ES2920138T3 - Compuesto y goma de mascar que comprende el compuesto para detectar virus por el gusto - Google Patents
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Abstract
La invención se relaciona con un sensor de diagnóstico que puede trabajarse en una goma de mascar diagnóstica que detecta concentraciones relevantes de virus de la influenza en la cavidad oral. La aplicación técnica de la misma es el diagnóstico inicial por parte del sujeto, es decir, cuando se producen dolor de garganta. La detección de los virus de la influenza permite la terapia dirigida de la infección, y el uso de antibióticos, que son efectivos solo para enfermedades bacterianas, se puede reducir. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto y goma de mascar que comprende el compuesto para detectar virus por el gusto
Las infecciones víricas causan una pluralidad de enfermedades, que suponen una carga considerable para grandes sectores de la población y el sistema de salud cada año. Sobre todo, las infecciones por el virus de la influenza A y B afectan al público en general a gran escala. Según el Instituto Robert Koch, entre dos y diez millones de personas contraen la gripe cada año solo en Alemania, en donde las muertes en 2013 se estiman en 20.600 (Robert Koch Institute, Boletín Epidemiológico N° 3 de 19 de enero de 2015). Sin embargo, las tasas de mortalidad son a menudo incluso más altas, ya que muchas personas no mueren directamente a causa de la infección, sino a causa de una curación insuficiente y el debilitamiento del sistema inmunitario. Debido a los síntomas inespecíficos, tal como fiebre, dolores de cabeza y de cuerpo, resfriado, tos, náuseas o vómitos, es muy a menudo difícil diagnosticar correctamente esta enfermedad. Además, las frecuentes mutaciones en las cepas del virus contribuyen a que la virulencia y la gravedad de los síntomas cambien con mucha frecuencia y rapidez.
Una posibilidad fiable de diagnóstico contribuye a detectar de forma rápida y específica la infección por el virus. Los inmunoensayos basados en anticuerpos se utilizan a menudo para este fin, que identifican ciertos epítopos de los virus por unión específica. Además está a disposición un método basado en PCR, con el que se pueden detectar secciones características en el genoma del virus. Ambos métodos tienen la desventaja de que son muy caros, requieren tiempo y son complicados de manejar, de modo que tienen únicamente un bajo efecto amplio. Además, los inmunoensayos tienen la desventaja de que las superficies parcialmente modificadas por mutaciones frecuentes en el caso de los virus de la influenza ya no se reconocen por los ensayos.
Las proteínas enzimáticamente activas, específicas de virus - estas se encuentran en su envoltura - que son esenciales para su replicación, también pueden usarse para la detección de virus. Así, el virus de la influenza expresa una neuraminidasa específica del virus, que se libera al exterior.
En la naturaleza, el ácido N-acetilneurámico (Neu5Ac) [1] (representado en este caso con átomos de carbono numerados) se encuentra en el glucocáliz de organismos superiores acoplado terminalmente a las cadenas de glucano y se escinde de estas mediante la neuraminidasa en el proceso de liberación del virus.
La posición 2 de [1] es en este caso el átomo de carbono anomérico, en el que se encuentra el enlace glucosídico a las cadenas de azúcar. Este enlace se escinde hidrolíticamente por la neuraminidasa durante la liberación del virus. Por tanto, es lógico colocar en este punto un compuesto que pueda detectarse después de la escisión.
Un método de cómo puede realizarse la detección de la presencia de virus de la influenza por medio de la reacción de esta enzima se describe en la patente estadounidense n.° 5.252.458. Con el fin de lograr una detección selectiva solo de enfermedades condicionadas de manera viral, el ácido N-acetilneurámico utilizado se modifica ligeramente. En los ácidos siálicos, la posición 4 juega un papel importante en la interacción entre la enzima y el sustrato. Se ha demostrado que el 4-metoxi-Neu5Ac no se corta en absoluto por las sialidasas bacterianas, por el contrario se corta muy rápidamente por sialidasas virales (Beau et al., Eur. J. Biochem., 106 (1980) 531-540). Esta diferenciación se ve reforzada adicionalmente por una alquilación del grupo hidroxi en la posición 7, de modo que también es posible distinguir entre diferentes virus neuraminidasas. En la patente estadounidense n.° 5.719.020 se muestra que el Neu5Ac modificado en 4,7 unido a un componente cromogénico puede diferenciar entre influenza A y B, y al mismo tiempo puede distinguir las neuraminidasas bacterianas de las virales.
Un sensor similar, que libera un colorante detectable en el caso de contacto con ácido neurámico, ya se ha lanzado al mercado (ZymeTx, prueba ZstatFlu™ para Influenza tipos A y B). En este sistema es desventajoso, sin embargo, el manejo complicado que debe realizarse al igual que los demás procedimientos mencionados por especialistas. El documento WO2013/132058 describe una goma de mascar de diagnóstico para la detección de patógenos detectables por vía oral por medio de la escisión proteolítica de sustratos que están acoplados a sustancias saborizantes enmascaradas.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invención es la facilitación de un agente o bien un procedimiento que permita al paciente determinar el mismo una infección viral y que permita al médico distinguir fácilmente una infección viral de una infección bacteriana y así impedir el uso innecesario de antibióticos.
Este objetivo se consigue de acuerdo con la invención mediante un compuesto de la siguiente fórmula general [A para su uso en un método para el diagnóstico in vivo de una infección viral
en donde los restos R independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente metilo, y el resto -OX se deriva de una sustancia aromática o un colorante con la fórmula general HOX, en donde en el caso de OH se trata de un grupo hidroxi y en el caso de X se trata de un resto alifático, aromático o heterocíclico, en donde en el caso de la sustancia aromática se trata de timol o carvacrol.
El objetivo consigue además mediante una goma de mascar para su uso en un método para el diagnóstico in vivo de una infección viral, que comprende el compuesto de acuerdo con la invención.
Partiendo de la prueba ZstatFlu™ ahora hemos ampliado la aplicación óptica de este sistema, pudiéndose realizar ahora el reconocimiento mediante una sensación de gusto o bien de olfato. La detección no se realiza por tanto fuera del cuerpo humano, sino directamente en la cavidad oral usando la lengua humana (sentido del gusto) y la nariz (sentido del olfato) como detector, realizándose la detección en particular por el sentido del gusto. Cuando el compuesto sintetizado entra en contacto con la neuraminidasa de uno de estos tipos de virus, se libera una sustancia aromática, que ahora puede percibirse de manera gustativa u olfativa.
El compuesto de acuerdo con la invención se formula en una goma de mascar y por consiguiente entra en contacto con la saliva que contiene neuraminidasa durante un período de tiempo suficiente para poder reaccionar.
Por consiguiente, el paciente puede diagnosticarse fácilmente a sí mismo, si los síntomas no unívocos, tal como por ejemplo "fiebre" se deben a una infección bacteriana o a una infección vírica. Esta información también es importante para el médico en la estrategia de tratamiento posterior. Mediante un diagnóstico fiable de la gripe, que a menudo se trata erróneamente con antibióticos, también es posible reducir de manera eficaz la prescripción de antibióticos sin beneficio relevante.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación del compuesto.
Sumario de la invención
En resumen, la presente invención se refiere a:
[1] compuesto de la siguiente fórmula general [A] para su uso en un método para el diagnóstico in vivo de una infección viral,
en donde los restos R independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente metilo, y el resto -OX se deriva de una sustancia aromática con la fórmula general HOX, en donde en el caso de OH se trata de un grupo hidroxi y en el caso de X se trata de un resto alifático, aromático o heterocíclico, en donde en el caso de la sustancia aromática se trata de timol o carvacrol.
[2] Compuesto para su uso de acuerdo con el punto [1], en donde en el caso del compuesto de fórmula A se trata de Neu5Ac-timol con la siguiente fórmula [5a]
de Neu5Ac-carvacrol con la siguiente fórmula [5b]
de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-timol con la siguiente fórmula [12a]
o de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-carvacrol con la siguiente fórmula [12b]
[3] Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con uno de los puntos [1] y [2], que comprende: (a) enlazar timol o carvacrol, con un compuesto de la siguiente fórmula [3]
o un compuesto de la siguiente fórmula [10]
(b) desproteger el producto de acoplamiento obtenido en la etapa (a).
[4] Goma de mascar para su uso en un método de diagnóstico in vivo de una infección viral, que comprende un compuesto de acuerdo con uno de los puntos 1 y 2.
Descripción detallada de la invención
En el caso de una "sustancia aromática" se trata de una sustancia que durante la liberación en la cavidad oral de una persona, preferentemente un paciente con una infección viral, desencadena una percepción de sabor (gustativa) o bien de olor (olfatoria). En particular, se produce a este respecto una percepción gustativa, de modo que en el caso de la sustancia aromática se trate en particular de una sustancia saborizante. Las sustancias aromáticas usadas en el marco de la presente invención disponen de la idoneidad para usarse en alimentos.
En el caso de las sustancias aromáticas se trata de sustancias aromáticas con la fórmula general HOX, en donde en el caso de OH se trata de un grupo hidroxi y en el caso de X se trata de un resto alifático, aromático o heterocíclico. En el caso de las sustancias aromáticas, que se usan en el marco de la presente invención, se trata de carvacrol y timol.
Los productos de acoplamiento, que se derivan del ácido N-acetilneurámico o bien un derivado del mismo, se designan en el marco de la presente invención en aras de la simplicidad como "Neu5Ac-sustancia aromática" o bien "derivado de Neu5Ac-sustancia aromática". Un producto de acoplamiento, que se deriva por tanto, por ejemplo, del ácido N-acetilneurámico (Neu5Ac) y timol, se designa en el marco de la presente invención como "Neu5Ac-timol".
La invención muestra una ruta de síntesis con la que el ácido N-acetilneurámico puede acoplarse a diversas sustancias aromáticas en rendimiento cuantitativo. En combinación con el ácido N-acetilneurámico o su derivado 4,7-alquilado C1-C6 no puede percibirse o bien apenas puede percibirse la sustancia aromática de manera gustativa por el paciente. Sin embargo, si el sistema entra en contacto con la neuraminidasa viral, el compuesto se escinde y se producen Neu5Ac (o bien 4,7-alcoxi (C1-C6)-Neu5Ac) y la sustancia aromática en su forma Oh alcohólica. Ahora, la sustancia aromática libre puede volver a desencadenar estímulos gustativos y olfativos en medida significativa. Por lo tanto, es posible una percepción por parte del paciente, de modo que mediante una aparición de sabor y olor del compuesto acoplado seleccionado, o mediante una coloración de la lengua se detecta una gripe desencadena por virus de la influenza.
La estructura del sistema, que se sintetizó a modo de ejemplo, puede caracterizarse con la siguiente fórmula [B]:
en donde -OX se deriva de timol o carvacrol. Al entrar en contacto con la enzima neuraminidasa, timol o bien carvacrol se escinden del ácido 4,7-dimetoxi-N-acetilneurámico y desencadenan en la forma libre HO-X una sensación gustativa y olfativa. El 2-cetósido está acoplado en este caso a la sustancia aromática en la conformación anomérica p.
Común a los compuestos timol y carvacrol es un sistema fenólico que estabiliza suficientemente el grupo hidroxi desprotonado, que se requiere en el acoplamiento para el ataque nucleofílico en el C2 anomérico del Neu5Ac. Con nuestra estrategia de síntesis ahora es posible enlazar los compuestos mencionados a Neu5Ac o derivados del mismo. El ácido N-acetilneurámico sirvió como material de partida, que se obtuvo de Carbo-Synth (Compton - Berkshire -Reino Unido).
En la primera etapa de la síntesis, este se convierte en el éster metílico. En este caso, el grupo carboxi en la posición 1 se metila mediante un tratamiento con metanol en condiciones de una catálisis ácida con formación del producto [2].
Para esta etapa resultan rendimientos del 80 - 85 %.
A continuación se trata el éster metílico en ácido acético con cloruro de acetilo (AcCl), de manera que, por un lado, se acetilan los grupos hidroxi libres, por otro lado, el grupo hidroxi en la posición 2 se convierte en un cloruro debido a su particular reactividad como hemiacetal. Debido a la reactividad y la inestabilidad, el producto [3] obtenido de esta reacción se procesa inmediatamente.
El compuesto a acoplar ahora se desprotona por medio de hidruro de sodio (NaH), de modo que pueda atacar nucleofílicamente al C2 activado del compuesto. Con exclusión del oxígeno del aire (por medio de gas protector N2) ahora puede continuar la reacción de acoplamiento del ácido N-acetilneurámico y la sustancia aromática seleccionada. Bajo las condiciones, el acoplamiento con timol dio como resultado rendimientos de aproximadamente el 30 %. En este caso se forma el siguiente producto [4a]:
Tras la escisión de los grupos protectores en las posiciones 4,7,8,9 mediante tratamiento básico del compuesto, por ejemplo, mediante NaOH acuoso, así como tras la saponificación del éster metílico se obtiene el siguiente producto final [5a]:
En el presente caso, Neu5Ac se acopló a timol. El isómero de timol, carvacrol, igualmente que puede percibirse bien de manera gustativa, en el que el grupo isopropilideno y el grupo metilo están invertidos en comparación con el timol, es otro posible componente de acoplamiento. Dado que en este el impedimento estérico es menor, pero la reactividad es por lo demás comparable, puede acoplarse este compuesto igualmente con el esquema de síntesis utilizado en el caso de timol. La estrategia de síntesis de Neu5Ac-timol y Neu5Ac-carvacrol se resume en la Fig.1.
En el caso del acoplamiento de la sustancia aromática con el derivado 4,7-di-O-metilado, primero se deben introducir los grupos metilo en el Neu5Ac, antes de que pueda ocurrir el enlace de ambos componentes. La síntesis de un compuesto acoplable se trata de manera detallada en la patente estadounidense n.° 6.303.764 B1 y se realiza tal como se describe allí. Solo la última etapa, el acoplamiento con el Neu5Ac ahora 4,7-di-O-metilado se modifica, de
modo que nuestros compuestos puedan acoplarse. La estrategia de síntesis se muestra esquemáticamente en la Fig. 2, en donde el componente [10] descrito en las publicaciones está enlazado con las sustancias aromáticas usadas por nosotros. En publicaciones y patentes anteriores, se acoplaron el Neu5Ac no modificado, así como el mono- y dimetilado a numerosos componentes fluorogénicos y cromogénicos. No hubo diferencias significativas entre los diversos derivados de Neu5Ac, en lo que se refiere a la reactividad durante el acoplamiento. Para conseguir el acoplamiento selectivo, se aplica el método de Koenigs-Knorr al compuesto dimetilado. En este caso, el grupo fenólico de la sustancia aromática se acopla al derivado de Neu5Ac por medio de carbonato de plata. En este caso, como en la variante no metilada, primero se forma un cloruro de glicosilo [10] por reacción con cloruro de acetilo, en donde los grupos hidroxi restantes se dotan simultáneamente de grupos protectores de acetilo de nuevo. Mediante la reacción del cloruro de glicosilo con carbonato de plata finalmente se forma un ion dioxolanio, que puede ser atacado por un grupo alcohólico. En este caso se forma el siguiente producto [11]:
Mediante la reacción del cloruro de glicosilo con carbonato de plata finalmente se forma un ion dioxolanio, que puede ser atacado por un grupo alcohólico. En este caso se forma el siguiente producto [11]:
La desprotección con cantidades catalíticas de metanolato de sodio en metanol da el producto final desprotegido [12]:
Los ejemplos de aplicación no son solo los compuestos Neu5Ac-timol [5a] y Neu5Ac-carvacrol [5b], sino también los compuestos derivados de estos 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-timol [12a] y 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-carvacrol [12b].
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Síntesis del éster metílico de Neu5Ac [2]
Se dispersan 1,563 g de Neu5Ac [1] (CarboSynth) en 50 ml de metanol anhidro. Se añaden 2 g de Dowex 50 W X 2 (lavado con metanol seco) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Transcurrido este tiempo, el intercambiador de iones se separa por filtración y se lava varias veces con metanol. Después de eliminar el metanol por destilación, el producto [2] se purifica por medio de gel de sílice (eluyente: metanol) para obtener 1,354 g (83 %) de [2].
Ejemplo 2: Síntesis de Neu5Ac-timol [5a]
A una solución del éster metílico de Neu5Ac [2] (603 mg, 1,95 mmol) en ácido acético (10 ml) se añade cloruro de acetilo (10 ml) y la mezcla de reacción se deja en agitación cerrada a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la solución se concentra a vacío y se seca por medio de adición de tolueno para obtener [3] como residuo blanco. El producto se utiliza sin más purificación debido a la inestabilidad del cloruro.
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 82 mg, 3,429 mmol) en tetrahidrofurano (THF) se añade gota a gota lentamente una solución de timol (510 mg, 3,40 mmol) en dimetilformamida (DMF) (10 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla se mezcla con la solución del cloruro [3] en THF en el intervalo de 15 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Transcurrido el tiempo, la mezcla se diluye con 40 ml de acetato de etilo y se transfiere a un embudo de decantación. La fase orgánica se lava ahora con agua (2 x 30 ml) y con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 30 ml), se seca sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente a presión reducida.
El residuo (que contiene [4a]) se disuelve en metanol (8 ml), se mezcla con NaOH 0,1 M (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se lleva a pH = 4,5-5 con HCl 3 M y se extrae con diclorometano (DCM) (3 x 15 ml). La fase de agua se purifica con un sistema FPLC (purificador Ákta, GE Healthcare) usando cromatografía de fase reversa (RPC) en una columna C18 (Phenomenex®) (eluyente A: ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % en agua, eluyente B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo). Después de la liofilización posterior, se obtiene ácido N-acetilneurámico-timol [5a] como polvo blanco. El rendimiento total asciende a 253 mg (29,4 %).
Ejemplo 3: Síntesis de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-timol [12a]
A una solución del éster metílico de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac [9a] (33 mg, 0,094 mmol) en ácido acético (3 ml) se añade cloruro de acetilo (3 ml) y la mezcla de reacción se deja en agitación cerrada a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la solución se concentra a vacío y se seca por medio de adición de tolueno para obtener [3] como residuo blanco. El producto se utiliza sin más purificación debido a la inestabilidad del cloruro.
El cloruro de beta-sililo [10a] se disuelve en 10 ml de DCM anhidro. En otro matraz, con exclusión de la luz y el oxígeno, 586 mg de timol (3,9 mmol), 95 mg de carbonato de plata (0,345 mmol) y 300 mg de tamiz molecular 4A en 10 ml de DCM anhidro. La primera solución con el material de partida se añade lentamente a la segunda y se agita a temperatura ambiente durante 72 h.
Transcurrido el tiempo, la mezcla se diluye con 40 ml de acetato de etilo y se transfiere a un embudo de decantación. La fase orgánica se lava ahora con agua (2 x 30 ml) y con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 30 ml), se seca sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo (que contiene [11a]) se disuelve en metanol (8 ml), se mezcla con metanolato de sodio 0,1 M hasta un pH de 8-9 y se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con HCl 1 M, se filtra y se extrae con diclorometano (DCM) (3 x 15 ml). La fase de agua se purifica con un sistema FPLC (purificador Ákta, GE Healthcare) usando cromatografía de fase reversa (RPC) en una columna C18 (Phenomenex®) (eluyente A: ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 % en agua, eluyente B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo). Después de la liofilización posterior, se obtiene 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-timol [12a] como polvo blanco. El rendimiento total asciende a 10,2 mg (23,1 %).
Claims (4)
1. Compuesto de la siguiente fórmula general [A] para su uso en un método para el diagnóstico in vivo de una infección viral
en donde los restos R independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo C1-C6, preferentemente metilo, y el resto -OX se deriva de una sustancia aromática con la fórmula general HOX, en donde en el caso de OH se trata de un grupo hidroxi y en el caso de X se trata de un resto alifático, aromático o heterocíclico, en donde en el caso de la sustancia aromática se trata de timol o de carvacrol.
2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en el caso del compuesto de fórmula A se trata de Neu5Ac-timol con la siguiente fórmula [5a]
de Neu5Ac-carvacrol con la siguiente fórmula [5b]
de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-timol con la siguiente fórmula [12a]
o de 4,7-di-O-metil-Neu5Ac-carvacrol con la siguiente fórmula [12b]
3. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 2, que comprende:
(a) enlazar timol o carvacrol, con un compuesto de la siguiente fórmula [3]
o con un compuesto de la siguiente fórmula [10]
(b) desproteger el producto de acoplamiento obtenido en la etapa (a).
4. Goma de mascar para su uso en un método para el diagnóstico in vivo de una infección viral, que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 2.
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