianza de distribución del tamaño de partícula de 86,30. La proporción entre la fase I y fase II desempeñó un papel importante en el tamaño de las partículas en la emulsión. Una proporción que proporcione una concentración óptima del fármaco (sin diluirlo demasiado) es de suma importancia para formar un sistema de administración de fármaco eficaz.
Como se menciona anteriormente, mantener baja la temperatura de la fase III fue un factor importante para proporcionar tamaños de partícula más pequeños. Adicionalmente, incrementar la duración de la sonicación fue otro factor. Incrementar la duración de la sonicación es problemático, ya que esto da lugar a un incremento de la temperatura de fase III. Este incremento, a su vez, contribuye al tamaño de partícula incrementado. Para evitar un incremento del tamaño de partícula debido a una elevación de la temperatura, se introdujo en el procedimiento la sonicación en baño de la fase III.
La composición de la fase I y fase II se mantuvo sin cambios y la proporción entre fases se mantuvo en 1:11. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. El procedimiento de mezcla ultrasónica se llevó a cabo como se describe anteriormente usando un 30 % de amplitud y 1 ciclo para formar la fase III. La fase III así formada se sometió a 15 min de sonicación en baño. El tamaño de partícula medio de la fase III fue de 5,48 jm con una varianza de distribución del tamaño de partícula de 8,23. La temperatura de fase III fue de 28 °C, lo que indica que la temperatura de fase III se mantuvo relativamente constante. La adición de un procedimiento de sonicación en baño en el desarrollo de la formulación fue un cambio favorable, ya que el tamaño de partícula se mantuvo igual, mientras que hubo una reducción de la varianza de 86,30 a 8,3, lo que apunta a un incremento de la uniformidad. En el caso de las nanoemulsiones cristalinas líquidas, se ha observado que la presencia de partículas más grandes, como se evidencia por una gran varianza, en la emulsión da lugar a coalescencia y finalmente a la separación de fases en la emulsión. Como tal, la varianza también es un indicador de estabilidad.
Se sometieron a prueba diversos tensioactivos en un intento de reducir además el tamaño de partícula. Se añadió tiloxapol, un polímero líquido no iónico del tipo alcohol de poliéter alquilarílico y un tensioactivo usado para ayudar a la licuefacción, por encima de su concentración micelar crítica (CMC) de 0,018 mM a la fase II.
La composición de la fase I se mantuvo sin cambios (PEG-400 al 28 % p/p, PPG al 10 % p/p, alcohol cetílico al 10 % p/p, MCT Phosal al 10 % p/p, estearato de PEG al 2 % p/p, aceite de ricino al 40 % p/p) y la fase II se formuló con hialuronato de sodio al 0,5 % p/p, cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p, fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p, solución de tiloxapol 0,1 mM al 4 % y dH2O al 98,56 % p/p. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. Se formó una fase III a partir de una proporción de fase I con respecto a fase II de 1:11, en primer lugar, con mezcla ultrasónica como se describe anteriormente con el procesador fijado a un 30 % de amplitud y 1 ciclo. La mezcla de fase III se sometió a 15 min de sonicación en baño. El tamaño de partícula medio de la fase III así formada fue de 1,81 jm , con una varianza de distribución del tamaño de partícula de 1,02, lo que indica que la emulsión tenía un tamaño de partícula uniforme. La temperatura de la fase III fue consistentemente de 29 °C, lo que indica que la temperatura se mantuvo casi sin cambios. La adición de tiloxapol en el desarrollo de la formulación fue favorable, ya que el tamaño de partícula disminuyó en un 600 % y hubo una reducción de la varianza de 8,3 a 1,02, lo que indicaba una emulsión estable.
Otro tensioactivo que se sometió a prueba fue polisorbato 80. Se usó polisorbato 80 por debajo de su CMC. La composición de la fase I se mantuvo sin cambios, mientras que la fase II se formuló con hialuronato de sodio al 0,5 % p/p, cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p, fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p, polisorbato 80 al 0,00015 % p/p y dH2O al 98,56 % p/p. La fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. La proporción de fase I con respecto a fase II se mantuvo en 1:11. El procedimiento de mezcla se llevó a cabo como se describe en el párrafo precedente. Después de la formación de la fase III, se sometió a 15 min de sonicación en baño. El tamaño de partícula medio de la fase III fue de 53,75 jm , con una varianza de distribución del tamaño de partícula de 6,05, lo que indica que la adición de Tween por debajo de su CMC no redujo el tamaño de partícula.
Se realizó un estudio similar para evaluar el efecto sobre el tamaño de partícula de tiloxapol por debajo de su CMC. La presencia de tiloxapol redujo el tamaño de partícula en comparación con la emulsión de fase III producida con polisorbato 80 por debajo de su CMC. Además, esta fase III mostró buena uniformidad en el tamaño de partícula, lo que indica una formulación estable.
Se realizaron experimentos para evaluar un efecto sinérgico de la temperatura y tiloxapol. Estos experimentos se realizaron a una menor temperatura, lo que se logró fijando el recipiente con camisa con fase Ii a 15 °C. La temperatura de fase III resultante después de la sonicación fue de 22 °C. Aunque se logró una menor temperatura de fase III, el tamaño de las partículas fue de 7,14 |jm con una varianza de 136,18, ambos valores mayores que los obtenidos a mayores temperaturas. El incremento del tamaño de partícula se atribuyó a la presencia de hialuronato de sodio, que incrementa la viscosidad de la fase II a menor temperatura. Por tanto, la presencia de un estabilizante se eclipsó por la temperatura del procedimiento, y la temperatura del procedimiento resultó ser un factor más importante para la emulsión.
Se realizó otro conjunto de estudios para evaluar el efecto de la intensidad de sonicación sobre tamaño de partícula. Se observó que cuando el procedimiento de mezcla se llevó a cabo como anteriormente usando el procesador ultrasónico fijado a un 40 % de amplitud (a diferencia de un 30 % descrito anteriormente) y 1 ciclo, el tamaño de partícula medio se redujo a 2,41 jm con una varianza de 1,58. Era evidente que una mayor sonicación da lugar a un tamaño de partícula más pequeño. Adicionalmente, se observó, a partir de una serie de experimentos, que la intensidad de sonicación desempeñó un papel más importante que la temperatura de la fase de mezcla de fase III en la determinación del tamaño de partícula.
Puesto que se descubrió que una mayor amplitud ultrasónica era un factor favorable, la intensidad ultrasónica se elevó a un 60 % de amplitud a 1 ciclo. La proporción entre fases se redujo a 1:10 (fase I con respecto a fase II), en lugar de 1:11, y la fase II se alojó en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. Después de la formación de la fase III, se sometió a 15 min de sonicación en baño. Se descubrió que el tamaño de partícula medio era de 1,09 jm y la emulsión era bastante uniforme con una varianza de solo 0,2116.
Se llevaron a cabo una serie de experimentos para evaluar adicionalmente el efecto de hialuronato de sodio, es decir, la sal de sodio de ácido hialurónico, que es un glucosaminoglucano encontrado en diversos tejidos conectivos, epiteliales y neurales. El hialuronato de sodio, un polímero de cadena larga que contiene unidades de disacárido repetidas de glucuronato de sodio y N-acetilglucosamina, se produce de forma natural en el endotelio corneal. El hialuronato de sodio se introdujo en la fase II por dos motivos: (a) funciona como lubricante tisular y facilita la cicatrización y (b) incrementa la viscosidad de la formulación, incrementando así el tiempo de contacto entre el sistema de administración y el órgano diana. La composición de la fase I se mantuvo sin cambios (PEG-400 al 28 % p/p, PPG al 10 % p/p, alcohol cetílico al 10 % p/p, MCT al 0 % p/p, estearato de PEG al 2 % p/p, aceite de ricino al 40 % p/p). Se añadieron diversas concentraciones de hialuronato de sodio a la fase II (cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p y fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p, dH2O). Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación. Se observó que la adición de hialuronato de sodio al 0,4 % p/p a la fase II dio como resultado emulsiones con menores tamaños de partícula (un 50 % de las partículas por debajo de 1 jm , es decir, D50 < 1 jm ), mientras que otras concentraciones de hialuronato de sodio dieron como resultado tamaños de partícula por encima de 1 jm .
Tabla 1. Distribución del tamaño de partícula como una función de la concentración de hialuronato de sodio. Los valores mostrados son las distribuciones del tamaño de partícula (jm ). D50 = un 50 % de las partículas son más pequeñas que el valor mostrado; D90 = un 90 % de las partículas son más pequeñas que el valor mostrado;
moda = moda estadística.
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Para reducir además el tamaño de las partículas en la emulsión, en el procedimiento se introdujo la mezcla con alto cizallamiento. Se usó un mezclador Silverson L5MA equipado con un tamiz de alto cizallamiento para mezclar la fase I y la fase II.
En un ejemplo específico, la composición de la fase I era de PEG-400 al 27 % p/p, PPG al 10 % p/p, alcohol cetílico al 10 % p/p, MCT al 10 % p/p, estearato de PEG al 2 % p/p, aceite de ricino al 40 % p/p y dexametasona al 1 % p/p. El procedimiento de preparación de la fase I se modificó a partir de lo anterior para incorporar la dexametasona. Los componentes hidrófobos se pesaron y mezclaron a 50-55 °C para formar una mezcla homogénea. A continuación, se añadieron los componentes hidrófilos y la mezcla se agitó continuamente hasta homogeneidad. Finalmente, se añadió la dexametasona y se continuó mezclando a 50-55 °C hasta que el fármaco se disolvió completamente, dando como resultado una solución transparente.
La fase II contenía hialuronato de sodio al 0,4 % p/p, cloruro de sodio al 0,63 % p/p, fosfato de sodio dibásico al 0,3 % p/p, fosfato de sodio monobásico al 0,04 % p/p, estearato de PEG al 0,28 % p/p, polisorbato 80 al 0,14 % p/p, y dH2O al 98,21 % p/p.
Para formar 550 g de fase III con una proporción fase I/fase II de 1/10, se vertieron 500 g de fase II en un recipiente con camisa fijado a 25 °C. La fase I (50 g) a 39 °C se inyectó en la fase II a 0,5 g/min. (± 0,1), mientras se mezcla con un tamiz de alto cizallamiento a 10.000 rpm durante 15 min. El mezclador se redujo a 6000 rpm durante los siguientes 60 min. El tamaño de partícula medio de la fase III así formada fue de 0,85 |jm (± 0,44) con una varianza de 0,196.
Para mejorar adicionalmente la formulación, se modificaron las composiciones de fase I y fase II descritas en el párrafo precedente elevando la concentración de estearato de PEG en la fase I a un 3 % y omitiéndolo de la fase Ii. Adicionalmente, se añadió tiloxapol a la fase II en un 0,3 % p/p.
Para producir 100 g de fase III con una proporción fase I/fase II de 1/10, se enfriaron 90 g de fase II antes de la etapa de mezcla para reducir la temperatura global del procedimiento, después de lo que se vertieron en un recipiente con camisa fijado a 15 °C. La fase I (10 g) a 50 °C se inyectó en la fase II a 0,5 g/min (± 0,1), mientras se mezclaba con un Silverson L5MA montado con tamiz emulsor a 6000 rpm durante 60 min y 10.000 rpm durante los siguientes 15 min a 30 °C. El tamaño de partícula medio de la fase III fue de 4,58 jm (± 9,58) con una gran varianza de 91,58. Puesto que estaban presentes partículas muy grandes, el cabezal del mezclador se cambió de un tamiz emulsor a un tamiz de alto cizallamiento con orificios cuadrados, ya que este último proporcionaba más cizallamiento. La emulsión se mezcló adicionalmente durante 5 min adicionales. La mezcla con el tamiz de alto cizallamiento redujo el tamaño medio de las partículas a 0,68 jm (± 0,38)
La osmolalidad de las formulaciones es un factor importante en el desarrollo de la formulación. Cuando se midió, se descubrió que la osmolalidad de la formulación descrita en el párrafo precedente era de 360 mOsm/kg. Para reducir la osmolalidad de la formulación, la cantidad de PEG-400 se redujo a un 20 % p/p y la cantidad de estearato de PEG se incrementó a un 7 % p/p. Además, se retiró el hialuronato de sodio, ya que incrementó la viscosidad de la fase II, contribuyendo así a un mayor tamaño de partícula durante la mezcla.
Se formó una cantidad de 100 g de fase III con una proporción fase I/fase II de 1/10 mezclando 500 g de fase II en un recipiente con camisa fijado a 25 °C con 50 g de fase I a 50-55 °C. La fase I se inyectó en la fase II a 1,0 g/min (± 0,1) mientras se mezclaba con un tamiz de alto cizallamiento a 700 rpm durante 15 min a 25 °C, 6000 rpm durante 60 min, a 19 °C, seguido de 10.000 rpm durante 10 min a 30 °C. El tamaño de partícula medio de la fase III fue de 0,141 jm (± 13,38) con una gran varianza de 184,14.
El caudal de la fase I en la fase II es un factor importante que afecta el tamaño de partícula de la formulación de fase III. Esto fue más evidente en el procedimiento de desarrollo de la formulación que empleó una mezcla con alto cizallamiento. Se llevó a cabo una serie de experimentos para evaluar el efecto del caudal de la fase I sobre el tamaño de partícula de la emulsión de fase III. La varianza se consideró como una medida de estabilidad en lugar del tamaño medio, moda o mediana del tamaño, ya que la varianza es un indicador de la uniformidad global de la emulsión. Por ejemplo, si la emulsión tiene un tamaño de partícula medio de 0,1 jm y una varianza de 2,0 jm , indica que la emulsión tiene una pequeña población de partículas que son más grandes de lo deseado y su presencia puede dar lugar finalmente a coalescencia y separación de fases. Los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación. Es evidente que el caudal incrementado dio lugar a una mayor varianza, es decir, una baja estabilidad.
Tabla 2. Varianza como una función del caudal
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Hubo una diferencia considerable en el tamaño de partícula entre las formulaciones preparadas con diversos procedimientos de mezcla. Como se describe anteriormente, se usaron tres protocolos de mezcla diferentes en el desarrollo de las formulaciones. La mezcla de la fase I y fase II por mezcla con alto cizallamiento dio como resultado un porcentaje de partículas por debajo de 200 nm consistentemente mayor del 80 %. La mezcla de la fase I y fase II solo con sonicación produjo formulaciones que tenían menos de un 0,8 % de partículas de 200 nm o menos, mientras que una combinación de sonicación y mezcla dio como resultado formulaciones que tenían un 12-50 % de partículas con un tamaño de menos de 200 nm.
Se usaron diversos IFA para someter a prueba la viabilidad de esta plataforma de administración de fármaco. Se descubrió que la plataforma era eficaz para producir nanodispersiones usando una serie de fármacos antiinflamatorios no esteroideos escasamente solubles en agua. Los fármacos ejemplares son como sigue, presentados con sus correspondientes valores de D50 y D90: dexametasona (D50= 0,139 |jm; D90= 0,170 |jm), acetónido de triamcinolona (D50= 0,134 jm ; D90= 0,197 jm ) y propionato de fluticasona (D50= 0,141 jm ; D90= 0,181 jm).
Ejemplo 2: procedimientos de análisis
Se realizó la formación de imágenes de una gotícula de 20 j l de las dispersiones colocándola en un portaobjetos de microscopio y cubriéndola con un cubreobjetos de vidrio, teniendo cuidado de mantener la integridad de la emulsión. Las dispersiones se examinaron bajo polarizadores cruzados usando un objetivo 100X de un microscopio de luz polarizante Olympus BX51P, bajo una gota de aceite. Se examinaron tanto las dispersiones que contenían fármaco como las libres de fármaco.
El análisis granulométrico se llevó a cabo añadiendo aproximadamente 20 j l de la dispersión de la fase III en una solución de glicerina al 2 % p/p, pirofosfato de sodio al 0,1 % p/p decahidratado. La distribución del tamaño de partícula de las nanodispersiones de fase III se midió usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA-950V2 a temperatura ambiente, es decir, 22-25 °C.
La eficacia de encapsulación (mg/G) se midió colocando 1,0 g de fase III que contenía fármaco en un tubo de centrifugadora de 1,5 ml y centrifugándolo a 6000 rpm durante 10 minutos usando una centrifugadora Eppendorf 5145D a temperatura ambiente. Se transfirieron 100 j l del centrifugado a un vial de HPLC que contenía 900 j l de acetonitrilo al 75 %/agua al 25 %. Se midieron las muestras para determinar la concentración de fármaco, por ejemplo, dexametasona, por HPLC a Amáx = 239 nm. La concentración se calculó como mg de fármaco por g de la dispersión de fase III.
La liberación de fármaco in vitro se determinó a 37 °C, pH 7,4 como sigue: la dispersión de fase III (1 g) se transfirió a un dispositivo de diálisis Spectra/Pore Float-A-Lyzer G2, que, a continuación, se colocó en un tubo de centrifugadora con bloqueo de 50 ml que contenía 40 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) al 1 % en tampón fosfato a pH 7,4, 37 °C. Todo el conjunto se cargó en una estufa de incubación rotatoria Robbins Scientific, modelo 400. En cada punto de tiempo, se recuperó 1 ml de muestra y se añadió tampón recién preparado para reemplazar el volumen retirado. Se midieron las muestras para determinar el contenido de fármaco usando HPLC a Amáx = 239 nm.
La prueba de permeabilidad corneal ex vivo es una herramienta útil para cribar formulaciones para determinar su capacidad para penetrar en los tejidos oculares. Usando córnea recién extirpada, las formulaciones se pueden someter a prueba para determinar su capacidad para difundirse a través de la membrana de la córnea. La capacidad de difundirse a través de las membranas biológicas está directamente relacionada con los excipientes de la formulación, su estado físico (por ejemplo, suspensión, solución, emulsión, dispersión) y su coeficiente de reparto (P) y log P.
Recientemente se obtuvieron ojos de ternera de un matadero cercano y se extirparon cuidadosamente las córneas usando una técnica estéril. Las córneas se deben extirpar recientemente y usar en el plazo de 1-2 horas. Las córneas se extirparon en una campana de flujo laminar esterilizada, en un ambiente de clase 100. Las escisiones se realizaron drenando, en primer lugar, el humor acuoso seguido de corte cuidadoso de la córnea usando un bisturí para la incisión inicial; se usaron fórceps y tijeras para cortar el tejido restante. La córnea extirpada se almacenó en una placa de Petri con una pequeña cantidad de una solución hidratante que contenía, en peso, glutatión al 0,1 %, fosfato disódico al 0,051 % y H2O al 99,45 % a un pH de 7,0.
La solubilidad del IFA en el líquido receptor es muy crítica en experimentos de permeabilidad corneal. La solubilidad saturada del fármaco en el líquido receptor debe ser mucho mayor que la concentración teórica total del fármaco en la solución receptora. La composición de un líquido receptor típico es, en peso, HP-p-CD al 1 %, fosfato disódico al 0,051 %, fosfato de sodio monobásico al 0,017 % y H2O al 98,55 %.
Se realizaron estudios de permeabilidad corneal usando un sistema de cámara de difusión de celdas de Franz. El sistema de celdas de Franz consiste en 6 celdas con camisa en línea montadas en una única unidad con placas de agitación magnéticas individuales, con cada celda conectada a la camisa de agua del sistema principal. La camisa se mantuvo a 37 °C durante la duración del experimento usando un baño de calentamiento recirculante. Cada celda consiste en una celda donante en la parte superior donde se pipetea un volumen conocido de la formulación y una celda receptora con un brazo lateral de muestreo por debajo. La unión entre la celda donante y receptora es convexa hacia arriba, imitando la conformación de la córnea. Cada celda receptora contiene 5 ml de líquido receptor y cada celda donante contiene 200 |jl de la formulación que se está estudiando.
El líquido receptor se añadió a cada celda receptora usando una jeringuilla equipada con una aguja. La solución se añadió lentamente, hasta que hubo un menisco convexo en la unión de la celda donante. Se registró el volumen y se llenaron las celdas restantes.
Después de pesar la córnea, se colocó en la parte superior de la unión de la celda receptora-donante usando un par de pinzas, teniendo cuidado de garantizar que no hubiera pliegues en la córnea ni burbujas. Una vez en su lugar, las tapas de las celdas donantes se sujetaron con cuidado y se bloquearon en su lugar con una horquilla de metal.
Las muestras se añadieron en rápida sucesión depositando 200 j l de la formulación en cada cámara donante usando una pipeta calibrada y se registraron los tiempos. La cámara donante y el brazo de muestreo se sellaron para garantizar que no se hubiera producido una evaporación significativa.
Se extrajeron muestras de las celdas receptoras a las 2, 4, 6, 7 y 22 horas. Se analizaron las muestras para determinar el contenido de IFA por HPLC como se describe anteriormente.
El flujo (J) es la cantidad de fármaco que cruza la membrana por unidad de tiempo. Se da en unidades de masa/área/tiempo. El flujo se puede calcular por la fórmula: J = Q/(A^t), donde Q es la cantidad de compuesto que atraviesa la membrana en el tiempo t, y A es el área de membrana expuesta en cm2 Las unidades para el flujo son peso (microgramos)/cm2/min.
Ejemplo 3: preparación de dispersiones nanoestructuradas que contienen propionato de fluticasona al 0,1 %
Preparación de la fase I
Se preparó una cantidad de 30 g de fase I añadiendo 3 g de triglicéridos de cadena mixta ("MCT") PHOSAL®, 3 g de alcohol cetílico y 11 g de aceite de ricino en un vaso de precipitados de vidrio tarado previamente. La mezcla se calentó a 55 °C con agitación continua en una placa caliente para formar una mezcla homogénea. A esta mezcla se añadieron 6 g de polietilenglicol 400, 3 g de polipropilenglicol, 2,1 g de estearato de PEG-40, 0,666 g de poloxámero 407, 0,3 g de tiloxapol y 0,3 g de Tween 80, seguido de agitación a 55 °C. Después de garantizar que se lograba una mezcla homogénea, se apagó el componente térmico de la placa de agitación. Se añadió propionato de fluticasona (0,24 g) a la mezcla una vez que se enfrió a 40 °C - 45 °C. La mezcla se agitó hasta que el propionato de fluticasona se solubilizó completamente en una solución transparente y homogénea sin partículas visibles, formando así la fase I.
Preparación de la fase II
Se preparó una cantidad de 300 g de fase II a partir de 0,051 g de fosfato de sodio monobásico, 0,156 g de fosfato de sodio dibásico y se añadieron 299,796 g de H2O destilada (dH2O) a un vaso de precipitados de vidrio tarado. Esta mezcla se agitó hasta que las sales de sodio se disolvieron completamente, formando así la fase II. El pH de la fase II fue de 7,3.
Preparación de la fase III
La fase III es el término usado para la dispersión que se forma cuando se mezclan la fase I y la fase II usando procedimientos con alta energía. En este ejemplo, se usó mezcla con alto cizallamiento para obtener la dispersión final.
Para obtener 100 g de la fase III, se inyectaron 10 g de la fase I en 90 g de la fase II a un caudal de 1 g/min y la mezcla se mezcló continuamente usando un mezclador de laboratorio de alto cizallamiento Silverson L5Ma . Durante la inyección, la fase I se mantuvo a 40-45 °C y la fase II se enfrió a 8 °C. Más específicamente, la fase II se vertió en un recipiente con camisa conectado a un enfriador fijado a -10 °C.
Se usaron dos velocidades de mezcla para obtener la dispersión final, es decir, la fase III. Se usó una alta velocidad de 7500 RPM cuando la fase I se inyectaba en la fase II. Tras la adición completa de la fase I, la velocidad de mezcla se redujo a 5040 RPM durante el resto del periodo de mezcla. La mezcla se llevó a cabo durante un total de 150 minutos. En este ejemplo, se usó la velocidad de mezcla alta durante los primeros diez minutos y, a continuación, se usó la velocidad más baja. La concentración final de propionato de fluticasona fue de un 0,1 % en peso de fase III.
La moda estadística del tamaño de partícula en la dispersión fue de 120 nm. El centro de la dispersión era de 122 nm y un 85 % de todas las partículas eran más pequeñas de 300 nm. La dispersión tenía un aspecto blanco lechoso, homogénea y estable tras el almacenamiento a temperatura ambiente.
Cuando se examinó por microscopia óptica polarizada, la dispersión presentó una nanoestructura única, similar a un estado cristalino líquido. La fase dispersada es semisólida, por la intercalación de la fase II en la fase I. El tamaño nanométrico de la dispersión la hace adecuada para su penetración en los tejidos.
Ejemplo 4: preparación de dispersiones nanoestructuradas que contienen dexametasona
Preparación de la fase I
Se preparó una cantidad de 30 g de fase I mezclando 3 g de MCT, 3 g de alcohol cetílico y 12 g de aceite de ricino en un vaso de precipitados de vidrio. Esta mezcla se calentó a 55 °C con agitación continua en una placa caliente para formar una mezcla homogénea. A esta mezcla se añadieron 6 g de polietilenglicol 400, 3 g de polipropilenglicol, 2,1 g de estearato de PEG-40 y 0,6 g de poloxámero 407, seguido de agitación continuada a 55 °C. Una vez que se formó una mezcla homogénea, se apagó el componente térmico de la placa de agitación. Se añadió dexametasona (0,3 g) a la mezcla una vez que la mezcla se enfrió a 40-45 °C. La mezcla se agitó hasta que la dexametasona se solubilizó completamente.
Preparación de la fase II
Se preparó una cantidad de 300 g de fase II mezclando 0,051 g de fosfato de sodio monobásico, 0,156 g de fosfato de sodio dibásico y 299,796 g de dH2O en un vaso de precipitados de vidrio. Esta mezcla se agitó hasta que las sales de sodio se disolvieron completamente. El pH de la fase II fue de 7,3.
Preparación de la fase III
La fase III se formó como sigue: se enfriaron 90 g de la fase II a 8 °C vertiéndolos en un recipiente con camisa conectado a un enfriador fijado a -10 °C. Una cantidad de 10 g de la fase I, mantenida a 40-45 °C, se inyectó en la fase II a un caudal de 1 g/min con mezcla continua usando un mezclador de alto cizallamiento Silverson L5MA.
Como en el ejemplo 3 descrito anteriormente, se usaron dos velocidades de mezcla para obtener la dispersión final, es decir, la fase III. Inicialmente, se usó una alta velocidad de 10.000 RPM, es decir, mezcla primaria, mientras se inyectaba la fase I en la fase II. Después de que se introdujese toda la fase I, la mezcla se llevó a cabo a una velocidad más baja de 5040 RPM, es decir, mezcla secundaria, durante el resto del periodo de mezcla. La mezcla se llevó a cabo durante un total de 150 min, donde se usó la velocidad de mezcla alta durante los primeros diez minutos, seguido de velocidad más baja. La concentración final de dexametasona fue de un 0,1 % en peso de la fase III.
El análisis de la dispersión reveló que la mediana (d50) de la distribución del tamaño de partícula era de 143 nm, la moda era de 141 nm y un 90 % de las partículas nanoestructuradas dispersadas eran más pequeñas de 245 nm. La dispersión nanoestructurada fue estable con el tiempo a temperatura ambiente. Cuando se examinó al microscopio, la dispersión demostró una microestructura ordenada, indicativa de un estado ordenado, pero similar a un líquido.
Un análisis adicional reveló que la dexametasona estaba encapsulada a 0,845 mg/G. Un ensayo de liberación de fármaco in vitro indicó que al menos un 25 % de la dexametasona se liberó durante 3 horas, lo que indica una formulación altamente biodisponible.
La permeabilidad corneal de la formulación nanoestructurada de dexametasona al 0,1 % se sometió a prueba como se describe anteriormente. Aproximadamente un 35 % de la dexametasona aplicada a las córneas se liberó en la solución receptora durante un periodo de 22 horas, lo que indica una alta biodisponibilidad de la formulación. Por el contrario, una suspensión de dexametasona sometida a prueba en el mismo ensayo presentó una permeabilidad corneal bastante baja de < 5 % en 22 horas. Adicionalmente, después de que se completara el estudio de difusión, se extrajeron las córneas en acetonitrilo y se analizaron para determinar el contenido de dexametasona. Se observó un sustancial efecto equiparable a prolongado en las córneas tratadas con la formulación, lo que indica que se puede lograr un efecto de liberación mantenida con esta formulación. Más específicamente, la cantidad de dexametasona extraída de las córneas alcanzó un promedió de un 35 % del total cargado inicialmente en las córneas.
Ejemplo 5: preparación de dispersiones nanoestructuradas que contienen etabonato de loteprednol
Preparación de la fase I
Se preparó una cantidad de 30 g de fase I como se describe anteriormente en el EJEMPLO 4, excepto porque se añadió etabonato de loteprednol (0,3 g) en lugar de dexametasona.
Preparación de la fase II
También se preparó una cantidad de 300 g de fase II como se describe en el EJEMPLO 4 anterior.
Preparación de la fase III
La fase III se formó con una proporción de 1:9 (p/p) de fase I con respecto a fase II como se describe anteriormente en el EJEMPLO 4. La concentración final de etabonato de loteprednol fue de un 0,1 % en peso de la fase III. El análisis de la dispersión reveló que la mediana (d50) de la distribución del tamaño de partícula era de 159 nm, la moda era de 160 nm y un 90 % de las nanoestructuras dispersadas eran más pequeñas de 303 nm. La dispersión nanoestructurada fue estable durante al menos 60 días a temperatura ambiente, sin observar ninguna sedimentación ni degradación. Cuando se examinó al microscopio, la dispersión demostró una microestructura ordenada, indicativa de un estado ordenado, pero similar a un líquido.
Un análisis adicional indicó que la cantidad de etabonato de loteprednol encapsulado fue de 1,24 mg/G. El fármaco tuvo una liberación in vitro de un 35 % en 3 horas. De forma sorprendente, la permeabilidad corneal del etabonato de loteprednol fue de un 36 % en 22 horas, a diferencia de un 8 % para una formulación disponible comercialmente de este fármaco, es decir, el gel Lotemax®.
Ejemplo 6: preparación de dispersiones nanoestructuradas libres de fármaco por mezcla con alto cizallamiento y m icrofluidización
Preparación de la fase I
Se preparó una cantidad de 70 g de fase I mezclando 7,01 g de MCT, 7,01 g de alcohol cetílico y 28 g de aceite de ricino en un vaso de precipitados de vidrio. Esta mezcla se calentó a 55 °C con agitación continua en una placa caliente para formar una mezcla homogénea. A esta mezcla se añadieron 7,07 g de polietilenglicol 400, 7,07 g de polipropilenglicol y 4,97 g de estearato de PEG-40, seguido de agitación continuada a 55 °C. Una vez que se formó una mezcla homogénea, se apagó el componente térmico de la placa de agitación.
Preparación de la fase II
Se preparó una cantidad de 700 g de fase II mezclando 0,21 g de tiloxapol, 0,11 g de Tween 80, 1,441 g de ácido cítrico monohidratado, 6,9688 g de citrato de sodio deshidratado, 0,140 g de poloxámero 407 y 691,68 g de dH2O que se añadieron a un vaso de precipitados de vidrio. Esta mezcla se agitó hasta que las sales se disolvieron completamente. El pH de la fase Ii fue de 6,0.
Preparación de la fase III
Se formaron un total de 600 g de fase III como sigue: se mantuvieron 540 g de la fase II a 50-55 °C en un recipiente con camisa conectado a un enfriador fijado a 50 °C. Una cantidad de 60 g de la fase I, mantenida a 50-55 °C, se vertió en la fase II y se mezcló durante 15 min usando un mezclador de alto cizallamiento Silverson L5MA fijado a 7500 RPM. La dispersión resultante se pasó 4 veces a través de un microfluidificador a una presión de 28 psi. El análisis de la dispersión reveló que la mediana (d50) de la distribución del tamaño de partícula era de 176 nm, la moda era de 207 nm y un 90 % de las nanoestructuras dispersadas eran más pequeñas de 358 nm. La dispersión nanoestructurada fue estable con el tiempo a temperatura ambiente y, cuando se examinó al microscopio, la dispersión demostró una microestructura ordenada, indicativa de un estado ordenado, pero similar a un líquido. La etapa de microfluidización dio como resultado una dispersión unimodal.
Ejemplo 7: preparación de dispersiones nanoestructuradas libres de fármaco por mezcla con alto cizallamiento y sonicación
Preparación de la fase I
Se preparó una cantidad de 70 g de fase I como se describe anteriormente en el EJEMPLO 6.
Preparación de la fase II
Se preparó una cantidad de 70 g de fase II como se describe también anteriormente en el EJEMPLO 6.
Preparación de la fase III
Se formaron un total de 600 g de fase III como sigue: Se mantuvieron 540 g de la fase II a 40-45 °C en un recipiente con camisa conectado a un enfriador. Una cantidad de 60 g de la fase I, mantenida a 40-45 °C, se vertió en la fase II y se mezcló durante 15 min usando un mezclador de alto cizallamiento Silverson L5MA fijado a 7500 RPM. La dispersión resultante se sometió a sonicación con un procesador ultrasónico Heilscher UP200S fijado a un 50 % de amplitud usando una micropunta de sonotrodo S3. La dispersión se sometió a sonicación tres veces y se tomó una alícuota después de cada vez para supervisar el efecto de la sonicación.
El análisis de la dispersión reveló que la mediana (d50) de la distribución del tamaño de partícula era de 167 nm, la moda era de 140 nm y un 75 % de las nanoestructuras dispersadas eran más pequeñas de 316 nm. Adicionalmente, la dispersión nanoestructurada fue estable con el tiempo a temperatura ambiente y presentó una microestructura ordenada cuando se examinó al microscopio.
Ejemplo 8: solubilidad de propionato de fluticasona en dispersiones nanoestructuradas
La fase I se preparó con PEG-400 al 20 %, PPG al 10 %, alcohol cetílico al 10 %, MCT al 1 %, estearato de PEG al 7 %, poloxámero 407 al 2,22 %, tiloxapol al 1 %, polisorbato 80 al 1 %, aceite de ricino al 38 % y propionato de fluticasona al 1-2 %.
La composición de la fase II fue fosfato de sodio monobásico (0,017 %), fosfato de sodio dibásico (0,052 %), hialuronato de sodio (0,15 %) y dH2O (99,78 %).
La fase I se mezcló con la fase II en una proporción en peso de 1:9.
La concentración de propionato de fluticasona lograble en esta formulación fue de 0,1-0,2 %. En particular, cuando el propionato de fluticasona se solubiliza por separado en cada excipiente y se añade la contribución solubilizada de cada excipiente, la concentración máxima esperada de propionato de fluticasona solo es de un 0,05 %. Con todo, de forma sorprendente, la formulación solubilizaba propionato de fluticasona al 0,1-0,2 % en peso.
También se determinó que la presencia combinada de alcohol cetílico y MCT proporcionaba una solubilización potenciada, aunque la solubilidad del propionato de fluticasona en MCT es mínima (0,150 mg/ml). La solubilidad del propionato de fluticasona en alcohol cetílico era de 0,3 mg/ml. Como se acaba de describir, la dispersión final tiene una concentración de propionato de fluticasona de 1-2 mg/ml (0,1-0,2 %).
Sin ceñirse a la teoría, es probable que la solubilidad potenciada del fármaco de como resultado el autoensamblaje sinérgico de las fases para formar una fase ordenada intercalada.
Ejemplo 9: efecto de la hidrofobia de la fase I
En este ejemplo, se añadió colesterol para obtener una mayor concentración de excipientes hidrófobos. La composición de la fase I fue PEG-400 (20 %), PPG (10 %), alcohol cetílico (10 %), colesterol (2 %), MCT (10 %), estearato de PEG (5 %), poloxámero 407 (2,22 %), tiloxapol (1 %), polisorbato 80 (1 %), aceite de ricino (36,9 %) y propionato de fluticasona (1-5 %).
La composición de la fase II fue fosfato de sodio monobásico (0,017 %), fosfato de sodio dibásico (0,052 %), hialuronato de sodio (0,15 %) y dH2O (99,78 %).
La fase I se mezcló con la fase II en una proporción en peso de 1:9.
La concentración final de propionato de fluticasona lograble en esta formulación es de un 0,1-0,5 %. La cantidad máxima de propionato de fluticasona que se espera solubilizar añadiendo la cantidad solubilizada en cada excipiente separado es de un 0,06 %.
De nuevo, en este EJEMPLO 9, se logró una mayor concentración de un fármaco hidrófobo en la nanodispersión de lo que es teóricamente posible para la solubilización del fármaco por cada componente individual de la fase I. Ejemplo 10: liberación de fármaco in vitro a partir de la nanodispersión
Se produjo una nanodispersión usando la fase I y fase II descritas anteriormente en el EJEMPLO 8 excepto porque se incorporó dexametasona en lugar de propionato de fluticasona. La fase I se mezcló con la fase II con un homogeneizador de alto cizallamiento Silverson, con ambas fases a una temperatura entre 40-45 °C, seguido de homogeneización a presión alta usando un microfluidificador. La mezcla se pasó a través del microfluidizador de 1 a 5 veces a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se mezcló durante la noche (18-22 horas) con un homogeneizador de alto cizallamiento Silverson a -10 °C. Después de la mezcla, la dispersión se almacenó entre 2-5 °C durante 22-24 horas.
Se formó una microdispersión de los componentes idénticos mezclando la fase I y fase II con un mezclador de paletas de agitación Scilogix de altura regulable a 1800 RPM durante 2-3 horas. La temperatura de cada fase fue de 40-45 °C. La microdispersión no se incubó a 2-5 °C durante 22-24 horas.
Las mediciones del tamaño de partícula revelaron que D50 de la nanodispersión estaba entre 100-250 nm, mientras que D50 de la microdispersión estaba entre 60-90 |jm.
Las velocidades de liberación acumulada in vitro de dexametasona a partir de la nanodispersión y la microdispersión se determinaron en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4 a 37 °C. Los resultados indicaron que un 100 % de la dexametasona cargada inicialmente en la microdispersión se liberó después de 40 h. Por el contrario, solo ~55 % de la dexametasona cargada inicialmente en la nanodispersión se liberó durante el mismo periodo de tiempo. Se midió una liberación acumulada de un 50 % de la cantidad inicial de dexametasona a las 10 h para la microdispersión en comparación con las 24 h para la nanodispersión.
Las partículas más grandes de la microdispersión tienen una mayor longitud de trayectoria de difusión para la liberación de fármaco. Se esperaba que la liberación a partir de la microdispersión fuera más lenta que a partir de la nanodispersión. Como tal, este resultado fue inesperado.
De nuevo, sin ceñirse a la teoría, se cree que la nanoestructura ordenada intercalada de la nanodispersión crea trayectorias de difusión tortuosas para que se liberen las moléculas de fármaco.
Ejemplo 11: biodisponibilidad medida por permeabilidad corneal
Se prepararon cuatro formulaciones distintas de propionato de fluticasona (0,1 %) para averiguar los parámetros que dan lugar a una biodisponibilidad mejorada. La formulación I incluía todos los excipientes enumerados anteriormente en el EJEMPLO 8 excepto por MCT, alcohol cetílico y hialuronato de sodio. La formulación II era la misma que la formulación I, pero también incluía hialuronato de sodio. La formulación III fue idéntica a la descrita en el EJEMPLO 8. La formulación IV fue idéntica a la descrita en el EJEMPLO 9.
Las cuatro formulaciones se prepararon siguiendo los mismos protocolos de mezcla descritos en el EJEMPLO 8. Las cuatro formulaciones se sometieron a prueba para determinar la permeabilidad corneal como se describe anteriormente en el EJEMPLO 2.
Los resultados indicaron que solo un 2,39 % del propionato de fluticasona en la formulación I penetró a través de la córnea entre 7-22 horas después de la aplicación de la formulación a la córnea. De forma similar, solo un 2,3 % del propionato de fluticasona en la formulación II se difundió a través de la córnea en 7-22 horas.
Por el contrario, un 17 % y 20 % del propionato de fluticasona de la formulación III y la formulación IV, respectivamente, se difundió a través de la córnea entre 7 y 22 horas. Claramente, estas dos formulaciones demostraron una mayor biodisponibilidad en comparación con las formulaciones I y II, ambas carentes de MCT y alcohol cetílico.
Otros modos de realización
Todos los rasgos característicos divulgados en la presente memoria descriptiva se pueden combinar en cualquier combinación.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un procedimiento para producir un sistema de administración de fármaco cristalino líquido, comprendiendo el procedimiento:
    formar una primera solución que contiene un componente lipídico y un alcohol, manteniéndose la primera solución a una temperatura de 40 a 55 °C;
    disolver un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en la primera solución, en el que el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, azitromicina, moxifloxacino, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y una combinación de los mismos;
    obtener una segunda solución que incluye un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón, siendo la segunda solución acuosa y manteniéndose a una temperatura de 5 a 55 °C;
    mezclar la primera solución y la segunda solución para formar una nano/microdispersión combinada, la mezcla lograda por un procedimiento de mezcla con alta energía seleccionado de sonicación, mezcla con alto cizallamiento y una combinación de los mismos;
    someter la nano/microdispersión combinada a microfluidización para formar una nanodispersión; e incubar la nanodispersión a 2-5 °C para formar un sistema de administración de fármaco cristalino líquido,
    en el que una proporción en peso entre la primera solución y la segunda solución es de 1:1 a 1:15, en el que el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, en el que el alcohol es alcohol cetílico, y en el que el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol, policarbófilo y una mezcla de los mismos.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la primera solución contiene además colesterol, polietilenglicol (PEG) 400, polipropilenglicol (PPG), estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80, poli(ácido láctico-co-glicólico) o aceite de ricino.
  3. 3. Un sistema de administración de fármaco cristalino líquido, que comprende nanopartículas dispersadas en una solución acuosa, incluyendo las nanopartículas un componente lipídico, un ingrediente farmacéutico activo (IFA) y un alcohol, conteniendo la solución acuosa un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón,
    donde el componente lipídico está presente al 0,1-1 % en peso del sistema, el alcohol está presente al 0,1­ 5 % en peso del sistema, el polímero hidrófilo mucoadhesivo está presente al 1-5 % en peso del sistema, el IFA está presente en un 0,01-0,5 % en peso del sistema, las nanopartículas tienen un tamaño de 40 nm a 900 nm, como se mide por un analizador de partículas Horiba LA952, el sistema tiene un pH de 6-7,5, una osmolaridad de 250-340 mOsm/l, y una viscosidad de 200-1000 cP, el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, el alcohol es alcohol cetílico, el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, moxifloxacino, azitromicina, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y a mi mezcla del mismo, y el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol y policarbófilo y una mezcla de los mismos.
  4. 4. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido de la reivindicación 3, en el que las nanopartículas incluyen además colesterol, polietilenglicol (PEG) 400, polipropilenglicol (PPG), estearato de PEG, poloxámero 407, tiloxapol, polisorbato 80, aceite de ricino, poli(ácido láctico-co-glicólico), aceite de ricino PEGilado o mezclas de los mismos.
  5. 5. Un sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno ocular en un sujeto,
    en el que el sistema de administración de fármaco cristalino líquido comprende nanopartículas dispersadas en una solución acuosa y un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en un 0,01-0,5 % en peso del sistema cargado en las nanopartículas, incluyendo las nanopartículas un componente lipídico y un alcohol, conteniendo la solución acuosa un polímero hidrófilo mucoadhesivo y un tampón,
    en el que el componente lipídico está presente en un 0,1-1 % en peso del sistema, el alcohol está presente en un 0,1-5 % en peso del sistema, el polímero hidrófilo mucoadhesivo está presente en un 1­ 5 % en peso del sistema, las nanopartículas tienen un tamaño de 40 nm a 900 nm, como se mide por un analizador de partículas Horiba LA952, el sistema tiene un pH de 6-7,5, una osmolaridad de 250­ 340 mOsm/l y una viscosidad de 200-1000 cP, el componente lipídico incluye fosfatidilcolina y triglicéridos de cadena media, el alcohol es alcohol cetílico y el polímero hidrófilo mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, 1-4-beta-glucano, poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)-poli(óxido de etileno), polisacárido de semilla de tamarindo, alginato de sodio, policarbopol y policarbófilo y una mezcla de los mismos,
    en el que el IFA se selecciona del grupo que consiste en propionato de fluticasona, dexametasona, betametasona, budesonida, acetónido de triamcinolona, metilprednisolona, cortisona, beclometasona, furoato de fluticasona, acetato de desoxicorticosterona, etabonato de loteprednol, difluprednato, fluorometolona, rimexolona, travoprost, moxifloxacino, azitromicina, netilmicina, nepafenaco, diclofenaco, posaconazol, acetato de prednisolona y una mezcla de los mismos,
    en el que el trastorno ocular es inflamación posoperatoria, inflamación, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, disfunción de las glándulas de Meibomio, infección, conjuntivitis, queratitis, úlceras, blefaritis, glaucoma, uveítis, edema macular diabético, retinopatía diabética, degeneración macular senil, endoftalmitis, neovascularización coroidea, disfunción del conducto lagrimal, vesículas corneales o xeroftalmia,
    y en el que el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se va a administrar en el ojo del sujeto.
  6. 6. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso de la reivindicación 5, en el que el sistema de administración de fármaco cristalino líquido se va a administrar por inyección vítrea, por pulverización en el ojo o como un colirio.
  7. 7. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso de la reivindicación 5 o 6, en el que el trastorno ocular es uveítis.
  8. 8. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso de la reivindicación 5 o 6, en el que el trastorno ocular es glaucoma.
  9. 9. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso de la reivindicación 5 o 6, en el que el trastorno ocular es retinopatía diabética.
  10. 10. El sistema de administración de fármaco cristalino líquido para su uso de la reivindicación 5 o 6, en el que el trastorno ocular es degeneración macular senil o neovascularización coroidea.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58292B1 (sr) * 2016-07-07 2019-03-29 Salvat Lab Sa Oftalmološka kompozicija sa ricinusovim uljem i srednjim lancem triglicerida
WO2018230713A1 (ja) * 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
CA3067332A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The Doshisha Mtor-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
JP6931493B2 (ja) * 2017-06-22 2021-09-08 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド 緑内障治療用点眼組成物
US11129862B2 (en) * 2017-08-30 2021-09-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Ophthalmic compositions
JP7056480B2 (ja) * 2017-09-08 2022-04-19 ライオン株式会社 眼科用組成物及び涙液油層安定化剤
CN109316440B (zh) * 2018-09-29 2020-12-29 华中科技大学 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用
BR112021007140A2 (pt) 2018-10-24 2021-07-20 Ferring B.V. composições farmacêuticas mucoadesivas de corticosteroides
GB201818043D0 (en) * 2018-11-05 2018-12-19 Waterford Institute Of Tech Artifical Tears
BR112022023352A2 (pt) * 2020-05-18 2023-05-02 Max Biology Co Ltd Composições, método para fornecer um agente bioativo, preparar uma pluralidade de partículas compósitas, tratar doença do olho seco e tratar uma doença ou afecção e método de uso recreativo
US11382910B2 (en) * 2020-08-26 2022-07-12 Somerset Therapeutics, Llc. Loteprednol and moxifloxacin compositions and methods
WO2022077060A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-21 University Of South Australia Antimicrobial compositions and methods of use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716830B2 (en) * 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
JP4049216B2 (ja) * 2003-05-09 2008-02-20 ポーラ化成工業株式会社 液晶構造を有する製剤
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20050235740A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Guido Desie Method to improve the quality of dispersion formulations
WO2006009825A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Virun, Inc. Compositions comprising a mucoadhesive protein and an active principle for mucosal delivery of said agents
US20080145430A1 (en) * 2004-12-08 2008-06-19 Santipharp Panmai Ophthalmic Nanoparticulate Formulation Of A Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitor
CN101137370B (zh) * 2005-02-09 2014-08-13 参天制药株式会社 用于治疗疾病或病症的液体制剂
US8906392B2 (en) 2005-12-16 2014-12-09 University Of Kansas Nanocluster compositions and methods
BRPI0714587A2 (pt) * 2006-07-25 2013-05-07 Osmotica Corp suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna
JP2010064995A (ja) * 2008-09-12 2010-03-25 Nikko Chemical Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物
CN102762528B (zh) * 2009-12-25 2015-07-08 法纳克斯株式会社 低粘度液晶化合物
CN101773670A (zh) * 2009-12-29 2010-07-14 中山大学 一种液晶药物载体
JP2012017318A (ja) * 2010-06-07 2012-01-26 Nikko Chemical Co Ltd 液晶及びそれを含有する皮膚外用剤
US8772273B2 (en) * 2011-10-04 2014-07-08 Quretino Therapeutics, Inc. Formulations and uses of retinoic acid receptor selective agonists
CN104661647A (zh) * 2012-05-03 2015-05-27 卡拉制药公司 显示提高的粘膜转移的药物纳米粒子
EP2847207B1 (en) * 2012-05-08 2019-03-27 Nicox Ophthalmics, Inc. Fluticasone propionate nanocrystals
US8765725B2 (en) * 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof

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