ES2916454A1

ES2916454A1 - Procedimiento industrial para obtener intermedios de derivados de vitamina d por ozonolisis en un reactor en continuo

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Publication number: ES2916454A1
Application number: ES202031327A
Authority: ES
Inventors: Viñas Antonio Buxadé; Teruel Antonio Conchillo; Soler Carlos Mola
Original assignee: Laboratorios Vinas SA
Current assignee: Laboratorios Vinas SA
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2020-12-31
Publication date: 2022-07-01
Anticipated expiration: 2040-12-31
Also published as: ES2916454B2

Abstract

Procedimiento industrial para obtener intermedios de derivados de vitamina D por ozonolisis en un reactor en continuo. Procedimiento para obtener derivados de Vitamina D de estructura general (1) a partir de los correspondientes intermedios alquénicos de análogos de vitamina D, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrógeno, OH o un grupo OX/OY, siendo X e Y grupos protectores de hidroxilo, donde R3 es -COOH, -CHO o -CH2OH en el que se realiza una reacción mediante ozonolisis en un reactor de flujo continuo. {IMAGEN}

Description

DESCRIPCI N

PROCEDIMIENTO INDUSTRIAL PARA OBTENER INTERMEDIOS DE DERIVADOS DE

VITAMINA D POR OZONÓLISIS EN UN REACTOR EN CONTINUO

Campo de la invención

La presente invención trata de una producción industrial de intermedios clave para la síntesis de diversos derivados de Vitamina D, en particular y preferentemente de Vitamina D², con el sistema diénico protegido, de fórmula general (I). Los precursores de dichos intermedios tienen en común la presencia de tres dobles enlaces conjugados, ver fórmula (Illa), que se han protegido mediante la formación de sus aductos con SO²(Reacción de Diels-Alder) (ver fórmula (II)). Se forman dos aductos (6R y 6S), que pueden separarse cromatográficamente, pero habitualmente se usa la mezcla de los dos isómeros.

Los aductos con SO²se utilizan con fines de protección de los dobles enlaces durante parte o en todo el proceso sintético de construcción de la cadena lateral R³a partir de los derivados de Vitamina D. Así, este proceso de protección/desprotección se ha usado una o más veces durante el proceso de síntesis de compuestos farmacológicamente activos como: Calcipotriol y Tacalcitol (antipsoriáticos), Doxercalciferol (antihiperparatiroideo), Seocalcitol (antineoplásico), Calcifediol y Calcitriol (reguladores del metabolismo del calcio), etc.

En la construcción de la cadena lateral R³se utilizan habitualmente los aldehídos en C-20 o los alcoholes en C-20, protegidos como aductos con SO²(I) o sin proteger.

Para la obtención de dichos compuestos se utiliza la ozonólisis de intermedios protegidos como aductos con SO²que poseen un doble enlace entre los carbonos C-22 y C-23 (II).

El proceso industrial de ozonólisis que se describe en esta invención, se realiza en reactores de flujo continuo, preferentemente en un sistema bifásico, y permite minimizar la formación de impurezas que se producen con tiempos largos de reacción, a la vez que aumenta la seguridad (los ozónidos intermedios de reacción son inestables y explosivos).

(Illa) (II) (I)

Así, la presente invención tiene por objeto un procedimiento para obtener derivados de Vitamina D de estructura general (I) a partir de compuestos de estructura general (II), útiles como intermedios para la síntesis de análogos de Vitamina D. La invención también tiene por objeto el uso de un reactor en flujo continuo para la realización de un procedimiento de acuerdo con la invención.

Estado de la Técnica

La reacción de ozonólisis consiste en romper el doble enlace entre C-22 y C-23 para producir dos compuestos carbonílicos o dos alcoholes, mediante el uso de Ozono. El Ozono se obtiene habitualmente a partir de Oxígeno mediante un equipo generador de Ozono. La reacción transcurre con formación de un ozónido intermedio, el cual, por reacción con diversos reactivos se rompe en dos mitades, produciendo los productos finales. En la mayoría de los casos, estos productos finales son aldehídos y/o cetonas.

La reacción de ozonólisis es una reacción que transcurre muy bien a pequeña escala, pero que presenta muchos inconvenientes a escala industrial, ya que los intermedios de reacción (los ozónidos) son potencialmente explosivos, especialmente a temperaturas superiores a 0°C. También es explosivo el mismo ozono o sus soluciones a temperaturas superiores a 0°C. Por ello, se suele trabajar a temperaturas inferiores a 0°C, siendo muy habitual trabajar a temperaturas entre - 60°C y - 80°C. Sin embargo, trabajar a estas temperaturas a escala industrial requiere equipamientos mucho más complejos.

Los ozónidos también se descomponen lentamente, incluso a temperaturas bajas. En reacciones de laboratorio a tiempos cortos no es problemático, pero con tiempos de reacción largos, como pasa con las reacciones industriales, se produce una cierta descomposición y bajan los rendimientos en producto ozonizado.

Finalmente, el ozónido obtenido debe romperse con reactivos oxidantes o reductores para obtener el producto final deseado, pero esta reacción suele ser exotérmica, lo que implica seguir manteniendo un gran control de la temperatura de reacción.

Para aplicar la técnica de ozonólisis a derivados de Vitamina D, en particular de Vitamina D², con una cadena insaturada en C-20, se deben proteger previamente los otros dobles enlaces en las posiciones 5, 7 y 19. Una excelente protección es la que se consigue mediante la formación de los aductos de SO²correspondientes (ver, por ejemplo, en documento ES 2575744). Si bien se forma un nuevo doble enlace entre C-4 y C-5, éste es mucho menos reactivo que el que se desea ozonizar, pudiéndose así realizar una ozonólisis selectiva que puede detenerse justo al acabar la ozonólisis del doble enlace en C-20. En caso de no detenerse, se inicia la ozonólisis del segundo doble enlace. En las reacciones industriales, al transcurrir en tiempos largos, también se produce algo de ozonólisis del segundo doble enlace.

Por lo tanto, se hace necesario disponer de un procedimiento seguro para la reacción de ozonólisis de aductos de SO²de los derivados de la Vitamina D, preferentemente de los derivados de Vitamina D², y análogos que sea aplicable, tanto a escala piloto, como en escala industrial. Dicho procedimiento debe permitir obtener los aductos de SO²resultantes de la reacción de ozonólisis con buen rendimiento, con alto grado de pureza y en unas condiciones industrialmente viables.

La presente invención detalla dicho procedimiento.

Exposición de la invención

La invención tiene por objeto un procedimiento para obtener derivados de Vitamina D de estructura general (I)

a partir de compuestos de estructura general (II),

caracterizado porque se realiza una reacción mediante ozonólisis en un reactor de flujo continuo con la obtención de un ozónido y posterior tratado de dicho ozónido con la obtención de dicho derivado de Vitamina D de estructura general (I),

donde Ri y R²pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrógeno, OH o un grupo OX/OY, siendo X e Y grupos protectores de hidroxilo;

donde R³es -COOH, -CHO o -CH²OH; y

donde R⁴es Hidrógeno, halógeno o una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada, no sustituida o con por lo menos un sustituyente del grupo formado por alquilos, halógenos, alcoholes, éteres, esteres, aldehidos, cetonas y ácidos.

El objetivo de esta invención es proporcionar un proceso industrial para obtener aldehidos, alcoholes y ácidos (en forma de aductos de SO²) (de fórmula (I)) como intermedios útiles para la síntesis de derivados de Vitamina D, tales como Calcifediol, Calcitriol, Calcipotriol, Tacalcitol, etc. Estos intermedios son conocidos, pero es necesario poder disponer de un nuevo proceso industrial que permita obtenerlos con buen rendimiento y en tiempos cortos.

Como productos de partida se utilizan los aductos de SO²de derivados de Vitamina D (preferentemente de Vitamina D²) del tipo (II)

Esquema 1:

siendo Ri y R²H, OH u OX (significando X un grupo protector de hidroxilo, como por ejemplo un éter de sililo o un éster carboxílico),

siendo R³uno de los sustituyentes siguientes (unido a la posición C-20): -CHO (la), -COOH (Ib) o -CH²OH (Ic),

y siendo R⁴Hidrógeno, halógeno o una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada, insustituida o con por lo menos un sustituyente del grupo formado por alquilos, halógenos, alcoholes, éteres, esteres, aldehídos, cetonas y ácidos.

Otro objetivo de esta invención es reciclar intermedios de Vitamina D², inservibles para obtención de los productos antes mencionados, pero que pueden ser ozonizados para obtener los aldehídos (la), ácidos (Ib) o alcoholes (1c).

Así, por ejemplo, en la reacción del lododerivado (Ila, R⁴= -I) con Ciclopropanoaldehído en presencia de Cr⁺²o Li, se produce una cierta cantidad de producto desiodado (IIb, R⁴= -H) que además está mezclado con pequeñas cantidades de lododerivado que no ha reaccionado, pero que son inseparables. Mediante el proceso descrito en esta invención es posible reciclar dicha mezcla al aldehído de partida (Ia), aumentando así los rendimientos.

Igualmente, las aguas madres de la cristalización del Calcipotriol, recristalizadas pueden rendir cantidades adicionales de Calcipotriol, pero las segundas aguas madres son una mezcla irresoluble de Calcipotriol y diversos isómeros. Esta mezcla, por reacción con SO²y posterior ozonólisis rinde los correspondientes aldehído, ácido o alcohol (Ia, Ib o Ic).

Los autores de la presente invención, durante las investigaciones para el escalado de la ozonización de aductos de SO²de los derivados de Vitamina D²estudiaron el uso de microreactores. En este caso, se gana en seguridad, pero no son prácticos a escala industrial ya que se procesa muy poco producto por día (Irfan, M.; Glasnov, T.N.; Kappe, C.O.; Org. Lett. 2011, 13, 984). Sin embargo, los autores han descubierto, sorprendentemente que al realizar la reacción en un reactor de flujo continuo y, preferentemente, en un sistema bifásico, es posible procesar del orden de 20 a 50 gramos por hora sin que se produzcan pérdidas de rendimiento, ya que el producto y el Ozono están pocos minutos en contacto.

El sistema bifásico consta de una fase inferior, en la cual el Ozono tiene una buena solubilidad y una fase superior inmiscible con la inferior, la cual contiene los aductos de SO²del compuesto a ozonizar y circula continuamente burbujeando en la fase inferior.

Durante el tiempo de permanencia en el reactor, los aductos de SO²son ozonizados y enseguida pasan a otro reactor donde el ozónido es convertido en los productos finales y el exceso de Ozono destruido.

Durante la reacción de ozonólisis en “batch”, de cantidades importantes de aducto disuelto en MeOH o mezclas de Metanol-Diclorometano, se forma con el tiempo un subproducto resultante de la adición de Metanol sobre el aldehído resultante. En el proceso detallado en esta invención, al trabajar con tiempos cortos de reacción, se minimiza la formación de este subproducto. Los inventores también han descubierto que la substitución del Metanol por Etanol absoluto u otro alcohol de peso molecular bajo, unido a los tiempos cortos de reacción, eliminan prácticamente la formación de este subproducto.

El equipo puede funcionar en continuo durante 24 horas o más y permite la ozonólisis de 0,25 a 1 Kg de los aductos de SO², según las condiciones de la reacción.

La mayor velocidad de reacción y la menor proporción de productos de degradación respecto a las reacciones convencionales en “batch” permite realizar un escalado con buenos rendimientos y con crudos mucho más fáciles de purificar.

Preferentemente se utilizan compuestos en los cuales X y/o Y representan un grupo sililo y ventajosamente X y/o Y representan un grupo tert-Butildimetilsililo. Otras soluciones ventajosas se tienen cuando se utilizan compuestos en los cuales X y/o Y representan un grupo acilo y/o cuando X y/o Y representan un grupo acetilo.

En una alternativa preferente R³representa COOH. En este caso es ventajoso que el ozónido intermedio se trate con un oxidante (preferentemente H²O²en presencia de un catalizador ácido, que ventajosamente es Cloruro de piridinio).

En otra alternativa preferente R³representa CH=O. en este segundo caso el ozónido intermedio se trata preferentemente con un reductor suave, que ventajosamente es un reductor del grupo formado por Tiourea, Trimetilfosfito y Trifenilfosfina y, muy preferentemente, es Trifenilfosfina.

En una tercera alternativa preferente R³representa CH²OH. En este caso es ventajoso que el ozónido intermedio se trate con un reductor fuerte, que preferentemente es un reductor del grupo formado por Hidrogeno/catalizador, Zinc/(Ácido Acético) e hidruros metálicos y, muy preferentemente, es Borohidruro sódico.

Como ya se ha indicado anteriormente, ventajosamente la ozonólisis se realiza en un sistema bifásico, con una fase inferior y una fase superior. Preferentemente la fase inferior es un compuesto perfluorado, muy preferentemente del grupo formado por Perfluoroisopropanol, Perfluorodecalina, Perfluorometilciclohexano, Perfluoropentano Perfluorohexano y Ácido perfluoropentanoico, siendo particularmente ventajoso que el compuesto perfluorado sea el Perfluorohexano. Por su parte, la fase superior es preferentemente un compuesto orgánico, o mezclas binarias o ternarias de compuestos orgánicos, donde el compuesto orgánico es ventajosamente un compuesto del grupo formado por Diclorometano, Metanol, Etanol, Hexano, Heptano, Acetona, Cloroformo o mezclas binarias o ternarias de dichos compuestos y, muy preferentemente, el compuesto orgánico es Etanol, Diclorometano o Hexano o mezclas de estos.

Preferentemente la temperatura a la que se realiza la ozonólisis para obtener los compuestos de estructura general (I), está comprendida entre -80 °C y 0 °C y, muy preferentemente, está comprendida entre -60° C y -10 °C.

Ventajosamente el volumen del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 10 y 250 ml.

Preferentemente el tiempo de residencia dentro del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 0,5 y 5 minutos.

Breve descripción de los dibujos

Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relata(n) un(os) modo(s) preferente(s) de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran:

Fig. 1, un esquema de un equipo de ozonización en continuo.

Fig. 2, un esquema detallado de un mezclador-reactor

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención

La vitamina D², sus análogos y derivados presentan un sistema triénico conjugado y un doble enlace en C-20. Este doble enlace es el que interesa ozonizar, mientras que el sistema triénico debe salvaguardarse y por tanto debe ser protegido.

Un sistema muy eficaz de protección es la formación de sus aductos de SO²(II), ya que permite la ozonólisis secuencial. Es decir, con un mol de ozono se ozoniza el doble enlace en C-20 de un mol de aducto y, una vez ozonizado, si continúa la reacción se inicia la ozonización de los otros dobles enlaces. Por lo tanto, es necesario un control preciso de las condiciones de la reacción de ozonólisis.

1) Descripción de la reacción de protección como aductos de SO²(xz)

Para la reacción de ozonólisis se han utilizado los aductos de SO²(II) del producto a ozonizar. Se puede partir de aductos de SO²(II) previamente formados, o bien se pueden obtener por reacción con una solución de SO², en un reactor de flujo continuo, formándose igualmente los aductos a partir de los isómeros trans (IIIa) (esquema 2) como de los isómeros cis (IIIb) (esquema 3), según se describe en el documento ES 2575744: Esquema 2:

Esquema 3:

- siendo Ri y R²: H, OH u OX (significando X un grupo protector de hidroxilo, como un éter de sililo o un éster carboxílico). Son preferidos los ésteres (por ejemplo acetatos) y los éteres de sililo, preferentemente te/Y-Butildimetilsililo, Texilo y te/f-Butildifenilsililo.

- siendo R⁴Hidrógeno, halógeno o una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada, insustituida o con por lo menos un sustituyente como alquilos, halógenos, alcoholes, éteres, esteres, aldehídos, cetonas y ácidos.

La reacción de adición de SO²al sistema triénico de los derivados de Vitamina D (Illa, IIIb) produce dos aductos isoméricos (II:6R y 6S), fácilmente observables mediante TLC o HPLC y separables mediante cromatografía "flash”. Los dos isómeros (6R y 6S) sirven igual para los fines de protección del sistema triénico y, por tanto, se puede utilizar la mezcla de los dos sin separación previa, como cualquiera de los isómeros por separado. En esta invención, el término "aductos de SO²” se refiere a la mezcla de los dos isómeros 6R y 6S, en cualquier proporción.

Los aductos de SO²de tipo (II) de interés, pueden ser de 3 tipos:

a) Intermedios clave para la síntesis de productos farmacéuticos activos). Por ejemplo: 3(R)-(terf-Butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno (Vitamina D²Sililada) o 1(S), 3(R)-bis(terf-Butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno. En este caso se protegen como aductos de SO2 y luego se ozonizan a formil o a hidroximetilderivados correspondientes.

b) Aductos de SO²que se deseen recuperar. Por ejemplo, en la reacción de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(terf-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(2-Iodovinil)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19), 22(E)-tetraeno con ciclopropanoaldehído en presencia de Cr+2, se produce el aducto de SO²del Calcipotriol sililado, junto con importantes cantidades de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(terf-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(vinil)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno, que resulta de la perdida de yodo del producto inicial. Este último se puede ozonizar para dar el formilderivado correspondiente, a partir del cual se puede volver a obtener el yodovinilderivado, incrementándose así el rendimiento final.

c) Subproductos (derivados de vitamina D²) que se deseen recuperar. Por ejemplo, las aguas madres de segunda cristalización del Calcipotriol son una mezcla irresoluble cromatográficamente de diversos isómeros de Calcipotriol. Por formación de los aductos y posterior ozonólisis es posible obtener el formilderivado correspondiente, a partir del cual es posible volver a construir la cadena del Calcipotriol o del Calcitriol. Otros subproductos susceptibles de ser ozonizados, previa formación de los aductos de SO², podrían ser: R⁴en compuestos de tipo (III) : R⁴= H (subproducto de la reacción de viniliododerivados con Li⁺²y Ciclopropanoaldehído; R⁴= c/s-Yodo, subproducto de la obtención de trans-yododerivados; R⁴= -CO-CyProp (isómero 20S, de configuración invertida, pero que puede convertirse, mediante ozonización de los aductos, en el formilderivado correspondiente, el cual epimeriza fácilmente a una mezcla de isómeros 20R y 20S que pueden separarse; R⁴= -CHO(P)-CyProp (siendo (P) H o un grupo protector y CHO(P) de configuración 24R. Estos derivados, de configuración opuesta se pueden invertir o transformar en el formilderivado correspondiente, etc.

La formación de los aductos de SO²es un proceso bien conocido y se realiza mediante la adición de SO². La reacción se puede realizar en “batch”: ver, por ejemplo, los documentos Yamada S., Takayama H.; Chemistry Letters, 583 (1979), Yamada S., Suzuki T., Takayama H.; J. Org. Chem., 48, 3483 (1983) y Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987)), Andrews D.R., Barton D.H.R., Hesse R.H., Pechet M.M.; J. Org. Chem., 51, 4819 (1986) y WO 2005/087719 o en reactor en continuo (ES 2575744).

2) Descripción de la reacción de ozonólisis de los aductos de SO? (II)

La reacción de ozonólisis transcurre por adición de ozono sobre el doble enlace C22=C23, formándose un ozónido inestable, el cual, por reacción con una gran variedad de reactivos oxidantes o reductores, se rompe formando dos compuestos carbonílicos o dos alcoholes, según el esquema siguiente:

Esquema 4:

13

siendo Ri y R²: H, OH u OX (significando X un grupo protector de hidroxilo, como un éter de sililo o un éster carboxílico);

siendo R³los sustituyentes siguientes (unidos a la posición C-20): -CHO (la), -COOH (Ib) y -CH ²OH (Ic); y

siendo R⁴Hidrógeno, halógeno o una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada y con diversos sustituyentes como alquilos, halógenos, alcoholes, éteres, esteres, aldehidos, cetonas y ácidos.

Como intermedios clave para la formación de nuevos derivados de Vitamina D², están los aldehídos (Ia), los ácidos (Ib) y los alcoholes (Ic) correspondientes a los distintos sustituyentes Ri, R²y combinaciones de estos.

Cuando el ozónido resultante de una reacción de ozonización se hace reaccionar con un reductor suave se obtienen los aldehidos (la). Si el reductor es más fuerte, entonces se obtienen los alcoholes primarios (Ic). Con oxidantes se obtienen los ácidos (Ib).

Para la obtención de aldehidos se han utilizado reductores como Tiourea, Trimetilfosfito, Trifenilfosfina, etc., siendo de preferencia la Trifenilfosfina.

Para la obtención de alcoholes se han utilizado reductores como Hidrogeno/catalizador, Zinc/Acético, hidruros metálicos, etc., siendo de preferencia los borohidruros.

Para la obtención de ácidos normalmente se utiliza Agua oxigenada en medio ácido o perácidos.

La reacción de ozonólisis objeto de esta invención se realiza en un sistema bifásico formado por dos disolventes inmiscibles. La fase inferior está formada por un disolvente perfluorado, por ser buenos disolventes para el Oxígeno y el Ozono. Entre los disolventes perfluorados están el Perfluoroisopropanol, Perfluorodecalina, Perfluorometilciclohexano, Perfluoropentano, el Ácido perfluoropentanoico, etc., siendo preferido el Perfluorohexano.

Como fase superior se puede utilizar cualquier disolvente en el cual los aductos de SO²(II) sean solubles, siendo de preferencia el Diclorometano. Sin embargo, los ozónidos son más estables en disolventes polares como Metanol, en el cual los aductos de SO²(II) son poco solubles. En este caso, lo más ventajoso es la utilización de mezclas de disolventes tales como Metanol/Diclorometano, Etanol/Diclorometano/Heptano, Acetona/Cloroformo, etc. Estos disolventes o mezclas de disolventes forman dos fases con los compuestos perfluorados. En todos los casos hay que descartar disolventes que reaccionen con el ozono: éteres (formación de peróxidos explosivos), aminas (formación de N-óxidos) y compuestos insaturados, como tolueno, oleato de metilo, etc., puesto que a su vez son ozonizables.

La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas comprendidas entre -80° y 0°C, siendo preferidas las temperaturas entre -10° y -60°C. Además, ya que la reacción de ozonólisis es algo exotérmica, es preferible pre-enfriar la solución de los aductos de SO²(II) 5 ó 10 grados por debajo de la temperatura de reacción deseada.

3) Descripción del reactor de flujo continuo empleado en la reacción de ozonólisis de los aductos de SO²(II)

Una de las características principales de esta invención consiste en utilizar un reactor de flujo continuo, el cual permite trabajar en cada momento con pequeños volúmenes; evitándose así que no se produzca nunca una acumulación de ozónidos, como sucede en las reacciones tipo "batch”.

El equipo de reacción del proceso para ozonizar consta de diversas partes (ver Fig. 1):

1) Dos recipientes para contener las disoluciones del producto y reactivos reductores de los ozónidos formados, respectivamente.

2) Un Mezclador- Reactor propiamente dicho (c)

3) El reactor consta de un sistema para la entrada del O²/O³(1). También para la entrada del producto a ozonizar (2) y para la evacuación de los productos ozonizados y de los gases sobrantes.

4) Un equipo de HPLC preparativo (a), en el que en el lugar de conexión de la columna se conecta el reactor, para impulsar la solución de aductos de SO²y la solución de lavado.

5) Una bomba peristáltica (f) para impulsar la solución de reductor/oxidante del ozónido.

⁶) Sistema de recogida de la solución con los aductos ozonizados y el exceso de reactivos con un matraz de recogida (e) que tiene una entrada para el reactivo para destruir al ozónido (3) y una salida de O³/O²(4).

7) Sistema para termostatizar al equipo entre 0° C y -80° C (b).

8) Generador de Ozono de capacidad máxima de 50 gramos de ^{0 3}/hora (1 mol/hora aproximadamente) (d).

9) Bombona de Oxígeno seco.

a: Equipo de HPLC preparativo. Mediante el inyector se inyecta la solución a ozonizar (aducto-SO²) y se eluye con disolvente sin muestra. La solución y disolvente va a parar al Mezclador-Reactor ©, que sustituye a la columna cromatográfica.

b: Unidad de enfriamiento. Consta de un tubo metálico enrollado en espiral y situado dentro de un baño termostático.

c: Mezclador-Reactor (ver Fig. 2). Los líquidos enfriados en (b) se mezclan y reaccionan con la solución de Ozono, el cual es generado en (d). La solución de Ozono se produce "in situ”, disolviéndose en un perfluoroalcano (5), el cual forma un sistema bifásico con los disolventes (6) que provienen de (b). El Mezclador-Reactor consta también de un termómetro para controlar la temperatura interior, de agitación magnética y se halla en un baño termostatizado.

d: Equipo ozonizador. Consta del ozonizador propiamente dicho y de una bombona de Oxígeno seco.

e: Recipiente o matraz de recogida. Se llena parcialmente con el reactivo para destruir al ozónido, o este reactivo se bombea continuamente, mediante una bomba peristáltica (f).

Se utilizan concentraciones de aductos de 300 g a 2000 gramos en 10 a 50 litros y una producción de 7-12 gramos/hora de Ozono (2,5-4 mmols de ozono por minuto).

El Mezclador-Reactor tiene un volumen entre 10 y 250 ml, siendo preferible un reactor de 100 ml de volumen en forma de tubo cilindrico de 1,6 cm de diámetro y 50 cm de longitud.

El Mezclador-Reactor se llena hasta la mitad del compuesto perfluorado, se enfría a la temperatura de reacción deseada y se empieza a burbujear la solución de Ozono. Cuando la solución azulea, se inicia el burbujeo de la solución de aductos de SO²a razón de 50 ml por minuto para un reactor de 100 ml de volumen, lleno de 50 ml de producto perfluorado. La velocidad de entrada de Ozono se gradúa para que coincidan el número de moles de Ozono y los moles de aducto. Al cabo de un minuto, se introducen 50 ml de disolvente sin aducto en 2 minutos aproximadamente (se realiza automáticamente a partir del equipo de HPLC). Después de 15 minutos de funcionamiento, se analiza la proporción de aductos de partida sin reaccionar. La proporción debe ser inferior al 5 % (analizando por comparación patrón en placas de silicagel y revelando con Ácido sulfúrico/Isopropanol al 5 %). En caso contrario, se aumenta o disminuye la velocidad de entrada de Ozono y se vuelve a analizar. Se repite el proceso hasta conseguir una ozonización en la que los aductos de partida queden por debajo del 5 %. Después de un minuto de reacción se burbujean 100 ml de disolvente puro durante 2 minutos. Tras este tiempo, se vuelven a inyectar 50 ml de la solución de aductos y se reinicia un nuevo ciclo, hasta agotar toda la solución de aductos de SO².

Paralelamente, en el recipiente de recogida se va inyectando una solución de Trifenilfosfina en Diclorometano o de Borohidruro sódico en Etanol anhidro o de H²O²en Etanol, a una velocidad tal que se inyecten 3 moles de reductor, por mol de aducto.

La mezcla de aductos ozonizados y reductores se trata según las técnicas de separación y purificación, bien conocidas por un experto en el arte.

Esta configuración del reactor se ha expuesto a modo de ejemplo, y es evidente que para una persona experta en la materia son posibles muchas otras configuraciones: uso de una o varias bombas; uso de reactores de diferentes volúmenes así como diferentes longitudes, pero que no suponen ninguna alteración sustancial con el esquema inicial del reactor, etc.

Dichos aductos de SO²tienen aplicaciones en la síntesis de algunos intermedios clave para la obtención de derivados de Vitamina D farmacológicamente activos. Así, los aductos (I) se han utilizado en la síntesis de Calcipotriol, Tacalcitol y Calcitriol. También los aductos han sido utilizados en la síntesis de análogos de los anteriores o en la recuperación de isómeros.

Los procedimientos descritos en esta patente presentan las ventajas siguientes sobre los métodos anteriores, que utilizaban reacciones tipo “batch”: las reacciones en continuo permiten acortar los tiempos de reacción; los tiempos de reacción menores, a su vez, permiten minimizar la degradación de los ozónidos y las impurezas que se forman en compuestos muy reactivos, como la Vitamina D²y la Vitamina D²sililada;, y se acortan los tiempos de tratamiento del crudo resultante, ya que no hay que esperar al final de la reacción (como ocurre en los procesos en “batch”), sino que se puede ir procesando o concentrando en paralelo con el transcurso de la reacción.

Finalmente, cabe resaltar que los rendimientos de los productos obtenidos con los procedimientos descritos en esta patente son iguales o superiores a los descritos para reacciones en “batch”.

4) Obtención de los aldehídos o alcoholes desaductados

La obtención final de los aldehídos o de los alcoholes libres se realiza mediante reacción de los aductos con una base en un disolvente de punto de ebullición alto, según se detalla en la patente ES 2472241.

Experimental

Reactor industrial:

El reactor utilizado se ha descrito en las páginas 11 y 13.

El aparato ozonizador usado es un Fisher OGF 550 con capacidad de producir 50 gramos de Ozono/hora mediante un flujo de 1.200 litros de Oxígeno y una potencia máxima de 400 W. Habitualmente se trabajará con un caudal de 50 a 100 litros de Oxígeno y una potencia de 200-300 W, para producir de 7 a 12 gramos de Ozono/hora.

Se ha usado Oxígeno seco 5.0, de Abelló-Linde.

El equipo de HPLC preparativo empleado es un Varian PrepStar, en el que se ha sustituido la columna cromatográfica por el Mezclador-Reactor. La solución a ozonizar se inyecta mediante el inyector del equipo y la solución de lavado, en la entrada de eluyente. El equipo permite un flujo de hasta 500 ml/min.

La solución para destruir el ozónido formado se impulsa a través de una bomba peristáltica Masterflex con un caudal máximo de 3600 ml/min (60 ml/min con tubo de teflón).

Datos Generales:

Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR, 5) se han realizado a 300 MHz en solución de CDCh usando TMS o CHCh de estándar interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz. s= singulete; d=doblete; t=triplete; dd=doble doblete; AB=sistema AB; m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales.

La Cromatografía en capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Silicagel 60 F²⁵⁴

La cromatografía preparativa "flash” se ha realizado con Silicagel de 60 A° y 35 - 70 ^ y a una presión de 1,5 - 3 atmósferas, empleando columnas de acero de 26,9 x136 cm o bien, para cantidades menores de producto, columnas de vidrio de ^{1 2}x ^{1 1 0}cm a una presión de 0,75 - 1,0 atmósferas.

EBM significa: éter f-Butilmetílico.

DCM significa Diclorometano

SitBDM significa: Silil-f-Butildimetil.

Los compuestos perfluorados son comerciales. El Perfluorohexano es Alfa Aesar, referencia 15812. Los reactivos para destruir los ozónidos son comerciales: El Peróxido de hidrogeno al 50 % peso/volumen usado es Panreac, referencia 147064, la Trifenilfosfina es Merck referencia 8.08270.1000 y el NaBH⁴es Merck referencia 8.45048.0500 y p-Toluensulfonato de piridinio es Alfa-Aesar A15708.

Los derivados de Vitamina D para reciclar se han protegido como aductos mediante la técnica expuesta en la patente ES 2575744. Algunos aductos de SO²son conocidos y se han obtenido según: Calverley M.J.; Tetrahedron, 43, 20, 4609 (1987)), ES 2234423 y ES 2 411 834.

A continuación, se exponen algunos ejemplos ilustrativos de esta invención, objeto de esta solicitud patente, pero sin que sean limitativos de ella.

Procedimiento general para la realización de la reacción de ozonización en continuo

Solución A: se prepara una solución de 1 mol de aductos de SO²en 20 litros de una mezcla de los siguientes disolventes: Diclorometano/Etanol absoluto/Hexano: 1/2/5(Solución A).

Solución B: se preparan 40 litros de la misma mezcla utilizada en la Solución A, pero sin contener aductos.

La Solución A se coloca en el recipiente del inyector del cromatógrafo preparativo y la Solución B en el del eluyente.

Solución C (solución de destrucción del ozónido): en función del producto final deseado, la Solución C consistirá en:

- Solución C1 para obtener aldehídos: 3 mols de Trifenilfosfina en 10 litros;

- Solución C2 para obtener alcoholes: 3 moles de Borohidruro sódico en 10 litros de Etanol absoluto (se prepara de litro a litro):

- Solución C3 para obtener ácidos: 3 moles de Agua oxigenada al 98 % y 200 gramos de p-Toluensulfonato de piridinio en 10 litros de Etanol absoluto.

En el Mezclador-Reactor de 100 ml se adicionan 50 ml de Hexafluorohexano y se enfría el conjunto a -65° C.

Una vez se alcanza la temperatura deseada, se inicia el burbujeo de Ozono en el Hexafluorohexano (7-8 gramos de ^{0 3}/hora, 2,4-2,7 mmols/min). Cuando la solución de Ozono empieza a azulear, se inyectan, a través del equipo de HPLC, 50 ml de la solución de aductos de SO²(Solución A) durante un minuto (v = 50 ml/min, 2,5 mmols de aductos de SO²por minuto) mientras el Mezclador-Reactor se mantiene en agitación.

Una vez inyectada la Solución A, se eluyen, mediante el equipo preparativo, 100 ml de Solución B durante 2 minutos (25 ml/min), recogiendo la solución ozonizada en un matraz mantenido a 0° C, y en el que se va inyectando continuamente la Solución C con el reactivo para destruir el ozónido.

Después de 5 ciclos (15 minutos), se analiza el crudo de reacción, comparando con un patrón del producto de partida. Este debe ser inferior al 5 %. En caso contrario o si se observa una sobreoxidación, se regulan los flujos de ozono o de soluciones A y B, hasta conseguir la ozonización deseada. Se va controlando cada 10 ciclos y una vez establecido el régimen de la reacción, solo es necesario un control esporádico. El análisis se realiza mediante TLC (Silicagel; Hexano/EBM: 4/1, para aductos sililados y Acetato de etilo para aductos no sililados y EBM para aductos monosililados o acetilados, revelando con Ácido sulfúrico al 5% en Isopropanol y calentando).

En menos de 24 horas se habrá ozonizado toda la solución de aductos de SO².

El crudo ozonizado se reparte entre Hexano y Salmuera con un 5 % de CO³HNa (es ventajoso, especialmente cuando se obtienen aldehidos, ir procesando el crudo cada 3 ó 4 horas). La fase superior se vuelve a lavar con Salmuera con un 5 % de CO³HNa, se separa, se seca sobre SO⁴Na²anhidro y se concentra a vacío.

El crudo obtenido se purifica mediante cromatografía "flash”.

Aductos de SO²de 3(SHfert-ButildimetMsMioxi)-20(S)-formM-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno.

Preparado por ozonólisis de 575 gramos de aductos de SO²de 3(R)-(te/f-Butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno. (aductos de SO²de Vitamina D²Sililada), según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 800 gramos de PH³P en 10 litros de DCM/ Hexano: 6/4 y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con Hexano/EBM: 2/1.

Espuma blanquecina, Rendimiento = 75 %.

IR (KBr): 1720 (C=O), 1312 y 1161 (SO²), 1256 y 1089 (C-O) cm-1.

1H RMN (CDCh)=

0,06 (s, 6H (CH³-Si)), 0,65 (s, 3H, CH³), 0,88 (s, 9H, (CH³EC)), 1,14 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,45-4,1 (m, 2H (C-3)), 4,21 (m, 1H (C-1)), 4,35 (m, 1H (C-6)), 4,7 (m, 2H (C-7)), 9,58 (d, J:3 Hz, 1H (C-22) ppm.

Aductos de SO²de 3(S)-Hidroxi-20(S)-formil-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno.

Preparado por ozonólisis de 450 gramos de aductos de SO²de 3(R)-(Hidroxi)-9,10-secoergosta-5, 7(E),10(19),22(E)-tetraeno. (aductos de SO²de Vitamina D²), según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 800 gramos de PH³P en 10 litros de DCM/ Hexano: 6/4 y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con EBM.

Sólido blanco, Rendimiento = 79 %.

IR (KBr): 3470 (OH), 1720 C=O), 1310 y 1166 (SO²), 1256 y 1089 (C-O) cm'1.

1H RMN (CDCh)=

0,7 (s, 3H, CH³), 1,13 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,45-4,1 (m, 2H (C-3)), 4,20 (m, 1H (C-1)), 4,4 (m, 1H (C-6)), 4,70 (m, 2H (C-7)), 9,58 (d, J:3 Hz, 1H (C-22)). ppm

Aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(fert-ButildimetMsMioxi)-20(S)-formN-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno.

a) Reacción en “batch”:

En un reactor de 20 litros, e introducen 315 gr de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(te/f-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(vinil)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno disueltos en una mezcla de Hexano/Etanol/DCM 5:2:1 (8 litros). Se enfría hasta -70° C (hielo seco/Acetona) y se introduce el O³a una velocidad de 18 gramos/hora (a partir de 200 litros de O²seco y una potencia de 250 W).

Se analiza periódicamente (TLC, Silicagel, Hexano/EBM: 4/1, revelando con Ácido sulfúrico al 5 % en Isopropanol y calentando), hasta que el producto de partida es inferior al 5 % del inicial. La reacción dura entre 80 y 90 minutos.

Acabada la reacción, se añaden lentamente 200 gramos de Trifenilfosfina disueltos en 750 ml de DCM. Se aumenta la temperatura del baño a 0 °C y se añaden 10 ml de Salmuera que contiene un 5 % de CO³HNa, se agita y se separa la fase acuosa. El proceso se repite dos veces más. La fase superior orgánica se seca y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con Hexano/EBM: 2/1.

Se obtiene un sólido blanco con rendimiento del 68 %.

b) Reacción en “continuo”:

Preparado por ozonólisis de 625 gramos de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(te/f-Butildimetilsilioxi)-20(R)-(vinil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno, según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 800 gramos de PH³P en 10 litros de DCM/ Hexano: 6/4 y se purifica mediante cromatografía “flash”, eluyendo con Hexano/EBM: 2/1

Sólido blanco, Rendimiento = 85 %.

IR (KBr): 1722 (C=O), 1310 y 1160 (SO²), 1265 y 1090 (C-O) cm-1.

1H RMN (CDCh)=

0,06 (s, 12H (CH³-Si)), 0,7 (s, 3H, CH³), 0,87 (s, 9H, (CH³EC)), 0,88 (s, 9H, (CH³EC)), 1,13 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,45 - 4,1 (2H, AB, J:16 Hz, 1H (C-3)), 4,20 (m, 1H (C-1)), 4,35 (m, 1H (C-6)), 4,7 (m, 2H (C-7)), 9,58 (d, J:3 Hz, 1H (C-22). ppm.

Aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(íerí-Butildimetilsilioxi)-20(S)-Hidroximetil-9,10-secopregna-5,7(E), 10(19)-tetraeno.

Preparado por ozonólisis de 640 gramos de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bis(te/f-Butildimetilsilioxi)-9,10-secoergosta-5,7(E),10(19),22(E)-tetraeno según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 120 gramos de BH⁴Na en 10 litros de Etanol absoluto y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con EBM .Sólido blanco, Rendimiento = 81 %.

IR (KBr): 3650-3200 (OH), 1315, 1162, 835 (SO²), 776 cm-1.

1H RMN (CDCl3)=

0,05 (s, 12H (CH³-Si)), 0,65 (s, 3H, CH³), 0,87 y 0,89 (s, 18H, (CH³EC)), 1,05 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,40 y 3,65 (AB, J:2 Hz, J:7 Hz, 2H (CH²OH)), 3,45-4,1 (dd, J:16 Hz, 2H (CH²SO²)), 4,20 (m, 1H (C-1)), 4,37 (m, 1H (C-6)), 4,65 (m, 2H (C-7)). PPM

Aductos de SO²de 1(S), 3(R)-Dihidroxi-20(S)-formil-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno.

Preparado por ozonólisis de 640 gramos de una mezcla de aductos de SO²de 20(R)-(3’-Ciclopropil-3’-(S o R)-hidroxiprop-1’(E)-enil)- 1(S), 3(R)-dihidroxi)-9,10-secopregna-5 (E o Z), 7(E),10(19)-tetraeno según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 800 gramos de PH³P en 10 litros de DCM/ Hexano: 6/4 y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con AcOEt .Sólido blanco, Rendimiento = 80 %.

IR (KBr): 3700-3150 (OH), 1720 (C=O), 1317, 1163, 836 (SO²), 776 cm'1.

1H RMN (CDCh)=

0,65 (s, 3H, CH³), 1,03 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,65 (m, 1H (C-3)), 4,0 (m, 1H (C-1)), 4,4-4,48 (m, 1H (C-6)), 5,2 (m, 2H (C-7)), 9,55 (d, J:3 Hz, 1H (C-22)) ppm.

Aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bisAcetoxi-20(S)-formil-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno.

Preparado por ozonólisis de 750 gramos de aductos de SO²de 1(S), 3(R)-bisAcetoxi-20(R)-(2-Iodovinil)-9,10-secopregna-5,7(E),10(19)-tetraeno, según el procedimiento general.

El ozónido se destruye con 800 gramos de PH³P en 10 litros de DCM/ Hexano: 6/4 y se purifica mediante cromatografía "flash”, eluyendo con Hexano/EBM: 1/1

Sólido blanco, Rendimiento = 78 %.

IR (KBr): 1730-1720 (C=O), 1310 y 1162 (SO²), 1256 y 1090 (C-O) cm-1.

1H RMN (CDCl3)=

0,6 (s, 3H, CH³), 1,10 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 2,05 (s, 6H (²XCOCH³)), 3,65 (m, 2H (C-3)), 4,20 (m, 1H (C-1)), 4,35 (m, 1H (C-6)), 4,65 (m, 2H (C-7)), 9,5 (d, J:3 Hz, 1H (C-22)). ppm.

Aductos de SO²de 1(S)-Hidroxi-3(R)-(ferí-Butildimetilsililoxi)-20(S)-carboxi-9,10-secopregna-5,7(E), 10(19)-tetraeno.

El ozónido se destruye con 120 gramos de H²O²en 10 litros de Etanol absoluto y 200 gramos de Toluensulfonato de piridinio.

Se purifica mediante disolución en EBM del crudo resultante y extracción con solución de carbonato sódico al 10 %. Acidulando la fase acuosa con ácido fosfórico hasta pH 5, precipita el aducto en forma de aceite espeso.

Aceite color miel, Rendimiento = 66 %.

IR (KBr): 3600-2600 (OH), 1711 (C=O), 1315 y 1160 (SO²), 1256 y 1089 (C-O) cm-1.

1H RMN (CDCl³) (Suma de los dos isómeros)=

0,06-0,07 (s, 6H (CH³-Si)), 0,6 y 0,7 (s, 3H, CH³), 0,87-0,89 (ba, 9H, (CH³EC)), 1,13 (d, J:7 Hz, 3H (C-21)), 3,45-4,1 (m, 2H (C-3)), 4,15 y 4,20 (m, 1H (C-1)), 4,35 y 4,39 (m, 1H (C-6)), 4,5-5,0 (ba, 2H (C-7)) ppm.

Finalmente, los inventores también han descubierto que, las condiciones que se han detallado anteriormente son igualmente aplicables a otros aductos de SO²de derivados de Vitamina D con diversos grupos funcionales.

Claims

REIVINDICACIONES

1 - Procedimiento para obtener derivados de Vitamina D de estructura general (I)

a partir de compuestos de estructura general (II),

caracterizado porque se realiza una reacción mediante ozonólisis en un reactor de flujo continuo con la obtención de un ozónido y posterior tratado de dicho ozónido con la obtención de dicho derivado de Vitamina D de estructura general (I),

donde R¹y R²pueden ser iguales o diferentes y representan Hidrógeno, OH o un grupo OX/OY, siendo X e Y grupos protectores de hidroxilo;

donde R³es -COOH, -CHO o -CH²OH; y

donde R⁴es Hidrógeno, halógeno o una cadena de 1 a 10 átomos de carbono, saturada o insaturada, no sustituida o con por lo menos un sustituyente del grupo formado por alquilos, halógenos, alcoholes, éteres, esteres, aldehidos, cetonas y ácidos.

2 - Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utilizan compuestos en los cuales X y/o Y representan un grupo sililo.

3 - Un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque X y/o Y representan un grupo tert-Butildimetilsililo.

4 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se utilizan compuestos en los cuales X y/o Y representan un grupo acilo.

5 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X y/o Y representan un grupo acetilo.

6 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R³representa COOH.

7 - Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el ozónido intermedio se trata con un oxidante.

8 - Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el oxidante es H²O², en presencia de un catalizador ácido, preferentemente en presencia de Cloruro de piridinio.

9 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R³representa CH=O.

10 - Un procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el ozónido intermedio se trata con un reductor suave.

11 - Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque el reductor suave es un reductor del grupo formado por Tiourea, Trimetilfosfito y Trifenilfosfina y, preferentemente, es Trifenilfosfina.

12 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R³representa CH²OH.

13 - Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el ozónido intermedio se trata con un reductor fuerte.

14 - Un procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque el reductor fuerte es un reductor del grupo formado por Hidrogeno/catalizador, Zinc/(Ác. Acético) e hidruros metálicos y, preferentemente, es Borohidruro sódico.

15 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque dicha ozonólisis se realiza en un sistema bifásico, con una fase inferior y una fase superior.

16 - Un procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque la fase inferior es un compuesto perfluorado, preferentemente del grupo formado por Perfluoroisopropanol, Perfluorodecalina, Perfluorometilciclohexano, Perfluoropentano Perfluorohexano y Ácido perfluoropentanoico.

17 - Un procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto perfluorado es el Perfluorohexano.

18 - Un procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque la fase superior es un compuesto orgánico, o mezclas binarias o ternarias de compuestos orgánicos.

19 - Un procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque dicho compuesto orgánico es un compuesto del grupo formado por Diclorometano, Metanol, Etanol, Hexano, Heptano, Acetona, Cloroformo o mezclas binarias o ternarias de dichos compuestos y, preferentemente, dicho compuesto orgánico es Etanol, Diclorometano o Hexano o mezclas de estos.

20 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque la temperatura a la que se realiza la ozonólisis para obtener los compuestos de estructura general (I), está comprendida entre -80 °C y 0 °C y, preferentemente, está comprendida entre -60° C y -10 °C.

21 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el volumen del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 10 y 250 ml.

22 - Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el tiempo de residencia dentro del reactor de flujo continuo se halla comprendido entre 0,5 y 5 minutos.

23 - El uso de un reactor en flujo continuo para la realización de un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.